CN1649847A - 制备旋光亚砜衍生物的方法 - Google Patents

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CN1649847A
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多和田纮之
池本朋已
西口敦子
伊藤达也
安达万里
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Abstract

制备具有CCR5拮抗活性而不引起副反应的旋光亚砜衍生物(I)的方法，例如外消旋和Pummerer重排的方法，其包括如以下方案所示使化合物(II)与化合物(III)反应。(II)+(III)→(I)，在方案中，R1表示氢，脂族烃基或芳基；R2表示卤素，烷基，羟基，氨基，芳基等；R3表示5－或6－元环；R4表示氢，烷基，烷氧基或卤素；R5表示氢，烃基，杂环基，酰基等；环A表示任选取代的苯环；X表示键或含有由1－4个原子组成的直链部分的二价基团；m表示1－5的整数；n表示0－3的整数；p表示0－2的整数；和*1表示不对称中心。

Description

制备旋光亚砜衍生物的方法
技术领域
本发明涉及制备具有CCR5拮抗作用的旋光亚砜衍生物或其盐的工业有利的方法。
背景技术
现有技术
通常，在制备旋光亚砜衍生物的方法中，除特别情况下，通常采用借助于手性柱的分离方法。然而，由于该方法需要专用设备，例如SMB(模拟移动床)，它在相关工业中的应用是不太合适的。
现有技术公开
与本发明相关的现有技术文献如下：
[专利文献1]
WO96/01267
[专利文献2]
WO99/32468
[专利文献3]
WO99/32100
[专利文献4]
WO00/10965
[专利文献5]
WO00/37455
[专利文献6]
WO00/68203
[专利文献7]
WO00/76993
[专利文献8]
GB专利1579270
[专利文献9]
JP62-265270A
[专利文献10]
JP2002-521408A
[专利文献11]
WO01/46203A
[非专利文献1]
Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，Volume 96，第5698-5703页(1999年5月)
本发明所要解决的问题
本发明通过酰化在分子中带有氨基的旋光亚砜衍生物，而不引起副反应，例如外消旋作用和Pummerer重排，提供工业有利的制备旋光亚砜衍生物或其盐的方法。
发明内容
本发明人对具有CCR5拮抗作用的旋光亚砜衍生物或其盐的制备方法进行了广泛研究，结果他们发现制备旋光亚砜衍生物或其盐，而不引起副反应，例如外消旋作用和Pummerer重排的工业有利的方法。
即本发明涉及：
(1)制备式(I)表示的旋光化合物或其盐的方法：
其中R1表示表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，
任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R3表示任选取代的5-或6-元环；
R4表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烷氧基或卤素原子；
R5表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基，任选取代的磺酰基，酯化或酰氨化羧基或任选取代的酰基；
X表示键或含有由1-4个原子构成的直链部分的二价基团；
环A表示苯环，它可以被卤素原子，可以被卤素原子取代的C1-4烷基或可以被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代；
m是1-5的整数；
n表示0-3的整数；
p表示0-2的整数；
*1表示手性中心；
带有*1的SO部分表示手性亚砜基团，
该方法包括使式(II)表示的旋光化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的，
与式(III)表示的化合物或其盐或其活性衍生物反应：
其中每个符号是如上定义的；
(2)制备式(I)表示的旋光化合物或其盐的方法，包括使式(XIa)表示的旋光化合物：
其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；
*2表示手性中心；和
其他符号是如上定义的，
或式(XIb)表示的旋光化合物：
Figure A0380985500181
其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和
其他符号是如上定义的，
与式(III)表示的化合物或其盐或其活性衍生物反应；
(3)式(II)表示的旋光化合物或其盐；
(4)上述(3)中所述的旋光化合物或其盐，其中每个R1和R2表示C1-6烷基，和n表示1或2；
(5)上述(3)中所述的旋光化合物或其盐，其中R1表示C1-6烷基，p表示0；n表示1，和
表示
Figure A0380985500183
(6)制备式(II)表示的旋光化合物或其盐的方法，其包括使用式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物进行复分解反应；
(7)式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物；
(8)上述(7)所述的旋光化合物，其中每个R1和R2表示C1-6烷基，n表示1或2，和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基；
(9)上述(7)所述的旋光化合物，其中R1表示C1-6烷基，p表示0；n表示1；
Figure A0380985500184
表示
Figure A0380985500185
和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基；
(10)制备式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物的方法，包括使式(IX)表示的化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的，
用式(XIIa)或式(XIIb)表示的旋光酸进行旋光拆分：
其中每个符号是如上定义的，
Figure A0380985500192
其中每个符号是如上定义的；
(11)制备式(II)表示的旋光化合物或其盐的方法，包括在式(XIIa)表示的相对于轴不对称的旋光酸存在下氧化式(X)表示的化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的，
或在式(XIIc)表示的相对于轴不对称的旋光酸存在下氧化式(X)表示的化合物或其盐：
(12)式(IX)表示的化合物或其盐；
(13)制备式(IX)表示的化合物或其盐的方法，包括使式(VIII)表示的化合物：
Figure A0380985500195
其中R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，和
其他符号是如上定义的，
或其盐进行脱保护反应；
(14)制备式(IX)表示的化合物或其盐的方法，包括氧化式(X)表示的化合物或其盐；
(15)式(VIII)表示的化合物或其盐；
(16)制备式(VIII)表示的化合物或其盐的方法，包括氧化式(VII)表示的化合物或其盐：
Figure A0380985500201
其中每个符号是如上定义的；
(17)式(VII′)表示的化合物或其盐：
其中R2′表示卤素原子，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的
芳基，和
其他符号是如上定义的；
(18)制备式(VII)表示的化合物或其盐的方法，包括使式(V)表示的化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的，
与式(VI)表示的化合物或其盐反应：
Figure A0380985500211
其中Y表示卤素原子或式-OSO2-R9表示的基团，其中R9表示低级烷基或任选取代的芳基，和
其他符号是如上定义的；
(19)式(X′)表示的化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的；和
(20)制备式(X)表示的化合物或其盐的方法，其包括使式(IV)表示的化合物或其盐：
Figure A0380985500213
其中环A是如上定义的，
与式(VI)表示的化合物或其盐反应。
发明详述
下文将详细解释本发明。
作为环A取代基的卤素原子包括，例如氟，氯和溴；可以被卤素原子取代的C1-4烷基包括，例如，甲基，乙基，三氟甲基和三氟乙基；可以被卤素原子取代的C1-4烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基和三氟乙氧基。
由R1表示的任选取代的脂族烃基包括任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基和任选取代的环烯基。
在任选取代的烷基中的烷基包括直链或支链C1-10烷基，例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级C1-6烷基；在任选取代的烯基中的烯基包括，例如，包含1-5个双键的直链或支链C2-10烯基，例如，C1-10烯基，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基和癸烯基，优选低级C1-6烯基；在任选取代的炔基中的炔基包括，例如，包含1-5个三键的直链或支链C2-10炔基，例如，C1-10炔基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基，优选低级C1-6炔基。在任选取代的烷基，任选取代的烯基或任选取代的炔基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，任选取代的羟基(例如羟基，C1-4烷氧基等)，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，吡咯烷，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在任选取代的环烷基中的环烷基包括，例如，C3-7环烷基等，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，和在任选取代的环烯基中的环烯基包括，例如，C3-7环烯基等，例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。在任选取代的环烷基和任选取代的环烯基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在R1表示的任选取代的芳基中的芳基包括5-或6-元碳环-或杂环芳基，例如苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和三唑基；和稠合杂环芳基，例如苯并呋喃，吲哚，苯并噻吩，苯并噁唑，苯并噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，喹喔啉，二氮杂萘，喹唑啉，噌啉，咪唑并吡啶。在芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
可包含在由R1表示的“任选取代的芳基”的“芳基”中的“取代基”优选包括，尤其是，卤素原子，任选卤代或低级-(C1-4)烷氧基化低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，可以被羟基或氰基取代的低级(C1-4)烷基(例如，羟基C1-4烷基，氰基C1-4烷基等)，可以被任选酯化或酰氨化的羧基取代的低级(C1-4)烷基(例如，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氨基甲酰基C1-4烷基，单-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基，二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基，吡咯烷基羰基C1-4烷基，哌啶子基羰基C1-4烷基，吗啉代羰基C1-4烷基，硫代吗啉代羰基C1-4烷基等)，任选卤代或低级-(C1-4)烷氧基化低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，卤素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基和1或2个低级(C1-4)烷基，和更优选任选卤代的低级(C1-4)烷基。
由R2表示的“任选取代的烷基”，“任选取代的环烷基”和“任选取代的芳基”如R1所定义。
在由R2表示的任选取代羟基中的取代基包括(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)可以被取代和可含有杂原子的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；饱和5-或6-元含有1-2个杂原子的杂环基团，例如四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基和四氢硫代吡喃基(优选四氢吡喃基等)；等)；(3)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，苄基，苯乙基等)等)；(6)甲酰基或任选取代的酰基(例如，列举C2-4链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基，和C1-4烷基磺酰基，例如甲磺酰基和乙磺酰基等)；和(7)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的烯基，(4)任选取代的环烯基，(5)任选取代的芳烷基，(6)任选取代的酰基，和(7)任选取代的芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等，优选任选卤代的C1-4烷氧基)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，可以被取代的5-或6-元芳香杂环[例如含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-或6-元芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪和三唑；可包含在杂环中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，硫羟基，氨基，羧基，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。]
在由R2表示的任选取代的硫羟基中的取代基与如上所述的“在任选取代的羟基中的取代基”相同。其中优选包括：
(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；
(3)任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，苄基，苯乙基等)等)；和
(4)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的芳烷基和(4)任选取代的芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
在由R2表示的任选取代的氨基中的取代基包括可含有1-2个与如上所述的在“任选取代的羟基”中的相同取代基的氨基。其中优选包括：
(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；
(3)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)甲酰基或任选取代的酰基(例如，列举C2-4链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基，和C1-4烷基磺酰基，例如甲磺酰基和乙磺酰基等)；和(6)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的烯基，(4)任选取代的环烯基，(5)任选取代的酰基，和(6)任选取代的芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
在由R2表示的任选取代的氨基中，氨基的取代基可互相键合以形成环氨基(例如，由构成5-或6-元环，例如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑的氮原子除去一个氢原子形成的，在氮原子上有键的环氨基)。环氨基可带有取代基，所述取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在由R2表示的任选取代的酰基包括(1)氢；(2)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(3)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(4)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(5)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(6)任选取代的5-至6-元单环芳基(例如，苯基，吡啶基等)等与羰基或磺酰基键合形成的基团，(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，环庚烷羰基，巴豆酰基，2-环己烯羰基，苯甲酰基，烟酰基，甲磺酰基，乙磺酰基等。)。可包含在如上所述的(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的环烷基，(4)任选取代的烯基，(5)任选取代的环烯基和(6)任选取代的5-或6-元单环芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
在由R2表示的任选酯化的羧基包括(1)氢；
(2)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(3)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；
(4)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(5)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；
(6)任选取代的芳基(例如苯基，吡啶基等)等与羰基氧基键合形成的基团，优选包括羧基，低级(C1-6)烷氧基羰基，芳氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基等)。可包含在如上所述的(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的环烷基，(4)任选取代的烯基，(5)任选取代的环烯基和(6)任选取代的芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
R2优选包括，尤其是卤素原子，氰基，羟基，硝基，任选酯化或酰氨化羧基(例如，羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基，吡咯烷基羰基，哌啶子基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基等)，任选卤代的或低级-(C1-4)烷氧基化低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，t-丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，可被羟基或氰基取代的低级(C1-4)烷基(例如，羟基C1-4烷基，氰基C1-4烷基等)，可被任选酯化或酰氨化羧基取代的低级(C1-4)烷基(例如，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氨基甲酰基C1-4烷基，单-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基，二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基，吡咯烷基羰基C1-4烷基，哌啶子基羰基C1-4烷基，吗啉代羰基C1-4烷基，硫代吗啉代羰基C1-4烷基等)，任选卤代和低级-(C1-4)烷氧基化低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，t-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，卤素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基，可被1或2个低级(C1-4)烷基，甲酰基或低级(C2-4)链烷酰基取代的氨基(例如，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，甲酰基氨基，乙酰基氨基等)和5-或6-元环氨基(例如，1-吡咯烷基，1-哌嗪基，1-哌啶基，4-吗啉代，4-硫代吗啉代，1-咪唑基，4-四氢吡喃基等)。对于R2，更尤其优选任选卤代的低级(C1-4)烷基。
R2′表示的每个取代基的定义与R2中的相同。
在由R3表示的“任选取代的5-或6-元环基”中的“5-或6-元环”包括通过由6-元芳香烃，例如苯；5-或6-元脂族烃，例如环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯和环己二烯；含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-至6元芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪和三唑；含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-至6元非芳香杂环，例如四氢呋喃，四氢噻吩，二硫戊环，氧硫戊环、吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪，噁嗪，噁二嗪，噻嗪，噻二嗪，吗啉、硫代吗啉，吡喃，四氢吡喃和四氢噻喃等除去一个氢原子形成的基团。其中，“5-至6元环”优选是苯，呋喃，噻吩，吡啶，环戊烷，环己烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，四氢吡喃(优选6-元环)等，尤其是苯。
可包含在由R3表示的“任选取代的5-或6-元环基”中的“5-或6-元环”中的取代基包括卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基。
作为R3取代基的卤素包括氟，氯，溴和碘，尤其优选氟和氯。
在作为R3取代基的任选取代的烷基中的烷基包括直链或支链C1-10烷基，例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级C1-6烷基。在任选取代的烷基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在作为R3取代基的任选取代的环烷基中的环烷基包括，例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。在任选取代的环烷基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
在作为R3取代基的任选取代羟基中的取代基包括(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)可以被取代和可含有杂原子的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；饱和5-或6-元含有1-2个杂原子的杂环基团，例如四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基和四氢硫代吡喃基(优选四氢吡喃基等)；等)；(3)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，苄基，苯乙基等)等)；(6)甲酰基或任选取代的酰基(例如，列举C2-4链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基，和C1-4烷基磺酰基，例如甲磺酰基和乙磺酰基等)；和(7)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的烯基，(4)任选取代的环烯基，(5)任选取代的芳烷基，(6)任选取代的酰基，和(7)任选取代的芳基的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等，优选任选卤代的C1-4烷氧基)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，可以被取代的5-或6-元芳香杂环[例如含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-或6-元芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪和三唑；可包含在杂环中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，硫羟基，氨基，羧基，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3]。取代基的数目优选是1-3。
此外，在作为R3取代基的任选取代的硫羟基中的取代基包括与如上所述的“在作为R1取代基的任选取代的羟基中的取代基”相同的取代基。其中所述取代基优选包括：
(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；
(3)任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，苄基，苯乙基等)等)；和
(4)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的芳烷基和(4)任选取代的芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
在作为R3取代基的任选取代的氨基中的取代基包括可含有1-2个与如上所述的在“在作为R1取代基的任选取代羟基的取代基”中的相同取代基。其中它优选包括：
(1)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(2)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；
(3)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)甲酰基或任选取代的酰基(例如，列举C2-4链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基)，C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基和乙磺酰基等)；
和(6)任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的环烷基，(3)任选取代的烯基，(4)任选取代的环烯基，(5)任选取代的酰基，和(6)任选取代的芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
此外，在作为R3取代基的任选取代的氨基中，氨基的取代基可互相键合以形成环氨基(例如，由构成5-或6-元环，例如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑的氮原子除去一个氢原子形成的，在氮原子上有键的环氨基)。环氨基可带有取代基，所述取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
作为R3取代基，任选取代的酰基包括(1)氢；(2)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(3)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；
(4)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(5)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(6)5-至6-元单环芳基(例如，苯基，吡啶基等)等与羰基或磺酰基键合形成的基团，(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，环庚烷羰基，巴豆酰基，2-环己烯羰基，苯甲酰基，烟酰基，甲磺酰基，乙磺酰基等。)。可包含在如上所述的(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的环烷基，(4)任选取代的烯基，(5)任选取代的环烯基和(6)任选取代的5-或6-元单环芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
作为R3取代基，任选酯化的羧基包括(1)氢；
(2)任选取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基等)；(3)任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；
(4)任选取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(5)任选取代的环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；
(6)任选取代的5-或6-元芳基(例如苯基，吡啶基等)等与羰基氧基键合形成的基团，优选包括羧基，低级(C1-6)烷氧基羰基，芳氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基等)。可包含在如上所述的(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的环烷基，(4)任选取代的烯基，(5)任选取代的环烯基和(6)任选取代的芳基中的取代基包括，卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的数量优选是1-3。
作为R3取代基，在任选取代的芳基中的芳基包括5-或6-元碳环-或杂环芳基，例如苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和三唑基；和稠合杂环芳基，例如苯并呋喃，吲哚，苯并噻吩，苯并噁唑，苯并噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，喹喔啉，二氮杂萘，喹唑啉，噌啉，咪唑并吡啶。在芳基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的数量优选是1-3。
该R3取代基可在相同或不同环的1-4(优选1-2)的任何位置上取代。此外，在R3表示的“任选取代的5-或6-元环”的“5-或6-元环”带有至少2个取代基的情况下，两个取代基相互可彼此键合以形成，例如低级(C1-6)亚烷基(例如，三亚甲基，四亚甲基等)；低级(C1-6)亚烷基氧基(例如，-CH2-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-，-O-C(CH3)(CH3)-CH2-CH2-等)；低级(C1-6)亚烷基硫基(例如，-CH2-S-CH2-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-CH2-，-S-C(CH3)(CH3)-CH2-CH2-等)；低级(C1-6)亚烷基二氧基(例如，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-CH2-O-等)；低级(C1-6)亚烷基二硫基(例如，-S-CH2-S-，-S-CH2-CH2-S-，-S-CH2-CH2-CH2-S-等)；氧基-低级(C1-6)亚烷基氨基(例如，-O-CH2-NH-，-O-CH2-CH2-NH-等)；氧基-低级(C1-6)亚烷基硫基(例如，-O-CH2-S-，-O-CH2-CH2-S-等)；低级(C1-6)亚烷基氨基(例如，-NH-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CH2-等)；低级(C1-6)亚烷基二氨基(例如，-NH-CH2-NH-和-NH-CH2-CH2-NH-)；硫代-低级(C1-6)亚烷基氨基(例如，-S-CH2-NH-，-S-CH2-CH2-NH-等)；低级(C2-6)亚烯基(例如，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-等)和低级(C4-6)亚链二烯基(例如，-CH＝CH-CH＝CH-等)。
此外，通过彼此键合R3的两个取代基形成的二价基团可含有与可包含在R3表示的“任选取代的5-或6-元环”的“5-或6-元环”中的相同的1-3个取代基[卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化或酰氨化的羧基或任选取代的芳基]。
可包含在R3表示的“任选取代的5-或6-元环”的“5-或6-元环”中的取代基包括，尤其是任选卤代或低级-(C1-4)烷氧基化的低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，t-丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，任选卤代或低级-(C1-4)烷氧基化的低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，t-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，卤素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基，1或2个低级(C1-4)烷基，可被甲酰基或低级(C2-4)链烷酰基取代的氨基(例如，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，甲酰基氨基，乙酰基氨基等)和5-或6-元环氨基(例如，1-吡咯烷基，1-哌嗪基，1-哌啶基，4-吗啉代，4-硫代吗啉代，1-咪唑基，4-四氢吡喃基等)。
X表示的“含有构成直链部分1-4个原子的二价基团”包括例如，-(CH2)a′-[a′是1-4的整数(优选1或2)]，-(CH2)b′-X1-[b′是0-3的整数(优选0或1)，X1是任选取代的亚氨基(例如，可以被低级(C1-6)烷基，低级(C3-7)环烷基，甲酰基，低级(C2-7)链烷酰基和低级(C1-6)烷氧基羰基取代的亚氨基)，羰基，氧原子或任选氧化的硫原子(例如，-S(O)m-(m是0-2的整数)等)]，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-NH-和-SO2-NH-。该基团可通过在左侧的键和在右侧的键与稠环键合，但优选通过右侧的键与稠环键合。
X优选是键，-(CH2)b′-O-[b′是0，1或2的整数(优选0或1)]和-C≡C-，更优选是键。
如上所述R4表示的“任选取代的低级烷基”的低级烷基包括，例如，C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。
如上所述R4表示的“任选取代的低级烷氧基”的低级烷氧基包括C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。
可包含在“任选取代的低级烷基”和“任选取代的低级烷氧基”中的取代基包括，例如，卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羟基，氨基，单-(低级烷基)氨基，二-(低级烷基)氨基和低级链烷酰基。
包含在单-(低级烷基)氨基和二-(低级烷基)氨基中的低级烷基包括，例如与如上所述R4表示的“任选取代的低级烷基”中的相同低级烷基。
低级链烷酰基包括，例如C2-6链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基。
如上所述R4表示的“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘。
其中，R4优选是任选取代的低级C1-6烷基，优选卤素原子，和尤其优选任选取代的甲基和卤素原子。
R5表示的“任选取代的烃基”中的“烃基”包括，例如(1)烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基，更优选低级(C1-4)烷基等)；(2)环烷基(例如，C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等)；(3)烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，优选低级(C2-6)烯基等)；(4)环烯基(例如，C3-7环烯基，例如2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基等)；(5)炔基(例如，C2-10炔基，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-戊炔基和3-己炔基，优选低级C2-6炔基等)；(6)芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如苄基，苯乙基等)等)；(7)芳基(例如，苯基，萘基等)，和(8)环烷基-烷基(例如C3-7环烷基-C1-4烷基，例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基和环庚基甲基等)。可包含在如上所述(1)烷基，(2)环烷基，(3)烯基，(4)环烯基，(5)炔基，(6)芳烷基，(7)芳基和(8)环烷基-烷基中的取代基包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选取代的硫羟基(例如硫羟基，C1-4烷硫基等)，任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如，四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)，任选酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，单-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任选卤代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，C1-4亚烷基二氧基(例如，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-等)，任选取代的磺酰胺基[例如通过键合任选取代的氨基(例如氨基，单-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元环氨基，例如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯和咪唑等)和-SO2-形成的基团等]，甲酰基，C2-4链烷酰基(例如乙酰基，丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基)和任选取代的杂环基。取代基的数目优选是1-3。
R5表示的“任选取代的杂环基”包括例如通过由芳香杂环或非芳香杂环除去一个氢原子形成的基团。芳香杂环包括含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-或6-元芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三唑，噁二唑，噻二唑等；非芳香杂环包括，例如含有1-4个的1-2种选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5-至6元非芳香杂环，上述芳香杂环的部分或全部键是饱和的，例如四氢呋喃，四氢噻吩，二氧戊环，二硫戊环，氧硫戊环、吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪，噁嗪，噁二嗪，噻嗪，噻二嗪，吗啉、硫代吗啉，吡喃和四氢吡喃(优选芳香杂环，例如吡唑，噻唑，噁唑和四唑)。
R5表示的“任选取代的磺酰基”的取代基包括与R3的取代基所述的“任选取代的硫羟基”中的相同取代基。
R5表示的“任选酯化的羧基”和“任选取代的酰基”包括与R3的取代基所述的相同取代基。
R5的优选实例包括氢原子，任选取代的烃基和任选取代的酰基，更优选C1-6烷基，C1-4烷基磺酰基，甲酰基和C2-5链烷酰基，更优选C1-4烷基，甲酰基，C2-5链烷酰基，和还更优选丙基或异丁基。
Y表示的卤素原子包括氯原子和溴原子。在Y表示的-OSO2-R9中的R9表示的低级烷基包括C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，t-丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。在R9表示的任选取代的芳基中的芳基包括，例如，苯基和萘基，在任选取代的芳基中的取代基包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基等)，卤素原子(例如，氯，溴，碘，氟等)，硝基和氰基。式-OSO2-R9表示的基团的优选实例包括甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
M是1-5的整数，优选2-4。
n是0-3的整数，优选0或1。
*1和*2分别表示连接*1或*2的原子是不对称原子。
R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基。R7表示氯原子或硝基。
在R8表示的任选取代的低级烷基中的取代基包括例如，卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羟基，氨基，单-(低级烷基)氨基，二-(低级烷基)氨基和低级链烷酰基。
在R8表示的任选取代的芳基中的芳基包括C6-10芳基，例如苯基和萘基，在任选取代的芳基中的取代基包括例如，卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羟基，氨基，单-(低级烷基)氨基，二-(低级烷基)氨基和低级链烷酰基。
在R8表示的任选取代的芳烷基中的芳烷基包括C7-10芳烷基，例如苄基和苯乙基，在任选取代的芳烷基中的取代基包括，例如卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羟基，氨基，单-(低级烷基)氨基，二-(低级烷基)氨基和低级链烷酰基。
在-OR10中由R10表示的任选取代的低级烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳烷基分别包括如R8表示的任选取代的低级烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳烷基所述的基团。
实施本发明的最佳方式
下文将详细描述本发明的每个反应方法。
此外，如下所述，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XIa)和(XIb)表示的每个化合物可形成其盐。所述盐包括，例如与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。与无机碱的盐的优选实例包括，例如碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。与有机碱的盐的优选实例包括，例如与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺和N，N’-二苄基乙二胺的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的盐。与有机酸的盐的优选实例包括，例如与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括，例如与精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸的盐，与酸性氨基酸的盐的优选实例包括，例如与天冬氨酸和谷氨酸的盐。
由此得到的化合物(I)可以通过熟知的分离-纯化方法分离和纯化，例如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，溶液转化和色谱法。
以下，式(I)表示的化合物和其盐简称为化合物(I)。同样，式(II)表示的化合物，式(III)表示的化合物，式(IV)表示的化合物，式(V)表示的化合物，式(VI)表示的化合物，式(VII)表示的化合物，式(VIII)表示的化合物，式(IX)表示的化合物，式(X)表示的化合物，式(XIa)表示的化合物，式(XIb)表示的化合物，包括它们的盐，分别简称为化合物(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XIa)和(XIb)。此外，式(XIIa)表示的化合物，式(XIIb)表示的化合物，式(XIIc)表示的化合物也分别称为化合物(XIIa)，化合物(XIIb)和化合物(XIIc)。
这些化合物可通过在每一方法的反应后通过一般分离-制备方法分离，但它们也可无需分离用于下一步骤反应。
方法1
式(V)化合物可通过使化合物(IV)例如与酰基化试剂(例如酰氯，酰溴，混合酸酐和活性酯)反应制备。反应在适当的溶剂中进行。所述溶剂包括，例如芳香烃(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基异丁基酮)、叔胺(例如吡啶)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)和其混合溶剂。基于化合物(IV)，所使用的酰基化剂的数量优选为约1-5摩尔当量。此外，该反应还可在碱存在下进行。所述碱包括碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸氢钠)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)和1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO))和芳香胺(例如，N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)。该反应通常在-20℃-200℃，优选在约-10℃-150℃下进行。
方法2
化合物(VII)可通过化合物(V)与化合物(VI)反应制备。该反应在适当的溶剂中进行。所述溶剂包括，例如芳香烃(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基异丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)，水和其混合溶剂。反应还可在碱存在下进行。所述碱包括碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸氢钠)、金属氢化物(例如氢化钾，氢化钠和氧化钙)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO))和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)。基于化合物(V)，所使用的化合物(VI)的数量为约1-5摩尔当量，优选约1-3摩尔当量。此外，基于化合物(V)，所使用的碱的数量优选约1-5摩尔当量。反应通过在-20℃-200℃，优选在约-10℃-150℃下进行。
方法3
化合物(VIII)可通过氧化化合物(VII)制备。反应在适当的溶剂中进行。溶剂包括，例如碳水化合物(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基异丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)，有机羧酸(例如甲酸和乙酸)和其混合溶剂。所使用的氧化剂包括，例如有机过氧酸，例如过氧化氢，过甲酸，过乙酸，过三氟乙酸，过苯甲酸，间氯过苯甲酸和单过氧邻苯二甲酸、N-卤代甲酰胺，例如枯烯氢过氧化物、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-氯琥珀酰亚胺，和高碘酸盐，例如次氯酸叔丁基酯，二氧化锰，原高碘酸，偏高碘酸钠和偏高碘酸钾。此外，反应可在酸催化剂存在下进行。酸催化剂包括，例如有机酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸和高氯酸。此外，金属催化剂包括，例如氧化钒，氧化钒乙酸乙酯，氧化锰，氯化钼和氯化钨。所使用的氧化剂的数量根据反应条件变化，但基于化合物(VII)，它通常是1-100摩尔当量，优选1-20摩尔当量。反应温度通常是-50℃-200℃，优选在约-30℃-150℃。基于化合物(VII)，所使用的酸或所使用的金属催化剂的数量是1/1000-100摩尔当量，优选1/500-50摩尔当量。
方法4
化合物(IX)可通过使化合物(VIII)反应进行脱保护制备。脱保护方法包括水解和氢解。水解通过在溶剂中在酸或碱存在下进行。溶剂包括，例如醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基异丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和它们的混合溶剂。在其中使用酸的情况下，酸包括有机酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸和高氯酸。在其中使用碱的情况下，碱包括碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸钙，碳酸铯，碳酸氢钾和碳酸氢钠)。基于化合物(VIII)，所使用的酸或碱的数量是0.01-200摩尔当量，优选0.1-100摩尔当量，反应温度为-20-200℃，优选-10-100℃。
氢解反应通常在溶剂中在催化剂存在下进行。溶剂包括，例如芳香烃(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、酯(例如乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈等)、叔胺(例如吡啶等)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇等)、酮(例如丙酮，2-丁酮(MEK)，甲基异丁基酮(MIBK)等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷等)，水和它们的混合溶剂。作为催化剂，使用钯，例如氯化钯，钯黑和钯碳，铂，例如氧化铂，铂黑和铂碳，铑，例如铑碳，阮内镍和阮钠钴。作为氢源，使用氢气，甲酸，甲酸铵，异丙醇等。反应温度是-70-200℃，优选0-100℃。反应压力是0-10MPa，优选0-55Mpa。基于化合物(VIII)，所使用的催化剂数量是1/10000-100摩尔当量，优选1/1000-50摩尔当量。对于氢解反应，如果需要，可加入酸或碱。作为酸，使用有机酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸和高氯酸，作为碱，使用碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠等)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO))，芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，喹啉等)。
方法5
使用化合物(IX)和式(XIIa)或(XIIb)表示的旋光酸，经非对映体盐进行旋光拆分。在制备非对映体盐的方法中，反应在合适溶剂中进行。溶剂包括，例如芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯，醚，例如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈，酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基异丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和它们的混合溶剂。酸性旋光拆分试剂包括，例如酒石酸和其衍生物[二酰基酒石酸(二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲苯酰基酒石酸，二-1-萘甲酰基酒石酸等)等]，氨基酸(焦谷氨酸，天冬氨酸和α-苯基甘氨酸)和它们的衍生物[N-酰基氨基酸(N-乙酰基亮氨酸，N-乙酰基缬氨酸，N-(3，5-二硝基)苯甲酰基苯基甘氨酸等)等]和(+)或(-)膦酸，例如环磷酸酯衍生物(2，2’-(1，1’-联萘基)膦酸和4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂phosphorinan-2-氧化物。所使用的旋光拆分试剂优选是二苯甲酰基酒石酸、二对甲苯酰基酒石酸、二-1-萘甲酰基酒石酸和N-(3，5-二硝基)苯甲酰基苯基甘氨酸，基于化合物(IX)，其使用量是0.1-10摩尔当量，优选0.5-5摩尔当量。反应温度为-20-200℃，优选-10-100℃。
方法6
化合物(X)可通过使化合物(IV)与化合物(VI)反应制备。对于该反应，可采用如方法2中的相同条件。
方法7
用于由化合物(X)衍生化合物(II)的反应通过使化合物(X)与氧化剂在式(XIIa)或(XIIc)表示的旋光酸存在下反应进行。该反应在合适溶剂中进行。溶剂包括，例如芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基异丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷，有机羧酸(例如甲酸，乙酸等)和它们的混合溶剂。所使用的氧化剂包括，例如有机过氧酸，例如过氧化氢，过甲酸，过乙酸，过三氟乙酸，过苯甲酸，间氯过苯甲酸和单过氧邻苯二甲酸、N-卤代羧酸，例如枯烯氢过氧化物、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-氯琥珀酰亚胺，和高碘酸盐，例如次氯酸叔丁基酯，二氧化锰，原高碘酸，偏高碘酸钠和偏高碘酸钾。此外，反应可在酸催化剂存在下进行。酸催化剂包括，例如酒石酸衍生物[二酰基酒石酸(二苯甲酰基酒石酸，二对甲苯酰基酒石酸，二-1-萘甲酰基酒石酸等)等]和(+)或(-)膦酸，例如环磷酸酯衍生物(2，2’-(1，1’-联萘基)膦酸和4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂phosphorinan-2-氧化物。优选使用二苯甲酰基酒石酸、二对甲苯酰基酒石酸、二-1-萘甲酰基酒石酸和2，2’-(1，1’-联萘基)膦酸。基于1摩尔化合物(X)，所使用的旋光酸的数量是0.5-10摩尔当量，优选0.5-5摩尔当量。基于1摩尔化合物(X)，所使用的氧化剂的数量是1-100摩尔当量，优选1-50摩尔当量。基于1摩尔化合物(X)，所使用的酸的数量为0.1-10摩尔当量，优选0.5-5摩尔当量。反应温度是-50-200℃，优选-30-50℃。
方法8
化合物(IX)可通过氧化化合物(X)制备。对于该反应，可采用如方法3中的相同条件。
方法9
化合物(XI)的复分解反应在合适的溶剂中通过使它与酸或碱接触进行。溶剂包括，例如芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基异丁基酮等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和它们的混合溶剂。作为酸，使用有机酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸和高氯酸，作为碱，使用碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸氢钠)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)等)和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，喹啉等)。反应温度是-30-150℃，优选-10-100℃。基于1摩尔化合物(XI)，所使用的酸或所使用的碱的数量是1-200摩尔当量，优选1-100摩尔当量。
方法10
化合物(I)可通过使化合物(II)与化合物(III)或其活性衍生物反应制备。该反应在溶剂中进行，可使用任何溶剂，只要它不抑制反应即可，但它包括，例如芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基异丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷，有机羧酸(例如甲酸，乙酸等)和它们的混合溶剂。活性衍生物是指式(III)表示的化合物的羧基的活性衍生物。活性衍生物包括，例如在肽领域中熟知的物质，例如酰氯，酰溴，混合酸酐和活性酯。此外，在使用活性衍生物的情况下，反应可在碱存在下进行。碱包括碱金属盐(例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸氢钠)、金属氢化物(例如氢化钾，氢化钠和氧化钙)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)等)和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)。基于化合物(III)或其活性衍生物，所使用的碱的数量优选是1-5摩尔当量。
此外，基于化合物(II)，所使用的化合物(III)或其活性衍生物的数量优选是约1-5摩尔当量。反应温度通常是-20-150℃，优选-10-100℃。反应时间是约1-100小时。
此外，在反应中用作原料的化合物(III)可根据在WO01-17947(相当于日本专利申请2001-151741号)中描述的方法制备。
实施例和参考实施例
本发明通过如下实施例和参考实施例更详细地描述，但本发明不限制于这些实施例和参考实施例。
参考实施例1
1-叔丁基哌啶-2-酮
在50℃或以下，向氢氧化钾(482g)在甲苯(700ml)中的悬浮液中滴加2-哌啶酮(181g)在甲苯(100ml)中的溶液。随后，向反应混合物加入四丁基溴化铵(5.88g)，再滴加异丁基溴(500g)在甲苯(100ml)中的溶液。混合物在50-60℃搅拌3小时，随后在静置下冷却到室温。向反应混合物中加入水(500ml)，得到的溶液在冰冷却下用浓盐酸(460ml)中和(pH8)并分层。水层用甲苯(450ml)反萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，随后蒸馏出溶剂。残余物减压蒸馏，在8mmHg下收集沸点98℃的馏分得到23.5g(收率：83.1％)标题化合物无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.86(6H，d，J＝6.7Hz)，1.73-1.78(4H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.34-2.38(2H，m)，3.16(2H，d，J＝7.7Hz)，3.20-3.25(2H，m)。
参考实施例2
8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸
向1-异丁基哌啶-2-酮(10g)中加入甲磺酸(16.7ml)和水(35ml)，混合物回流搅拌24小时以形成5-异丁基氨基戊酸。将反应溶液冷却到50℃，用碳酸钠(13.7g)中和。在110-115℃下，将中和的溶液缓慢滴加入2-氟-5-溴苯甲醛(8.2g)，碳酸钠(11.1g)和DMSO(65ml)的混合物中，混合物在加热下搅拌，回流4小时。将混合物冷却到50℃，向其中加入水(30ml)和甲苯(40ml)，得到的溶液用6N盐酸调节至pH3.5。分离出甲苯层，水层用甲苯(40ml)反萃取。合并有机层，用10％盐水和水洗涤，蒸馏出溶剂得到5-[(40溴-2-甲酰基苯基)(异丁基)氨基]戊酸棕色油状物。将该化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(24.6ml)中，向溶液中加入碳酸钾(56.7g)，随后滴加甲基碘(3ml)。混合物在室温下搅拌4小时，向其中加入碳酸二甲酯(49.2ml)，随后滴加28％甲醇钠在甲醇中的溶液(15.6g)，混合物在60℃下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水，混合物用甲苯萃取。有机层用10％盐水，然后用水洗涤。蒸馏出溶剂得到8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲酯棕色油状物。
向8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲酯在四氢呋喃-甲醇(2∶1，45ml)中的溶液中加入含水2N氢氧化钠(40ml)溶液，反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。使混合物冷却到室温，用浓盐酸调节到pH3.5，混合物用甲苯萃取。有机层用水洗涤，向其中加入活性炭(0.8g)，混合物搅拌10分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂。残余物在60℃溶解在甲醇(24ml)中，向溶液中滴加水(6ml)。混合物在室温下搅拌1小时并结晶。过滤收集结晶，用甲醇-水(5∶2)洗涤，随后在加热和回流下溶解在甲醇(24ml)中。在相同温度下向溶液中滴加水(4.8ml)，混合物在室温下搅拌1小时，并结晶。过滤收集结晶，用甲醇-水(5∶1)洗涤，在40℃下减压干燥得到6.2g(收率：45％)标题化合物黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.97(6H，d，J＝6.7Hz)，1.43-1.47(2H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.45-2.55(2H，m)，3.00(2H，d，J＝7.3Hz)，3.40-3.50(2H，m)，6.63(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.30(2H，m)，7.83(1H，s)。
元素分析值：按照C16H20NO2Br
计算值：C，56.82；H，5.96；N，4.14；Br，23.62
实验值：C，56.63；H，5.88；N，3.92；Br，23.41
IR(KBr，cm-1)：1664，1604，1494
熔点：153.3-154.0℃
参考实施例3
8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸
在氩气气氛下，向镁(1.3g)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液中在回流加热下缓慢滴加三分之一1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(14.2g)在THF(30ml)中的溶液。在确定反应开始后，向溶液中滴加其余的三分之二上述化合物，混合物在回流下搅拌1小时。在保持温度-10℃或以下时，向混合物中滴加硼酸三甲基酯(5.7ml)在四氢呋喃(30ml)中的溶液，反应混合物搅拌1小时。将反应混合物温热到室温，向其中加入乙酸钯(20mg)和三苯基膦(93mg)，混合物搅拌30分钟。向混合物中加入8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(10g)，磷酸三钾(39.3g)和蒸馏水(80ml)，得到的混合物在回流加热下搅拌3小时。在静置冷却混合物后，向其中加入水(100ml)，在冰冷却下用6N盐酸调节得到的混合物到pH3，分层。水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，向其中加入活性炭(1g)和三丁基膦(1ml)，混合物在室温下搅拌20分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂，向残余物中加入异丙基醚(50ml)，在60℃下在其中溶解。混合物在室温下搅拌2小时，随后在冰冷却下搅拌1小时，过滤收集结晶(12.6g)。结晶在60℃下溶解在异丙醇(55ml)中，向溶液中加入活性炭(1g)，混合物搅拌20分钟。混合物趁热过滤出活性炭，混合物在60℃下搅拌3小时，在室温下搅拌1小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷异丙醇(10ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到5.30g(收率：89％)标题化合物黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，1.35-1.65(6H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)，3.08(2H，d，J＝7.2Hz)，3.45-3.75(4H，m)，3.80-3.85(2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，s)。
元素分析值：按照C28H37NO4
计算值：C，74.47；H，8.26；N，3.10
实验值：C，74.53；H，8.51；N，3.03
IR(KBr，cm-1)：1666，1604，1494
熔点：119.6-120.1℃
参考实施例4
8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸
在氮气气氛下，向镁(650mg)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.07ml)，反应混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中滴加三分之一的1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(7.08g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，混合物缓慢温热(23℃→32℃)。在约30分钟内通过颜色证实反应开始后，向反应溶液中滴加其余三分之二的上述化合物，在滴加完毕后，混合物在45-50℃下搅拌0.5小时。使混合物冷却到室温，在保持温度为-10℃或以下时，向其中滴加硼酸三甲基酯(2.9ml)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，反应混合物搅拌1小时。反应混合物温热到室温，向其中加入乙酸钯(10mg)和三苯基膦(47mg)，混合物搅拌30分钟。向混合物中加入8-溴-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5g)，磷酸三钾(19.63g)和蒸馏水(40ml)，得到的混合物在回流加热下搅拌2小时。使混合物冷却，加入水(50ml)，得到的混合物用6N盐酸调节至pH3，并分层。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，向其中加入活性炭(0.5g)和三丁基膦(0.5ml)，混合物在室温下搅拌20分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂，向残余物中加入异丙基醚(25ml)，混合物在60℃下加热，并缓慢恢复到室温，在室温下搅拌2小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶(6.0g)，用冷异丙基醚(10ml)洗涤，结晶在60℃溶解在异丙醇(60ml)中，向溶液中加入活性炭(0.5g)，混合物搅拌20分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂。向残余物中加入异丙醇(30ml)，在60℃下在其中溶解。混合物在室温搅拌3小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷异丙醇(10ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到5.38g(收率：80.5％)标题化合物黄色粉末。
参考实施例5
1-异丁基吡咯烷-2-酮
向2-吡咯烷酮(60g)在四氢呋喃(300ml)中的溶液中加入氢氧化钾(59.3g)和四丁基溴化铵(2.5g)，随后在50℃或以下，滴加异丁基溴(144.9g)。得到的混合物在50-60℃下搅拌3小时，冷却到室温，过滤出不溶解的物质，用甲苯(300ml)洗涤。滤液用饱和盐水(150ml)洗涤，随后蒸馏出溶剂。残余物减压蒸馏，在3mmHg下收集沸点97-102℃的馏分得到73g(收率：73％)标题化合物无色油状物。
参考实施例6
7-溴-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-吖庚因-4-羧酸
向1-异丁基吡咯烷-2-酮(28g)中加入水(66ml)和甲磺酸(26ml)，得到的混合物在回流下搅拌24小时。在冷却混合物后，向其中加入水(30ml)和碳酸钠(84.8g)(充分起泡)，混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入二甲基亚砜(30ml)，滴加5-溴-2-氟苯甲醛(12.2g)在二甲基亚砜(66ml)中的溶液。在添加完毕后，混合物回流加热9小时。在冷却后，混合物用6N盐酸调节到pH3，用乙酸乙酯萃取。有机层用20％盐水洗涤，产物用含水1N氢氧化钠(100ml)溶液反萃取。蒸馏出溶剂得到4-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(异丁基)氨基]丁酸棕色油状物。向4-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(异丁基)氨基]丁酸在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入碳酸钾(9.12g)，滴加甲基碘(10.22g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。在室温搅拌1小时后，向得到的溶液中加入碳酸二甲酯(120ml)，滴加28％甲醇钠(27.8g)，混合物在60℃下搅拌1小时。在冰冷却下，混合物用2N盐酸调节到pH3，随后混合物用含水6N氢氧化钠溶液调节到pH6.5，蒸馏出溶剂。残余物用甲苯萃取，甲苯层依次用1N氢氧化钠水溶液，2％盐水和水洗涤。蒸馏出溶剂得到7-溴-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸甲酯棕色油状物。
向上述油状物在四氢呋喃-甲醇(1∶1，190ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠(120ml)水溶液，反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。在蒸馏出约一半数量的剩余溶剂后，产物用甲苯洗涤。水层用6N盐酸调节到pH3，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用2％盐水洗涤，随后蒸馏出溶剂得到棕色油状物。油状物溶解在甲醇(120ml)中，向其中加入活性炭(1.2g)，混合物在60℃搅拌20分钟。过滤出活性炭，并蒸馏出溶剂。残余物在60℃下溶解甲醇(45ml)中，向溶液中滴加水(9ml)，结晶出结晶。产物在室温下搅拌8小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷甲醇-水(1∶1，30ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到10.13g(收率：52.1％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.91(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.25(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.12(2H，d，J＝7.4Hz)，3.20-3.30(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.44(1H，s)，7.70(1H，s).
元素分析值：按照C15H18NO2Br
计算值：C，55.57；H，5.60；N，4.32；Br，24.65
实验值：C，55.52；H，5.59；N，4.13；Br，24.39
IR(KBr，cm-1)：1677，1614，1490
熔点：144.8-145.5℃
参考实施例7
7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸
在氮气气氛下，向镁(2.25g)在四氢呋喃(140ml)中的溶液中逐渐滴加三分之一的4-(2-丁氧基乙氧基)溴苯(24.6g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。在证实反应开始后(反应溶液是混浊的)，向反应溶液中滴加其余三分之二的所述化合物，混合物回流搅拌1小时。使反应溶液在静置下冷却到室温，在保持温度为-10℃或以下时，向其中滴加硼酸三甲基酯(10ml)在四氢呋喃(40ml)中的溶液，反应溶液搅拌1小时。反应溶液温热到室温，向其中加入乙酸钯(27mg)和三苯基膦(126mg)，混合物搅拌30分钟。向混合物中加入7-溴-1-异丁基-2，3-一氢-1-苯并吖庚因-4-羧酸(19.45g)，磷酸三钾(79.6g)和蒸馏水(100ml)，得到的溶液在回流加热下搅拌2小时。使混合物静置冷却，加入水(150ml)，得到的溶液用6N盐酸(150ml)调节至pH3，并分层。水层用甲苯(140ml)萃取。有机层依次用1N氢氧化钠水溶液，1N盐酸和20％盐水洗涤，向有机层加入活性炭(2g)和三丁基膦(2ml)，混合物在室温下搅拌20分钟。过滤出活性炭，蒸馏出溶剂，向残余物中加入异丙基醚(80ml)，随后加热。混合物在室温下搅拌1小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶。用异丙基醚(30ml)洗涤结晶，在40℃下减压干燥得到23.72g(收率：90.3％)黄色结晶。将结晶(2g)在回流加热下溶解在异丙醇(10ml)中，向得到溶液中加入三丁基膦(0.2g)，混合物在室温搅拌2小时，随后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷异丙醇(5ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到1.92g(收率：96.0％)纯标题化合物黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.90-1.10(9H，m)，1.35-1.50(2H，m)，1.55-1.70(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.20(2H，d，J＝7.3Hz)，3.30-3.35(2H，m)，3.58(2H，d，J＝6.7Hz)，3.80-3.85(2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.91(1H，s).
元素分析值：按照C27H35NO4
计算值：C，74.11；H，8.06；N，3.20
实验值：C，74.18；H，8.33；N，2.95
IR(KBr，cm-1)：1668，1608，1500
熔点：126.4-127.0℃
参考实施例8
1-丙基哌啶-2-酮
向甲苯(750ml)中加入氢氧化钾(254g)，随后加入四丁基溴化铵(4.87g)，在50-60℃向得到的混合物缓慢滴加2-哌啶酮(150g)在甲苯(150ml)中的溶液。混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下向混合物中滴加丙基溴(371g)。混合物在相同温度下搅拌1小时，保持温度在30℃或以下，向其中加入水(450ml)。通过滴加48％氢溴酸调节混合物至pH7.2，随后初步分离出有机层。水层用甲苯(450ml)萃取，合并有机层，减压浓缩。残余物减压蒸馏，在减压下收集沸点91-93℃的馏分得到169.3g(收率：79％)标题化合物无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)：0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48-1.61(2H，m)，1.74-2.00(4H，m)，2.33-2.38(2H，m)，3.22-3.33(4H，m)。
参考实施例9
8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸
将1-丙基哌啶-2-酮(55.6g)加入4N氢氧化钠(197ml)中，得到的混合物回流4小时。混合物冷却到室温，加入浓盐酸调节至pH6.1。向混合物中加入碳酸钠(83.5g)，水(255ml)，二甲基亚砜(520ml)和5-溴-2-氟苯甲醛(40g)。在回流5小时后，将混合物冷却到50℃，用6N盐酸调节到pH3.1。混合物冷却到室温，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用5％盐水洗涤，用5％碳酸钠水溶液(440ml)萃取。水层用6N盐酸调节到pH3.3，用甲苯(400ml)和四氢呋喃(150ml)的混合溶液萃取。有机层依次用5％盐水和水洗涤，蒸馏出溶剂得到5-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(丙基)氨基]戊酸棕色油状物。将得到的5-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(丙基)氨基]戊酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，向其中加入碳酸钾(30g)，再加入甲基碘(33.6g)，得到的混合物室温下搅拌2小时。向混合物中加入碳酸二甲酯(240ml)，滴加28％甲醇钠在甲醇(91.2g)中的溶液，混合物在60℃搅拌1小时。将混合物冷却到室温，向其中加入水(400ml)，混合物用甲苯萃取。有机层用5％盐水洗涤，减压浓缩得到8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲基酯油状物。将得到的8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲基酯溶解在四氢呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶液中。向溶液中加入2N氢氧化钠(197ml)，反应混合物回流1小时。混合物冷却到室温，用6N盐酸调节到pH3.2。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用5％盐水洗涤。向产物中加入活性炭(2g)，得到的混合物搅拌30分钟，随后过滤，产物用乙酸乙酯(80ml)洗涤。收集滤液，减压浓缩，向得到的结晶中加入甲醇(90ml)。得到的溶液回流30分钟，在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌2小时。过滤收集得到的结晶得到29.76g标题化合物(收率：47％)。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)：0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.49(2H，m)，1.59-1.71(2H，m)，2.53(2H，t，J＝6.0Hz)，3.12(2H，t，J＝7.9Hz)，3.44(2H，t，J＝5.3Hz)，6.56-6.60(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.81(1H，s)。
参考实施例10
8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸
在氮气气氛下，将镁(675mg)加入四氢呋喃(50ml)中，向得到的溶液中在回流下逐渐滴加1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(7.37g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，混合物回流1小时。在-15到-10℃下，向混合物中滴加硼酸三甲基酯(2.79g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将反应溶液温热到室温，向其中加入乙酸钯(13mg)和三苯基膦(63mg)，混合物在室温搅拌30分钟。向混合物中依次加入8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5.0g)，磷酸钾(20.5g)和蒸馏水(40ml)，得到的溶液回流并搅拌2.5小时。向反应溶液中加入乙酸钯(13mg)和三苯基膦(63mg)，随后混合物回流50分钟。将混合物冷却到室温，向其中加入水(50ml)，得到的溶液在冰冷却下用6N盐酸调节至pH3.3，分离有机层。水层用甲苯萃取。合并有机层，用水和1N氢氧化钠洗涤。向有机层加入0.3N盐酸(120ml)，再加入乙酸乙酯，随后过滤出不溶解的物质，分离出滤液。有机层用水洗涤，向其中加入三丁基膦(0.5ml)和活性炭(0.5g)，混合物在室温下搅拌30分钟。过滤产物，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。向得到的结晶中加入乙酸乙酯(25ml)，产物在回流下搅拌。随后产物在冰冷却下搅拌1小时，过滤得到的结晶，用冰冷却的乙酸乙酯(10ml)洗涤得到5.63g(收率：83％)标题化合物红黄色结晶。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)：0.90-1.01(6H，m)，1.35-1.72(8H，m)，2.57(2H，t，J＝5.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.7Hz)，3.48-3.57(4H，m)，3.80(2H，t，J＝4.9Hz)，4.15(2H，t，J＝4.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32-7.45(4H，m)，8.00(1H，s)。
参考实施例11
5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑单盐酸盐
在30℃或以下，向1-丁醇(900ml)和乙酸(120ml)的混合物中滴加正丙基胺(103ml)，再滴加甲磺酸(81ml)。使反应混合物恢复到室温，向其中加入1，3-二羟基丙酮二聚物(90.1g)和硫氰酸钾(145.8g)，得到的溶液在相同温度下搅拌24小时。向溶液中加入水(250ml)，反应混合物在室温下搅拌2小时，随后过滤收集沉淀的结晶。得到的结晶用水(100ml)洗涤得到(2-巯基-1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇。
将硝酸钠(1.7g)在水(5ml)中的溶液在20℃或以下逐滴加入5M硝酸(600ml)中，在20℃或以下，向溶液中首先加入所有上述得到的(2-巯基-1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇在3.5N氢氧化钠水溶液(215ml)中的溶液，混合物随后在室温下搅拌2小时。此外，在20℃或以下，向反应混合物中滴加6N氢氧化钠水溶液(370ml)(pH＝约6.5)，随后在20℃或以下，滴加2M碳酸钠水溶液(370ml)(pH＝约9)。产物用乙酸乙酯-异丙醇(2∶1，450ml)萃取，再用乙酸乙酯-异丙醇萃取两次(3∶1，400ml)。合并有机层，用10％盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂得到(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇油状物。
向所有上述(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇中加入DMF(375ml)，减压蒸馏出其余的乙酸乙酯。随后向其中加入甲苯(100ml)，混合物减压蒸馏。在进行此操作两次后，在30℃或以下，向残余物中滴加亚磺酰氯(40.1ml)。混合物恢复到室温，搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(700ml)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用甲苯(100ml)洗涤，在40℃下减压干燥得到63.7g标题化合物白色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.88(3H，t，J＝7.35Hz)，1.80-2.00(2H，m)，4.21(2H，t，J＝7.35Hz)，5.05(2H，s)，7.83(1H，s)，9.33(1H，s)。
元素分析值：按照C7H11ClN2·HCl
计算值：C，43.10；H，6.20；N，14.36
实验值：C，43.12；H，5.95；N，14.28
IR(KBr，cm-1)：1600
熔点：164.8-166.4℃
实施例1
2，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺
在0-10℃，将三乙胺(27.9ml)滴加至4-氨基苯硫酚(12.5g)在四氢呋喃(180ml)中的溶液中，随后在0-10℃向反应混合物中滴加三氟乙酐(28.2ml)，反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入水(30ml)，混合物在室温下搅拌0.5小时。向混合物中加入20w/w％盐水(30ml)，分离各层。水层用乙酸乙酯(180ml)萃取。合并有机层，向其中加入水(30ml)。得到的溶液通过加入碳酸氢钠调节到约pH9。在分层后，有机层用水(30ml)洗涤，并浓缩。向沉淀的结晶中加入正己烷(120ml)，得到的溶液在室温下搅拌17小时。经过滤收集结晶，用正己烷(20ml)洗涤。结晶减压干燥得到26.1g2，2，2-三氟-N-(4-巯基苯基)乙酰胺白色结晶。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.45(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.4Hz)，7.51(2H，d，J＝9.4Hz)，9.97(1H，brs)
在氮气气氛下，在冰冷却的0-10℃下，向如上得到的2，2，2-三氟-N-(4-巯基苯基)乙酰胺(24.8g)在甲醇(99ml)中的溶液中滴加三乙胺(29.0ml)，随后在0-20℃向反应溶液中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(20.4g)在蒸馏水(21ml)中的溶液，得到的溶液在20-30℃下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(200ml)，分离有机层。随后在用7w/w％碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(50ml)洗涤后，浓缩有机层。向沉淀的结晶中加入二异丙基醚(250ml)，得到的混合物回流加热下搅拌0.5小时，随后冷却至室温，搅拌3小时。经过滤收集沉淀的结晶，用二异丙基醚(20ml)洗涤。减压干燥结晶得到23.8g(收率：73％，由4-氨基苯硫酚的数量计算)标题化合物白色结晶。
熔点：82-84℃
元素分析值：按照C15H16N3OSF3·0.5H2O
计算值：C，51.13；H，4.86；N，11.92
实验值：C，51.41；H，4.55；N，11.75
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.67(1H，brs)，1.82-1.94(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，s)，6.67(1H，s)，6.96-7.31(2H，m)，7.47(1H，m)，7.51-7.59(2H，m)
IR(KBr，cm-1)：1704，1504，1247，1195，1160，1145，1108
实施例2
2，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(一步法)
在氮气氛和0-10℃下，将三乙胺(27.9ml)滴加至4-氨基苯硫酚(12.5g)在四氢呋喃(180ml)中的溶液中，随后在0-10℃向反应混合物中滴加三氟乙酐(28.2ml)，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入水(30ml)，混合物在室温下搅拌1小时。在0-10℃下向溶液中滴加三乙胺(41.8ml)，随后在0-20℃向反应溶液中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(19.5g)在蒸馏水(19ml)中的溶液，得到的溶液在相同温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(120ml)，分离有机层。随后在用7w/w％碳酸氢钠水溶液(60ml)和自来水(60ml)洗涤后，浓缩有机层。向浓缩物中加入二异丙基醚(150ml)，得到的混合物在20-30℃下搅拌2小时。经过滤收集沉淀的结晶，用二异丙基醚(20ml)洗涤。减压干燥结晶得到33.1g(收率：96％，由4-氨基苯硫酚的数量计算)标题化合物白色结晶。
实施例3
4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺
在20-30℃，将30w/w％过氧化氢(16.4g)加入2，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(33.1g)在乙酸(49.7ml)中的溶液中，反应混合物在相同温度下搅拌3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(330ml)，在0-10℃向其中滴加硫代碳酸钠五水合物(35.9g)和6N氢氧化钠溶液水溶液(144.6ml)，反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时。向混合物中加入四氢呋喃(330ml)，分离有机层。水层用乙酸乙酯/四氢呋喃(160ml/160ml)萃取。合并有机层，用10w/w％盐水(80ml×2)洗涤并浓缩。向有机层中加入甲醇(330ml)，有机层在其中溶解，并再次浓缩。
将浓缩物溶解在甲醇(198.6ml)中，在室温下向其中加入碳酸钾(40.0g)在水(99.3ml)中的溶液。混合物温热到50℃，搅拌2.5小时。在冷却到20-30℃后，分离有机层，水层用乙酸乙酯(330ml)萃取。合并有机层，用20w/w％盐水(100ml)洗涤，向其中加入无水硫酸镁(5g)和活性炭(3g)，混合物在20-30℃搅拌0.5小时，过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(64ml)洗涤，浓缩有机层。向浓缩物中加入乙酸乙酯(160ml)，产物再次浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯(132ml)，混合物在50℃下搅拌1小时，冷却到20-30℃，在相同温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯(33ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到18.5g(收率：73％)标题化合物白色结晶。
熔点：143℃(分解)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.68-1.78(2H，m)，3.74(2H，t，J＝6.5Hz)，3.95-4.08(4H，m)，6.60(1H，s)，6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，7.17(2H，d，J＝6.8Hz)，7.43(1H，s)
IR(KBr，cm-1)：3397，3334，3216，1650，1596，1419，1018
实施例4
4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺(一锅反应)
在20-30℃，将30w/w％过氧化氢(35.4g)加入2，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(71.5g)在乙酸(107.3ml)中的溶液中，反应混合物在相同温度下搅拌3小时。向反应溶液中加入甲醇(429ml)，在0-10℃向其中滴加硫代碳酸钠五水合物(77.4g)和6N氢氧化钠水溶液(312.2ml)，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。随后向混合物中加入碳酸钾(86.2g)，得到的混合物温热到50℃，搅拌3小时。在冷却到20-30℃后，分离有机层，水层用乙酸乙酯(710ml)萃取。有机层用20w/w％盐水(200ml)洗涤，向其中加入无水硫酸镁(10g)和活性炭(7.1g)，混合物在20-30℃搅拌0.5小时，过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(200ml)洗涤，浓缩有机层。向浓缩物中加入乙酸乙酯(358ml)，混合物在50℃下搅拌2小时，冷却到20-30℃，在相同温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯(72ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到36.3g(收率：66％)标题化合物白色结晶。
实施例5
4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺
在10-30℃下，将5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(10.7g)在蒸馏水(6ml)中的溶液滴加到4-氨基苯硫酚(6.3g)和三乙胺(15.3ml)在2-丙醇(25.2ml)中的混合溶液中，得到的溶液在相同条件下搅拌1小时。向溶液中加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机层用20w/w％盐水(20ml)洗涤并浓缩。
在20-30℃下，将浓缩物溶解在乙酸(12.6ml)中，向其中加入30w/w％过氧化氢(8.5g)，得到的混合物在相同温度下搅拌2小时。在0-10℃向其中滴加硫代硫酸钠五水合物(9.3g)和6N氢氧化钠水溶液(36ml)，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯/2-丙醇(4/1，180ml)萃取。有机层用20w/w％盐水(30ml)洗涤，向有机层中加入无水硫酸钠和活性炭(0.6g)，混合物在20-30℃搅拌1小时。过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(10ml)洗涤，浓缩有机层。向浓缩物中加入2-丙醇(18ml)，浓缩物溶解在其中，随后得到的溶液在20-30℃下搅拌0.5小时。随后向溶液中加入正庚烷(36ml)，混合物在20-30℃温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用2-丙醇/正庚烷(4ml/2ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到10.2g(收率：73％)标题化合物白色结晶。
实施例6
4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺(一锅反应)
在10-30℃下，将5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(0.78g)在蒸馏水(0.5ml)中的溶液滴加到4-氨基苯硫酚(0.46g)和三乙胺(1.1ml)在甲醇(2ml)中的混合溶液中，得到的溶液在相同条件下搅拌1小时。随后，在20-30℃下向溶液中加入乙酸(1ml)和30w/w％过氧化氢(0.62g)，得到的混合物在相同温度下搅拌17小时。在0-10℃向其中滴加亚硫酸钠(0.69g)和6N氢氧化钠水溶液(3ml)，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯/2-丙萃取，有机层用20w/w％盐水洗涤，向有机层中加入无水硫酸钠和活性炭(40mg)，产物在20-30℃下搅拌1小时。过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(10ml)洗涤，浓缩有机层。向浓缩物中加入乙酸乙酯(4ml)，浓缩物溶解在其中，随后得到的溶液在20-30℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯(2ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到0.73g(收率：71％)标题化合物白色结晶。
实施例7
(-)4-[[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基]苯胺(2S，3S)-二(1-萘甲酰基)酒石酸盐
将4-[[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基]苯胺外消旋物(50mg)和(2S，3S)-二(1-萘甲酰基)酒石酸单水合物(45.2mg)溶解在甲醇(1.0ml)中，得到的溶液在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀物得到56.2mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是88％de.。该结晶(55mg)在乙醇(1.5ml)中回流加热0.5小时，混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物得到48.1mg结晶，经HPLC分析，非对映体的过量比率是95％de。该结晶(47mg)在甲醇(2ml)和水(1ml)中回流加热0.5小时，混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物得到41.8mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率为99％de。
比旋光度；[α]27 D＝-45.5(c＝0.2MeOH)
熔点：178℃(分解)
元素分析值：按照C13H17N3OS·C26H18O8
计算值：C，64.90；H，4.89；N，5.84；S，4.44
实验值：C，64.65；H，4.63；N，5.65；S，4.31
实施例8
(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺
将(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺外消旋物(200mg)和(2S，3S)-二(1-萘甲酰基)酒石酸单水合物(180.8mg)在乙酸乙酯(1.5ml)和甲醇(4ml)中回流加热约0.5小时，使由此得到的溶液在室温下静置。过滤沉淀物得到223.6mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是92％de。将该结晶(223mg)在甲醇(13ml)中回流加热0.5小时，混合物在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀物得到188.1mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是99％de。该结晶(187mg)在饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和水(5ml)中复分解，混合物用氯仿萃取三次(约15ml)。氯仿层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到62.4mg(收率：31％)结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是99％ee。
H1-NMR(DMSO-d6)δ；0.78-0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.67(2H，m)，3.72-3.76(2H，t，J＝7.0Hz)，4.05-4.14(2H，m)，5.71(2H，s)，6.54(1H，s)，6.61-6.63(2H，d，J＝7.6Hz)，7.14-7.16(2H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，s)
熔点：137-138℃
实施例9
(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺·二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐单水合物
向(2S，3S)-2，3-二[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁烷二羧酸(15.1g)和4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-yl)甲基]亚磺酰基}苯胺(10.3g)在1，2-二甲氧基乙烷(90ml)中的混合溶液中滴加水(90ml)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀的结晶，用50v/v％含水1，2-二甲氧基乙烷(30ml)洗涤，减压干燥。在70℃下加热，将结晶溶解在50v/v％含水乙腈(84ml)中。在保持相同温度的条件下，向其中加入水(42ml)。使混合物冷却到室温，在室温下搅拌过夜，随后在0℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用冷却到0℃的75％含水乙腈(30ml)洗涤。得到的结晶经减压干燥得到10.9g(收率：41.6％，99.6％de)标题化合物白色结晶。
熔点：134-136℃
元素分析值：按照C33H35N3O9S·1H2O
理论值：C，59.36；H，5.59；N，6.29；S，4.80
分析值：C，59.26；H，5.67；N，6.18；S，4.77
实施例10
(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺
将(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺·二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐单水合物(5g)溶解在3N盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中，分离出水层。水层用6N氢氧化钠水溶液(5ml)调节到pH9，加入晶种结晶，混合物在室温下搅拌。过滤收集结晶得到1.88g(收率：95.4％)标题化合物白色粉末。
实施例11
(-)-4-{[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺和(R)-N-(3，5-二硝基苯甲酰基)苯基甘氨酸盐
将4-[[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基]苯胺外消旋物(50mg)和(R)-N-(3，5-二硝基苯甲酰基)苯基甘氨酸(65.6mg)溶解在甲醇(1.0ml)中，得到的溶液在室温下静置过夜。过滤沉淀物得到57.9mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是51％de。该结晶(57mg)溶解在乙醇(1.5ml)中，产物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物得到27.9mg结晶。经HPLC分析，非对映体的过量比率是80％de。
实施例12
(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯硫基}苯胺·二-对甲苯酰基-D-酒石酸单水合物
将4-氨基苯硫酚(2.5g)溶解在水(2.5ml)和异丙醇(10ml)中，向得到的溶液中加入三乙胺(5.5ml)，混合物冷却到-15至-10℃。
在-15至-10℃下，向混合物中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑盐酸盐(3.9g)在水(2.5ml)中的溶液，得到的混合物在相同温度下搅拌1小时。减压蒸馏出异丙醇，向残余物中加入甲基异丁基酮(25ml)，有机层用水洗涤。向有机层中加入活性炭(0.1g)，混合物在室温下搅拌10分钟。浓缩有机层，将浓缩物溶解在甲基异丁基酮(30ml)中。
单独地将二对甲苯酰基-(D)-酒石酸(7.7g)溶解在甲苯(90ml)和甲基异丁基酮(60ml)的混合溶液中，向得到的溶液中加入水(3.6ml)。随后在2小时内向得到的溶液中缓慢滴加上述甲基异丁基酮溶液。在搅拌1小时后，向混合物中加入30％过氧化氢(6.8g)，得到的混合物在室温下搅拌24小时。向混合物中加入甲醇(30ml)，得到的溶液在50℃下搅拌8小时。向溶液中加入水(30ml)，得到的混合物在室温下搅拌5小时。经过滤收集沉淀的结晶，用水(30ml)洗涤得到7.1g(收率：53％)标题化合物。
实施例13
(-)-7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-甲酰胺
将(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺·二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐单水合物(5g)溶解在1N盐酸(25ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物中，分离出水层。通过加入25％碳酸钾水溶液(25ml)调节水层至pH9，用乙酸乙酯-2-丙醇(4∶1)(25ml)萃取三次。有机层用饱和盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂得到(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺。
单独地向7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸(2.56g)在四氢呋喃(7.5ml)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在室温下滴加草酰氯(0.56ml)，得到的溶液搅拌1小时以制备酰氯。
向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在四氢呋喃(17.5ml)中的溶液中加入三乙胺(2.85ml)(该溶液几乎是透明的)，在室温下滴加酰氯溶液，得到的溶液搅拌1小时。向溶液中加入水(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用10％乙酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液和10％盐水洗涤，向其中加入碱性硅胶(4g)，活性炭(0.4g)和硫酸钠(2g)，混合物搅拌10分钟，并过滤，蒸馏出溶剂。向残余物中加入异丁基甲基醚(20ml)和加入水(4ml)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶得到标题化合物的叔丁基甲基醚溶剂化物(3.62g，80.3％)。向得到的产物中加入乙醇(3.5ml)，在40℃下溶解于其中，向其中加入叔丁基甲基醚(31.5ml)，混合物在室温下搅拌14小时，在冰冷却下搅拌1小时。经过滤收集结晶得到标题化合物的叔丁基甲基醚溶剂化物(3.52g，78％，99％ee)黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ；标题化合物∶叔-丁基甲基醚＝1∶0.94；标题化合物：0.84-0.97(12H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.53-1.75(4H，m)2.02-2.11(1H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.33-3.37(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71-3.81(4H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.13-4.16(2H，m)，6.55(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43-7.47(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，s)，NH未检测到。叔-丁基甲基醚：1.19(9H，s)，3.21(3H，s)。
实施例14
(-)-7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因-4-甲酰胺
向7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因4-羧酸(2.56g)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在冰冷却下滴加草酰氯(0.56ml)，得到的溶液搅拌1小时以制备酰氯。
向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在四氢呋喃(18ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(3.5ml)，在10℃或以下滴加酰氯溶液，得到的溶液搅拌1小时。向溶液中加入水(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用10％乙酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液和10％盐水洗涤，向其中加入碱性硅胶(4g)，活性炭(0.4g)和硫酸钠(2g)，混合物搅拌10分钟，并过滤，蒸馏出溶剂。向残余物中加入乙酸异丙酯(15ml)，在40C搅拌下，残余物溶解在其中，得到的溶液在室温下搅拌14小时。向溶液中加入庚烷(15ml)，混合物在室温下搅拌1小时，随后用冰冷却。经过滤收集沉淀的结晶得到标题化合物的乙酸异丙酯溶剂化物(2.93g)。随后向其中加入乙酸异丙酯(10ml)，在40℃溶解后，溶液在室温下搅拌4小时，在冰冷却下搅拌1小时。经过滤收集结晶，用乙酸异丙酯(15ml)洗涤，减压干燥得到标题化合物的乙酸异丙酯溶剂化物(3.52g，78％，99％ee)黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ；标题化合物∶乙酸异丙酯＝1∶0.80；标题化合物：0.84-0.97(12H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.53-1.75(4H，m)2.02-2.11(1H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.33-3.37(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71-3.81(4H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.13-4.16(2H，m)，6.55(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43-7.47(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，s)，乙酸异丙酯：1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，2.06(3H，s)，4.99-5.08(1H，m)。
实施例15
(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸盐
将8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(986mg)溶解在四氢呋喃(3ml)中，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，随后在冰冷却下向得到的溶液中滴加草酰氯(0.2ml，2.29mmol)，混合物在冰冷却下搅拌80分钟以制备酰氯。
单独地将(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺(689mg)加入四氢呋喃(7ml)中，得到的溶液冷却至5℃。向溶液中滴加吡啶(0.62ml)，再在3-5℃下滴加酰氯溶液，混合物在冰冷却下搅拌2小时。在10℃或以下，向混合物中加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，减压浓缩。向其中加入甲苯，将混合物减压浓缩。向其中加入乙腈，混合物减压浓缩。残余物溶解在乙腈(7ml)和丙酮(7ml)中，向其中滴加甲磺酸(209mg)，加入晶种，混合物在室温下搅拌100分钟。随后，向混合物中加入丙酮-乙腈(1∶1，5ml)。在室温下搅拌过夜后，混合物在冰冷却下搅拌2.5小时，经过滤收集沉淀的结晶，用冰冷却的丙酮(9ml)洗涤。结晶在40℃下减压干燥得到1.51g(收率：87％)标题化合物黄色结晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：0.78-0.96(12H，m)，1.25-1.40(2H，m)，1.41-1.51(4H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.30(3H，s)，2.35-2.50(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.30-3.55(4H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.30(1H，d，J＝14.73Hz)，4.65(1H，d，J＝14.73Hz)，6.85(1H，d，J＝8.97Hz)，6.97(1H，d，J＝8.79Hz)，7.17(1H，s)，7.35-7.75(6H，m)，7.92(2H，d，J＝8.79Hz)，9.08(1H，s)，10.15(1H，s)。
元素分析值：按照C41H52N4O4S·CH4SO3
计算值：C，63.61；H，7.12；N，7.06；S，8.09
实验值：C，63.65；H，7.23；N，7.05；S，8.08
实施例16
(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)]苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸盐
向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在冰冷却下滴加草酰氯(1.1ml)，混合物搅拌1小时以制备酰氯。
单独地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺(3.22g)在四氢呋喃(35ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(6.7ml)，在10℃或以下，滴加酰氯溶液，得到的混合物搅拌1小时。向混合物中加入水(50ml)和甲苯(50ml)，混合物通过加入乙酸(约8ml)调节至约pH4，分层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤以调节至pH7-8，用10％盐水洗涤，随后向其中加入碱性硅胶(4g)，活性炭(0.5g)和硫酸钠(2g)，混合物搅拌10分钟，过滤，用甲苯(20ml)洗涤。蒸馏出溶剂，残余物溶解在甲基异丁基酮(15ml)中，向其中加入甲磺酸(0.65ml)，加入晶种(80mg)，混合物搅拌16小时。向混合物中加入甲基异丁基酮-乙酸乙酯(1∶1，50ml)，得到的混合物在冰冷却下搅拌2小时。经过滤收集结晶，在40℃下减压干燥得到6.62g黄色粉末。将该结晶悬浮在甲基异丁基酮(40ml)中，悬浮液搅拌16小时，随后向其中加入乙酸乙酯(40ml)，得到的溶液在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌2小时。经过滤收集结晶得到6.05g(收率：68.7％)标题化合物黄色粉末。
实施例17
(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺·二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸盐单水合物
向二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(1.9g)在甲苯(15ml)和甲基异丁基酮(30ml)中的溶液中加入4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯胺(1.2g)在甲基异丁基酮(15ml)中的溶液。随后向得到的混合物中加入30％过氧化氢(1.7g)，混合物在室温下搅拌3周。过滤收集沉淀的结晶，干燥得到的结晶直至它们恒重得到2.9g(收率：87％，82.7％de)标题化合物。将结晶加入乙腈/水(9ml/9ml)中，混合物在60℃下搅拌0.5小时，向其中滴加水(9ml)。混合物在相同温度下搅拌0.5小时，在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用冰冷却的乙腈/水(4ml/2ml)洗涤，干燥得到的结晶至恒重得到2.4g(收率：72％，98.1％de)标题化合物。
实施例18
(+)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺
向4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯胺(0.99g)和磷酸氢(R)-(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基酯(0.14g)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入30％过氧化氢(0.14g)，混合物在室温下搅拌6小时。取样部分反应溶液，用高效液相色谱(HPLC)分析。转化率：52％，旋光纯度：35.0％ee。
HPLC条件：
柱：Chiralcel(Daicel)OD
移动相：己烷-乙醇(85∶15)
流速：1ml/min
温度：35℃
(+)-异构体：21min，(-)-异构体：27min
实施例19
(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸盐
向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(90g)在四氢呋喃(7.5ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(460mg)，随后在10-15℃下滴加磺酰氯(24.9g)，得到的溶液在相同温度下搅拌40分钟以制备酰氯。
单独地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在四氢呋喃(540ml)中的溶液中加入吡啶(55.18g)，将得到的溶液调节到5℃或以下，在5℃或以下，向其中滴加酰氯溶液，得到的溶液在相同温度下搅拌2.8小时。向混合物中加入水(540ml)和20％柠檬酸水溶液(360ml)，减压蒸馏出四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，随后蒸馏出溶剂。向残余物中加入乙腈(720ml)和乙酸乙酯(720ml)，滴加甲磺酸(18.2g)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶得到141.8g(收率：94.4％)标题化合物黄色结晶。
实施例20
(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸盐
根据与实施例15中所述的类似方法，由8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸和(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.88-1.01(9H，m)，1.37-1.42(2H，m)，1.57-1.80(8H，m)，2.63(2H，br)，2.77(3H，s)，3.27(2H，br)，3.51-3.57(4H，m)，3.77-3.86(4H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，4.25(1H，d，J＝14.6Hz)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40-7.48(4H，m)，7.61(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.7Hz)，8.65(1H，s)，9.27(1H，br)
元素分析值：按照C41H54N4O7S2
计算值：C，63.21；H，6.99；N，7.19；S，8.23
分析值：C，63.00；H，7.09；N，7.41；S，8.25
实施例21
(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺
向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸(45g)在四氢呋喃(135ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(230mg)，在10-15℃下滴加亚磺酰氯(12.45g)，得到的溶液在相同温度下搅拌40分钟以制备酰氯。
单独地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯胺在四氢呋喃(270ml)中的溶液中加入吡啶(27.59g)，将得到的溶液调节到5℃或以下，在5℃或以下，向其中滴加酰氯溶液，得到的溶液在相同温度下搅拌2小时。向混合物中加入水(270ml)和20％柠檬酸水溶液(180ml)，减压蒸馏出四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，随后蒸馏出溶剂。向残余物中加入乙腈(360ml)和乙酸乙酯(360ml)，在40℃下加入庚烷(360ml)，加入(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1，2，3，4-四氢-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺晶种(10mg)，混合物在25℃下搅拌2小时，在5℃下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶得到63.97g(收率：92.1％)标题化合物黄色结晶。熔点：120-122℃。
元素分析值：按照C41H52N4O4S
计算值：C，70.66；H，7.52；N，8.04
分析值：C，70.42；H，7.52；N，8.01
工业实用性
根据本发明，可制备具有CCR5拮抗作用的旋光亚砜衍生物或其中间体化合物，而不引起副反应，例如外消旋作用和Pummerer重排。方法7尤其是工业有利的，因为它可通过在旋光酸存在下的不对称氧化制备旋光化合物(II)。

Claims (20)

1、制备式(I)表示的旋光化合物或其盐的方法：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R3表示任选取代的5-或6-元环；R4表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烷氧基或卤素原子；
R5表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基，任选取代的磺酰基，酯化或酰氨化的羧基或任选取代的酰基；
X表示表示键或含有由1-4个原子组成的直链部分的二价基团；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
m是1-5的整数；
n表示0-3的整数；
p表示0-2的整数；和
*1表示不对称中心，
该方法包括使式(II)表示的旋光化合物或其盐：
Figure A038098550002C2
其中每个符号是如上定义的，
与式(III)表示的化合物或其盐或其活性衍生物反应：
其中每个符号是如上定义的。
2、制备式(I)表示的旋光化合物或其盐的方法：
Figure A038098550003C2
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R3表示任选取代的5-或6-元环；
R4表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烷氧基或卤素原子；
R5表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基，任选取代的磺酰基，酯化或酰氨化的羧基或任选取代的酰基；
X表示键或含有由1-4个原子组成的直链部分的二价基团；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
m是1-5的整数；
n表示0-3的整数；
p表示0-2的整数；和
*1表示不对称中心，
该方法包括使式(XIa)表示的旋光化合物：
Figure A038098550003C3
其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；
*2表示不对称中心；和
其他符号是如上定义的，
或式(XIb)表示的旋光化合物：
其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和
其他符号是如上定义的，
与式(III)表示的化合物或其盐或其活性衍生物反应：
Figure A038098550004C2
其中每个符号是如上定义的。
3、式(II)表示的旋光化合物或其盐：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
环A表示表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；
p表示0-2的整数；和
*1表示不对称中心。
4、权利要求3的旋光化合物或其盐，其中每个R1和R2表示aC1-6烷基；和n表示1或2。
5、权利要求3的旋光化合物或其盐，其中R1表示C1-6烷基；p表示0；n表示1；和
Figure A038098550005C1
表示
Figure A038098550005C2
6、制备式(II)表示的旋光化合物或其盐的方法：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；
p表示0-2的整数；和
*1表示不对称中心，
该方法包括使式(XIa)表示的旋光化合物：
其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；
*2表示不对称中心；和
其它符号是如上定义的，
或式(XIb)表示的旋光化合物：
其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和
其他符号是如上定义的，
进行复分解反应。
7、式(XIa)表示的旋光化合物：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；
p表示0-2的整数；和
*1和*2分别表示不对称中心，
或式(XIb)表示的旋光化合物：
Figure A038098550006C2
其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和
其他符号是如上定义的。
8、权利要求7的旋光化合物，其中R1和R2分别表示aC1-6烷基；n表示1或2；和R6表示a4-甲基苯基或R7表示硝基。
9、权利要求7的旋光化合物，其中R1表示C1-6烷基；p表示0；n表示1；
Figure A038098550006C3
表表 和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基。
10、制备式(XIa)表示的旋光化合物：
Figure A038098550007C1
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；
p表示0-2的整数；和
*1和*2分别表示不对称中心，
或式(XIb)表示的旋光化合物的方法：
其中R7表示氢原子，氯原子或硝基；和
其他符号是如上定义的，
该方法包括使式(IX)表示的化合物或其盐：
Figure A038098550007C3
其中每个符号是如上定义的，
用式(XIIa)表示的旋光化合物：
其中每个符号是如上定义的，
或用式(XIIb)表示的旋光酸进行旋光拆分：
其中每个符号是如上定义的。
11、制备式(II)表示的旋光化合物或其盐的方法：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；
p表示0-2的整数；和
*1表示不对称中心，
该方法包括将式(X)表示的化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的，
在如下式(XIIa)表示的旋光化合物：
Figure A038098550009C1
其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；和
*2表示不对称中心，
或在式(XIIc)表示的相对于轴不对称的旋光酸存在下氧化：
Figure A038098550009C2
12、式(IX′)表示的化合物或其盐：
Figure A038098550009C3
其中R1′表示任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数。
13、制备式(IX)表示的化合物或其盐的方法：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数，
该方法包括使式(VIII)表示的化合物或其盐：
其中R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
其他符号是如上定义的，
进行脱保护反应。
14、制备式(IX)表示的化合物或其盐的方法：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
环A表示表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数，
该方法包括式(X)表示的化合物或其盐被氧化：
Figure A038098550011C1
其中每个符号是如上定义的。
15、式(VIII)表示的化合物或其盐：
Figure A038098550011C2
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数。
16、制备式(VIII)表示的化合物或其盐的方法：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
环A表示表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数，
该方法包括氧化式(VII)表示的化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的。
17、式(VII′)表示的化合物或其盐：
Figure A038098550012C2
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2′表示卤素原子，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数。
18、制备式(VII)表示的化合物或其盐的方法：
Figure A038098550013C1
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
R8表示氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任选取代的低级烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数，
该方法包括使式(V)表示的化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的，
与式(VI)表示的化合物或其盐反应：
其中Y表示卤素原子或式-OSO2-R9表示的基团，其中R9表示低级烷基或任选取代的芳基；和
其他符号是如上定义的。
19、式(X′)表示的化合物或其盐：
其中R1′表示任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2′表示卤素原子，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
环A表示表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数。
20、制备式(X)表示的化合物或其盐的方法：
其中R1表示氢原子，任选取代的脂族烃基或任选取代的芳基；
R2表示卤素原子，硝基，氰基，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基(硫原子可被氧化形成可被取代的亚磺酰基或可被取代的磺酰基)，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选酯化的羧基或任选取代的芳基；
环A表示可被卤素原子、可被卤素原子取代的C1-4烷基或可被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯环；
n表示0-3的整数；和
p表示0-2的整数，
该方法包括使式(IV)表示的化合物或其盐：
Figure A038098550014C2
其中环A是如上定义的，
与式(VI)表示的化合物或其盐反应：
其中Y表示卤素原子或式-OSO2-R9表示的基团，其中R9表示a低级烷基或任选取代的芳基；和
其他符号是如上定义的。
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