JP2004123694A - 光学活性スルホキシド誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性スルホキシド誘導体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004123694A JP2004123694A JP2003065258A JP2003065258A JP2004123694A JP 2004123694 A JP2004123694 A JP 2004123694A JP 2003065258 A JP2003065258 A JP 2003065258A JP 2003065258 A JP2003065258 A JP 2003065258A JP 2004123694 A JP2004123694 A JP 2004123694A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- optionally substituted
- halogen atom
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 98
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 77
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 57
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 52
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 49
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 27
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 42
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 21
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 21
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract description 21
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 abstract description 4
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006778 Pummerer Sulfoxide rearrangement reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 3
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy Chemical group 0.000 description 280
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 127
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 85
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 33
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 31
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 30
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 28
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 23
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- QPYRLSBRGMJDHW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-propylimidazol-4-yl)methylsulfinyl]aniline Chemical compound CCCN1C=NC=C1CS(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QPYRLSBRGMJDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 16
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 15
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 13
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 13
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 12
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- YIVSCNRYKDBICC-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-propylimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1C=NC=C1CCl YIVSCNRYKDBICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- DZYUUIAQLLHFQZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CCN(CC)N1CC=CC=C1 DZYUUIAQLLHFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCYIYJQUZWBKPG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-butoxyethoxy)benzene Chemical compound CCCCOCCOC1=CC=C(Br)C=C1 VCYIYJQUZWBKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMISPXWGYPAYCO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(naphthalene-1-carbonyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 VMISPXWGYPAYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C=O MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJLMWRQIDVBETF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-butoxyethoxy)phenyl]-1-(2-methylpropyl)-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC(=C2)C(O)=O)C2=C1 IJLMWRQIDVBETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCXKWMTWRCTBJK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(2-methylpropyl)-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CN1CCC(C(O)=O)=CC2=CC(Br)=CC=C12 HCXKWMTWRCTBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- XGUWOSRMEHCKBR-WUMQWIPTSA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid 4-[(3-propylimidazol-4-yl)methylsulfinyl]aniline hydrate Chemical compound O.C1(=CC=C(C=C1)C(=O)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C)(O)C(=O)O)C.C(CC)N1C=NC=C1CS(=O)C1=CC=C(C=C1)N XGUWOSRMEHCKBR-WUMQWIPTSA-N 0.000 description 2
- MIVUDAUOXJDARR-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(3,5-dinitrobenzoyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical class N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 MIVUDAUOXJDARR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- ZGRDBHVXJTYPTL-UHFFFAOYSA-N (3-propylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CCCN1C=NC=C1CO ZGRDBHVXJTYPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOXDDQLNSTLNL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperidin-2-one Chemical compound CC(C)CN1CCCCC1=O IOOXDDQLNSTLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOFHCFMVFHGGF-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidin-2-one Chemical compound CCCN1CCCCC1=O PYOFHCFMVFHGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJSDFLAFDAZHPZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(4-sulfanylphenyl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=CC=C(S)C=C1 WJSDFLAFDAZHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYGHVGWCCYZGY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[4-[(3-propylimidazol-4-yl)methylsulfanyl]phenyl]acetamide Chemical compound CCCN1C=NC=C1CSC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 ZRYGHVGWCCYZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZSDCWNBXVDFG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5,5-dimethyl-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane 2-oxide Chemical compound CC1(C)COP(O)(=O)OC1C1=CC=CC=C1 PSZSDCWNBXVDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical group C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBPSHCXLWHKVOF-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-3-propyl-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CCCN1C(S)=NC=C1CO NBPSHCXLWHKVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DIZNXOQCCZLHIU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-2-formyl-n-propylanilino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCN(CCC)C1=CC=C(Br)C=C1C=O DIZNXOQCCZLHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RRVNVNTZDUESSJ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-butoxyethoxy)phenyl]-1-(2-methylpropyl)-n-[4-[(3-propylimidazol-4-yl)methylsulfinyl]phenyl]-2,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)S(=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C2=C1 RRVNVNTZDUESSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGFONFPNCPQBOR-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(2-butoxyethoxy)phenyl]-1-(2-methylpropyl)-3,4-dihydro-2h-1-benzazocine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCCC(=C2)C(O)=O)C2=C1 OGFONFPNCPQBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N orthoperiodic acid Chemical compound OI(O)(O)(O)(O)=O TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical class [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Chemical group C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUYGANTXQVDDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)CN1CCCC1=O IVUYGANTXQVDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RPUCFPYOCFHOHU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-(naphthalene-1-carbonyloxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O)=CC=CC2=C1 RPUCFPYOCFHOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLXSHQEFPJNEL-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(N)C=C1 XKLXSHQEFPJNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYPNLTXJQOSHA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-bromo-2-formyl-n-(2-methylpropyl)anilino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN(CC(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1C=O MPYPNLTXJQOSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGUSWLWDVLHGY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)CNCCCCC(O)=O YHGUSWLWDVLHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRYBOZLUCTXCD-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-propylimidazole Chemical compound CCCN1C=NC=C1CCl ZBRYBOZLUCTXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKDJQDSQAGFGH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-bromo-2-formyl-n-(2-methylpropyl)anilino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCN(CC(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1C=O BTKDJQDSQAGFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- QQHKZDRYGXCVJX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C)=O.[O-2].[V+5].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5] Chemical compound C(C)(=O)OC(C)=O.[O-2].[V+5].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5] QQHKZDRYGXCVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IHYJTAOFMMMOPX-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O IHYJTAOFMMMOPX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HMXWZVBOQFEEEV-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-6-sulfinylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound S(=O)=C1C(C=CC=C1)NC1=CC=CC=C1 HMXWZVBOQFEEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N OP1(Oc(ccc2ccccc22)c2-c2c(cccc3)c3ccc2O1)=O Chemical compound OP1(Oc(ccc2ccccc22)c2-c2c(cccc3)c3ccc2O1)=O JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one Chemical compound CC#N.CC(C)=O GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSIOMQDJMGLLC-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;4-methylpentan-2-one Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)CC(C)=O KFSIOMQDJMGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PDKHNCYLMVRIFV-UHFFFAOYSA-H molybdenum;hexachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mo] PDKHNCYLMVRIFV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXEMWUYNUIKMNF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chlorosulfonylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(S(Cl)(=O)=O)CC1 CXEMWUYNUIKMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUIDGQAIILFBW-UHFFFAOYSA-J tetrachlorotungsten Chemical compound Cl[W](Cl)(Cl)Cl YOUIDGQAIILFBW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/16—Eight-membered rings
- C07D313/20—Eight-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】CCR5拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体または中間体を、ラセミ化やPummerer転位等の副反応を伴うことなく製造する方法の提供。
【解決手段】下式に示すとおり、化合物(II)と化合物(III)を反応させて、化合物(I)を製造する。
【化1】
(式中、R1は水素、脂肪族炭化水素基または芳香族基を、R2はハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、水酸基、チオール、アミノ、アシル、カルボキシルまたは芳香族基を、R3は5または6員環を、R4は水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを、R5は水素、炭化水素基、複素環基、スルホニル、カルボキシルまたはアシルを、環Aは置換されていてもよいベンゼン環を、Xは結合手または直鎖部分を構成する原子数が1ないし4個である2価の基を、mは1ないし5の整数を、nは0ないし3の整数を、pは0ないし2の整数を示し、*1は不斉中心を示す。)で表される光学活性化合物の製造法。
【選択図】なし
【解決手段】下式に示すとおり、化合物(II)と化合物(III)を反応させて、化合物(I)を製造する。
【化1】
(式中、R1は水素、脂肪族炭化水素基または芳香族基を、R2はハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、水酸基、チオール、アミノ、アシル、カルボキシルまたは芳香族基を、R3は5または6員環を、R4は水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを、R5は水素、炭化水素基、複素環基、スルホニル、カルボキシルまたはアシルを、環Aは置換されていてもよいベンゼン環を、Xは結合手または直鎖部分を構成する原子数が1ないし4個である2価の基を、mは1ないし5の整数を、nは0ないし3の整数を、pは0ないし2の整数を示し、*1は不斉中心を示す。)で表される光学活性化合物の製造法。
【選択図】なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、CCR5拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体またはその塩の工業的に有利な製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、光学活性スルホキド誘導体の製造法としては、特殊な場合を除いて、キラルカラムによる分離が一般的であるが、この方法においてはSMB(Simulated moving bed)などの特殊な装置が必要であり工業的には十分満足されるものではない。
【0003】
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては次のものがある。
【特許文献1】
国際公開第96/01267号パンフレット
【特許文献2】
国際公開第99/32468号パンフレット
【特許文献3】
国際公開第99/32100号パンフレット
【特許文献4】
国際公開第00/10965号パンフレット
【特許文献5】
国際公開第00/37455号パンフレット
【特許文献6】
国際公開第00/68203号パンフレット
【特許文献7】
国際公開第00/76993号パンフレット
【特許文献8】
英国特許第1579270号明細書
【特許文献9】
特開平62−265270号公報
【特許文献10】
特表2002−521408号公報
【特許文献11】
国際公開第01/46203号パンフレット
【非特許文献1】
Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96巻、5698−5703頁(1999年5月)
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
分子内にアミノ基を有する光学活性スルホキド誘導体を、ラセミ化やPummerer転位等の副反応を伴わないアシル化による、光学活性スルホキド誘導体またはその塩の工業的に有利な製造法を提供するものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、CCR5拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体またはその塩の製造法につき、鋭意検討した結果、ラセミ化やPummerer転位等の副反応を伴うことなく、工業的に有利な製造法を見出した。
すなわち本発明は、
(1)式:
【化41】
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、R2はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Aはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC1−4アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、nは0ないし3の整数を、pは0ないし2の整数を示し、*1は不斉中心を示し、*1が付された個所のSOは不斉のスルホキシドを示す。)で表される光学活性化合物またはその塩と式:
【化42】
(式中、R3は置換されていてもよい5または6員環を示し、R4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、R5は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいスルホニル基、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基または置換されていてもよいアシル基を、Xは結合手または直鎖部分を構成する原子数が1ないし4個である2価の基を示し、mは1ないし5の整数を示す。)で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式:
【化43】
(式中、各記号は前記と同意義である。)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
【0006】
(2)式:
【化44】
(式中、R6はメチル基、フェニル基、4−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を示し、*2は不斉中心を、他の記号は前記と同意義を示す。)で表される光学活性化合物または式:
【化45】
(式中、R7は水素原子、塩素原子またはニトロ基を示し、他の記号は前記と同意義である。)で表される光学活性化合物と式(III)で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式(I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
(3)式(II)で表される光学活性化合物またはその塩、
(4)R1およびR2が炭素数1−6のアルキル基、nが1または2である上記(3)記載の光学活性化合物またはその塩、
(5)R1が炭素数1−6のアルキル基、pが0、nが1および
【化46】
上記(3)記載の光学活性化合物またはその塩、
(6)式(XIa)または式(XIb)で表される光学活性化合物を複分解反応に付すことを特徴とする式(II)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
(7)式(XIa)または式(XIb)で表される光学活性化合物、
(8)R1およびR2が炭素数1−6のアルキル基、nが1または2であり、R6が4−メチルフェニル基であるかまたはR7がニトロ基である上記(7)記載の光学活性化合物、
(9)R1が炭素数1−6のアルキル基、pが0、nが1および
【化47】
であり、R6が4−メチルフェニル基であるかまたはR7がニトロ基である上記(7)記載の光学活性化合物、
(10)式:
【化48】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩を式:
【化49】
(式中、各記号はは前記と同意義である。)または式:
【化50】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される光学活性な酸で光学分割することを特徴とする式(XIa)または式(XIb)で表される光学活性化合物の製造法、
(11)式:
【化51】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩を式(XIIa)または式:
【化52】
で表される軸不斉に関して光学活性な酸の存在下に酸化することを特徴とする式(II)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
(12)式(IX)で表される化合物またはその塩、
【0007】
(13)式:
【化53】
(式中、R8は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、−OR10(R10は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。)を、その他の各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする式(IX)で表される化合物またはその塩の製造法、
(14)式(X)で表される化合物またはその塩を酸化することを特徴とする式(IX)で表される化合物またはその塩の製造法、
(15)式(VIII)で表される化合物またはその塩、
(16)式:
【化54】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩を酸化することを特徴とする式(VIII)で表される化合物またはその塩の製造法、
(17)式:
【化55】
(式中、R2’はハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩、
(18)式:
【化56】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と式:
【化57】
(式中、Yはハロゲン原子または式:−OSO2−R9(式中、R9は低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基)で表される基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式(VII)で表される化合物またはその塩の製造法、
(19)式:
【化58】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩、および
(20)式:
【化59】
(式中、環Aは前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と式(VI)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式(X)で表される化合物またはその塩の製造法、
に関する。
【0008】
環Aの置換基であるハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素、臭素などが、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基としてはたとえばメチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基としては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
R1で示される置換されていてもよい脂肪族炭化水素基としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基などが挙げられる。
該置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素数1ないし10のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基が、該置換されていてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、たとえば直鎖状または分枝状で1ないし5個の二重結合を有する炭素数2ないし10のアルケニル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどのC1−10アルケニル基、好ましくは低級(C1−6)アルケニル基が、該置換されていてもよいアルキニル基におけるアルキニル基としては、たとえば直鎖状または分枝状で1ないし5個の二重結合を有する炭素数2ないし10のアルケニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどのC1−10アルキニル基、好ましくは低級(C1−6)アルキニル基が、それぞれ挙げられる。該置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基における置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい水酸基(例、水酸基、C1−4アルコキシなど)、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
該置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられ、該置換されていてもよいシクロアルキニル基におけるシクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘセニル、シクロヘプテニルなどのC3−7シクロアルケニル基などが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基および置換されていてもよいシクロアルキニル基における置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0009】
R1で示される置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の5または6員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン基(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R1で示される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン原子、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど)、水酸基またはシアノ基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキルなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、カルボキシルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、カルバモイルC1−4アルキル、モノC1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ジC1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ピロリジノカルボニルC1−4アルキル、ピペリジノカルボニルC1−4アルキル、モルホリノカルボニルC1−4アルキル、チオモルホリノカルボニルC1−4アルキルなど)、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素など)、ニトロ基、シアノ基、1または2個の低級(C1−4)アルキル基などが好ましく、ハロゲン化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基がさらに好ましい。
【0010】
R2で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」および「置換されていてもよい芳香族基」はR1で示されるそれらの定義と同様である。
R2で示される置換されていてもよい水酸基における置換基としては、(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル;テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどの1または2個のヘテロ原子を含有する飽和の5または6員複素環基など(好ましくはテトラヒドロピラニルなど)が挙げられる);(3)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(5)置換されていてもよいアラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(6)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基(例えば、炭素数2ないし4のアルカノイル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1ないし4のアルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられる);(7)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる);などの置換基が挙げられ、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(5)置換されていてもよいアラルキル基、(6)置換されていてもよいアシル基、および(7)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど;好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1−4個を含有する5または6員の芳香族複素環など;該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン基(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0011】
R2で示される置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキルなどが挙げられる);(3)置換されていてもよいアラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル基(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる)などが好ましく、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアラルキル基、および(4)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0012】
R2で示される置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「置換されていてもよい水酸基」における置換基と同様な置換基を1または2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニルなどが挙げられる);(5)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基(例えば、炭素数2ないし4のアルカノイル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1ないし4のアルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられる);(6)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる)などが好ましく、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(5)置換されていてもよいアシル基、および(6)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0013】
R2で示される置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基(例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員環の環構成窒素原子から水素原子1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など)を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R2で示される置換されていてもよいアシル基としては、(1)水素;(2)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);
【0014】
(6)置換されていてもよい5または6員の単環の芳香族基(例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる)などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)が挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアルキル基、(3)置換されていてもよいシクロアルキル基、(4)置換されていてもよいアルケニル基、(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基、および(6)置換されていてもよい5または6員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R2で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、(1)水素;(2)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);
【0015】
(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(6)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなど)などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル基、低級(C1−6)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど)などが挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアルキル基、(3)置換されていてもよいシクロアルキル基、(4)置換されていてもよいアルケニル基、(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基、および(6)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0016】
R2としてはとりわけ、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルなど)、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど)、水酸基またはシアノ基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキルなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、カルボキシルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、カルバモイルC1−4アルキル、モノC1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ジC1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ピロリジノカルボニルC1−4アルキル、ピペリジノカルボニルC1−4アルキル、モルホリノカルボニルC1−4アルキル、チオモルホリノカルボニルC1−4アルキルなど)、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素など)、ニトロ基、シアノ基、1または2個の低級(C1−4)アルキル基、ホルミルまたは低級(C2−4)アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど)、5または6員の環状アミノ基(例、1−ピロリジニル、1−ピペラジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリノ、4−チオモルホリノ、1−イミダゾリル、4−テトラヒドロピラニルなど)などが挙げられる。R2としてはハロゲン化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基がさらに特に好ましい。
R2’で示される各置換基の定義はR2で示されるそれらの定義と同じである。
R3で示される「置換されていてもよい5または6員環基」の「5または6員環」としては、ベンゼンなどの6員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタンジエン、シクロヘキサンジエンなどの5または6員の脂肪族炭化水素、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の非芳香族複素環などから水素原子1個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも、「5または6員環」としては、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン(好ましくは、6員環)などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
【0017】
R3で示される「置換されていてもよい5または6員環基」の「5または6員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。
R3の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
R3の置換基としての置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素数1ないし10のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0018】
R3の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R3の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基;テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどの1または2個のヘテロ原子を含有する飽和の5または6員複素環基など(好ましくはテトラヒドロピラニルなど)が挙げられる);(3)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);
【0019】
(5)置換されていてもよいアラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(6)ホルミル基または置換されていてもよいアシル基(例えば、炭素数2ないし4のアルカノイル(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1ないし4のアルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられる);(7)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる)などの置換基が挙げられ、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(5)置換されていてもよいアラルキル基、(6)置換されていてもよいアシル基、および(7)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど;好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の芳香族複素環など;該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0020】
R3の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「R1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキルなどが挙げられる);(3)置換されていてもよいアラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなど)が挙げられるなどが好ましく、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアラルキル基、および(4)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0021】
R3の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「R1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様な置換基を1または2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(5)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基(例えば、炭素数2ないし4のアルカノイル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1ないし4のアルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられる);(6)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる)などが好ましく、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(5)置換されていてもよいアシル基、および(6)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0022】
また、R3の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基(例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員環の環構成窒素原子から水素原子1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など)を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R3の置換基としての置換されていてもよいアシル基としては、(1)水素;(2)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられる);(3)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニルなどが挙げられる);(6)置換されていてもよい5または6員の単環の芳香族基(例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる)などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)が挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアルキル基、(3)置換されていてもよいシクロアルキル基、(4)置換されていてもよいアルケニル基、(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基、および(6)置換されていてもよい5または6員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0023】
R3の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、(1)水素;(2)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(6)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなど)などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル基、低級(C1−6)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど)などが挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアルキル基、(3)置換されていてもよいシクロアルキル基、(4)置換されていてもよいアルケニル基、(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基、および(6)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0024】
R3の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の5または6員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
かかるR3の置換基は、1ないし4個(好ましくは、1または2個)同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよい。また、R3で示される「置換されていてもよい5または6員環」の「5または6員環」が2個以上の置換基を有する場合、これらのうち、2個の置換基が互いに結合して、例えば、低級(C1−6)アルキレン基(例、トリメチレン、テトラメチレンなど)、低級(C1−6)アルキレンオキシ基(例、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−CH2−、−O−C(CH3)(CH3)−CH2−CH2−など)、低級(C1−6)アルキレンチオ基(例、−CH2−S−CH2−、−S−CH2−CH2−、−S−CH2−CH2−CH2−、−S−CH2−CH2−CH2−CH2−、−S−C(CH3)(CH3)−CH2−CH2−など)、低級(C1−6)アルキレンジオキシ基(例、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−O−など)、低級(C1−6)アルキレンジチオ基(例、−S−CH2−S−、−S−CH2−CH2−S−、−S−CH2−CH2−CH2−S−など)、オキシ低級(C1−6)アルキレンアミノ基(例、−O−CH2−NH−、−O−CH2−CH2−NH−など)、オキシ低級(C1−6)アルキレンチオ基(例、−O−CH2−S−、−O−CH2−CH2−S−など)、低級(C1−6)アルキレンアミノ基(例、−NH−CH2−CH2−、−NH−CH2−CH2−CH2−など)、低級(C1−6)アルキレンジアミノ基(例、−NH−CH2−NH−、−NH−CH2−CH2−NH−など)、チア低級(C1−6)アルキレンアミノ基(例、−S−CH2−NH−、−S−CH2−CH2−NH−など)、低級(C2−6)アルケニレン基(例、−CH2−CH=CH−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−など)、低級(C4−6)アルカジエニレン基(例、−CH=CH−CH=CH−など)などを形成していてもよい。
【0025】
さらに、R3の置換基2個が互いに結合して形成する2価の基は、R3で示される「置換されていてもよい5または6員環」の「5または6員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基(ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基など)を1ないし3個有していてもよい。
R3で示される「置換されていてもよい5または6員環基」の「5または6員環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど)、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素など)、ニトロ基、シアノ基、1または2個の低級(C1−4)アルキル基、ホルミルまたは低級(C2−4)アルカノイルで置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど)、5または6員の環状アミノ基(例、1−ピロリジニル、1−ピペラジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリノ、4−チオモルホリノ、1−イミダゾリル、4−テトラヒドロピラニルなど)などが挙げられる。
Xで示される「直鎖部分を構成する原子数が1ないし4個である2価の基」としては、例えば、−(CH2)a’−[a’は1ないし4の整数(好ましくは1または2の整数)を示す]、−(CH2)b’−X1−[b’は0ないし3の整数(好ましくは0または1の整数)を示し、X1は置換されていてもよいイミノ基(例、低級(C1−6)アルキル、低級(C3−7)シクロアルキル、ホルミル、低級(C2−7)アルカノイル、低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルなどで置換されていてもよいイミノ基など)、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子(例、−S(O)m−(mは0ないし2の整数を示す。)など)を示す。]、−CH=CH−、−C≡C−、−CO−NH−、−SO2−NH−などが挙げられる。これらの基が縮合環と結合するのは、左右何れの結合手であってもよいが、右側の結合手を介して縮合環と結合するのが好ましい。
【0026】
Xとしては、結合手、−(CH2)b’−O−[b’は0,1または2の整数(好ましくは0または1の整数)を示す]、−C≡C−などが好ましく、結合手がさらに好ましい。
上記R4で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどのC1−6アルキル基などが挙げられる。
上記R4で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどのC1−6アルコキシ基が挙げられる。
該「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、モノ(低級アルキル)アミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
該モノ(低級アルキル)アミノ基およびジ(低級アルキル)アミノ基が有する低級アルキルとしては、例えば、上記のR4で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。
該低級アルカノイル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのC2−6アルカノイル基が挙げられる。
【0027】
上記R4で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
なかでも、R4としては、置換されていてもよい低級C1−6アルキル基、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ置換されていてもよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。
R5で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、(1)アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基、さらに好ましくは低級(C1−4)アルキル基などが挙げられる);(2)シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(3)アルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなどの炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)シクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(5)アルキニル基(例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ペンチニル、3−ヘキシニルなどの炭素数2ないし10のアルキニル基、好ましくは低級(C2−6)アルキニル基などが挙げられる);(6)アラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(7)アリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる);(8)シクロアルキル−アルキル基(例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなどのC3−7シクロアルキル−C1−4アルキル基などが挙げられる);などが挙げられ、上記した(1)アルキル基、(2)シクロアルキル基、(3)アルケニル基、(4)シクロアルケニル基、(5)アルキニル基、(6)アラルキル基、(7)アリール基および(8)シクロアルキル−アルキル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、C1−4アルキレンジオキシ基(例、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−など)、置換されていてもよいスルホンアミド基〔例、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)が−SO2−に結合して形成される基など〕、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0028】
R5で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から1個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキソラン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の非芳香族複素環および前記芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など(好ましくは、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾールなどの芳香族複素環)が挙げられる。
R5で示される「置換されていてもよいスルホニル基」の置換基としては、R3の置換基として述べた置換されていてもよいチオール基における置換基と同様なものが挙げられる。
R5で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、R3の置換基として述べたそれらと同様なものが挙げられる。
R5の好ましい態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基などが挙げられ、C1−6アルキル基、C1−4アルキルスルホニル基、ホルミル基、C2−5アルカノイル基などがより好ましく、C1−4アルキル基、ホルミル基、C2−5アルカノイル基などがさらに好ましく、とりわけ、プロピル基またはイソブチル基が好ましい。
Yで示されるハロゲン原子としては、たとえば、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。Yで示される−OSO2−R9においてR9で示される低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルなどC1−6アルキル基が挙げられる。R9で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、たとえばフェニル、ナフチルなどが挙げられ、置換されていてもよいアリール基における置換基としては、たとえばC1− 6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチルなど)、C1− 6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、tert−ブトキシ等)、ハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨー素、フッ素等)、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。式−OSO2−R9で示される基の好ましい例としては、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【0029】
mは1ないし5の整数であるが、2ないし4が好ましい。
nは0ないし3の整数であるが、0または1が好ましい。
*1および*2はそれぞれ*1または*2の付された原子が不斉原子であることを意味する。
R6はメチル基、フェニル基、4−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を示す。R7は塩素原子またはニトロ基を示す。
R8で示される置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロピルなどのC1− 4アルキル基などが、置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基の置換基としては例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、モノ(低級アルキル)アミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
R8で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、たとえばフェニル基、ナフチル基など炭素数6ないし10のものが挙げられ、置換されていてもよいアリール基におけるアリール基の置換基としては、たとえばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、モノ(低級アルキル)アミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
R8で示される置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基としては、たとえばベンジル基、フェネチル基など炭素数7ないし10のものがあげられ、置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基の置換基としては、たとえばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、モノ(低級アルキル)アミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
R8で示される−OR10中、R10で示される置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基としては、R8で示される置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基と同様なものがそれぞれ挙げられる。
【0030】
つぎに本発明の各反応工程について説明する。
なお、以下において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XIa)および(XIb)で表される化合物は塩を形成することができる。該塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このようにして得られる化合物(I)は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
以下、式(I)で表される化合物およびその塩を単に化合物(I)という。同様に、式(II)で表される化合物、式(III)で表される化合物、式(IV)で表される化合物、式(V)で表される化合物、式(VI)で表される化合物、式(VII)で表される化合物、式(VIII)で表される化合物、式(IX)で表される化合物、式(X)で表される化合物、式(XIa)で表される化合物および式(XIb)で表される化合物はそれらの塩を含めそれぞれ単に化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XIa)および(XIb)という。また式(XIIa)で表される化合物、式(XIIb)で表される化合物および式(XIIc)で表される化合物をそれぞれ単に化合物(XIIa)、化合物(XIIb)および化合物(XIIc)ということもある。
これらの化合物は、各工程において反応後、通常の分離生成手段により、単離することができるが、単離することなくつぎの反応に供してもよい。
【化60】
【0031】
工程1
化合物(IV)とたとえばアシル化剤(例、酸クロリド、酸ブロミド、混合酸無水物、活性エステルなど)とを反応させることにより化合物(V)を製造することができる。この反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としてはたとえば芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、第三級アミン類(例、ピリジンなど)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど)など、およびこれらの混合溶媒があげられる。アシル化剤の使用量は化合物(IV)に対し1〜5モル当量程度が好ましい。また、本反応は塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)等が挙げられる。本反応は通常−20℃〜200℃、好ましくは約−10℃〜150℃で行われる。
工程2
化合物(V)と化合物(VI)とを反応させることにより化合物(VII)を製造することができる。反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノールなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど)、水およびこれらの混合溶媒があげられる。本反応は塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなど)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)等が挙げられる。化合物(VI)の使用量は化合物(V)に対して1〜5モル当量、好ましくは1〜3モル当量である。また、塩基の使用量は化合物(V)に対して1〜5モル当量程度が好ましい。本反応は通常−20℃〜200℃、好ましくは約−10℃〜150℃で行われる。
【0032】
工程3
化合物(VII)を酸化することにより化合物(VIII)を製造することができる。反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノールなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど)、有機カルボン酸類(例、ぎ酸、酢酸など)およびこれらの混合溶媒があげられる。用いる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、クメンハイドロパーオキシド、N−ブロモアセトアミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−クロロこはく酸イミド等のN−ハロカルボン酸アミド類、次亜塩素酸tert.−ブチル、二酸化マンガン、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ酸塩類が用いられる。また、本反応は酸触媒の存在下に行ってもよい。このような酸触媒としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類が用いられる。また、金属触媒としては例えば、酸化バナジウム、酸化バナジウムアセチルアセテート、酸化マンガン、塩化モリブデン、塩化タングステンなどが用いられる。酸化剤の使用量は反応条件によって異なるが、通常、化合物(VII)に対して、1〜100モル当量、好ましくは1〜20モル当量である。反応温度は、−50〜200℃、好ましくは−30〜150℃である。酸または金属触媒の使用量はVIIに対して1/1000〜100モル当量、好ましくは1/500〜50モル当量である。
【0033】
工程4
化合物(VIII)を脱保護反応に付すことにより化合物(IX)を製造することができる。脱保護の手段としては加水分解、加水素分解などが挙げられる。加水分解は通常溶媒中、酸または塩基の存在下に行われる。該溶媒としては例えばエーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノールなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、およびこれらの混合溶媒があげられる。酸を用いる場合は、例えば、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類が挙げられる。塩基を用いる場合は、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)が挙げられる。酸または塩基の使用量は、化合物(VIII)に対して0.01〜200モル当量、好ましくは0.1〜100モル当量である。反応温度は−20〜200℃、好ましくは−10〜100℃である。
加水素分解反応は通常溶媒中、触媒の存在下に行われる。該溶媒としては例えば、芳香族炭化水素(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、第三級アミン類(例、ピリジンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノールなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン(MEK)、メチルイソブチルケトン(MIBK)など)N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど)など、水およびこれらの混合溶媒などが用いられる。触媒としては、例えば、塩化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素などのパラジウム類、酸化白金、白金黒、白金炭素などの白金類、ロジウム炭素などのロジウム類、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが用いられる。水素源としては、水素、ぎ酸、ぎ酸アンモニウム、イソプロピルアルコールなどが用いられる。反応温度は−70〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応圧力は0〜10MPa好ましくは0〜5MPaである。触媒の使用量はVIIIに対して1/10000〜100モル当量、好ましくは1/1000〜50モル当量である。本加水素分解反応は必要により酸または塩基を加えてもよい。該酸としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類など、塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)などが用いられる。
【0034】
工程5
化合物(IX)と式(XIIa)または(XIIb)で表される光学活性な酸を用いて、ジアステレオマー塩として光学分割する。ジアステレオマー塩の製造工程では、反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、水、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。用いられる酸性光学分割剤としては、例えば、酒石酸およびその誘導体[ジアシル酒石酸(ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−1−ナフトイル酒石酸等)等]、アミノ酸(ピログルタル酸、アスパラギン酸、α−フェニルグリシン等)およびその誘導体[N−アシルアミノ酸(N−アセチルロイシン、N−アセチルバリン、N−(3,5−ジニトロ)ベンゾイルフェニルグリシン等)、環状リン酸誘導体(2,2’−(1,1’−ビナフチル)リン酸、4−フェニル−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシド等)等の(+)あるいは(−)−リン酸類が挙げられる。用いる光学分割剤は、好ましくはジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−1−ナフトイル酒石酸、N−(3,5−ジニトロ)ベンゾイルフェニルグリシンでありその使用量は、化合物(IX)に対して0.1〜10モル当量、好ましくは0.5〜5モル当量である。反応温度は−20〜200℃、好ましくは−10〜100℃である。
工程6
化合物(IV)と化合物(VI)と反応させることにより化合物(X)を製造することができる。本反応は工程2と同様の反応条件を採用することができる。
【0035】
工程7
化合物(X)から化合物(II)へ導く反応は、化合物(X)に式(XIIa)または式(XIIc)で表される光学活性な酸の存在下に酸化剤を反応させることにより行われる。この反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、水、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、有機カルボン酸類(例、ぎ酸、酢酸など)およびこれらの混合溶媒があげられる。用いる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、クメンハイドロパーオキシド、N−ブロモアセトアミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−クロロこはく酸イミド等のN−ハロカルボン酸アミド類、次亜塩素酸tert.−ブチル、二酸化マンガン、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ酸塩類が用いられる。また、本反応は酸触媒の存在下に行ってもよい。該酸触媒としては、酒石酸誘導体[ジアシル酒石酸(ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−1−ナフトイル酒石酸等)等]、環状リン酸誘導体(2,2’−(1,1’−ビナフチル)リン酸、4−フェニル−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシド等)等の(+)あるいは(−)−リン酸類が挙げられる。好ましくはジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−1−ナフトイル酒石酸、2,2’−(1,1’−ビナフチル)リン酸が用いられる。光学活性な酸の使用量は、化合物(X)1モルに対して、0.5〜10モル当量、好ましくは0.5〜5モル当量である。酸化剤の使用量は、化合物(X)1モルに対して、1〜100モル当量、好ましくは1〜50モル当量である。また、酸の使用量は化合物(X)1モルに対して、0.1〜10モル当量、好ましくは0.5〜5モル当量である。反応温度は−50〜200℃、好ましくは−30〜50℃である。
工程8
化合物(X)を酸化することにより化合物(IX)を製造する。本反応は工程3と同様の反応条件を採用することができる。
【0036】
工程9
化合物(XI)の複分解反応は適宜の溶媒中、酸または塩基と接触させることにより行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、水、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該酸としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類など、塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)などが用いられる。反応温度は−30〜150℃好ましくは−10〜100℃である。酸または塩基の使用量は(XI)1モルに対して、1〜200モル当量、好ましくは1〜100当量である。
【0037】
工程10
化合物(II)と化合物(III)またはその反応性誘導体とを反応させることにより化合物(I)を製造することができる。本反応は通常、溶媒中で行われるが反応を阻害しない限りいかなる溶媒を用いてもよく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該反応性誘導体は、式(III)で表される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体を意味する。該反応性誘導体としては例えば酸クロリド、酸ブロミド、混合酸無水物、活性エステル等ペプチドの分野でよく知られているものがそのまま当てはめられる。また、これら反応性誘導体を使用する場合には、塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)等が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物(III)またはその反応性誘導体に対して1〜5モル当量程度が好ましい。
また、化合物(III)またはその反応性誘導体の使用量は化合物(II)に対し1〜5モル当量程度が好ましい。本反応は通常−20℃〜150℃、好ましくは約−10℃〜100℃で行われる。反応時間は1〜100時間程度である。
なお、この反応において原料として用いる化合物(III)はWO01−17947(特願2001−151741対応)に記載の方法に準じて製造することができる。
【0038】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0039】
【実施例】
参考例1
1−イソブチルピペリジン−2−オン
水酸化カリウム(482g)のトルエン(700ml)懸濁液に、50℃以下で2−ピペリドン(181g)のトルエン(100ml)溶液を滴下した。ついでテトラブチルアンモニウムブロマイド(5.88g)を添加し、イソブチルブロミド(500g)のトルエン(100ml)溶液を滴下した。50〜60℃で3時間撹拌後、室温まで放冷した。水(500ml)を加え、氷冷下濃塩酸(460ml)で中和し(pH8)、分液した。水層をトルエン(450ml)で再抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留しbp8mmHg98℃の留分を集め無色油状物として標題化合物を得た(235g、収率83.1%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.86(6H,d,J=6.7Hz),1.73−1.78(4H,m),1.85−2.05(1H,m),2.34−2.38(2H,m),3.16(2H,d,J=7.7Hz),3.20−3.25(2H,m).
参考例2
8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
1−イソブチルピペリジン−2−オン(10g)にメタンスルホン酸(16.7ml)及び水(35ml)を加え、還流下24時間撹拌し、5−イソブチルアミノペンタン酸を生成させた。反応液を50℃に冷却し、炭酸ナトリウム(13.7g)を加えて中和した溶液を、2−フルオロ−5−ブロモベンズアルデヒド(8.2g)、炭酸ナトリウム(11.1g)、DMSO(65ml)の混合物中に110〜115℃でゆっくり滴下し、加熱還流下4時間撹拌した。50℃に冷却後、水(30ml)およびトルエン(40ml)を加え、6N塩酸でpH3.5に調整した。トルエン層を分取し、水層はトルエン(40ml)で再抽出した。有機層を合わせて10%食塩水、水で洗浄した。溶媒を留去し、茶色油状物として5−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(イソブチル)アミノ]ペンタン酸を得た。これをジメチルホルムアミド(24.6ml)に溶解後、炭酸カリウム(56.7g)を加え、ヨウ化メチル(3ml)を滴下した。室温下4時間撹拌後炭酸ジメチル(49.2ml)を加え、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(15.6g)を滴下後60℃で1.5時間撹拌した。水を加え、トルエンで抽出した。有機層は10%食塩水ついで水で洗浄した。溶媒を留去し、茶色油状物として8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチルを得た。
【0040】
8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチルのテトラヒドロフラン−メタノール(2:1、45ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。室温まで放冷後濃塩酸でpH3.5に調整し、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄後、活性炭0.8gを加え10分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物を60℃でメタノール(24ml)に溶解し、水(6ml)を滴下後室温下1時間撹拌して結晶化させた。結晶をろ取し、メタノール−水(5:2)で洗浄した。ついでメタノール(24ml)に加熱還流下溶解後、同温度で水(4.8ml)を滴下した。室温下1時間撹拌して結晶化させた。結晶をろ取し、メタノール−水(5:1)で洗浄した。40℃で減圧乾燥して黄色粉末として標題化合物を得た(6.2g、収率45%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.97(6H,d,J=6.7Hz),1.43−1.47(2H,m),2.05−2.25(1H,m),2.45−2.55(2H,m),3.00(2H,d,J=7.3Hz),3.40−3.50(2H,m),6.63(1H,d,J=8.9Hz),7.15−7.30(2H,m),7.83(1H,s).
元素分析値:C16H20NO2Brとして
計算値:C,56.82;H,5.96;N,4.14;Br,23.62
実測値:C,56.63;H,5.88;N,3.92;Br,23.41
IR(KBr、cm−1):1664,1604,1494
mp153.3〜154.0℃
参考例3
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム(1.3g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、加熱還流下4−(2−ブトキシエトキシ)ブロムベンゼン(14.2g)のTHF(30ml)溶液の1/3量をゆっくり滴下した。反応が開始したことを確認後、残りの2/3量をゆっくり滴下し還流下1時間撹拌した。ついで−10℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル(5.7ml)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム(20mg)およびトリフェニルホスフィン(93mg)を加え、30分撹拌した。8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(10g)、リン酸三カリウム(39.3g)および蒸留水(80ml)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。放冷後水(100ml)を加え、氷冷下6N塩酸でpH3に調整し分液した。水層はさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、活性炭(1g)およびトリブチルホスフィン(1ml)を加え室温下20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル(50ml)を加えて60℃で溶解し室温下2時間、氷冷下1時間撹拌後結晶をろ取した(12.6g)。これをイソプロパノール(55ml)に60℃で溶解後、活性炭1gを加えて20分撹拌した。活性炭を熱時ろ過して除去後、60℃で30分、室温下1時間、氷冷下1時間撹拌後結晶をろ取した。冷イソプロパノール(10ml)で洗浄後40℃で減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物を得た(5.30g、収率89%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.00(6H,d,J=6.6Hz),1.35−1.65(6H,m),2.10−2.30(1H,m),2.55−2.60(2H,m),3.08(2H,d,J=7.2Hz),3.45−3.75(4H,m),3.80−3.85(2H,m),4.15−4.20(2H,m),6.83(1H,d,J=8.8Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.30−7.40(2H,m),7.43(2H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,s).
元素分析値:C28H37NO4として
計算値:C,74.47;H,8.26;N,3.10
実測値:C,74.53;H,8.51;N,3.03
IR(KBr、cm−1):1666,1604,1494
mp119.6〜120.1℃
【0041】
参考例4
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム(650mg)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にトリメチルシリルクロリド(0.07ml)を加えて室温で10分撹拌した。ついで4−(2−ブトキシエトキシ)ブロムベンゼン(7.08g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液の1/3量を滴下した。徐々に昇温し(23℃→32℃)、約30分で着色が見られ反応が開始したことを確認後、残りの2/3量をゆっくり滴下し、滴下後45℃〜50℃で0.5時間撹拌した。室温まで放冷後、−10℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル(2.9ml)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム(10mg)およびトリフェニルホスフィン(47mg)を加え、30分撹拌した。8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(5g)、リン酸三カリウム(19.63g)および蒸留水(40ml)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。放冷後、水(50ml)を加え6N塩酸でpH3とし、分液した。水層は酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、活性炭(0.5g)およびトリブチルホスフィン(0.5ml)を加え室温下20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル(25ml)を加えて60℃に加熱し徐々に室温にもどし室温で2時間、氷冷下1時間撹拌後、結晶をろ取した。冷イソプロピルエーテル(10ml)で洗浄した(6.0g)。これをイソプロパノール(60ml)に60℃で溶解後、活性炭0.5gを加えて20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロパノール(30ml)を加えて60℃で溶解後、室温下3時間、氷冷下1時間撹拌後結晶をろ取した。冷イソプロパノール(10ml)で洗浄後40℃で減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物を得た(5.38g、収率80.5%)。
参考例5
1−イソブチルピロリジン−2−オン
2−ピロリドン(60g)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液に、水酸化カリウム(59.3g)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(2.5g)を添加し、イソブチルブロマイド(144.9g)を50℃以下で滴下した。50〜60℃で3時間撹拌後、室温まで放冷後、不溶物をろ去しトルエン(300ml)で洗浄した。ろ液を飽和食塩水(150ml)で洗浄後、溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留しbp3mmHg97〜102℃の留分を集めて無色油状物として標題化合物(73g、収率73%)を得た。
【0042】
参考例6
7−ブロモ−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸
1−イソブチルピロリジン−2−オン(28g)に水(66ml)およびメタンスルホン酸(26ml)を加え、還流下24時間撹拌した。放冷後水(30ml)および炭酸ナトリウム(84.8g)加え(激しく発泡する)、1時間撹拌した。反応溶液にジメチルスルホキシド(30ml)を加え、5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(12.2g)のジメチルスルホキシド(66ml)溶液を滴下した。滴下終了後9時間加熱還流した。放冷後、6N塩酸でpH3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層は20%食塩水で洗浄後、1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)で逆抽出した。水層を6N塩酸でpH3に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し茶色油状物として4−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(イソブチル)アミノ]ブタン酸を得た。これのジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、炭酸カリウム(9.12g)を加え、ヨウ化メチル(10.22g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下した。室温下1時間撹拌後、炭酸ジメチル(120ml)を加え、28%ナトリウムメトキシド(27.8g)を滴下後60℃で1時間撹拌した。氷冷下2N塩酸(100ml)でpH3とした。次いで6N水酸化ナトリウム水溶液で(pH6.5)とし、溶媒を留去した。残渣をトルエンで抽出した。トルエン層を1N水酸化ナトリウム水溶液、2%食塩水、水で順次洗浄し、溶媒を留去して7−ブロモ−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸メチルを茶色油状物として得た。
本油状物のテトラヒドロフラン−メタノール(1:1、190ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。溶媒を約半量まで留去後、トルエンで洗浄した。水層を6N塩酸でpH3に調整後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は2%食塩水で洗浄後溶媒を留去し、茶色油状物を得た。油状物をメタノール(120ml)に溶解し、活性炭(1.2g)を加え、60℃で20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物を60℃でメタノール(45ml)に溶解し、水(9ml)を加えて結晶を晶出させた。室温下8時間、氷冷下1時間撹拌した。結晶をろ取し、冷メタノール−水(1:1、30ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥し、標題化合物を得た(10.13g、収率.52.1%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.90−2.25(1H,m),2.75−2.85(2H,m),3.12(2H,d,J=7.4Hz),3.20−3.30(2H,m),6.72(1H,d,J=9.0Hz),7.20−7.30(1H,m),7.44(1H,s),7.70(1H,s).
元素分析値:C15H18NO2Brとして
計算値:C,55.57;H,5.60;N,4.32;Br,24.65
実測値:C,55.52;H,5.59;N,4.13;Br,24.39
IR(KBr、cm−1):1677,1614,1490
mp144.8〜145.5℃
【0043】
参考例7
7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム(2.25g)のテトラヒドロフラン(140ml)溶液を加熱還流し、4−(2−ブトキシエトキシ)ブロモベンゼン(24.6g)のTHF(40ml)溶液の1/3量をゆっくり滴下した。反応が開始したことを確認後(反応溶液が濁る)、残りの2/3量をゆっくり滴下し還流下1時間撹拌した。室温まで放冷した後、−10℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル(10ml)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム(27mg)およびトリフェニルホスフィン(126mg)を加え、30分撹拌した。7−ブロモ−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(19.45g)、リン酸三カリウム(79.6g)および蒸留水(100ml)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。放冷後、水(150ml)を加え6N塩酸(150ml)でpH3とし、分液した。水層をトルエン140mlで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸、20%食塩水で順次洗浄した。有機層に活性炭(2g)およびトリブチルホスフィン(2ml)を加え、室温下20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル(80ml)を加えて加熱した。室温下1時間、氷冷下1時間撹拌後、結晶をろ取した。イソプロピルエーテル(30ml)で洗浄した後、40℃で減圧乾燥し、黄色結晶を得た(23.72g、90.3%)。この結晶2gを加熱還流下イソプロパノール(10ml)に溶解し、トリブチルホスフィン(0.2ml)を加え、室温下2時間、氷冷下1時間撹拌した。結晶をろ取して冷イソプロパノール(5ml)で洗浄後、40℃で減圧乾燥し、黄色結晶として純粋な標題化合物を得た(1.92g、収率.96.0%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.90−1.10(9H,m),1.35−1.50(2H,m),1.55−1.70(2H,m),2.00−2.15(1H,m),2.85−2.90(2H,m),3.20(2H,d,J=7.3Hz),3.30−3.35(2H,m),3.58(2H,d,J=6.7Hz),3.80−3.85(2H,m),4.15−4.20(2H,m),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.40−7.55(4H,m),7.91(1H,s).
元素分析値:C27H35NO4として
計算値:C,74.11;H,8.06;N,3.20
実測値:C,74.18;H,8.33;N,2.95
IR(KBr、cm−1):1668,1608,1500
mp126.4〜127.0℃
【0044】
参考例8
1−プロピルピペリジン−2−オン
トルエン(750ml)に水酸化カリウム(254g)次いで臭化テトラブチルアンモニウム(4.87g)を加えた混合物に、50〜60℃で2−ピペリドン(150g)のトルエン(150ml)溶液をゆっくり滴下した。同温度で1時間攪拌した。同温度で臭化プロピル(371g)を滴下した。同温度で1時間攪拌した後、30℃以下を保ちつつ水(450ml)を加えた。48%臭化水素酸を滴下しpH7.2に調整した後、有機層を分取した。水層はトルエン(450ml)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮し、残留物を減圧蒸留しbp6m mHg91〜93℃の留分を集め、標題化合物を無色油状物として得た(169.3g、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3,δ,300MHz)0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.48−1.61(2H,m),1.74−2.00(4H,m),2.33−2.38(2H,m),3.22−3.33(4H,m)。
参考例9
8−ブロモ−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
1−プロピルピペリジン−2−オン(55.6g)を4N水酸化ナトリウム(197ml)に加え、4時間還流した。室温に冷却し濃塩酸加えpH6.1に調整した。炭酸ナトリウム(83.5g)、水(255ml)、ジメチルスルホキシド(520ml)、5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(40g)を加えた。5時間還流した後、50℃に冷却し6N塩酸でpH3.1に調整した。室温に冷却後酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ5%食塩水で洗浄した。5%炭酸ナトリウム水溶液(440ml)で逆抽出した。水層を6N塩酸でpH3.3にした後、トルエン(400ml)とテトラヒドロフラン(150ml)混液で抽出した。有機層を5%食塩水、水で順次洗浄後溶媒を留去し、褐色油状物として5−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(プロピル)アミノ]吉草酸を得た。得られた5−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(プロピル)アミノ]吉草酸をジメチルホルムアミド(120ml)に溶解させ、炭酸カリウム(30g)加え、さらによう化メチル(33.6g)を加えた。室温で2時間攪拌した。炭酸ジメチル(240ml)加え、ついで28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(91.2g)を滴下し、60℃で1時間攪拌した。室温に冷却し水(400ml)を滴下し、トルエンで抽出した。抽出液は5%食塩水で洗浄後減圧濃縮し、油状物として8−ブロモ−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチルを得た。得られた8−ブロモ−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン(100ml)、メタノール(100ml)混液に溶解させた。2N水酸化ナトリウム(197ml)加え1時間還流した。室温に冷却後、6N塩酸を加えpH3.2に調整した。酢酸エチルで抽出し、抽出液は5%食塩水で洗浄した。活性炭2gを加え30分攪拌後ろ過し、酢酸エチル80mlで洗浄した。ろ液を合わせて減圧濃縮し、得られた結晶にメタノール(90ml)加えた。30分間還流後室温で1時間ついで氷冷2時間攪拌した。得られた結晶をろ取し標題化合物を得た(29.76g、収率47%)。
1H−NMR(CDCl3,δ,300MHz)0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.40−1.49(2H,m),1.59−1.71(2H,m),2.53(2H,t,J=6.0Hz),3.12(2H,t,J=7.9Hz),3.44(2H,t,J=5.3Hz),6.56−6.60(1H,m),7.19−7.23(2H,m),7.81(1H,s)。
【0045】
参考例10
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
アルゴン気流下、マグネシウム(675mg)をテトラヒドロフラン(50ml)に加えた。還流下1−ブロモ−4−(2−ブトキシエトキシ)ベンゼン(7.37g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液をゆっくり滴下し、1時間還流した。−15〜−10℃でホウ酸トリメチル(2.79g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下した後、同温度で30分攪拌した。室温に昇温し酢酸パラジウム(13mg)ついでトリフェニルホスフィン(63mg)を加えた。室温30分攪拌後、8−ブロモ−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(5.0g)、リン酸カリウム(20.5g)、蒸留水(40ml)を順次加えた。2時間30分環流、攪拌した。酢酸パラジウム(13mg),トリフェニルホスフィン(63mg)を反応液に加え、引き続き50分間還流した。室温に冷却し水(40ml)を加えた。氷冷下、6N塩酸を滴下しpH3.3に調整した。有機層を分液し、水層はトルエンで抽出した。有機層を合わせ水、1規定水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層に0.3N塩酸(120ml)を加え、さらに酢酸エチル追加後不溶物をろ過し、ろ液を分液した。有機層を水で洗浄した後、トリブチルホスフィン(0.5ml)ついで活性炭(250mg)加え室温で30分攪拌した。ろ過し酢酸エチルで洗浄し減圧濃縮した。得られた結晶に酢酸エチル(25ml)加え還流しながら撹拌した。ついで氷冷下に1時間撹拌し得られた結晶をろ過し氷冷した酢酸エチル(10ml)で洗浄し、標題化合物を帯赤黄色結晶として得た(5.63g、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3,δ,300MHz)0.90−1.01(6H,m),1.35−1.72(8H,m),2.57(2H,t,J=5.3Hz),3.19(2H,t,J=7.7Hz),3.48−3.57(4H,m),3.80(2H,t,J=4.9Hz),4.15(2H,t,J=4.9Hz),6.76(1H,d,J=8.9Hz),6.95(2H,d,J=8.7Hz),7.32−7.45(4H,m),8.00(1H,s)。
【0046】
参考例11
5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール 1塩酸塩
1−ブタノール(900 ml)と酢酸(120 ml)混合液に30℃以下でn−プロピルアミン(103 ml)を滴下し、さらにメタンスルホン酸(81ml)を30℃以下で滴下した。室温もどして1,3−ジヒドロキシアセトン二量体(90.1 g)およびチオシアン酸カリウム(145.8 g)を加え、同温度で24時間撹拌した。水(250 ml)を加え、室温で2時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水(100 ml)で洗浄し、(2−メルカプト−1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノールを得た。
亜硝酸ナトリウム(1.7 g)を水(5 ml)に溶解し20℃以下で5M硝酸(600ml)に滴下した。先に得られた(2−メルカプト−1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール全量の3.5N水酸化ナトリウム水(215 ml)溶液を20℃以下で滴下し、次いで室温下2時間撹拌した。さらに6N水酸化ナトリウム水溶液(370 ml)を20℃以下で滴下後(pH=約6.5)、2M炭酸ナトリウム水溶液(370 ml)を20℃以下で滴下した(pH=約9)。酢酸エチル:イソプロパノール(2:1、450ml)で抽出した。再度、酢酸エチル:イソプロパノール(3:1、400ml)で2回抽出した。有機層をあわせて10%食塩水(200 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノールを油状物として得た。
上記(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノールの全量にDMF(375 ml)を加え、残留している酢酸エチルを減圧下に留去した。ついでトルエン(100 ml)を加え、減圧下に留去した。本操作を2回行った後、塩化チオニル(40.1 ml)を30℃以下で滴下した。室温にもどして2時間撹拌した。トルエン(700 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン(100 ml)で洗浄後40℃で減圧乾燥し、標題化合物(63.7 g)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3,δ):0.88(3H, t, J=7.35Hz), 1.80−2.00(2H, m), 4.21(2H, t, J=7.35Hz), 5.05(2H, s), 7.83(1H, s), 9.33(1H, s).
元素分析値: C7H11ClN2・HClとして
計算値: C,43.10; H,6.20; N,14.36
実測値: C,43.12; H,5.95; N,14.28
IR(KBr、cm−1): 1600
mp 164.8〜166.4℃
実施例1
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニル)アセトアミド
トリエチルアミン(27.9ml)を、0〜10℃で4−アミノベンゼンチオール(12.5g)のTHF(180ml)溶液に滴下した。続いて、トリフルオロ酢酸無水物(28.2ml)を、0〜10℃で滴下し、同温度で0.5時間撹拌した。反応液に市水(30ml)を加え、室温で0.5時間撹拌した。20w/w%食塩水(30ml)を加えて、分液した。水層を酢酸エチル(180ml)で抽出し、有機層をあわせ、市水(30ml)を加えた。これに炭酸水素ナトリウムを加え、約pH9に調製した。分液後、有機層を市水(30ml)で洗浄後、有機層を濃縮した。析出した結晶にn−ヘキサン(120ml)を加え、室温で17時間撹拌後、結晶をろ取し、結晶をn−ヘキサン(20ml)で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)アセトアミド(26.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.45(1H,s),7.18(2H,d,J=9.4Hz),7.51(2H,d,J=9.4Hz),9.97(1H,brs)
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(29.0ml)を、氷冷しながら0〜10℃で上記で得られた2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)アセトアミド(24.8g)のメタノール(99ml)溶液に滴下した。続いて、5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(20.4g)の蒸留水(21ml)溶液を0〜20℃で滴下し、20〜30℃で0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200ml)を加え分液し、続いて7w/w%炭酸水素ナトリウム水(50ml)、市水(50ml)で洗浄た後、有機層を濃縮した。析出した結晶にIPE(250ml)を加え加熱還流下で0.5時間撹拌後、室温に放冷して3時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶をIPE(20ml)で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の標題化合物(23.8g、4−アミノベンゼンチオール量より計算して収率73%)を得た。
融点82−84℃
元素分析C15H16N3OSF3・0.5H2Oとして
計算値:C,51.13;H,4.86;N,11.92
実測値:C,51.41;H,4.55;N,11.75
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.67(1H,brs),1.82−1.94(2H,m),3.77(2H,t,J=6.6Hz),3.99(2H,s),6.67(1H,s),6.96−7.31(2H,m),7.47(1H,m),7.51−7.59(2H,m)
IR(KBr,cm−1):1704,1504,1247,1195,1160,1145,1108
【0047】
実施例2
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニル)アセトアミド(one−pot反応)
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(27.9ml)を、0〜10℃で4−アミノベンゼンチオール(12.5g)のTHF(180ml)溶液に滴下した。続いて、トリフルオロ酢酸無水物(28.2ml)を、0〜10℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液に市水(30ml)を加え、室温で1時間撹拌した。0〜10℃で、トリエチルアミン(41.8ml)を滴下した。続いて、5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(19.5g)の蒸留水(19ml)溶液を0〜20℃で滴下し、同条件で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(120ml)を加え分液し、続いて7w/w%炭酸水素ナトリウム水(60ml)、市水(60ml)で洗浄した後、有機層を濃縮した。濃縮物にIPE(150ml)を加え20〜30℃で2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をIPE(20ml)で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の標題化合物(33.1g、4−アミノベンゼンチオール量より計算して収率96%)を得た。
実施例3
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
20〜30℃で、30w/w%過酸化水素水(16.4g)を2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニル)アセトアミド(33.1g)の酢酸(49.7ml)溶液に加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(330ml)を加えた後、これに0〜10℃でチオ硫酸ナトリウム5水和物(35.9g)、6N水酸化ナトリウム水(144.6ml)を滴下し、同温度で、0.5時間撹拌した。THF(330ml)を加え分液し、再度水層より酢酸エチル/THF(160ml/160ml)で抽出した。有機層をあわせて、10w/w%食塩水(80ml×2)で洗浄後、有機層を濃縮した。メタノール(330ml)を加え溶解し、再度濃縮した。
濃縮物をメタノール(198.6ml)に溶解し、室温で炭酸カリウム(40.0g)の水(99.3ml)溶液を加えた。50℃に加温し、2.5時間撹拌した。20〜30℃に冷却後分液し、水層より酢酸エチル(330ml)で抽出した。有機層をあわせて、20w/w%食塩水(100ml)で洗浄後、有機層に無水硫酸マグネシウム(5g)と活性炭(3g)を加え、20〜30℃で0.5時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル(64ml)で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル(160ml)を加え再度濃縮した。濃縮物に酢酸エチル(132ml)を加え、50℃で1時間撹拌後、20〜30℃に放冷し同温度で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル(33ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(18.5g、収率73%)を得た。
融点143℃(分解)
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.68−1.78(2H,m),3.74(2H,t,J=6.5Hz),3.95−4.08(4H,m),6.60(1H,s),6.69(2H,d,J=6.8Hz),7.17(2H,d,J=6.8Hz),7.43(1H,s)
IR(KBr,cm−1):3397,3334,3216,1650,1596,1419,1018
【0048】
実施例4
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(one−pot反応)
20〜30℃で、30w/w%過酸化水素水(35.4g)を2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニル)アセトアミド(71.5g)の酢酸(107.3ml)溶液に加え、同温度で3時間撹拌した。メタノール(429ml)を加え、これに0〜10℃でチオ硫酸ナトリウム5水和物(77.4g)、6N水酸化ナトリウム水(312.2ml)を滴下し、同温度で、1時間撹拌した。続いて炭酸カリウム(86.2g)を加え、50℃に加温し、3時間撹拌した。20〜30℃に冷却後分液し、水層より酢酸エチル(710ml)で抽出した。有機層を、20w/w%食塩水(200ml)で洗浄後、有機層に無水硫酸マグネシウム(10g)と活性炭(7.1g)を加え、20〜30℃で0.5時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル(200ml)で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル(358ml)を加え、50℃で2時間撹拌後、20〜30℃に放冷し同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル(72ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(36.3g、収率66%)を得た。
実施例5
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(10.7g)の蒸留水(6ml)溶液を、10〜30℃で4−アミノベンゼンチオール(6.3g)とトリエチルアミン(15.3ml)のIPA(25.2ml)混合液に滴下し、同条件で1時間撹拌した。市水(20ml)を加え、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を20w/w%食塩水(20ml)で洗浄後、濃縮した。
濃縮物を酢酸(12.6ml)に溶解し、30w/w%過酸化水素水(8.5g)を20〜30℃で加え、同温度で2時間撹拌した。これに0〜10℃でチオ硫酸ナトリウム5水和物(9.3g)、6N水酸化ナトリウム水(36ml)を滴下し、同温度で、1時間撹拌した。酢酸エチル/IPA(4/1、180ml)で抽出し、有機層を20w/w%食塩水(30ml)で洗浄後、有機層に無水硫酸ナトリウムと活性炭(0.6g)を加え、20〜30℃で1時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル(10ml)で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物にIPA(18ml)を加え溶解し20〜30℃で0.5時間撹拌した。続いて、n−ヘプタン(36ml)を加え20〜30℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、IPA/n−ヘプタン(4ml/2ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(10.2g、収率73%)を得た。
【0049】
実施例6
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(one−pot反応)
5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(0.78g)の蒸留水(0.5ml)溶液を、10〜30℃で4−アミノベンゼンチオール(0.46g)とトリエチルアミン(1.1ml)のメタノール(2ml)混合液に滴下し、同条件で1時間撹拌した。続いて酢酸(1ml)と30w/w%過酸化水素水(0.62g)を20〜30℃で加え、同温度で17時間撹拌した。これに0〜10℃で亜硫酸ナトリウム(0.69g)、6N水酸化ナトリウム水(3ml)を滴下し、同温度で、1時間撹拌した。酢酸エチル/IPAで抽出し、有機層を20w/w%食塩水で洗浄後、有機層に無水硫酸ナトリウムと活性炭(40mg)を加え、20〜30℃で1時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル(10ml)で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル(4ml)を加え溶解し20〜30℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル(2ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(0.73g、収率71%)を得た。
実施例7
(−)−4−[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニルアミン(2S,3S)−ジ(1−ナフトイル)酒石酸塩
4−[[(1−プロピル−1−H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニルアミンのラセミ体50mgと(2S,3S)−ジ(1−ナフトイル)酒石酸1水和物45.2mgをメタノール(1.0ml)に溶解し、室温下で一晩撹拌した。析出物をろ過し、56.2mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は88%deであった。この結晶55mgをエタノール(1.5ml)中で0.5時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、48.1mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は95%deであった。この結晶47mgをメタノール(2ml)、水(1ml)中で0.5時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、41.8mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は99%deであった。
比旋光度;[α]27 D=−45.5(c=0.2MeOH)
融点;178℃(分解)
元素分析値C13H17N3OS・C26H18O8として
計算値:C,64.90;H,4.89;N,5.84;S,4.44
測定値:C,64.65;H,4.63;N,5.65;S,4.31
【0050】
実施例8
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのラセミ体200mgと(2S,3S)−ジ(1−ナフトイル)酒石酸1水和物180.8mgを酢酸エチル(1.5ml)、メタノール(4ml)中で約0.5時間加熱還流し、そのまま室温下で静置した。析出物をろ過し、223.6mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は92%deであった。この結晶223mgをメタノール(13ml)中で0.5時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、188.1mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は99%deであった。この結晶187mgを飽和重曹水5ml、水5ml中で複分解し、クロロホルム約15mlで3回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固して62.4mgの結晶を得た。(収率31%)HPLC分析の結果、鏡像異性体過剰率は99%eeであった。
H1−NMR(DMSO−d6)δ;0.78−0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.58−1.67(2H,m),3.72−3.76(2H,t,J=7.0Hz),4.05−4.14(2H,m),5.71(2H,s),6.54(1H,s),6.61−6.63(2H,d,J=7.6Hz),7.14−7.16(2H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,s)
融点;137−138℃
実施例9
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物
(2S,3S)−2,3−ビス[(4−メチルベンゾイル)オキシ]ブタンジカルボン酸(15.1g)と4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(10.3g)の1,2−ジメトキシエタン(90ml)混合液に水(90ml)を滴下し、室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、50v/v%含水1,2−ジメトキシエタン(30ml)で洗浄し、減圧乾燥した。結晶を50v/v%含水アセトニトリル(84ml)に70℃で加熱溶解し、同温度を保持しながら水(42ml)を加えた。室温に放冷後、室温で一晩、続いて0℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、0℃に冷却した75%含水アセトニトリル(30ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(10.9g、収率41.6%、99.6%de)を得た。
融点134−136℃
元素分析(C33H35N3O9S・1H2Oとして)
理論値:C,59.36;H,5.59;N,6.29;S,4.80
分析値:C,59.26;H,5.67;N,6.18;S,4.77
【0051】
実施例10
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物(5g)に3N塩酸(10ml)および酢酸エチル(20ml)を加えて抽出した。水層に6N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加えてpH約9とし、種晶を加えて結晶化させた。室温下撹拌後結晶をろ取し、白色粉末として標題化合物を得た(1.88g、95.4%)。
実施例11
(−)−4−[[(1−プロピル−1−H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニルアミンと(R)−N−(3,5−ジニトロベンゾイル)フェニルグリシン塩
4−[[(1−プロピル−1−H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニルアミンのラセミ体50mgと(R)−N−(3,5−ジニトロベンゾイル)フェニルグリシン65.6mgをメタノール1.0mlに溶解し、室温下で一晩静置した。析出物をろ過し、57.9mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は51%deであった。この結晶57mgをエタノール1.5mlに溶解し、室温で一晩静置した。析出物をろ過し、27.9mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は80%deであった。
実施例12
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフェニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物
4−アミノチオフェノール(2.5g)を水(2.5ml)、イソプロパノール(10ml)に解し、トリエチルアミン(5.5ml)を加えた後、−15〜−10℃に冷却した。
5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(3.9g)の水(2.5ml)溶液を−15〜−10℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。イソプロパノールを減圧留去した後、メチルイソブチルケトン(25ml)を加え、有機層を水で洗浄した。有機層に活性炭(0.1g)を加え室温で10分撹拌した。有機層を濃縮しメチルイソブチルケトン(30ml)に溶解した。
別にジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸(7.7g)をトルエン(90ml)、メチルイソブチルケトン(60ml)混液に溶解し、水(3.6ml)を加えた。ついで上述のメチルイソブチルケトン溶液を2時間かけてゆっくり滴下した。1時間撹拌した後、30%過酸化水素水(6.8g)を加え、室温で24時間撹拌した。メタノール(30ml)を加え、50℃で8時間撹拌した。水(30ml)を加え室温で5時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水(30ml)で洗浄して、標題化合物を得た(7.1g、53%)。
【0052】
実施例13
(−)−7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシアミド
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物(5g)5gに1N塩酸(25ml)および酢酸エチル(15ml)を加えて逆抽出した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(25ml)を加え(pH9)、酢酸エチル−IPA(4:1)25mlで3回抽出した。有機層を飽和食塩水(25ml)で洗浄後硫酸マグネシムで乾燥後溶媒を留去し、(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンを得た。
別に7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(2.56g)のTHF(7.5ml)溶液にDMF1滴加え、室温下オキザリルクロリド(0.56ml)を滴下し、1時間撹拌し酸クロリドを調製した。
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのTHF(17.5ml)溶液にトリエチルアミン(2.85ml)を加え(溶液はほぼ澄明)、酸クロリド溶液を室温で滴下し、1時間撹拌した。水(15ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%酢酸水溶液、飽和重曹水、10%食塩水で順次洗浄後、塩基性シリカゲル(4g)、活性炭(0.4g)、硫酸ナトリウム(2g)を加え10分撹拌後ろ過し溶媒を留去した。残留物にtert−ブチルメチルエーテル(20ml)を加え水(4ml)を添加して、室温下1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、標題化合物のtert−ブチルメチルエーテル溶媒和物(3.62g、80.3%)を得た。本品にエタノール(3.5ml)を加え、40℃で溶解後tert−ブチルメチルエーテル(31.5ml)を加えて室温下14時間、氷冷下1時間撹拌した。結晶をろ取して、黄色粉末として標題化合物のtert−ブチルメチルエーテル溶媒和物(3.52g、78%、99%ee)を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ;標題化合物:tert−ブチルメチルエーテル=1:0.94;標題化合物:0.84−0.97(12H,m),1.28−1.42(2H,m),1.53−1.75(4H,m)2.02−2.11(1H,m),2.88−2.94(2H,m),3.17−3.21(2H,m),3.33−3.37(2H,m),3.53(2H,t,J=6.6Hz),3.71−3.81(4H,m),3.95−4.10(2H,m),4.13−4.16(2H,m),6.55(1H,s),6.90−6.98(3H,m),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.43−7.47(5H,m),7.75(2H,d,J=8.7Hz),8.32(1H,s),NHは未検出.tert−ブチルメチルエーテル:1.19(9H,s),3.21(3H,s).
【0053】
実施例14
(−)−7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシアミド
7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(2.56g)のTHF(8ml)溶液にDMF1滴加え、氷冷下オキザリルクロリド(0.56ml)を滴下し、1時間撹拌して酸クロリドを調製した。
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのTHF(18ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(3.5ml)を加え、上記酸クロリド溶液を10℃以下で滴下し、2時間撹拌した。水(15ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%酢酸水溶液、飽和重曹水、10%食塩水で順次洗浄後、塩基性シリカゲル(4g)、活性炭(0.4g)、硫酸ナトリウム(2g)を加え10分撹拌後ろ過し、溶媒を留去した。残渣に酢酸イソプロピル(15ml)を加えて40℃で撹拌溶解し室温下14時間撹拌した。ヘプタン15mlを加えて室温下1時間撹拌後氷冷した。結晶をろ取し、標題化合物の酢酸イソプロピル溶媒和物(2.93g)を得た。ついで酢酸イソプロピル(10ml)を加え、40℃で溶解後室温下4時間、氷冷下1時間撹拌した。結晶をろ取し、酢酸イソプロピル(15ml)で洗浄後減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物の酢酸イソプロピル溶媒和物(2.8g、77.1%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ;標題化合物:酢酸イソプロピル=1:0.80;標題化合物:0.84−0.97(12H,m),1.28−1.42(2H,m),1.53−1.75(4H,m)2.02−2.11(1H,m),2.88−2.94(2H,m),3.17−3.21(2H,m),3.33−3.37(2H,m),3.53(2H,t,J=6.6Hz),3.71−3.81(4H,m),3.95−4.10(2H,m),4.13−4.16(2H,m),6.55(1H,s),6.90−6.98(3H,m),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.43−7.47(5H,m),7.75(2H,d,J=8.7Hz),8.32(1H,s),酢酸イソプロピル:1.27(6H,d,J=6.3Hz),2.06(3H,s),4.99−5.08(1H,m).
【0054】
実施例15
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(986mg)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解しジメチルホルムアミドを1滴加えた。ついで氷冷下にオキサリルクロリド(0.2ml,2.29mmol)滴下し氷冷下80分攪拌した。
別に(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(689mg)をテトラヒドロフラン(7ml)に加え5℃に冷却した。ピリジン(0.62ml)を滴下し、3〜5℃で上述の酸クロリド溶液を滴下した。氷冷下2時間攪拌した。10℃以下で水20mlを滴下し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。トルエンを加え減圧濃縮した。アセトニトリルを加え減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル(7ml)とアセトン(7ml)に溶解しメタンスルホン酸(209mg)滴下して、種晶を加え室温で100分間攪拌した。ついでアセトン−アセトニトリル(1:1、5ml)追加した。室温で一晩攪拌後、氷冷下に2.5時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、氷冷したアセトン(9ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥して標題化合物を黄色結晶として得た(1.51g,87%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):0.78−0.96(12H,m),1.25−1.40(2H,m),1.41−1.51(4H,m),1.65−1.85(2H,m),2.05−2.15(1H,m),2.30(3H,s),2.35−2.50(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.30−3.55(4H,m),3.65−3.70(2H,m),3.90−4.05(2H,m),4.05−4.10(2H,m),4.30(1H,d,J=14.73Hz),4.65(1H,d,J=14.73Hz),6.85(1H,d,J=8.97Hz),6.97(1H,d,J=8.79Hz),7.17(1H,s),7.35−7.75(6H,m),7.92(2H,d,J=8.79Hz),9.08(1H,s),10.15(1H,s).
元素分析値C41H52N4O4S・CH4SO3として
計算値:C,63.61;H,7.12;N,7.06;S,8.09
実測値:C,63.65;H,7.23;N,7.05;S,8.08
【0055】
実施例16
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(5g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にジメチルホルムアミド1滴を加え、氷冷下オキザリルクロリド(1.1ml)を滴下し、1時間撹拌した。
別に(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(3.22g)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(6.7ml)を加え、上述の酸クロリド溶液を10℃以下で滴下し、1時間撹拌した。水(50ml)およびトルエン(50ml)を加え、酢酸約(8ml)を加えてpH4付近に調整し分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄してpH7〜8に調整した。10%食塩水で洗浄後、塩基性シリカゲル(4g)、活性炭(0.5g)、硫酸ナトリウム(2g)を加え10分撹拌後ろ過し、トルエン(20ml)で洗浄した。溶媒を留去してメチルイソブチルケトン(15ml)に溶解し、メタンスルホン酸(0.65ml)を加え、種晶(80mg)を加えて16時間撹拌した。メチルイソブチルケトン−酢酸エチル(1:1、50ml)を加え、氷冷下2時間撹拌した。結晶をろ取し40℃で減圧乾燥し、黄色粉末を得た(6.62g)。本結晶をメチルイソブチルケトン(40ml)に懸濁し、16時間撹拌後酢酸エチル(40ml)を加え、室温で1時間、氷冷下2時間撹拌後、結晶をろ取し、黄色粉末として標題化合物を得た(6.05g、68.7%)。
実施例17
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(1.9g)のトルエン(15 ml)とメチルイソブチルケトン(30 ml)溶液に4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニルアミン(1.2 g)のメチルイソブチルケトン(15 ml)溶液を加えた。次いで30%過酸化水素水(1.7g)を加え、室温で3週間撹拌した。析出した結晶を濾取した。得られた結晶を恒量になるまで乾燥し標題化合物を2.9 g(収率87%, 82.7% de)を得た。結晶をアセトニトリル/水(9 ml/9 ml)に加え、60℃で0.5時間撹拌し水(9 ml)を滴下した。同温度で0.5時間、室温で1時間、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、氷冷したアセトニトリル/水(4 ml/2 ml)で洗浄した。得られた結晶を恒量になるまで乾燥し標題化合物を得た(2.4 g,収率72%, 98.1% de)。
【0056】
実施例18
(+)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニルアミン (0.99 g)と(R)−(−)−リン酸水素 1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイル (0.14 g)の塩化メチレン(5 ml)混合液に30%過酸化水素水(0.14 g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を一部サンプリングして高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて分析を行った。変換率52%、光学純度35.0%ee。
HPLC条件
カラム:Chiralcel(Daicel) OD
移動相:ヘキサン−エタノール(85:15)
流速:1ml/min
温度:35℃
(+)−体:21min, (−)−体:27min
【0057】
実施例19
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(90g)のTHF(7.5ml)溶液にDMF(460mg)加え、塩化チオニル(24.9g)を10〜15℃で滴下し、同温度で40分間撹拌した。
別に(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのTHF(540ml)溶液にピリジン(55.18g)を加え5℃以下にした後、上記酸クロリド溶液を5℃以下で滴下し、同温度で2.8時間撹拌した。水(540ml)及び20%クエン酸水溶液(360ml)を加え、減圧下にTHFを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物にアセトニトリル(720ml)及び酢酸エチル(720ml)を加え、メタンスルホン酸(18.2g)を滴下し、室温下1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、標題化合物を黄色結晶として得た(141.8g,94.4%)。
【0058】
実施例20
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド メタンスルホン酸塩
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸と(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンから実施例15と同様にして標題化合物を製造した。
1H−NMR(CDCl3,δ,300MHz)0.88−1.01(9H,m),1.37−1.42(2H,m),1.57−1.80(8H,m),2.63(2H,br),2.77(3H,s),3.27(2H,br),3.51−3.57(4H,m),3.77−3.86(4H,m),3.90−4.05(1H,m),4.14(2H,t,J=4.6Hz),4.25(1H,d,J=14.6Hz),6.73(1H,s),6.84(1H,d,J=8.7Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.7Hz),7.40−7.48(4H,m),7.61(1H,s),7.89(2H,d,J=8.7Hz),8.65(1H,s),9.27(1H,br)
元素分析値:C41H54N4O7S2として
計算値:C,63.21;H,6.99;N,7.19;S,8.23
分析値:C,63.00;H,7.09;N,7.41;S,8.25
【0059】
実施例21
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(45g)のテトラヒドロフラン(135ml)溶液にジメチルホルムアミド(230mg)加え、塩化チオニル(12.45g)を10〜15℃で滴下し、同温度で40分間撹拌した。
別に(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのテトラヒドロフラン(270ml)溶液にピリジン(27.59g)を加え5℃以下にした後、上記酸クロリド溶液を5℃以下で滴下し、同温度で2時間撹拌した。水(270ml)及び20%クエン酸水溶液(180ml)を加え、減圧下にテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル(360ml)を加え、40℃でヘプタン(360ml)加え、(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミドの種晶を加え(10mg)、25℃で2時間、5℃で1時間撹拌して析出した結晶をろ取し標題化合物を得た(63.97g,92.1%)。融点 120〜122℃。
元素分析値:C41H52N4O4Sとして
計算値C;C,70.66;H,7.52;N,8.04
分析値C;C,70.42;H,7.52;N,8.01
【0060】
【発明の効果】
本発明によれば、CCR5拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体または中間体を、ラセミ化やPummerer転位等の副反応を伴うことなく製造することができ、特に、工程7は光学活性な酸の存在下に不斉酸化することによって、光学活性な(II)の製造が可能であり工業的に有利である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、CCR5拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体またはその塩の工業的に有利な製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、光学活性スルホキド誘導体の製造法としては、特殊な場合を除いて、キラルカラムによる分離が一般的であるが、この方法においてはSMB(Simulated moving bed)などの特殊な装置が必要であり工業的には十分満足されるものではない。
【0003】
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては次のものがある。
【特許文献1】
国際公開第96/01267号パンフレット
【特許文献2】
国際公開第99/32468号パンフレット
【特許文献3】
国際公開第99/32100号パンフレット
【特許文献4】
国際公開第00/10965号パンフレット
【特許文献5】
国際公開第00/37455号パンフレット
【特許文献6】
国際公開第00/68203号パンフレット
【特許文献7】
国際公開第00/76993号パンフレット
【特許文献8】
英国特許第1579270号明細書
【特許文献9】
特開平62−265270号公報
【特許文献10】
特表2002−521408号公報
【特許文献11】
国際公開第01/46203号パンフレット
【非特許文献1】
Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96巻、5698−5703頁(1999年5月)
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
分子内にアミノ基を有する光学活性スルホキド誘導体を、ラセミ化やPummerer転位等の副反応を伴わないアシル化による、光学活性スルホキド誘導体またはその塩の工業的に有利な製造法を提供するものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、CCR5拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体またはその塩の製造法につき、鋭意検討した結果、ラセミ化やPummerer転位等の副反応を伴うことなく、工業的に有利な製造法を見出した。
すなわち本発明は、
(1)式:
【化41】
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、R2はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Aはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC1−4アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、nは0ないし3の整数を、pは0ないし2の整数を示し、*1は不斉中心を示し、*1が付された個所のSOは不斉のスルホキシドを示す。)で表される光学活性化合物またはその塩と式:
【化42】
(式中、R3は置換されていてもよい5または6員環を示し、R4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、R5は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいスルホニル基、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基または置換されていてもよいアシル基を、Xは結合手または直鎖部分を構成する原子数が1ないし4個である2価の基を示し、mは1ないし5の整数を示す。)で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式:
【化43】
(式中、各記号は前記と同意義である。)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
【0006】
(2)式:
【化44】
(式中、R6はメチル基、フェニル基、4−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を示し、*2は不斉中心を、他の記号は前記と同意義を示す。)で表される光学活性化合物または式:
【化45】
(式中、R7は水素原子、塩素原子またはニトロ基を示し、他の記号は前記と同意義である。)で表される光学活性化合物と式(III)で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式(I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
(3)式(II)で表される光学活性化合物またはその塩、
(4)R1およびR2が炭素数1−6のアルキル基、nが1または2である上記(3)記載の光学活性化合物またはその塩、
(5)R1が炭素数1−6のアルキル基、pが0、nが1および
【化46】
上記(3)記載の光学活性化合物またはその塩、
(6)式(XIa)または式(XIb)で表される光学活性化合物を複分解反応に付すことを特徴とする式(II)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
(7)式(XIa)または式(XIb)で表される光学活性化合物、
(8)R1およびR2が炭素数1−6のアルキル基、nが1または2であり、R6が4−メチルフェニル基であるかまたはR7がニトロ基である上記(7)記載の光学活性化合物、
(9)R1が炭素数1−6のアルキル基、pが0、nが1および
【化47】
であり、R6が4−メチルフェニル基であるかまたはR7がニトロ基である上記(7)記載の光学活性化合物、
(10)式:
【化48】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩を式:
【化49】
(式中、各記号はは前記と同意義である。)または式:
【化50】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される光学活性な酸で光学分割することを特徴とする式(XIa)または式(XIb)で表される光学活性化合物の製造法、
(11)式:
【化51】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩を式(XIIa)または式:
【化52】
で表される軸不斉に関して光学活性な酸の存在下に酸化することを特徴とする式(II)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
(12)式(IX)で表される化合物またはその塩、
【0007】
(13)式:
【化53】
(式中、R8は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、−OR10(R10は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。)を、その他の各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする式(IX)で表される化合物またはその塩の製造法、
(14)式(X)で表される化合物またはその塩を酸化することを特徴とする式(IX)で表される化合物またはその塩の製造法、
(15)式(VIII)で表される化合物またはその塩、
(16)式:
【化54】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩を酸化することを特徴とする式(VIII)で表される化合物またはその塩の製造法、
(17)式:
【化55】
(式中、R2’はハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩、
(18)式:
【化56】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と式:
【化57】
(式中、Yはハロゲン原子または式:−OSO2−R9(式中、R9は低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基)で表される基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式(VII)で表される化合物またはその塩の製造法、
(19)式:
【化58】
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩、および
(20)式:
【化59】
(式中、環Aは前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と式(VI)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式(X)で表される化合物またはその塩の製造法、
に関する。
【0008】
環Aの置換基であるハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素、臭素などが、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基としてはたとえばメチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基としては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
R1で示される置換されていてもよい脂肪族炭化水素基としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基などが挙げられる。
該置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素数1ないし10のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基が、該置換されていてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、たとえば直鎖状または分枝状で1ないし5個の二重結合を有する炭素数2ないし10のアルケニル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどのC1−10アルケニル基、好ましくは低級(C1−6)アルケニル基が、該置換されていてもよいアルキニル基におけるアルキニル基としては、たとえば直鎖状または分枝状で1ないし5個の二重結合を有する炭素数2ないし10のアルケニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどのC1−10アルキニル基、好ましくは低級(C1−6)アルキニル基が、それぞれ挙げられる。該置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基における置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい水酸基(例、水酸基、C1−4アルコキシなど)、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
該置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられ、該置換されていてもよいシクロアルキニル基におけるシクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘセニル、シクロヘプテニルなどのC3−7シクロアルケニル基などが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基および置換されていてもよいシクロアルキニル基における置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0009】
R1で示される置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の5または6員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン基(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R1で示される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン原子、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど)、水酸基またはシアノ基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキルなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、カルボキシルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、カルバモイルC1−4アルキル、モノC1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ジC1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ピロリジノカルボニルC1−4アルキル、ピペリジノカルボニルC1−4アルキル、モルホリノカルボニルC1−4アルキル、チオモルホリノカルボニルC1−4アルキルなど)、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素など)、ニトロ基、シアノ基、1または2個の低級(C1−4)アルキル基などが好ましく、ハロゲン化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基がさらに好ましい。
【0010】
R2で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」および「置換されていてもよい芳香族基」はR1で示されるそれらの定義と同様である。
R2で示される置換されていてもよい水酸基における置換基としては、(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル;テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどの1または2個のヘテロ原子を含有する飽和の5または6員複素環基など(好ましくはテトラヒドロピラニルなど)が挙げられる);(3)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(5)置換されていてもよいアラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(6)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基(例えば、炭素数2ないし4のアルカノイル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1ないし4のアルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられる);(7)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる);などの置換基が挙げられ、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(5)置換されていてもよいアラルキル基、(6)置換されていてもよいアシル基、および(7)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど;好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1−4個を含有する5または6員の芳香族複素環など;該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン基(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0011】
R2で示される置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキルなどが挙げられる);(3)置換されていてもよいアラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル基(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる)などが好ましく、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアラルキル基、および(4)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0012】
R2で示される置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「置換されていてもよい水酸基」における置換基と同様な置換基を1または2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニルなどが挙げられる);(5)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基(例えば、炭素数2ないし4のアルカノイル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1ないし4のアルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられる);(6)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる)などが好ましく、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(5)置換されていてもよいアシル基、および(6)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0013】
R2で示される置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基(例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員環の環構成窒素原子から水素原子1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など)を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R2で示される置換されていてもよいアシル基としては、(1)水素;(2)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);
【0014】
(6)置換されていてもよい5または6員の単環の芳香族基(例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる)などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)が挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアルキル基、(3)置換されていてもよいシクロアルキル基、(4)置換されていてもよいアルケニル基、(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基、および(6)置換されていてもよい5または6員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R2で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、(1)水素;(2)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);
【0015】
(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(6)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなど)などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル基、低級(C1−6)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど)などが挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアルキル基、(3)置換されていてもよいシクロアルキル基、(4)置換されていてもよいアルケニル基、(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基、および(6)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0016】
R2としてはとりわけ、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルなど)、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど)、水酸基またはシアノ基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキルなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、カルボキシルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、カルバモイルC1−4アルキル、モノC1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ジC1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ピロリジノカルボニルC1−4アルキル、ピペリジノカルボニルC1−4アルキル、モルホリノカルボニルC1−4アルキル、チオモルホリノカルボニルC1−4アルキルなど)、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素など)、ニトロ基、シアノ基、1または2個の低級(C1−4)アルキル基、ホルミルまたは低級(C2−4)アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど)、5または6員の環状アミノ基(例、1−ピロリジニル、1−ピペラジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリノ、4−チオモルホリノ、1−イミダゾリル、4−テトラヒドロピラニルなど)などが挙げられる。R2としてはハロゲン化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基がさらに特に好ましい。
R2’で示される各置換基の定義はR2で示されるそれらの定義と同じである。
R3で示される「置換されていてもよい5または6員環基」の「5または6員環」としては、ベンゼンなどの6員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタンジエン、シクロヘキサンジエンなどの5または6員の脂肪族炭化水素、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の非芳香族複素環などから水素原子1個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも、「5または6員環」としては、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン(好ましくは、6員環)などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
【0017】
R3で示される「置換されていてもよい5または6員環基」の「5または6員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。
R3の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
R3の置換基としての置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素数1ないし10のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0018】
R3の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R3の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基;テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどの1または2個のヘテロ原子を含有する飽和の5または6員複素環基など(好ましくはテトラヒドロピラニルなど)が挙げられる);(3)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);
【0019】
(5)置換されていてもよいアラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(6)ホルミル基または置換されていてもよいアシル基(例えば、炭素数2ないし4のアルカノイル(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1ないし4のアルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられる);(7)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる)などの置換基が挙げられ、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(5)置換されていてもよいアラルキル基、(6)置換されていてもよいアシル基、および(7)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど;好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の芳香族複素環など;該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0020】
R3の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「R1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキルなどが挙げられる);(3)置換されていてもよいアラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなど)が挙げられるなどが好ましく、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアラルキル基、および(4)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0021】
R3の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「R1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様な置換基を1または2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも(1)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(2)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(5)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基(例えば、炭素数2ないし4のアルカノイル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1ないし4のアルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられる);(6)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる)などが好ましく、上記した(1)置換されていてもよいアルキル基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基、(3)置換されていてもよいアルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(5)置換されていてもよいアシル基、および(6)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0022】
また、R3の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基(例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員環の環構成窒素原子から水素原子1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など)を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
R3の置換基としての置換されていてもよいアシル基としては、(1)水素;(2)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられる);(3)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニルなどが挙げられる);(6)置換されていてもよい5または6員の単環の芳香族基(例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる)などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)が挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアルキル基、(3)置換されていてもよいシクロアルキル基、(4)置換されていてもよいアルケニル基、(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基、および(6)置換されていてもよい5または6員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0023】
R3の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、(1)水素;(2)置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基などが挙げられる);(3)置換されていてもよいシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(4)置換されていてもよいアルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(6)置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなど)などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル基、低級(C1−6)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど)などが挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアルキル基、(3)置換されていてもよいシクロアルキル基、(4)置換されていてもよいアルケニル基、(5)置換されていてもよいシクロアルケニル基、および(6)置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0024】
R3の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の5または6員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
かかるR3の置換基は、1ないし4個(好ましくは、1または2個)同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよい。また、R3で示される「置換されていてもよい5または6員環」の「5または6員環」が2個以上の置換基を有する場合、これらのうち、2個の置換基が互いに結合して、例えば、低級(C1−6)アルキレン基(例、トリメチレン、テトラメチレンなど)、低級(C1−6)アルキレンオキシ基(例、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−CH2−、−O−C(CH3)(CH3)−CH2−CH2−など)、低級(C1−6)アルキレンチオ基(例、−CH2−S−CH2−、−S−CH2−CH2−、−S−CH2−CH2−CH2−、−S−CH2−CH2−CH2−CH2−、−S−C(CH3)(CH3)−CH2−CH2−など)、低級(C1−6)アルキレンジオキシ基(例、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−O−など)、低級(C1−6)アルキレンジチオ基(例、−S−CH2−S−、−S−CH2−CH2−S−、−S−CH2−CH2−CH2−S−など)、オキシ低級(C1−6)アルキレンアミノ基(例、−O−CH2−NH−、−O−CH2−CH2−NH−など)、オキシ低級(C1−6)アルキレンチオ基(例、−O−CH2−S−、−O−CH2−CH2−S−など)、低級(C1−6)アルキレンアミノ基(例、−NH−CH2−CH2−、−NH−CH2−CH2−CH2−など)、低級(C1−6)アルキレンジアミノ基(例、−NH−CH2−NH−、−NH−CH2−CH2−NH−など)、チア低級(C1−6)アルキレンアミノ基(例、−S−CH2−NH−、−S−CH2−CH2−NH−など)、低級(C2−6)アルケニレン基(例、−CH2−CH=CH−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−など)、低級(C4−6)アルカジエニレン基(例、−CH=CH−CH=CH−など)などを形成していてもよい。
【0025】
さらに、R3の置換基2個が互いに結合して形成する2価の基は、R3で示される「置換されていてもよい5または6員環」の「5または6員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基(ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基など)を1ないし3個有していてもよい。
R3で示される「置換されていてもよい5または6員環基」の「5または6員環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルキル基(例、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど)、ハロゲン化または低級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C1−4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素など)、ニトロ基、シアノ基、1または2個の低級(C1−4)アルキル基、ホルミルまたは低級(C2−4)アルカノイルで置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど)、5または6員の環状アミノ基(例、1−ピロリジニル、1−ピペラジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリノ、4−チオモルホリノ、1−イミダゾリル、4−テトラヒドロピラニルなど)などが挙げられる。
Xで示される「直鎖部分を構成する原子数が1ないし4個である2価の基」としては、例えば、−(CH2)a’−[a’は1ないし4の整数(好ましくは1または2の整数)を示す]、−(CH2)b’−X1−[b’は0ないし3の整数(好ましくは0または1の整数)を示し、X1は置換されていてもよいイミノ基(例、低級(C1−6)アルキル、低級(C3−7)シクロアルキル、ホルミル、低級(C2−7)アルカノイル、低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルなどで置換されていてもよいイミノ基など)、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子(例、−S(O)m−(mは0ないし2の整数を示す。)など)を示す。]、−CH=CH−、−C≡C−、−CO−NH−、−SO2−NH−などが挙げられる。これらの基が縮合環と結合するのは、左右何れの結合手であってもよいが、右側の結合手を介して縮合環と結合するのが好ましい。
【0026】
Xとしては、結合手、−(CH2)b’−O−[b’は0,1または2の整数(好ましくは0または1の整数)を示す]、−C≡C−などが好ましく、結合手がさらに好ましい。
上記R4で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどのC1−6アルキル基などが挙げられる。
上記R4で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどのC1−6アルコキシ基が挙げられる。
該「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、モノ(低級アルキル)アミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
該モノ(低級アルキル)アミノ基およびジ(低級アルキル)アミノ基が有する低級アルキルとしては、例えば、上記のR4で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。
該低級アルカノイル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのC2−6アルカノイル基が挙げられる。
【0027】
上記R4で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
なかでも、R4としては、置換されていてもよい低級C1−6アルキル基、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ置換されていてもよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。
R5で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、(1)アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル基、好ましくは低級(C1−6)アルキル基、さらに好ましくは低級(C1−4)アルキル基などが挙げられる);(2)シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアルキル基などが挙げられる);(3)アルケニル基(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなどの炭素数2ないし10のアルケニル基、好ましくは低級(C2−6)アルケニル基などが挙げられる);(4)シクロアルケニル基(例えば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3ないし7のシクロアルケニル基などが挙げられる);(5)アルキニル基(例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ペンチニル、3−ヘキシニルなどの炭素数2ないし10のアルキニル基、好ましくは低級(C2−6)アルキニル基などが挙げられる);(6)アラルキル基(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられる);(7)アリール基(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる);(8)シクロアルキル−アルキル基(例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなどのC3−7シクロアルキル−C1−4アルキル基などが挙げられる);などが挙げられ、上記した(1)アルキル基、(2)シクロアルキル基、(3)アルケニル基、(4)シクロアルケニル基、(5)アルキニル基、(6)アラルキル基、(7)アリール基および(8)シクロアルキル−アルキル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、C1−4アルキレンジオキシ基(例、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−など)、置換されていてもよいスルホンアミド基〔例、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5または6員の環状アミノ基など)が−SO2−に結合して形成される基など〕、ホルミル基、C2−4アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、1ないし3個が好ましい。
【0028】
R5で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から1個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキソラン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1または2種のヘテロ原子1ないし4個を含有する5または6員の非芳香族複素環および前記芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など(好ましくは、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾールなどの芳香族複素環)が挙げられる。
R5で示される「置換されていてもよいスルホニル基」の置換基としては、R3の置換基として述べた置換されていてもよいチオール基における置換基と同様なものが挙げられる。
R5で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、R3の置換基として述べたそれらと同様なものが挙げられる。
R5の好ましい態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基などが挙げられ、C1−6アルキル基、C1−4アルキルスルホニル基、ホルミル基、C2−5アルカノイル基などがより好ましく、C1−4アルキル基、ホルミル基、C2−5アルカノイル基などがさらに好ましく、とりわけ、プロピル基またはイソブチル基が好ましい。
Yで示されるハロゲン原子としては、たとえば、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。Yで示される−OSO2−R9においてR9で示される低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルなどC1−6アルキル基が挙げられる。R9で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、たとえばフェニル、ナフチルなどが挙げられ、置換されていてもよいアリール基における置換基としては、たとえばC1− 6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチルなど)、C1− 6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、tert−ブトキシ等)、ハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨー素、フッ素等)、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。式−OSO2−R9で示される基の好ましい例としては、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【0029】
mは1ないし5の整数であるが、2ないし4が好ましい。
nは0ないし3の整数であるが、0または1が好ましい。
*1および*2はそれぞれ*1または*2の付された原子が不斉原子であることを意味する。
R6はメチル基、フェニル基、4−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を示す。R7は塩素原子またはニトロ基を示す。
R8で示される置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロピルなどのC1− 4アルキル基などが、置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基の置換基としては例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、モノ(低級アルキル)アミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
R8で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、たとえばフェニル基、ナフチル基など炭素数6ないし10のものが挙げられ、置換されていてもよいアリール基におけるアリール基の置換基としては、たとえばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、モノ(低級アルキル)アミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
R8で示される置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基としては、たとえばベンジル基、フェネチル基など炭素数7ないし10のものがあげられ、置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基の置換基としては、たとえばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、モノ(低級アルキル)アミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
R8で示される−OR10中、R10で示される置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基としては、R8で示される置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基と同様なものがそれぞれ挙げられる。
【0030】
つぎに本発明の各反応工程について説明する。
なお、以下において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XIa)および(XIb)で表される化合物は塩を形成することができる。該塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このようにして得られる化合物(I)は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
以下、式(I)で表される化合物およびその塩を単に化合物(I)という。同様に、式(II)で表される化合物、式(III)で表される化合物、式(IV)で表される化合物、式(V)で表される化合物、式(VI)で表される化合物、式(VII)で表される化合物、式(VIII)で表される化合物、式(IX)で表される化合物、式(X)で表される化合物、式(XIa)で表される化合物および式(XIb)で表される化合物はそれらの塩を含めそれぞれ単に化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XIa)および(XIb)という。また式(XIIa)で表される化合物、式(XIIb)で表される化合物および式(XIIc)で表される化合物をそれぞれ単に化合物(XIIa)、化合物(XIIb)および化合物(XIIc)ということもある。
これらの化合物は、各工程において反応後、通常の分離生成手段により、単離することができるが、単離することなくつぎの反応に供してもよい。
【化60】
【0031】
工程1
化合物(IV)とたとえばアシル化剤(例、酸クロリド、酸ブロミド、混合酸無水物、活性エステルなど)とを反応させることにより化合物(V)を製造することができる。この反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としてはたとえば芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、第三級アミン類(例、ピリジンなど)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど)など、およびこれらの混合溶媒があげられる。アシル化剤の使用量は化合物(IV)に対し1〜5モル当量程度が好ましい。また、本反応は塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)等が挙げられる。本反応は通常−20℃〜200℃、好ましくは約−10℃〜150℃で行われる。
工程2
化合物(V)と化合物(VI)とを反応させることにより化合物(VII)を製造することができる。反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノールなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど)、水およびこれらの混合溶媒があげられる。本反応は塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなど)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)等が挙げられる。化合物(VI)の使用量は化合物(V)に対して1〜5モル当量、好ましくは1〜3モル当量である。また、塩基の使用量は化合物(V)に対して1〜5モル当量程度が好ましい。本反応は通常−20℃〜200℃、好ましくは約−10℃〜150℃で行われる。
【0032】
工程3
化合物(VII)を酸化することにより化合物(VIII)を製造することができる。反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノールなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど)、有機カルボン酸類(例、ぎ酸、酢酸など)およびこれらの混合溶媒があげられる。用いる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、クメンハイドロパーオキシド、N−ブロモアセトアミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−クロロこはく酸イミド等のN−ハロカルボン酸アミド類、次亜塩素酸tert.−ブチル、二酸化マンガン、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ酸塩類が用いられる。また、本反応は酸触媒の存在下に行ってもよい。このような酸触媒としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類が用いられる。また、金属触媒としては例えば、酸化バナジウム、酸化バナジウムアセチルアセテート、酸化マンガン、塩化モリブデン、塩化タングステンなどが用いられる。酸化剤の使用量は反応条件によって異なるが、通常、化合物(VII)に対して、1〜100モル当量、好ましくは1〜20モル当量である。反応温度は、−50〜200℃、好ましくは−30〜150℃である。酸または金属触媒の使用量はVIIに対して1/1000〜100モル当量、好ましくは1/500〜50モル当量である。
【0033】
工程4
化合物(VIII)を脱保護反応に付すことにより化合物(IX)を製造することができる。脱保護の手段としては加水分解、加水素分解などが挙げられる。加水分解は通常溶媒中、酸または塩基の存在下に行われる。該溶媒としては例えばエーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノールなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、およびこれらの混合溶媒があげられる。酸を用いる場合は、例えば、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類が挙げられる。塩基を用いる場合は、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)が挙げられる。酸または塩基の使用量は、化合物(VIII)に対して0.01〜200モル当量、好ましくは0.1〜100モル当量である。反応温度は−20〜200℃、好ましくは−10〜100℃である。
加水素分解反応は通常溶媒中、触媒の存在下に行われる。該溶媒としては例えば、芳香族炭化水素(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、第三級アミン類(例、ピリジンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノールなど)、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン(MEK)、メチルイソブチルケトン(MIBK)など)N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど)など、水およびこれらの混合溶媒などが用いられる。触媒としては、例えば、塩化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素などのパラジウム類、酸化白金、白金黒、白金炭素などの白金類、ロジウム炭素などのロジウム類、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが用いられる。水素源としては、水素、ぎ酸、ぎ酸アンモニウム、イソプロピルアルコールなどが用いられる。反応温度は−70〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応圧力は0〜10MPa好ましくは0〜5MPaである。触媒の使用量はVIIIに対して1/10000〜100モル当量、好ましくは1/1000〜50モル当量である。本加水素分解反応は必要により酸または塩基を加えてもよい。該酸としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類など、塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)などが用いられる。
【0034】
工程5
化合物(IX)と式(XIIa)または(XIIb)で表される光学活性な酸を用いて、ジアステレオマー塩として光学分割する。ジアステレオマー塩の製造工程では、反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、水、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。用いられる酸性光学分割剤としては、例えば、酒石酸およびその誘導体[ジアシル酒石酸(ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−1−ナフトイル酒石酸等)等]、アミノ酸(ピログルタル酸、アスパラギン酸、α−フェニルグリシン等)およびその誘導体[N−アシルアミノ酸(N−アセチルロイシン、N−アセチルバリン、N−(3,5−ジニトロ)ベンゾイルフェニルグリシン等)、環状リン酸誘導体(2,2’−(1,1’−ビナフチル)リン酸、4−フェニル−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシド等)等の(+)あるいは(−)−リン酸類が挙げられる。用いる光学分割剤は、好ましくはジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−1−ナフトイル酒石酸、N−(3,5−ジニトロ)ベンゾイルフェニルグリシンでありその使用量は、化合物(IX)に対して0.1〜10モル当量、好ましくは0.5〜5モル当量である。反応温度は−20〜200℃、好ましくは−10〜100℃である。
工程6
化合物(IV)と化合物(VI)と反応させることにより化合物(X)を製造することができる。本反応は工程2と同様の反応条件を採用することができる。
【0035】
工程7
化合物(X)から化合物(II)へ導く反応は、化合物(X)に式(XIIa)または式(XIIc)で表される光学活性な酸の存在下に酸化剤を反応させることにより行われる。この反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、水、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、有機カルボン酸類(例、ぎ酸、酢酸など)およびこれらの混合溶媒があげられる。用いる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、クメンハイドロパーオキシド、N−ブロモアセトアミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−クロロこはく酸イミド等のN−ハロカルボン酸アミド類、次亜塩素酸tert.−ブチル、二酸化マンガン、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ酸塩類が用いられる。また、本反応は酸触媒の存在下に行ってもよい。該酸触媒としては、酒石酸誘導体[ジアシル酒石酸(ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−1−ナフトイル酒石酸等)等]、環状リン酸誘導体(2,2’−(1,1’−ビナフチル)リン酸、4−フェニル−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシド等)等の(+)あるいは(−)−リン酸類が挙げられる。好ましくはジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−1−ナフトイル酒石酸、2,2’−(1,1’−ビナフチル)リン酸が用いられる。光学活性な酸の使用量は、化合物(X)1モルに対して、0.5〜10モル当量、好ましくは0.5〜5モル当量である。酸化剤の使用量は、化合物(X)1モルに対して、1〜100モル当量、好ましくは1〜50モル当量である。また、酸の使用量は化合物(X)1モルに対して、0.1〜10モル当量、好ましくは0.5〜5モル当量である。反応温度は−50〜200℃、好ましくは−30〜50℃である。
工程8
化合物(X)を酸化することにより化合物(IX)を製造する。本反応は工程3と同様の反応条件を採用することができる。
【0036】
工程9
化合物(XI)の複分解反応は適宜の溶媒中、酸または塩基と接触させることにより行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec.−ブタノール、tert.−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、水、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該酸としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類など、塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)などが用いられる。反応温度は−30〜150℃好ましくは−10〜100℃である。酸または塩基の使用量は(XI)1モルに対して、1〜200モル当量、好ましくは1〜100当量である。
【0037】
工程10
化合物(II)と化合物(III)またはその反応性誘導体とを反応させることにより化合物(I)を製造することができる。本反応は通常、溶媒中で行われるが反応を阻害しない限りいかなる溶媒を用いてもよく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類(例、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等)、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該反応性誘導体は、式(III)で表される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体を意味する。該反応性誘導体としては例えば酸クロリド、酸ブロミド、混合酸無水物、活性エステル等ペプチドの分野でよく知られているものがそのまま当てはめられる。また、これら反応性誘導体を使用する場合には、塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩(例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)等)、芳香族アミン類(例、N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等)等が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物(III)またはその反応性誘導体に対して1〜5モル当量程度が好ましい。
また、化合物(III)またはその反応性誘導体の使用量は化合物(II)に対し1〜5モル当量程度が好ましい。本反応は通常−20℃〜150℃、好ましくは約−10℃〜100℃で行われる。反応時間は1〜100時間程度である。
なお、この反応において原料として用いる化合物(III)はWO01−17947(特願2001−151741対応)に記載の方法に準じて製造することができる。
【0038】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0039】
【実施例】
参考例1
1−イソブチルピペリジン−2−オン
水酸化カリウム(482g)のトルエン(700ml)懸濁液に、50℃以下で2−ピペリドン(181g)のトルエン(100ml)溶液を滴下した。ついでテトラブチルアンモニウムブロマイド(5.88g)を添加し、イソブチルブロミド(500g)のトルエン(100ml)溶液を滴下した。50〜60℃で3時間撹拌後、室温まで放冷した。水(500ml)を加え、氷冷下濃塩酸(460ml)で中和し(pH8)、分液した。水層をトルエン(450ml)で再抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留しbp8mmHg98℃の留分を集め無色油状物として標題化合物を得た(235g、収率83.1%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.86(6H,d,J=6.7Hz),1.73−1.78(4H,m),1.85−2.05(1H,m),2.34−2.38(2H,m),3.16(2H,d,J=7.7Hz),3.20−3.25(2H,m).
参考例2
8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
1−イソブチルピペリジン−2−オン(10g)にメタンスルホン酸(16.7ml)及び水(35ml)を加え、還流下24時間撹拌し、5−イソブチルアミノペンタン酸を生成させた。反応液を50℃に冷却し、炭酸ナトリウム(13.7g)を加えて中和した溶液を、2−フルオロ−5−ブロモベンズアルデヒド(8.2g)、炭酸ナトリウム(11.1g)、DMSO(65ml)の混合物中に110〜115℃でゆっくり滴下し、加熱還流下4時間撹拌した。50℃に冷却後、水(30ml)およびトルエン(40ml)を加え、6N塩酸でpH3.5に調整した。トルエン層を分取し、水層はトルエン(40ml)で再抽出した。有機層を合わせて10%食塩水、水で洗浄した。溶媒を留去し、茶色油状物として5−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(イソブチル)アミノ]ペンタン酸を得た。これをジメチルホルムアミド(24.6ml)に溶解後、炭酸カリウム(56.7g)を加え、ヨウ化メチル(3ml)を滴下した。室温下4時間撹拌後炭酸ジメチル(49.2ml)を加え、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(15.6g)を滴下後60℃で1.5時間撹拌した。水を加え、トルエンで抽出した。有機層は10%食塩水ついで水で洗浄した。溶媒を留去し、茶色油状物として8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチルを得た。
【0040】
8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチルのテトラヒドロフラン−メタノール(2:1、45ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。室温まで放冷後濃塩酸でpH3.5に調整し、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄後、活性炭0.8gを加え10分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物を60℃でメタノール(24ml)に溶解し、水(6ml)を滴下後室温下1時間撹拌して結晶化させた。結晶をろ取し、メタノール−水(5:2)で洗浄した。ついでメタノール(24ml)に加熱還流下溶解後、同温度で水(4.8ml)を滴下した。室温下1時間撹拌して結晶化させた。結晶をろ取し、メタノール−水(5:1)で洗浄した。40℃で減圧乾燥して黄色粉末として標題化合物を得た(6.2g、収率45%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.97(6H,d,J=6.7Hz),1.43−1.47(2H,m),2.05−2.25(1H,m),2.45−2.55(2H,m),3.00(2H,d,J=7.3Hz),3.40−3.50(2H,m),6.63(1H,d,J=8.9Hz),7.15−7.30(2H,m),7.83(1H,s).
元素分析値:C16H20NO2Brとして
計算値:C,56.82;H,5.96;N,4.14;Br,23.62
実測値:C,56.63;H,5.88;N,3.92;Br,23.41
IR(KBr、cm−1):1664,1604,1494
mp153.3〜154.0℃
参考例3
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム(1.3g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、加熱還流下4−(2−ブトキシエトキシ)ブロムベンゼン(14.2g)のTHF(30ml)溶液の1/3量をゆっくり滴下した。反応が開始したことを確認後、残りの2/3量をゆっくり滴下し還流下1時間撹拌した。ついで−10℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル(5.7ml)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム(20mg)およびトリフェニルホスフィン(93mg)を加え、30分撹拌した。8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(10g)、リン酸三カリウム(39.3g)および蒸留水(80ml)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。放冷後水(100ml)を加え、氷冷下6N塩酸でpH3に調整し分液した。水層はさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、活性炭(1g)およびトリブチルホスフィン(1ml)を加え室温下20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル(50ml)を加えて60℃で溶解し室温下2時間、氷冷下1時間撹拌後結晶をろ取した(12.6g)。これをイソプロパノール(55ml)に60℃で溶解後、活性炭1gを加えて20分撹拌した。活性炭を熱時ろ過して除去後、60℃で30分、室温下1時間、氷冷下1時間撹拌後結晶をろ取した。冷イソプロパノール(10ml)で洗浄後40℃で減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物を得た(5.30g、収率89%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.00(6H,d,J=6.6Hz),1.35−1.65(6H,m),2.10−2.30(1H,m),2.55−2.60(2H,m),3.08(2H,d,J=7.2Hz),3.45−3.75(4H,m),3.80−3.85(2H,m),4.15−4.20(2H,m),6.83(1H,d,J=8.8Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.30−7.40(2H,m),7.43(2H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,s).
元素分析値:C28H37NO4として
計算値:C,74.47;H,8.26;N,3.10
実測値:C,74.53;H,8.51;N,3.03
IR(KBr、cm−1):1666,1604,1494
mp119.6〜120.1℃
【0041】
参考例4
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム(650mg)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にトリメチルシリルクロリド(0.07ml)を加えて室温で10分撹拌した。ついで4−(2−ブトキシエトキシ)ブロムベンゼン(7.08g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液の1/3量を滴下した。徐々に昇温し(23℃→32℃)、約30分で着色が見られ反応が開始したことを確認後、残りの2/3量をゆっくり滴下し、滴下後45℃〜50℃で0.5時間撹拌した。室温まで放冷後、−10℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル(2.9ml)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム(10mg)およびトリフェニルホスフィン(47mg)を加え、30分撹拌した。8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(5g)、リン酸三カリウム(19.63g)および蒸留水(40ml)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。放冷後、水(50ml)を加え6N塩酸でpH3とし、分液した。水層は酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、活性炭(0.5g)およびトリブチルホスフィン(0.5ml)を加え室温下20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル(25ml)を加えて60℃に加熱し徐々に室温にもどし室温で2時間、氷冷下1時間撹拌後、結晶をろ取した。冷イソプロピルエーテル(10ml)で洗浄した(6.0g)。これをイソプロパノール(60ml)に60℃で溶解後、活性炭0.5gを加えて20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロパノール(30ml)を加えて60℃で溶解後、室温下3時間、氷冷下1時間撹拌後結晶をろ取した。冷イソプロパノール(10ml)で洗浄後40℃で減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物を得た(5.38g、収率80.5%)。
参考例5
1−イソブチルピロリジン−2−オン
2−ピロリドン(60g)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液に、水酸化カリウム(59.3g)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(2.5g)を添加し、イソブチルブロマイド(144.9g)を50℃以下で滴下した。50〜60℃で3時間撹拌後、室温まで放冷後、不溶物をろ去しトルエン(300ml)で洗浄した。ろ液を飽和食塩水(150ml)で洗浄後、溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留しbp3mmHg97〜102℃の留分を集めて無色油状物として標題化合物(73g、収率73%)を得た。
【0042】
参考例6
7−ブロモ−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸
1−イソブチルピロリジン−2−オン(28g)に水(66ml)およびメタンスルホン酸(26ml)を加え、還流下24時間撹拌した。放冷後水(30ml)および炭酸ナトリウム(84.8g)加え(激しく発泡する)、1時間撹拌した。反応溶液にジメチルスルホキシド(30ml)を加え、5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(12.2g)のジメチルスルホキシド(66ml)溶液を滴下した。滴下終了後9時間加熱還流した。放冷後、6N塩酸でpH3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層は20%食塩水で洗浄後、1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)で逆抽出した。水層を6N塩酸でpH3に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し茶色油状物として4−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(イソブチル)アミノ]ブタン酸を得た。これのジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、炭酸カリウム(9.12g)を加え、ヨウ化メチル(10.22g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下した。室温下1時間撹拌後、炭酸ジメチル(120ml)を加え、28%ナトリウムメトキシド(27.8g)を滴下後60℃で1時間撹拌した。氷冷下2N塩酸(100ml)でpH3とした。次いで6N水酸化ナトリウム水溶液で(pH6.5)とし、溶媒を留去した。残渣をトルエンで抽出した。トルエン層を1N水酸化ナトリウム水溶液、2%食塩水、水で順次洗浄し、溶媒を留去して7−ブロモ−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸メチルを茶色油状物として得た。
本油状物のテトラヒドロフラン−メタノール(1:1、190ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。溶媒を約半量まで留去後、トルエンで洗浄した。水層を6N塩酸でpH3に調整後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は2%食塩水で洗浄後溶媒を留去し、茶色油状物を得た。油状物をメタノール(120ml)に溶解し、活性炭(1.2g)を加え、60℃で20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物を60℃でメタノール(45ml)に溶解し、水(9ml)を加えて結晶を晶出させた。室温下8時間、氷冷下1時間撹拌した。結晶をろ取し、冷メタノール−水(1:1、30ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥し、標題化合物を得た(10.13g、収率.52.1%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.90−2.25(1H,m),2.75−2.85(2H,m),3.12(2H,d,J=7.4Hz),3.20−3.30(2H,m),6.72(1H,d,J=9.0Hz),7.20−7.30(1H,m),7.44(1H,s),7.70(1H,s).
元素分析値:C15H18NO2Brとして
計算値:C,55.57;H,5.60;N,4.32;Br,24.65
実測値:C,55.52;H,5.59;N,4.13;Br,24.39
IR(KBr、cm−1):1677,1614,1490
mp144.8〜145.5℃
【0043】
参考例7
7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム(2.25g)のテトラヒドロフラン(140ml)溶液を加熱還流し、4−(2−ブトキシエトキシ)ブロモベンゼン(24.6g)のTHF(40ml)溶液の1/3量をゆっくり滴下した。反応が開始したことを確認後(反応溶液が濁る)、残りの2/3量をゆっくり滴下し還流下1時間撹拌した。室温まで放冷した後、−10℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル(10ml)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム(27mg)およびトリフェニルホスフィン(126mg)を加え、30分撹拌した。7−ブロモ−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(19.45g)、リン酸三カリウム(79.6g)および蒸留水(100ml)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。放冷後、水(150ml)を加え6N塩酸(150ml)でpH3とし、分液した。水層をトルエン140mlで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸、20%食塩水で順次洗浄した。有機層に活性炭(2g)およびトリブチルホスフィン(2ml)を加え、室温下20分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル(80ml)を加えて加熱した。室温下1時間、氷冷下1時間撹拌後、結晶をろ取した。イソプロピルエーテル(30ml)で洗浄した後、40℃で減圧乾燥し、黄色結晶を得た(23.72g、90.3%)。この結晶2gを加熱還流下イソプロパノール(10ml)に溶解し、トリブチルホスフィン(0.2ml)を加え、室温下2時間、氷冷下1時間撹拌した。結晶をろ取して冷イソプロパノール(5ml)で洗浄後、40℃で減圧乾燥し、黄色結晶として純粋な標題化合物を得た(1.92g、収率.96.0%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.90−1.10(9H,m),1.35−1.50(2H,m),1.55−1.70(2H,m),2.00−2.15(1H,m),2.85−2.90(2H,m),3.20(2H,d,J=7.3Hz),3.30−3.35(2H,m),3.58(2H,d,J=6.7Hz),3.80−3.85(2H,m),4.15−4.20(2H,m),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.40−7.55(4H,m),7.91(1H,s).
元素分析値:C27H35NO4として
計算値:C,74.11;H,8.06;N,3.20
実測値:C,74.18;H,8.33;N,2.95
IR(KBr、cm−1):1668,1608,1500
mp126.4〜127.0℃
【0044】
参考例8
1−プロピルピペリジン−2−オン
トルエン(750ml)に水酸化カリウム(254g)次いで臭化テトラブチルアンモニウム(4.87g)を加えた混合物に、50〜60℃で2−ピペリドン(150g)のトルエン(150ml)溶液をゆっくり滴下した。同温度で1時間攪拌した。同温度で臭化プロピル(371g)を滴下した。同温度で1時間攪拌した後、30℃以下を保ちつつ水(450ml)を加えた。48%臭化水素酸を滴下しpH7.2に調整した後、有機層を分取した。水層はトルエン(450ml)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮し、残留物を減圧蒸留しbp6m mHg91〜93℃の留分を集め、標題化合物を無色油状物として得た(169.3g、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3,δ,300MHz)0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.48−1.61(2H,m),1.74−2.00(4H,m),2.33−2.38(2H,m),3.22−3.33(4H,m)。
参考例9
8−ブロモ−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
1−プロピルピペリジン−2−オン(55.6g)を4N水酸化ナトリウム(197ml)に加え、4時間還流した。室温に冷却し濃塩酸加えpH6.1に調整した。炭酸ナトリウム(83.5g)、水(255ml)、ジメチルスルホキシド(520ml)、5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(40g)を加えた。5時間還流した後、50℃に冷却し6N塩酸でpH3.1に調整した。室温に冷却後酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ5%食塩水で洗浄した。5%炭酸ナトリウム水溶液(440ml)で逆抽出した。水層を6N塩酸でpH3.3にした後、トルエン(400ml)とテトラヒドロフラン(150ml)混液で抽出した。有機層を5%食塩水、水で順次洗浄後溶媒を留去し、褐色油状物として5−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(プロピル)アミノ]吉草酸を得た。得られた5−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(プロピル)アミノ]吉草酸をジメチルホルムアミド(120ml)に溶解させ、炭酸カリウム(30g)加え、さらによう化メチル(33.6g)を加えた。室温で2時間攪拌した。炭酸ジメチル(240ml)加え、ついで28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(91.2g)を滴下し、60℃で1時間攪拌した。室温に冷却し水(400ml)を滴下し、トルエンで抽出した。抽出液は5%食塩水で洗浄後減圧濃縮し、油状物として8−ブロモ−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチルを得た。得られた8−ブロモ−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン(100ml)、メタノール(100ml)混液に溶解させた。2N水酸化ナトリウム(197ml)加え1時間還流した。室温に冷却後、6N塩酸を加えpH3.2に調整した。酢酸エチルで抽出し、抽出液は5%食塩水で洗浄した。活性炭2gを加え30分攪拌後ろ過し、酢酸エチル80mlで洗浄した。ろ液を合わせて減圧濃縮し、得られた結晶にメタノール(90ml)加えた。30分間還流後室温で1時間ついで氷冷2時間攪拌した。得られた結晶をろ取し標題化合物を得た(29.76g、収率47%)。
1H−NMR(CDCl3,δ,300MHz)0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.40−1.49(2H,m),1.59−1.71(2H,m),2.53(2H,t,J=6.0Hz),3.12(2H,t,J=7.9Hz),3.44(2H,t,J=5.3Hz),6.56−6.60(1H,m),7.19−7.23(2H,m),7.81(1H,s)。
【0045】
参考例10
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸
アルゴン気流下、マグネシウム(675mg)をテトラヒドロフラン(50ml)に加えた。還流下1−ブロモ−4−(2−ブトキシエトキシ)ベンゼン(7.37g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液をゆっくり滴下し、1時間還流した。−15〜−10℃でホウ酸トリメチル(2.79g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下した後、同温度で30分攪拌した。室温に昇温し酢酸パラジウム(13mg)ついでトリフェニルホスフィン(63mg)を加えた。室温30分攪拌後、8−ブロモ−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(5.0g)、リン酸カリウム(20.5g)、蒸留水(40ml)を順次加えた。2時間30分環流、攪拌した。酢酸パラジウム(13mg),トリフェニルホスフィン(63mg)を反応液に加え、引き続き50分間還流した。室温に冷却し水(40ml)を加えた。氷冷下、6N塩酸を滴下しpH3.3に調整した。有機層を分液し、水層はトルエンで抽出した。有機層を合わせ水、1規定水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層に0.3N塩酸(120ml)を加え、さらに酢酸エチル追加後不溶物をろ過し、ろ液を分液した。有機層を水で洗浄した後、トリブチルホスフィン(0.5ml)ついで活性炭(250mg)加え室温で30分攪拌した。ろ過し酢酸エチルで洗浄し減圧濃縮した。得られた結晶に酢酸エチル(25ml)加え還流しながら撹拌した。ついで氷冷下に1時間撹拌し得られた結晶をろ過し氷冷した酢酸エチル(10ml)で洗浄し、標題化合物を帯赤黄色結晶として得た(5.63g、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3,δ,300MHz)0.90−1.01(6H,m),1.35−1.72(8H,m),2.57(2H,t,J=5.3Hz),3.19(2H,t,J=7.7Hz),3.48−3.57(4H,m),3.80(2H,t,J=4.9Hz),4.15(2H,t,J=4.9Hz),6.76(1H,d,J=8.9Hz),6.95(2H,d,J=8.7Hz),7.32−7.45(4H,m),8.00(1H,s)。
【0046】
参考例11
5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール 1塩酸塩
1−ブタノール(900 ml)と酢酸(120 ml)混合液に30℃以下でn−プロピルアミン(103 ml)を滴下し、さらにメタンスルホン酸(81ml)を30℃以下で滴下した。室温もどして1,3−ジヒドロキシアセトン二量体(90.1 g)およびチオシアン酸カリウム(145.8 g)を加え、同温度で24時間撹拌した。水(250 ml)を加え、室温で2時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水(100 ml)で洗浄し、(2−メルカプト−1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノールを得た。
亜硝酸ナトリウム(1.7 g)を水(5 ml)に溶解し20℃以下で5M硝酸(600ml)に滴下した。先に得られた(2−メルカプト−1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール全量の3.5N水酸化ナトリウム水(215 ml)溶液を20℃以下で滴下し、次いで室温下2時間撹拌した。さらに6N水酸化ナトリウム水溶液(370 ml)を20℃以下で滴下後(pH=約6.5)、2M炭酸ナトリウム水溶液(370 ml)を20℃以下で滴下した(pH=約9)。酢酸エチル:イソプロパノール(2:1、450ml)で抽出した。再度、酢酸エチル:イソプロパノール(3:1、400ml)で2回抽出した。有機層をあわせて10%食塩水(200 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノールを油状物として得た。
上記(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノールの全量にDMF(375 ml)を加え、残留している酢酸エチルを減圧下に留去した。ついでトルエン(100 ml)を加え、減圧下に留去した。本操作を2回行った後、塩化チオニル(40.1 ml)を30℃以下で滴下した。室温にもどして2時間撹拌した。トルエン(700 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン(100 ml)で洗浄後40℃で減圧乾燥し、標題化合物(63.7 g)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3,δ):0.88(3H, t, J=7.35Hz), 1.80−2.00(2H, m), 4.21(2H, t, J=7.35Hz), 5.05(2H, s), 7.83(1H, s), 9.33(1H, s).
元素分析値: C7H11ClN2・HClとして
計算値: C,43.10; H,6.20; N,14.36
実測値: C,43.12; H,5.95; N,14.28
IR(KBr、cm−1): 1600
mp 164.8〜166.4℃
実施例1
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニル)アセトアミド
トリエチルアミン(27.9ml)を、0〜10℃で4−アミノベンゼンチオール(12.5g)のTHF(180ml)溶液に滴下した。続いて、トリフルオロ酢酸無水物(28.2ml)を、0〜10℃で滴下し、同温度で0.5時間撹拌した。反応液に市水(30ml)を加え、室温で0.5時間撹拌した。20w/w%食塩水(30ml)を加えて、分液した。水層を酢酸エチル(180ml)で抽出し、有機層をあわせ、市水(30ml)を加えた。これに炭酸水素ナトリウムを加え、約pH9に調製した。分液後、有機層を市水(30ml)で洗浄後、有機層を濃縮した。析出した結晶にn−ヘキサン(120ml)を加え、室温で17時間撹拌後、結晶をろ取し、結晶をn−ヘキサン(20ml)で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)アセトアミド(26.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.45(1H,s),7.18(2H,d,J=9.4Hz),7.51(2H,d,J=9.4Hz),9.97(1H,brs)
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(29.0ml)を、氷冷しながら0〜10℃で上記で得られた2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)アセトアミド(24.8g)のメタノール(99ml)溶液に滴下した。続いて、5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(20.4g)の蒸留水(21ml)溶液を0〜20℃で滴下し、20〜30℃で0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200ml)を加え分液し、続いて7w/w%炭酸水素ナトリウム水(50ml)、市水(50ml)で洗浄た後、有機層を濃縮した。析出した結晶にIPE(250ml)を加え加熱還流下で0.5時間撹拌後、室温に放冷して3時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶をIPE(20ml)で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の標題化合物(23.8g、4−アミノベンゼンチオール量より計算して収率73%)を得た。
融点82−84℃
元素分析C15H16N3OSF3・0.5H2Oとして
計算値:C,51.13;H,4.86;N,11.92
実測値:C,51.41;H,4.55;N,11.75
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.67(1H,brs),1.82−1.94(2H,m),3.77(2H,t,J=6.6Hz),3.99(2H,s),6.67(1H,s),6.96−7.31(2H,m),7.47(1H,m),7.51−7.59(2H,m)
IR(KBr,cm−1):1704,1504,1247,1195,1160,1145,1108
【0047】
実施例2
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニル)アセトアミド(one−pot反応)
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(27.9ml)を、0〜10℃で4−アミノベンゼンチオール(12.5g)のTHF(180ml)溶液に滴下した。続いて、トリフルオロ酢酸無水物(28.2ml)を、0〜10℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液に市水(30ml)を加え、室温で1時間撹拌した。0〜10℃で、トリエチルアミン(41.8ml)を滴下した。続いて、5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(19.5g)の蒸留水(19ml)溶液を0〜20℃で滴下し、同条件で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(120ml)を加え分液し、続いて7w/w%炭酸水素ナトリウム水(60ml)、市水(60ml)で洗浄した後、有機層を濃縮した。濃縮物にIPE(150ml)を加え20〜30℃で2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をIPE(20ml)で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の標題化合物(33.1g、4−アミノベンゼンチオール量より計算して収率96%)を得た。
実施例3
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
20〜30℃で、30w/w%過酸化水素水(16.4g)を2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニル)アセトアミド(33.1g)の酢酸(49.7ml)溶液に加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(330ml)を加えた後、これに0〜10℃でチオ硫酸ナトリウム5水和物(35.9g)、6N水酸化ナトリウム水(144.6ml)を滴下し、同温度で、0.5時間撹拌した。THF(330ml)を加え分液し、再度水層より酢酸エチル/THF(160ml/160ml)で抽出した。有機層をあわせて、10w/w%食塩水(80ml×2)で洗浄後、有機層を濃縮した。メタノール(330ml)を加え溶解し、再度濃縮した。
濃縮物をメタノール(198.6ml)に溶解し、室温で炭酸カリウム(40.0g)の水(99.3ml)溶液を加えた。50℃に加温し、2.5時間撹拌した。20〜30℃に冷却後分液し、水層より酢酸エチル(330ml)で抽出した。有機層をあわせて、20w/w%食塩水(100ml)で洗浄後、有機層に無水硫酸マグネシウム(5g)と活性炭(3g)を加え、20〜30℃で0.5時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル(64ml)で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル(160ml)を加え再度濃縮した。濃縮物に酢酸エチル(132ml)を加え、50℃で1時間撹拌後、20〜30℃に放冷し同温度で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル(33ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(18.5g、収率73%)を得た。
融点143℃(分解)
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.68−1.78(2H,m),3.74(2H,t,J=6.5Hz),3.95−4.08(4H,m),6.60(1H,s),6.69(2H,d,J=6.8Hz),7.17(2H,d,J=6.8Hz),7.43(1H,s)
IR(KBr,cm−1):3397,3334,3216,1650,1596,1419,1018
【0048】
実施例4
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(one−pot反応)
20〜30℃で、30w/w%過酸化水素水(35.4g)を2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニル)アセトアミド(71.5g)の酢酸(107.3ml)溶液に加え、同温度で3時間撹拌した。メタノール(429ml)を加え、これに0〜10℃でチオ硫酸ナトリウム5水和物(77.4g)、6N水酸化ナトリウム水(312.2ml)を滴下し、同温度で、1時間撹拌した。続いて炭酸カリウム(86.2g)を加え、50℃に加温し、3時間撹拌した。20〜30℃に冷却後分液し、水層より酢酸エチル(710ml)で抽出した。有機層を、20w/w%食塩水(200ml)で洗浄後、有機層に無水硫酸マグネシウム(10g)と活性炭(7.1g)を加え、20〜30℃で0.5時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル(200ml)で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル(358ml)を加え、50℃で2時間撹拌後、20〜30℃に放冷し同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル(72ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(36.3g、収率66%)を得た。
実施例5
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(10.7g)の蒸留水(6ml)溶液を、10〜30℃で4−アミノベンゼンチオール(6.3g)とトリエチルアミン(15.3ml)のIPA(25.2ml)混合液に滴下し、同条件で1時間撹拌した。市水(20ml)を加え、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を20w/w%食塩水(20ml)で洗浄後、濃縮した。
濃縮物を酢酸(12.6ml)に溶解し、30w/w%過酸化水素水(8.5g)を20〜30℃で加え、同温度で2時間撹拌した。これに0〜10℃でチオ硫酸ナトリウム5水和物(9.3g)、6N水酸化ナトリウム水(36ml)を滴下し、同温度で、1時間撹拌した。酢酸エチル/IPA(4/1、180ml)で抽出し、有機層を20w/w%食塩水(30ml)で洗浄後、有機層に無水硫酸ナトリウムと活性炭(0.6g)を加え、20〜30℃で1時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル(10ml)で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物にIPA(18ml)を加え溶解し20〜30℃で0.5時間撹拌した。続いて、n−ヘプタン(36ml)を加え20〜30℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、IPA/n−ヘプタン(4ml/2ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(10.2g、収率73%)を得た。
【0049】
実施例6
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(one−pot反応)
5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(0.78g)の蒸留水(0.5ml)溶液を、10〜30℃で4−アミノベンゼンチオール(0.46g)とトリエチルアミン(1.1ml)のメタノール(2ml)混合液に滴下し、同条件で1時間撹拌した。続いて酢酸(1ml)と30w/w%過酸化水素水(0.62g)を20〜30℃で加え、同温度で17時間撹拌した。これに0〜10℃で亜硫酸ナトリウム(0.69g)、6N水酸化ナトリウム水(3ml)を滴下し、同温度で、1時間撹拌した。酢酸エチル/IPAで抽出し、有機層を20w/w%食塩水で洗浄後、有機層に無水硫酸ナトリウムと活性炭(40mg)を加え、20〜30℃で1時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル(10ml)で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル(4ml)を加え溶解し20〜30℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル(2ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(0.73g、収率71%)を得た。
実施例7
(−)−4−[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニルアミン(2S,3S)−ジ(1−ナフトイル)酒石酸塩
4−[[(1−プロピル−1−H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニルアミンのラセミ体50mgと(2S,3S)−ジ(1−ナフトイル)酒石酸1水和物45.2mgをメタノール(1.0ml)に溶解し、室温下で一晩撹拌した。析出物をろ過し、56.2mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は88%deであった。この結晶55mgをエタノール(1.5ml)中で0.5時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、48.1mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は95%deであった。この結晶47mgをメタノール(2ml)、水(1ml)中で0.5時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、41.8mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は99%deであった。
比旋光度;[α]27 D=−45.5(c=0.2MeOH)
融点;178℃(分解)
元素分析値C13H17N3OS・C26H18O8として
計算値:C,64.90;H,4.89;N,5.84;S,4.44
測定値:C,64.65;H,4.63;N,5.65;S,4.31
【0050】
実施例8
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのラセミ体200mgと(2S,3S)−ジ(1−ナフトイル)酒石酸1水和物180.8mgを酢酸エチル(1.5ml)、メタノール(4ml)中で約0.5時間加熱還流し、そのまま室温下で静置した。析出物をろ過し、223.6mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は92%deであった。この結晶223mgをメタノール(13ml)中で0.5時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、188.1mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は99%deであった。この結晶187mgを飽和重曹水5ml、水5ml中で複分解し、クロロホルム約15mlで3回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固して62.4mgの結晶を得た。(収率31%)HPLC分析の結果、鏡像異性体過剰率は99%eeであった。
H1−NMR(DMSO−d6)δ;0.78−0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.58−1.67(2H,m),3.72−3.76(2H,t,J=7.0Hz),4.05−4.14(2H,m),5.71(2H,s),6.54(1H,s),6.61−6.63(2H,d,J=7.6Hz),7.14−7.16(2H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,s)
融点;137−138℃
実施例9
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物
(2S,3S)−2,3−ビス[(4−メチルベンゾイル)オキシ]ブタンジカルボン酸(15.1g)と4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(10.3g)の1,2−ジメトキシエタン(90ml)混合液に水(90ml)を滴下し、室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、50v/v%含水1,2−ジメトキシエタン(30ml)で洗浄し、減圧乾燥した。結晶を50v/v%含水アセトニトリル(84ml)に70℃で加熱溶解し、同温度を保持しながら水(42ml)を加えた。室温に放冷後、室温で一晩、続いて0℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、0℃に冷却した75%含水アセトニトリル(30ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物(10.9g、収率41.6%、99.6%de)を得た。
融点134−136℃
元素分析(C33H35N3O9S・1H2Oとして)
理論値:C,59.36;H,5.59;N,6.29;S,4.80
分析値:C,59.26;H,5.67;N,6.18;S,4.77
【0051】
実施例10
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物(5g)に3N塩酸(10ml)および酢酸エチル(20ml)を加えて抽出した。水層に6N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加えてpH約9とし、種晶を加えて結晶化させた。室温下撹拌後結晶をろ取し、白色粉末として標題化合物を得た(1.88g、95.4%)。
実施例11
(−)−4−[[(1−プロピル−1−H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニルアミンと(R)−N−(3,5−ジニトロベンゾイル)フェニルグリシン塩
4−[[(1−プロピル−1−H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニルアミンのラセミ体50mgと(R)−N−(3,5−ジニトロベンゾイル)フェニルグリシン65.6mgをメタノール1.0mlに溶解し、室温下で一晩静置した。析出物をろ過し、57.9mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は51%deであった。この結晶57mgをエタノール1.5mlに溶解し、室温で一晩静置した。析出物をろ過し、27.9mgの結晶を得た。HPLC分析の結果、ジアステレオマー過剰率は80%deであった。
実施例12
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフェニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物
4−アミノチオフェノール(2.5g)を水(2.5ml)、イソプロパノール(10ml)に解し、トリエチルアミン(5.5ml)を加えた後、−15〜−10℃に冷却した。
5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−イミダゾール塩酸塩(3.9g)の水(2.5ml)溶液を−15〜−10℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。イソプロパノールを減圧留去した後、メチルイソブチルケトン(25ml)を加え、有機層を水で洗浄した。有機層に活性炭(0.1g)を加え室温で10分撹拌した。有機層を濃縮しメチルイソブチルケトン(30ml)に溶解した。
別にジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸(7.7g)をトルエン(90ml)、メチルイソブチルケトン(60ml)混液に溶解し、水(3.6ml)を加えた。ついで上述のメチルイソブチルケトン溶液を2時間かけてゆっくり滴下した。1時間撹拌した後、30%過酸化水素水(6.8g)を加え、室温で24時間撹拌した。メタノール(30ml)を加え、50℃で8時間撹拌した。水(30ml)を加え室温で5時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水(30ml)で洗浄して、標題化合物を得た(7.1g、53%)。
【0052】
実施例13
(−)−7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシアミド
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物(5g)5gに1N塩酸(25ml)および酢酸エチル(15ml)を加えて逆抽出した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(25ml)を加え(pH9)、酢酸エチル−IPA(4:1)25mlで3回抽出した。有機層を飽和食塩水(25ml)で洗浄後硫酸マグネシムで乾燥後溶媒を留去し、(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンを得た。
別に7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(2.56g)のTHF(7.5ml)溶液にDMF1滴加え、室温下オキザリルクロリド(0.56ml)を滴下し、1時間撹拌し酸クロリドを調製した。
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのTHF(17.5ml)溶液にトリエチルアミン(2.85ml)を加え(溶液はほぼ澄明)、酸クロリド溶液を室温で滴下し、1時間撹拌した。水(15ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%酢酸水溶液、飽和重曹水、10%食塩水で順次洗浄後、塩基性シリカゲル(4g)、活性炭(0.4g)、硫酸ナトリウム(2g)を加え10分撹拌後ろ過し溶媒を留去した。残留物にtert−ブチルメチルエーテル(20ml)を加え水(4ml)を添加して、室温下1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、標題化合物のtert−ブチルメチルエーテル溶媒和物(3.62g、80.3%)を得た。本品にエタノール(3.5ml)を加え、40℃で溶解後tert−ブチルメチルエーテル(31.5ml)を加えて室温下14時間、氷冷下1時間撹拌した。結晶をろ取して、黄色粉末として標題化合物のtert−ブチルメチルエーテル溶媒和物(3.52g、78%、99%ee)を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ;標題化合物:tert−ブチルメチルエーテル=1:0.94;標題化合物:0.84−0.97(12H,m),1.28−1.42(2H,m),1.53−1.75(4H,m)2.02−2.11(1H,m),2.88−2.94(2H,m),3.17−3.21(2H,m),3.33−3.37(2H,m),3.53(2H,t,J=6.6Hz),3.71−3.81(4H,m),3.95−4.10(2H,m),4.13−4.16(2H,m),6.55(1H,s),6.90−6.98(3H,m),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.43−7.47(5H,m),7.75(2H,d,J=8.7Hz),8.32(1H,s),NHは未検出.tert−ブチルメチルエーテル:1.19(9H,s),3.21(3H,s).
【0053】
実施例14
(−)−7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシアミド
7−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(2.56g)のTHF(8ml)溶液にDMF1滴加え、氷冷下オキザリルクロリド(0.56ml)を滴下し、1時間撹拌して酸クロリドを調製した。
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのTHF(18ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(3.5ml)を加え、上記酸クロリド溶液を10℃以下で滴下し、2時間撹拌した。水(15ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%酢酸水溶液、飽和重曹水、10%食塩水で順次洗浄後、塩基性シリカゲル(4g)、活性炭(0.4g)、硫酸ナトリウム(2g)を加え10分撹拌後ろ過し、溶媒を留去した。残渣に酢酸イソプロピル(15ml)を加えて40℃で撹拌溶解し室温下14時間撹拌した。ヘプタン15mlを加えて室温下1時間撹拌後氷冷した。結晶をろ取し、標題化合物の酢酸イソプロピル溶媒和物(2.93g)を得た。ついで酢酸イソプロピル(10ml)を加え、40℃で溶解後室温下4時間、氷冷下1時間撹拌した。結晶をろ取し、酢酸イソプロピル(15ml)で洗浄後減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物の酢酸イソプロピル溶媒和物(2.8g、77.1%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ;標題化合物:酢酸イソプロピル=1:0.80;標題化合物:0.84−0.97(12H,m),1.28−1.42(2H,m),1.53−1.75(4H,m)2.02−2.11(1H,m),2.88−2.94(2H,m),3.17−3.21(2H,m),3.33−3.37(2H,m),3.53(2H,t,J=6.6Hz),3.71−3.81(4H,m),3.95−4.10(2H,m),4.13−4.16(2H,m),6.55(1H,s),6.90−6.98(3H,m),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.43−7.47(5H,m),7.75(2H,d,J=8.7Hz),8.32(1H,s),酢酸イソプロピル:1.27(6H,d,J=6.3Hz),2.06(3H,s),4.99−5.08(1H,m).
【0054】
実施例15
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(986mg)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解しジメチルホルムアミドを1滴加えた。ついで氷冷下にオキサリルクロリド(0.2ml,2.29mmol)滴下し氷冷下80分攪拌した。
別に(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(689mg)をテトラヒドロフラン(7ml)に加え5℃に冷却した。ピリジン(0.62ml)を滴下し、3〜5℃で上述の酸クロリド溶液を滴下した。氷冷下2時間攪拌した。10℃以下で水20mlを滴下し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。トルエンを加え減圧濃縮した。アセトニトリルを加え減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル(7ml)とアセトン(7ml)に溶解しメタンスルホン酸(209mg)滴下して、種晶を加え室温で100分間攪拌した。ついでアセトン−アセトニトリル(1:1、5ml)追加した。室温で一晩攪拌後、氷冷下に2.5時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、氷冷したアセトン(9ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥して標題化合物を黄色結晶として得た(1.51g,87%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):0.78−0.96(12H,m),1.25−1.40(2H,m),1.41−1.51(4H,m),1.65−1.85(2H,m),2.05−2.15(1H,m),2.30(3H,s),2.35−2.50(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.30−3.55(4H,m),3.65−3.70(2H,m),3.90−4.05(2H,m),4.05−4.10(2H,m),4.30(1H,d,J=14.73Hz),4.65(1H,d,J=14.73Hz),6.85(1H,d,J=8.97Hz),6.97(1H,d,J=8.79Hz),7.17(1H,s),7.35−7.75(6H,m),7.92(2H,d,J=8.79Hz),9.08(1H,s),10.15(1H,s).
元素分析値C41H52N4O4S・CH4SO3として
計算値:C,63.61;H,7.12;N,7.06;S,8.09
実測値:C,63.65;H,7.23;N,7.05;S,8.08
【0055】
実施例16
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(5g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にジメチルホルムアミド1滴を加え、氷冷下オキザリルクロリド(1.1ml)を滴下し、1時間撹拌した。
別に(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン(3.22g)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(6.7ml)を加え、上述の酸クロリド溶液を10℃以下で滴下し、1時間撹拌した。水(50ml)およびトルエン(50ml)を加え、酢酸約(8ml)を加えてpH4付近に調整し分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄してpH7〜8に調整した。10%食塩水で洗浄後、塩基性シリカゲル(4g)、活性炭(0.5g)、硫酸ナトリウム(2g)を加え10分撹拌後ろ過し、トルエン(20ml)で洗浄した。溶媒を留去してメチルイソブチルケトン(15ml)に溶解し、メタンスルホン酸(0.65ml)を加え、種晶(80mg)を加えて16時間撹拌した。メチルイソブチルケトン−酢酸エチル(1:1、50ml)を加え、氷冷下2時間撹拌した。結晶をろ取し40℃で減圧乾燥し、黄色粉末を得た(6.62g)。本結晶をメチルイソブチルケトン(40ml)に懸濁し、16時間撹拌後酢酸エチル(40ml)を加え、室温で1時間、氷冷下2時間撹拌後、結晶をろ取し、黄色粉末として標題化合物を得た(6.05g、68.7%)。
実施例17
(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(1.9g)のトルエン(15 ml)とメチルイソブチルケトン(30 ml)溶液に4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニルアミン(1.2 g)のメチルイソブチルケトン(15 ml)溶液を加えた。次いで30%過酸化水素水(1.7g)を加え、室温で3週間撹拌した。析出した結晶を濾取した。得られた結晶を恒量になるまで乾燥し標題化合物を2.9 g(収率87%, 82.7% de)を得た。結晶をアセトニトリル/水(9 ml/9 ml)に加え、60℃で0.5時間撹拌し水(9 ml)を滴下した。同温度で0.5時間、室温で1時間、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、氷冷したアセトニトリル/水(4 ml/2 ml)で洗浄した。得られた結晶を恒量になるまで乾燥し標題化合物を得た(2.4 g,収率72%, 98.1% de)。
【0056】
実施例18
(+)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミン
4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]チオ}フェニルアミン (0.99 g)と(R)−(−)−リン酸水素 1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイル (0.14 g)の塩化メチレン(5 ml)混合液に30%過酸化水素水(0.14 g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を一部サンプリングして高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて分析を行った。変換率52%、光学純度35.0%ee。
HPLC条件
カラム:Chiralcel(Daicel) OD
移動相:ヘキサン−エタノール(85:15)
流速:1ml/min
温度:35℃
(+)−体:21min, (−)−体:27min
【0057】
実施例19
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(90g)のTHF(7.5ml)溶液にDMF(460mg)加え、塩化チオニル(24.9g)を10〜15℃で滴下し、同温度で40分間撹拌した。
別に(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのTHF(540ml)溶液にピリジン(55.18g)を加え5℃以下にした後、上記酸クロリド溶液を5℃以下で滴下し、同温度で2.8時間撹拌した。水(540ml)及び20%クエン酸水溶液(360ml)を加え、減圧下にTHFを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物にアセトニトリル(720ml)及び酢酸エチル(720ml)を加え、メタンスルホン酸(18.2g)を滴下し、室温下1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、標題化合物を黄色結晶として得た(141.8g,94.4%)。
【0058】
実施例20
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド メタンスルホン酸塩
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸と(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンから実施例15と同様にして標題化合物を製造した。
1H−NMR(CDCl3,δ,300MHz)0.88−1.01(9H,m),1.37−1.42(2H,m),1.57−1.80(8H,m),2.63(2H,br),2.77(3H,s),3.27(2H,br),3.51−3.57(4H,m),3.77−3.86(4H,m),3.90−4.05(1H,m),4.14(2H,t,J=4.6Hz),4.25(1H,d,J=14.6Hz),6.73(1H,s),6.84(1H,d,J=8.7Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.7Hz),7.40−7.48(4H,m),7.61(1H,s),7.89(2H,d,J=8.7Hz),8.65(1H,s),9.27(1H,br)
元素分析値:C41H54N4O7S2として
計算値:C,63.21;H,6.99;N,7.19;S,8.23
分析値:C,63.00;H,7.09;N,7.41;S,8.25
【0059】
実施例21
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミド
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(45g)のテトラヒドロフラン(135ml)溶液にジメチルホルムアミド(230mg)加え、塩化チオニル(12.45g)を10〜15℃で滴下し、同温度で40分間撹拌した。
別に(−)−4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニルアミンのテトラヒドロフラン(270ml)溶液にピリジン(27.59g)を加え5℃以下にした後、上記酸クロリド溶液を5℃以下で滴下し、同温度で2時間撹拌した。水(270ml)及び20%クエン酸水溶液(180ml)を加え、減圧下にテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル(360ml)を加え、40℃でヘプタン(360ml)加え、(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキシアミドの種晶を加え(10mg)、25℃で2時間、5℃で1時間撹拌して析出した結晶をろ取し標題化合物を得た(63.97g,92.1%)。融点 120〜122℃。
元素分析値:C41H52N4O4Sとして
計算値C;C,70.66;H,7.52;N,8.04
分析値C;C,70.42;H,7.52;N,8.01
【0060】
【発明の効果】
本発明によれば、CCR5拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体または中間体を、ラセミ化やPummerer転位等の副反応を伴うことなく製造することができ、特に、工程7は光学活性な酸の存在下に不斉酸化することによって、光学活性な(II)の製造が可能であり工業的に有利である。
Claims (20)
- 式:
- 式:
- 式:
- R1およびR2が炭素数1−6のアルキル基、nが1または2である請求項3記載の光学活性化合物またはその塩。
- 式:
- 式:
- R1およびR2が炭素数1−6のアルキル基、nが1または2であり、R6が4−メチルフェニル基であるかまたはR7がニトロ基である請求項7記載の光学活性化合物。
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002066809 | 2002-03-12 | ||
JP2002229802 | 2002-08-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004123694A true JP2004123694A (ja) | 2004-04-22 |
Family
ID=27806971
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003065258A Pending JP2004123694A (ja) | 2002-03-12 | 2003-03-11 | 光学活性スルホキシド誘導体の製造法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050107606A1 (ja) |
EP (1) | EP1484322A4 (ja) |
JP (1) | JP2004123694A (ja) |
KR (1) | KR20040091127A (ja) |
CN (1) | CN1649847A (ja) |
AU (1) | AU2003213454A1 (ja) |
CA (1) | CA2479071A1 (ja) |
WO (1) | WO2003076411A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501487A (ja) * | 2006-08-18 | 2010-01-21 | シェーリング コーポレイション | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−[1,5]−ピリミジン誘導体の合成プロセス |
JP2018505148A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-02-22 | トビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 |
JP2019520427A (ja) * | 2016-06-21 | 2019-07-18 | トビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 精製されたセニクリビロク及びセニクリビロク製造のための精製された中間体 |
JP2019526628A (ja) * | 2016-08-31 | 2019-09-19 | トビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス |
JP2021512049A (ja) * | 2018-02-02 | 2021-05-13 | シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1889839B1 (en) | 2001-08-08 | 2013-11-06 | Tobira Therapeutics, Inc. | Bicyclic compound, production and use as HIV inhibitors |
JP2007269628A (ja) * | 2004-05-28 | 2007-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬化合物の結晶 |
DE102004027772A1 (de) * | 2004-06-08 | 2006-01-05 | Bayer Chemicals Ag | Bistropylidenamine und deren Verwendung |
US20080076120A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders |
CN106957251B (zh) * | 2017-04-06 | 2018-08-21 | 武汉大学 | 一种制备烷基硫甲基酯类化合物的方法 |
WO2021133811A1 (en) | 2019-12-26 | 2021-07-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of cenicriviroc and process for preparation thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2625195A1 (de) * | 1976-06-04 | 1977-12-22 | Hoechst Ag | 1-methyl-2-(4-aminophenyl-substit.- methyl)-5-nitro-imidazole und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS62265270A (ja) * | 1986-05-13 | 1987-11-18 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 |
ATE199721T1 (de) * | 1994-07-04 | 2001-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Phosphonsäure verbindungen imre herstellung und verwendung |
ZA9811576B (en) * | 1997-12-19 | 2000-06-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Anilide derivative, production and use thereof. |
WO2000010965A2 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents |
US6627651B1 (en) * | 1999-05-07 | 2003-09-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds and uses thereof |
EP1889839B1 (en) * | 2001-08-08 | 2013-11-06 | Tobira Therapeutics, Inc. | Bicyclic compound, production and use as HIV inhibitors |
-
2003
- 2003-03-11 WO PCT/JP2003/002840 patent/WO2003076411A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 CA CA002479071A patent/CA2479071A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-11 US US10/506,955 patent/US20050107606A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-11 JP JP2003065258A patent/JP2004123694A/ja active Pending
- 2003-03-11 KR KR10-2004-7014294A patent/KR20040091127A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 AU AU2003213454A patent/AU2003213454A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-11 CN CNA038098555A patent/CN1649847A/zh active Pending
- 2003-03-11 EP EP03708541A patent/EP1484322A4/en not_active Withdrawn
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501487A (ja) * | 2006-08-18 | 2010-01-21 | シェーリング コーポレイション | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−[1,5]−ピリミジン誘導体の合成プロセス |
JP2018505148A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-02-22 | トビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 |
JP2019520427A (ja) * | 2016-06-21 | 2019-07-18 | トビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 精製されたセニクリビロク及びセニクリビロク製造のための精製された中間体 |
JP2019526628A (ja) * | 2016-08-31 | 2019-09-19 | トビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス |
JP2022137223A (ja) * | 2016-08-31 | 2022-09-21 | トビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス |
JP2021512049A (ja) * | 2018-02-02 | 2021-05-13 | シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用 |
JP7263659B2 (ja) | 2018-02-02 | 2023-04-25 | シチュアン ケルン-バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20040091127A (ko) | 2004-10-27 |
WO2003076411A1 (fr) | 2003-09-18 |
US20050107606A1 (en) | 2005-05-19 |
EP1484322A1 (en) | 2004-12-08 |
CN1649847A (zh) | 2005-08-03 |
AU2003213454A1 (en) | 2003-09-22 |
CA2479071A1 (en) | 2003-09-18 |
EP1484322A4 (en) | 2008-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9643927B1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
EP3109251B1 (en) | Method for producing inhibitor of activated blood coagulation factor x (fxa) | |
ES2542753T3 (es) | Derivado de ciclopentilacrilamida | |
KR102579582B1 (ko) | 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 | |
US20100234599A1 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
JP2004123694A (ja) | 光学活性スルホキシド誘導体の製造法 | |
JP2019210273A (ja) | エドキサバンの製造方法 | |
EA022646B1 (ru) | Замещенное производное изохинолина | |
JP4527980B2 (ja) | 選択的コラゲナーゼ阻害のためのピリジン−2,4−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジアミドの使用 | |
JPWO2018021508A1 (ja) | ピラゾール−アミド化合物の製造方法 | |
JP2021102645A (ja) | メプリンアルファ及びベータの新規な阻害剤 | |
JP2007523160A (ja) | S−及びr−オメプラゾールの合成に有用な新規化合物並びにその製造方法 | |
JP6377676B2 (ja) | 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法 | |
JP2015501324A (ja) | アシルグアニジン及びアシルチオ尿素の新規調製方法 | |
KR20070116235A (ko) | 설파민카복실산 유도체의 제조방법 | |
JP2024503855A (ja) | アミノピリミジン系fak阻害剤化合物を合成する方法 | |
JP6961595B2 (ja) | 4−アルコキシ−3−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法 | |
CN114269338A (zh) | 生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体 | |
WO2001017947A1 (fr) | Procedes de preparation de composes 2,3-dihydroazepine | |
JP2007051082A (ja) | インダゾール−3−イルメチルホスホン酸誘導体及びその製造法 | |
KR20180138058A (ko) | 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법 | |
JP6000248B2 (ja) | 2,3−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマ体の製造方法 | |
JP2006513250A (ja) | アラニン系化合物、その製造方法及び用途 | |
KR101868438B1 (ko) | 아미드 유도체의 제조방법 | |
WO2023136942A1 (en) | Synthetic intermediates and improved processes for preparing rock inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060224 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070914 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090901 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100105 |