JP2010501487A - キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−[1,5]−ピリミジン誘導体の合成プロセス - Google Patents
キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−[1,5]−ピリミジン誘導体の合成プロセス Download PDFInfo
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Abstract
Description
(a)N−アセチル−L−ロイシン、およびN−アセチル−L−メチオニンから選択されたアミノ酸分割試薬を含む脂肪族アルコール溶液と、極性非プロトン性溶媒および2−ピペリジン−2−イル−エタノールの異性体混合物を含んだ溶液を混合する工程;
(b)(a)の混合溶液にさらに極性非プロトン性溶媒を加えて混ぜ合わせ、そして混合物中の任意の固形物の溶解を促進するのに十分な、混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度に温める工程;
(c)塩の沈殿がそこから可能になる温度へ混合物を冷却する工程;
(d)必要に応じて、工程(c)で形成される沈殿物の塩を単離する工程;
(e)必要に応じて、工程(d)で単離された塩を再結晶化、または精製用溶媒を用いてスラリー化することにより精製する工程。
(a)極性非プロトン性有機溶媒および2−ピペリジン−2−イル−エタノールの異性体混合物を含む溶液と、N−アセチル−L−ロイシンとN−アセチル−L−メチオニンから選択されるアミノ酸分割剤を含む脂肪族アルコール溶液とを混合する工程;
(b)混合溶液にさらなる量の極性非プロトン性有機溶媒を混合し、混合物中に存在する任意の固体の溶解を促進するのに十分な、混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度へ混合物を温める工程;
(c)化合物G1aの塩がそこから沈殿することが可能になる温度へ混合物を冷却する工程、
(e)精製工程(d)で調製される塩から遊離塩基アルコールG1aを遊離させる工程;および
(f)工程(e)で遊離した遊離塩基アルコールが式Gの化合物と反応し、
本分割方法は、分割するアミノアルコールと錯体を形成するN−アセチル−L−ロイシン(式G2bの構造を持つ化合物)、
本発明の方法は、(R)および(S)2−ピペリジン−2−イル−エタノール異性体混合物から(S)2−ピペリジン−2−イル−エタノールを高収率、および高エナンチオマー純度で単離することに利用されるとき最も有益であると考えられる一方で、他の同類のピペリジンアルコールもまた本方法を使用することで分割し得る。例えば、図G4cの構造を有する化合物であり、ここでは2−エタノール置換基がピペリジン環の2,3,または4位のいずれかの炭素原子で結合し得る。ならびに、図G5cの構造を有する化合物であり、ここで、「n」は1から4の整数である。
本発明の方法にしたがってピペリジンアルコール−分割剤錯体を調製するための混合溶媒は、脂肪族アルコールと極性非プロトン性有機溶媒(本明細書中で簡便のために「PAO」溶媒とも名付けられている)を含む。この混合溶媒は、選択された脂肪族アルコールのみと比較してより低いプロトン供与性およびより低い極性を混合溶媒に与える比で、選択された脂肪族アルコールよりも低い極性を有する。したがって、体積を基準として、極性非プロトン性有機溶媒(PAO溶媒)および脂肪族アルコールの適した混合物は、PAO溶媒:脂肪族アルコールとして約2:1〜10:1を包含する。より好ましいのは、体積比でPAO溶媒:脂肪族アルコールが5:1で含まれる混合物である。一般的に、ピペリジンアルコールおよび分割剤の混合後、PAO溶媒は反溶剤として作用し、脂肪族アルコールは塩生成物の溶媒として作用する。したがって、PAO溶媒および脂肪族アルコールの比は溶液中に保たれている塩生成物の量、および所望の異性体の塩生成物と共沈する所望でない異性体の量の妥協点を見出すように選択される。したがって、脂肪族アルコールおよびPAO溶媒のこれらの範囲外にある比もまた使用され得る。
テトラヒドロフラン:THF
メタノール:MeOH
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
mole:mol.
ee:鏡像体過剰率−(回収された所望のエナンチオマーの重量)/(存在する所望のエナンチオマー重量+存在する所望でないエナンチオマーの重量)
全ての試薬はAldrich、またはAcrosから供給され、注記しない限りは受け取り時の状態のまま使用された。
N−アセチル−L−ロイシン(8.65g)を10mLのメタノールで溶解しフラスコへ注いだ。その溶液を加熱し、撹拌しながら35〜40℃の温度に保持した。50mlのTHFと12.9g(0.1mol)の2−ピペリジン−2−イル−エタノール(RとSの異性体混合物)から調製したテトラヒドロフラン(THF)溶液を、35℃〜40℃に混合溶液の温度を保持しながら、メタノール溶液に加えた。さらなるTHFを30mL加え、その混合物を加熱し、30分間50℃〜55℃の温度を保持した。反応混合物を2時間以上かけて15℃へ冷却後、その温度を1時間保ち、その間に塩を沈殿させた。沈殿物は吸引ろ過により回収し、周囲温度(約25℃)で真空乾燥した。回収した沈殿物を塩化ベンゾイルを用いて誘導体化した後、HPLCによりee純度を分析し、S異性体が94.5%eeであると判明した。出発原料である未分割のアルコールの重量を基にした計算収率は37.7%であった(11.4gのS異性体が単離された)。したがってS異性体の約25%を損失した。
上記のように生成された沈殿物の塩の一部(7.0g)を、50mlのアセトニトリルと2.5mlのメタノールを含む溶媒中で撹拌しながら、混合物を55℃に加熱することによって懸濁させ、30分間それを保持した。生成した懸濁液を2時間以上をかけて15℃の温度へ冷却した。生じた結晶をろ過により得て、HPLCにより純度を分析し、回収した重量に基づいて収率を計算した。沈殿物は6.7gであり(元の沈殿した錯体を基にした計算収率は95.7%)、HPLC分析に基づく異性体純度は97.7%eeであった。
13mmolの精製したピペリジンエタノールの塩を24mlの3N水酸化ナトリウムで溶解し、その溶液を約1.5時間激しく撹拌することにより、ピペリジンエタノールの塩を遊離塩基へ変換する。1.5時間の撹拌の終わりに、7.5mlの水を溶液へ加える。その後、この混合物から塩化メチレンで3回抽出する。この塩化メチレン抽出物を濃縮すると、約13mmolの遊離ピペリジンエタノールが得られる。生成物のキラル純度は元の塩と同じであることが判明した。
2−ピペリジン−2−イル−エタノールの立体異性体(化合物G1a)は、刊行物’878に記載されたように、準備するための実施例500にしたがって調製された。
Claims (32)
- 2−ピペリジン−2−イル−エタノールのS異性体を異性体混合物から分割する方法であって、該方法は以下:
(a)極性非プロトン性有機溶媒および2−ピペリジン−2−イル−エタノールの異性体混合物を含む溶液と、N−アセチル−L−ロイシンとN−アセチル−L−メチオニンから選択されるアミノ酸分割剤を含む脂肪族アルコール溶液とを混合する工程;
(b)上記混合溶液にさらなる量の極性非プロトン性有機溶媒を混合し、該混合物中に存在する任意の固体の溶解を促進するのに十分な、該混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度へ該混合物を温める工程;
(c)塩の沈殿がそこから可能になる温度へ該混合物を冷却する工程;
(d)必要に応じて、工程(c)で生成された沈殿した塩を単離する工程;および
(e)必要に応じて、精製用溶媒を用いて再結晶またはスラリー化により、工程(d)で単離された塩を精製する工程、
を包含する方法。 - 前記混合工程(a)で使用される極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル(ACN)、アセトン、および酢酸エチル、ならびにその2種以上の混合物から選択される溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 前記極性非プロトン性溶媒はTHFである、請求項2に記載の方法。
- 前記再結晶工程(e)が実行される場合、混合溶媒中で実行される、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記混合溶媒は、アセトニトリル、およびTHFから選択されるPAO溶媒と5個以下の炭素原子を有する脂肪族アルコールとの混合物である、請求項4に記載の方法。
- 前記混合物が体積で19のアセトニトリルおよび1のメタノールを含む、請求項5の方法。
- 前記再結晶工程(e)が実行される場合、所望のエナンチオマー純度に達するまで繰り返される、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)溶媒中で沈殿した塩を再溶解する工程、または懸濁させる工程を含む混合物を供給する工程;および
(b)工程(a)由来の混合物を塩基で処理し、(S)2−ピペリジン−2−イル−エタノール遊離塩基を与える工程、
をさらに包含する方法。 - 沈殿した塩は塩基を含む反応混合物中へ加えられ、それにより(S)2−ピペリジン−2−イル−エタノール遊離塩基を反応混合物中にインサイチュで供給する、請求項1から8のいずれかに記載の分割方法。
- 工程(a)で使用するために選ばれる分割剤はN−アセチル−L−ロイシンである、請求項1から9のいずれかに記載の分割方法。
- 前記分割剤は、5Mの分割剤溶液を供給するのに十分な量の、工程(a)の溶液中に存在する、請求項1〜10のいずれかに記載の分割方法。
- 混合工程である工程(a)で使用される溶媒混合物は、極性非プロトン性有機溶媒(PAO溶媒):脂肪族アルコールの体積比で約2:1のPAO溶媒:脂肪族アルコールから約10:1のPAO溶媒:脂肪族アルコールのものを包含する、請求項1〜11のいずれかに記載の分割方法。
- 前記の使用される溶媒混合物は体積比で約5:1のPAO溶媒:脂肪族アルコールを含む、請求項12に記載の分割方法。
- 前記PAO溶媒はTHFであり、少なくとも2Mの2−ピペリジン−2−イル−エタノール溶液を供給するのに十分な2−ピペリジン−2−イル−エタノールの量を含有する溶液を含む、請求項1〜13のいずれかに記載の分割方法。
- 工程(a)で混合されるメタノールおよびTHF溶液は約20℃〜約60℃の温度に保持される、請求項1〜14のいずれかに記載の分割方法。
- 工程(a)で混合されるメタノールおよびTHF溶液は約35℃〜約40℃の温度に保持される、請求項1〜15のいずれかに記載の分割方法。
- 工程(b)で混合、および希釈される溶液は約30℃から、溶媒混合物の還流する温度以下の温度までの温度に加熱される、請求項1〜16のいずれかに記載の分割方法。
- 工程(b)で混合、および希釈される溶液は約50℃〜約55℃までの温度で加熱される、請求項1〜17のいずれかに記載の分割方法。
- 精製工程(e)は、前記塩を溶解する1体積当量のメタノールおよび20体積当量のアセトニトリルの混合物を約55℃の温度へ加熱し、約15℃の温度へ該混合物を冷却することによる工程(d)の沈殿物を再結晶することにより実施される、請求項1〜18のいずれかに記載の分割方法。
- 精製工程(e)は、1体積当量のメタノールおよび20体積当量のアセトニトリルの混合物中にて工程(d)での沈殿物をスラリー化し、該スラリーを約55℃の温度へ加熱し、該不純物を溶かすための時間の間温度を保持し、約15℃に該溶液を冷却することにより実行される、請求項1〜19のいずれかに記載の分割方法。
- 式IIIのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−アミノ化合物
(a)極性非プロトン性有機溶媒および2−ピペリジン−2−イル−エタノールの異性体混合物を含む溶液と、N−アセチル−L−ロイシンとN−アセチル−L−メチオニンから選択されるアミノ酸分割剤を含む脂肪族アルコール溶液とを混合する工程;
(b)該混合溶液にさらなる量の極性非プロトン性有機溶媒を混合し、該混合物中に存在する任意の固体の溶解を促進するのに十分な、該混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度へ該混合物を温める工程;
(c)化合物G1aの塩がそこから沈殿することが可能になる温度へ該混合物を冷却する工程、
(e)アセトニトリル(ACN)およびメタノールの体積比が10:1の混合物中で該塩をスラリー化することにより、工程(c)由来の塩を精製する工程;
(f)遊離塩基アルコールG1aを、精製工程(e)で調製される塩から遊離させる工程;および
(g)工程(e)由来の遊離塩基アルコールを、式G1の化合物と反応させる工程、
- R2はエチル置換基であり、Xは塩素である、請求項21に記載の方法。
- 工程(a)の極性非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル(ACN)、酢酸エチル、およびアセトンから選択される、請求項21から22のいずれかに記載の方法。
- 工程(a)の脂肪族アルコールは5個以下の炭素原子を有する脂肪族アルコールから選択される、請求項21〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記遊離工程(e)は分割され単離された塩を、塩基存在下で反応混合物と混合し、インサイチュで遊離塩基アルコールを遊離させることにより実行される、請求項21〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記遊離工程(e)は分割され単離された塩を塩基で処理し、溶液外に遊離塩基アルコールを結晶化し、該遊離塩基結晶をろ過して単離することにより実行される、請求項21〜24のいずれかに記載の方法。
- 2−ピペリジン−2−イル−エタノールのS異性体を異性体混合物から分割する方法であって、該方法は:
(a)2−ピペリジン−2−イル−エタノールの異性体混合物を含むテトラヒドロフラン(THF)溶液を、N−アセチル−L−ロイシンを含むメタノール溶液と混合する工程;
(b)追加のTHFを該混合溶液と混合し、該混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度へ該混合物を温める工程;
(c)塩の沈殿がそこから可能になる温度へ該混合物を冷却する工程;
(d)必要に応じて、工程(c)で生成される沈殿物の塩を単離する工程;および
(e)必要に応じて、該塩を再結晶する工程、
を包含する方法。 - 非プロトン性有機溶媒はTHFである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)で使用される脂肪族アルコールは5個以下の炭素原子を有するアルコールである、請求項1および28に記載の方法。
- 前記脂肪族アルコールはメタノールである、請求項29に記載の方法。
- 前記再結晶工程(e)が実行される場合、所望のエナンチオマー純度が達成されるまで繰り返される、請求項6に記載の方法。
- 請求項31に記載の方法であって、該方法は以下の工程:
(a)溶媒中で沈殿した塩を再溶解する工程または懸濁させる工程を含む混合物を供給する工程;および
(b)工程(a)由来の混合物を塩基で処理し、(S)2−ピペリジン−2−イル−エタノール遊離塩基を与える工程、
をさらに包含する方法。
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