JP6947354B2 - リナグリプチンの製造法 - Google Patents
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Description
すなわち、原料化合物2に対してアミノピペリジンユニットを導入し、化合物4を得た後に(工程1)、t−ブチルオキシカルボニル基の除去を行い(工程2)、目的化合物である化合物1を得るというものである。
(工程A)化合物4を親水系有機溶媒に溶解した後、酸性条件下でインキュベーションし、親水系有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、クロロホルム、ジクロロメタン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびトルエン等から選ばれる溶媒と水による抽出を実施し、水層部を回収する工程、および、
(工程B)工程Aで回収した水層部を、pH11以上の塩基性条件下でインキュベーションする工程。
(工程A)化合物4を親水系有機溶媒に溶解した後、酸性条件下でインキュベーションし、親水系有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、クロロホルム、ジクロロメタン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびトルエン等から選ばれる溶媒と水による抽出を実施し、水層部を回収する工程、および、
(工程B)工程Aで回収した水層部を、pH11以上の塩基性条件下でインキュベーションする工程、
から成る工程により行うことことを特徴とする、リナグリプチンの合成方法である。なお本明細書において「インキュベーション」とは、反応系を適切な温度下に置き、化学反応を進めることをいう。
化合物4を親水系有機に溶解した後、酸性条件下でインキュベーションする工程、
工程(B):
工程Aで得られた化合物溶液を、pH11以上の塩基性条件下でインキュベーションする工程。
工業的に容易に使用可能である塩酸とメタノールによる、化合物4のt−ブチルオキシカルボニル基の除去を検討した。すなわち、文献記載の合成法によって得られた化合物4にメタノールを加え、加熱還流下で溶解させた後、濃塩酸(濃度37%(w/v))/メタノールを加え、同温で3時間撹拌した。このとき、反応系における水分含有率(%)が50.8%、39.0%、3.9%である3つの条件で反応を行った。
不純物2の含有量増加の原因究明のため、不純物2の構造決定を行うこととした。
化合物1、不純物1および不純物2を含む反応液に対し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる不純物2の単離を試みた。しかしながら、目的の不純物2を得ることができず、代わりに精製前には存在が確認されなかった新たな不純物3が確認された。ESI−MSによる解析の結果、不純物3は化合物1の二量体であることが示唆された。
塩基性条件下での異性化によって不純物2の生成を抑制できることが明らかになったことから、続いて、不純物1の解析を行った。
以上より、工業的に容易に使用可能な塩酸による化合物4のt-ブチルオキシカルボニル基の除去においては、生じた化合物1のキナゾリン部位の異性化によって不純物2(化合物6または7)が、また、不純物2の加水分解によって不純物1(化合物8)が生じることが明らかになった。また、不純物2(化合物6または化合物7)の副生は避けられないが、当該不純物2(化合物6または化合物7)は、塩基性条件下に付すことで化合物1に異性化させることが可能であるため、その副生は大きな問題にはならないことが判明した。
実験例の検討結果を工程の反応に反映させた上で、リナグリプチンを下記のように合成した。
化合物2(Emeishan Hongsheng社、10g,22mmol)と化合物3(Emeishan Hongsheng社、4.9g,24mmol)に対しN,N−ジメチルアセトアミド(44mL)を加えた後、80℃で撹拌しながら炭酸カリウム(6.1g,44mmol)を加え、同温で23時間撹拌した。反応終了後、同温で脱イオン水(50mL)を加えた後、反応溶液の温度が室温に下がるまで撹拌した。析出した結晶を回収することで粗精製の化合物4(19g,<22mmol)を得た。得られた粗精製の化合物4のHPLC純度は99.4%であった。
化合物4(3.3g,5.7mmol)に対しメタノール(8.6mL)を加え、加熱還流下で溶解させた後、濃塩酸(濃度37%(w/v))/メタノール(1/3)(2.9mL)を加え、同温で4時間撹拌した(反応における水分含有率3.9%)。反応終了後、脱イオン水(10mL)を添加し、メタノールの減圧留去を行った。続いて、酢酸エチル/脱イオン水による抽出を実施し、水層を回収した。
次に、回収した水層にメタノール(10mL)と水酸化ナトリウム水溶液(6.0mol/L,8.1mL)を順次加えて塩基性条件下とした後、加熱還流下で5時間撹拌した。水酸化ナトリウム添加後、pH11以上となっていることをpH試験紙によって確認した。反応終了後、酢酸エチル/脱イオン水による抽出を実施し、有機層を回収した。
Claims (2)
- 化合物4からリナグリプチン(化合物1)を合成する製造法において、当該化合物4から化合物1への変換を、下記工程(A)および工程(B)を実施することにより行うことを特徴とするリナグリプチンの製造法。
(工程A)化合物4を親水系有機溶媒に溶解した後、酸性条件下でインキュベーションし、親水系有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、クロロホルム、ジクロロメタン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびトルエンから選ばれる溶媒と水による抽出を実施し、水層部を回収する工程、および、
(工程B)工程Aで回収した水層部を、pH11以上の塩基性条件下でインキュベーションする工程。
(上記式中、Bocはt-ブチルオキシカルボニル基を示す) - 工程Aのインキュベーションを、反応系における水分含有率20%以下で行う、請求項1記載の製造法。
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