CN1835926A - 非肽类取代螺苯并氮杂䓬衍生物的制备方法 - Google Patents
非肽类取代螺苯并氮杂䓬衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1835926A CN1835926A CNA2004800233133A CN200480023313A CN1835926A CN 1835926 A CN1835926 A CN 1835926A CN A2004800233133 A CNA2004800233133 A CN A2004800233133A CN 200480023313 A CN200480023313 A CN 200480023313A CN 1835926 A CN1835926 A CN 1835926A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- substituted
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 125
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 273
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- -1 substituted-phenyl Chemical group 0.000 claims description 92
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 69
- 150000001941 cyclopentenes Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 34
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 32
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical group ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 claims description 12
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 15
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 10
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-O 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinium Chemical compound OCC[NH+]1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- VIWLAZSPFNNYTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 VIWLAZSPFNNYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- BZCLVVJUDGEZOJ-UHFFFAOYSA-N lithium azanide trimethyl(trimethylsilyl)silane Chemical compound N[Li].C[Si]([Si](C)(C)C)(C)C BZCLVVJUDGEZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZSJPBASHYOHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(C(Cl)=O)=C1 SGZSJPBASHYOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- XLDLRRGZWIEEHT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 XLDLRRGZWIEEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAKGPZHOIVVKMH-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenylbenzoyl)amino]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PAKGPZHOIVVKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MQMHWZFWTOYGJF-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.C1=CC=CC=C1.C(=O)N Chemical compound C(=O)O.C1=CC=CC=C1.C(=O)N MQMHWZFWTOYGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBXGHADNVDXMM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC[Li] Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC[Li] UHBXGHADNVDXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100165177 Caenorhabditis elegans bath-15 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000777 acyl halide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N cyanuric fluoride Chemical compound FC1=NC(F)=NC(F)=N1 VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KCRNQQKZJGHJDH-UHFFFAOYSA-N heptane;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCCCCC KCRNQQKZJGHJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIUATGDXSWMPN-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;formate Chemical compound [O-]C=O.C1C[NH2+]CCN1 GVIUATGDXSWMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
新的螺苯并氮杂䓬化合物，新的制备非肽类取代螺苯并氮杂䓬衍生物的方法，及新的制备用于制备这类衍生物的中间体的方法。制备非肽类取代螺苯并氮杂䓬衍生物的新中间体。
Description
发明领域
本发明涉及新的制备非肽类取代螺苯并氮杂_衍生物的方法，及涉及新的制备用于制备所述衍生物的中间体的方法。本发明还涉及用于制备非肽类取代螺苯并氮杂_衍生物的新中间体。
发明背景
本发明涉及新的制备非肽类取代螺苯并氮杂_衍生物的方法，此类衍生物用于治疗和/或预防涉及血管阻力增加和心机能不全的病症。更特别的是，非肽类取代螺苯并氮杂_衍生物可用于治疗和/或预防例如攻击性障碍、强迫性障碍、高血压、痛经、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状动脉痉挛、心缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、水肿、局部缺血、中风、血栓形成、水潴留、肾炎综合征和中枢神经系统损伤的疾病。
Chen等在PCT公布WO 02/02531中公开了制备非肽类取代螺苯并氮杂_的方法。然而，该方法需要使用易爆性试剂、低温和层析纯化，因此对产业化制备所述化合物是不理想的。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物或其旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐的制备方法，
其中
a为1-3的整数；
R1选自以下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜和芳基-砜；
-R2-R3-选自
和
R10选自烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基和-(B)0-1-G-(E)0-1-(W)1-3；
其中B选自(CH2)1-3、NH或O；
G选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
E选自-O-、-S-、-NH-、-(CH2)0-3-N(R11)C(O)-或-(CH2)0-3-C(O)NR11-；其中R11选自氢、烷基和取代烷基；
各W独立选自以下的基团：氢、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亚砜苯基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
X选自CH、CH2、CHOH和C(O)；
代表单键或双键；
条件是当R1为以下的基团时：碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，则
为双键；
n为1-3的整数；
b为1-2的整数；
R4选自氢、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；
其中k为1-4的整数；
Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基或取代氨基羰基；
或Z1和Z2与它们所连接的N原子一起形成杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；
所述方法包括：
在能中和HT1的碱存在下；在非醇有机溶剂或非醇有机溶剂与水的混合物中，使其中-R2a-R3a-选自-NH-CH2-和-CH2-NH-的式(II)化合物与其中T1为Cl、Br或F的式(XV)化合物反应，得到相应的式(I)化合物。
本发明还涉及制备式(II)化合物或其旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐的方法
其中
a为1-3的整数；
R1选自以下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜和芳基-砜；
-R2a-R3a-选自-NH-CH2-和-CH2-NH-；
X选自CH、CH2、CHOH和C(O)；
条件是当R1为以下的基团时：碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，则
为双键；
n为1-3的整数；
b为1-2的整数；
R4选自氢、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；
其中k为1-4的整数；
Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基或取代氨基羰基；
或Z1和Z2与它们所连接的N原子一起形成杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；
所述方法包括：
在能脱去式(VII)化合物中酮α位质子的碱存在下；在非质子溶剂中，使式(VII)化合物，其中p为0-1的整数，q为1-2的整数，条件是当p为0则q为2，及当p为1则q为1，PG1为氮保护基团，A2为低级烷基，
与其中Q2为离去基团且A3为低级烷基的式(VIII)化合物反应，得到相应的式(IX)化合物；
还原式(IX)化合物，得到相应的式(X)化合物；
在能脱去CO2A3取代基α位质子的碱存在下；在不阻碍脱去CO2A3取代基α位质子的有机溶剂中，使式(X)化合物反应，得到相应的式(XI)化合物；
还原式(XI)化合物，得到相应的式(XII)化合物；
使式(XII)化合物反应，得到相应的式(II)化合物。
本发明还涉及制备式(XVa)化合物的方法
其中
T3选自Cl、Br和F；
G选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
W选自氢、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亚砜苯基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
该方法包括：
在能中和HT2的碱存在下；在非醇有机溶剂或非醇有机溶剂与水的混合物中，使其中A4为低级烷基的式(XX)化合物与其中T2为Cl、Br或F的式(XXI)化合物反应，得到相应的式(XXII)化合物；
水解式(XXII)化合物，得到相应的式(XXIII)化合物；
在惰性有机溶剂中，使式(XXIII)化合物与能将-CO2H取代基转化为相应的-C(O)T3取代基的试剂反应，得到相应的式(XVa)化合物。
本发明还涉及式(II)化合物或其旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐
其中
选自芳基和杂芳基；条件是杂芳基不含氮原子；
a为1-3的整数；
R1选自以下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜和芳基-砜；
-R2a-R3a-选自-NH-CH2-和-CH2-NH-；
X选自CH、CH2、CHOH和C(O)；
代表单键或双键；
条件是当R1为以下的基团时：碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，则
为双键；
n为1-3的整数；
b为1-2的整数；
R4选自氢、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZUZ2和-C(O)NZ1Z2；
其中k为1-4的整数；
Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基或取代氨基羰基；
或Z1和Z2与它们所连接的N原子一起形成杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基。
本发明还涉及制备(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的方法，该方法包括将1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物与(-)-樟脑磺酸反应。
本发明还涉及制备(4S)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的方法，该方法包括将1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物与(+)-樟脑磺酸反应。
本发明还涉及式(Ia)化合物(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的新盐，
更特别是，本发明涉及(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的二乙胺、哌嗪(pipierazine)和1-(2-羟乙基)吡咯烷盐。
本发明还涉及制备式(Ia)化合物新结晶盐的新方法。
本发明还涉及根据本文中所描述的任一方法制备的化合物。
本发明的例证是包含药学上可接受的载体和根据本文中所描述的任一方法制备的化合物的药用组合物。本发明的例证是通过混合根据本文中所描述的任一方法制备的化合物和药学上可接受的载体制备的药用组合物。举例说明本发明为制备药用组合物的方法，该方法包括混合根据本文中所描述的任一方法制备的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一实例为根据本文中所描述的任一方法制备的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗至少一种下列病症的药物中的用途：(a)攻击性障碍、(b)强迫性障碍、(c)高血压、(d)痛经、(e)充血性心力衰竭/心机能不全、(f)冠状动脉痉挛、(g)心缺血、(h)肝硬化、(i)肾血管痉挛、(j)肾衰竭、(k)水肿、(1)局部缺血、(m)中风、(n)血栓形成、(o)水潴留、(p)肾炎综合征和(q)中枢神经系统损伤。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物的制备方法
其中
a、R1、-R2-R3-、X、
R5、n、b和R4如本文所定义。式(I)化合物阻断肽激素加压素与其受体的结合，因此可用于治疗涉及血管阻力增加和心机能不全的病症。更特别是，式(I)化合物用于治疗和/或预防例如攻击性障碍、强迫性障碍、高血压、痛经、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状动脉痉挛、心缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、水肿、局部缺血、中风、血栓形成、水潴留、肾炎综合征和中枢神经系统损伤的疾病。
本发明还涉及制备式(II)化合物的方法
其中
a、R1、-R2a-R3a-、X、
R5、n、b和R4如本文所定义。式(II)化合物用作制备式(I)化合物的中间体。
本发明还涉及制备式(XVa)化合物的方法
其中T3、G和W如本文所定义。式(XVa)化合物用作制备式(I)化合物的中间体。
本发明还涉及式(II)化合物
其中
a、R1、-R2a-R3a-、X、
R5、n、b和R4如本文所定义。式(II)化合物用作制备式(I)化合物的中间体。
本发明还涉及制备(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的方法，该方法包括将1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物与(-)-樟脑磺酸反应。在本发明的实施方案中，(-)-樟脑磺酸的量大于或等于约一当量，优选约一当量。
本发明还涉及制备(4S)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的方法，该方法包括将1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物与(+)-樟脑磺酸反应。在本发明的实施方案中，(+)-樟脑磺酸的量大于或等于约一当量，优选约一当量。
本发明还涉及式(Ia)化合物(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的新盐
更特别是，本发明涉及(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的二乙胺、哌嗪和1-(2-羟乙基)吡咯烷盐。优选式(Ia)化合物的二乙胺、哌嗪和1-(2-羟乙基)吡咯烷盐是结晶。
本发明还涉及根据本文中所描述的任一方法制备的产物。
本发明的一个实施方案为制备式(I)化合物的方法，其中
为苯基，X为-CH2-，R5为-CO2H，n为1，b为0，-R2-R3-为
和R10为-(3-甲氧基-苯基)-4-(NH-C(O)-(2-氯-5-氟-苯基))。
本发明另一个实施方案为制备式(II)化合物的方法，其中
为苯基，X为-CH2-，R5为-CO2H，n为1，b为0，-R2a-R3a-为-NH-CH2-。
本发明还另一个实施方案为制备式(XVa)化合物的方法，其中T3为Cl，G为1-(3-甲氧基-苯基)，W为1-(2-氯-5-氟-苯基)。
本发明还另一个实施方案为式(II)化合物，其中
为苯基，X为-CH2-，R5为-CO2H，n为1，b为0，-R2a-R3a-为-NH-CH2-。
本发明还另一个实施方案为选自1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物、(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸；(4S)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的式(II)化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还另一个实施方案为4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯。
术语“卤素”将包括碘、溴、氯和氟。
除非另外说明，否则不论单独使用还是作为取代基的一部分使用，本文中所用的“烷基”和“烷氧基”包括具有1-8个碳原子的直链和支链，以及含3-8个环碳原子并且优选含5-7个环碳原子、或在这些范围内的任一数目的环烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。除非另外说明，否则当与烷基一起使用时“低级”将指1-4个碳原子的碳链。烷氧基为由前述直链、支链或环状链烷基形成的氧醚。
本文中所用的烷基可被例如氨基、取代氨基、卤素、羟基、杂环基、取代杂环基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、杂芳基、取代杂芳基和/或芳基例如苯基或苄基取代。
“杂环基”或“杂环”为3-至8-元饱和或部分饱和的、包含碳原子和一个至三个选自N、O和S的杂原子的单环或稠环系统。本文中所使用的“杂环基”或“杂环”也指3-、4-、7-或8-元不饱和、包含碳原子和一个至三个选自N、O和S的杂原子的单环或稠环系统。杂环基可连接于产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上。杂环基的实例包括但不限于吡啶、嘧啶、噁唑啉、吡咯、咪唑、吗啉、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶和苯并咪唑。
“杂环基”或“杂环”可被一个或多个独立基团取代，这些基团包括但不限于H、卤素、氧代基、OH、烷基、取代烷基、氨基、杂芳基、醛基、烷基羰基、烷氧羰基、羧基、烷基羧基、烷氧基和-NZ1Z2，其中Z1和Z2如上文所述。
本文中所用的术语″Ar″或″芳基″，不论单独使用还是作为取代基的一部分使用，指芳族基团例如苯基和萘基。此外，″Ph″或″PH″表示苯基。
当Ar或芳基被取代时，可具有一个至三个取代基，它们独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳烷氧基、取代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤素、氰基、羟基、硝基、任选取代的氨基、羧基、烷基羧基、烷氧羰基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中烷基可相同或不同)、-O(CO)O-烷基、任选被任选取代的烷基或烷基羰基取代的-O-杂环基(例如
)、任选取代的杂芳基(例如，任选被选自烷基、取代烷基、醛基、烷基羰基、羧基、烷基羧基、烷氧羰基和其中Z1和Z2如上文所述的-NZ1Z2的基团取代的
)、及未取代、单-、二-或三-取代的苯基，其中苯基上的取代基独立选自芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、取代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷基羧基、烷基氨基、二烷基氨基和杂芳基。
本文中所用的术语“杂芳基”代表稳定的五元或六元单环芳环或九至十元双环芳环或苯并-稠合的环系统，其中包含碳原子和一个至三个选自N、O和S的杂原子。杂芳基可连接于导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。
当杂芳基被取代时，该杂芳基可具有一至三个取代基，它们独立选自C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、卤素、醛基、烷基羰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、硝基、羧基、烷基羧基和羟基。
术语“芳烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。
本文中所用的术语″Ac″，不论单独使用还是作为取代基的一部分使用，指乙酰基。
术语“取代烷基羧基”、“取代氨基”和“取代氨基羰基”表示所述基团被至少一个选自卤素、烷基、取代烷基、芳基、烷氧基、氨基或取代氨基的成员取代。
不论何时术语“烷基”或“芳基”或这两者前缀词根之一出现在取代基名称中(例如芳烷基、二烷基氨基)，将理解为包括上述“烷基”和“芳基”给出的那些限定。碳原子的指定数目(例如C1-C6)将独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数目，或指其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基烷基部分的碳原子数目。
在分子中任何取代基或特定位置的变量的定义将独立于其在该分子中别处的定义。应理解：本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域普通技术人员选择，以提供化学上稳定的并且可易于通过本领域众所周知的技术以及本文所提出的那些方法合成的化合物。
为了提供更简明的描述，本文给出的某些定量表达不受术语“约”的限制。应理解：不论术语“约”是否明确地使用，本文给出的每一个数量指实际给出的值，并且也指基于本领域常规技能合理推断的该给出值的近似值，包括该给出值由于试验和/或测量条件而产生的近似值。
除非另外说明，否则本文所使用的术语“非质子溶剂”将指不产生质子的任何溶剂。合适的实例包括但不限于DMF、二氧六环、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
除非另外说明，否则本文所使用的术语“离去基团”将指在取代或置换反应中离开的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的实例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
除非另外说明，否则本文所使用的术语“氮保护基团”将指可连接至氮原子以防止所述氮原子参加反应及可易于在反应后除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R′的酰胺基团，其中R′为例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R″的N-磺酰基衍生物基团，其中R″为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可在例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中找到。
本文中所使用的术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，其为或已经为治疗、观察或试验的对象。
本文所使用的“治疗”疾病指消除或改善病因和/或其影响。“抑制”疾病的发作指预防、延缓或降低该发作的可能性。
本文所使用的术语“组合物”将包括包含具体量的具体成分的产品，以及由具体量的具体成分的组合直接或间接产生的任何产品。
确定本发明药用组合物的治疗和预防有效剂量的方法在本领域是已知的。
本文所使用的术语“治疗有效量”指在组织系统、动物或人中产生生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，由研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求，包括减轻所治疗疾病或障碍的症状。
术语“预防有效量”指抑制患者疾病发作的活性化合物或药物的量，由研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求，通过使增加的血管阻力降低介导疾病延缓。
按照本专利公开中所使用的标准命名原则，首先描述指定侧链的末端部分，接着描述连接位点的相邻官能团。因此，例如″苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基″取代基指下式的基团
本文所使用的式(VIII)化合物中
R4基团将可连接至式(VIII)化合物烷基部分包含的任一碳原子上。因此R4基团可不与式(VIII)化合物CO2A3部分的Q2中任一原子连接。R4基团的结构命名也将扩展至式(IX)化合物和式(X)化合物。
用于本说明书特别是流程和实施例的缩写如下所示：
| Ac | ＝ | 乙酰基 |
| BF3·Et2O | ＝ | 三氟化硼合乙醚 |
| BOC或Boc | ＝ | 叔丁氧羰基 |
| CBz | ＝ | 苄氧基羰基 |
| CSA | ＝ | 樟脑磺酸 |
| DBU | ＝ | 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯 |
| DCE | ＝ | 1，1-二氯乙烷 |
| DCM | ＝ | 二氯甲烷 |
| DIBAL-H | ＝ | 二异丁基氢化铝 |
| DIPEA或DIEA | ＝ | 二异丙基乙胺 |
| DMAP | ＝ | 4-N，N-二甲基氨基吡啶 |
| DMF | ＝ | N，N-二甲基甲酰胺 |
| Et | ＝ | 乙基 |
| EtOAc | ＝ | 乙酸乙酯 |
| EtOH | ＝ | 乙醇 |
| Et3SiH | ＝ | 三乙基甲硅烷 |
| HPLC | ＝ | 高压液相层析 |
| KOt-Bu | ＝ | 叔丁醇钾 |
| LAH | ＝ | 氢化锂铝 |
| LDA | ＝ | 二异丙基氨基化锂 |
| Me | ＝ | 甲基 |
| MeOH | ＝ | 甲醇 |
| MeSO3H | ＝ | 甲磺酸 |
| MTBE | ＝ | 甲基-叔丁基酯 |
| Mtr | ＝ | 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基 |
| Ph | ＝ | 苯基 |
| TEA或Et3N | ＝ | 三乙胺 |
| TFA | ＝ | 三氟乙酸 |
| THF | ＝ | 四氢呋喃 |
| TLC | ＝ | 薄层层析 |
| Ts | ＝ | 甲苯磺酰基(即(4-甲基苯基)磺酰基) |
本发明化合物也可以药学上可接受的盐形式存在。对用于医药而言，本发明化合物的盐指非毒性“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。代表性有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性碱性/阳离子盐包括但不限于苯乍生、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌的盐。
当本发明的化合物是手性、包括那些含至少一个立体中心的手性化合物时，它们可相应地存在对映异构体。当立体异构(stereogenicity)延伸至分子区域的许多部分，包括化合物具有两个或多个立体中心的情况，它们可另外存在非对映异构体。应理解：所有此类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可以多晶型物存在，并且本身将被包括在本发明内。另外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化物也将包括在本发明范围内。
当制备本发明化合物的方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规技术例如拆分、例如通过形成非对映异构体盐、包括其改进的动力学拆分例如动力拆分、优先结晶、生物转化、酶法转化和制备层析法分离。可制备化合物的外消旋形式，或可通过对映体选择性合成或通过拆分制备单一对映异构体。化合物例如可通过标准技术拆分成其成分的对映异构体，例如通过与旋光性酸如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸形成非对映异构体盐对，接着分级结晶并再产生游离碱。化合物也可通过形成非对映异构体酯或酰胺、接着层析分离并除去手性助剂来拆分。或化合物可用手性HPLC柱分离。
在本发明化合物的任一制备方法中，可能有必要和/或需要保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基团实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的那些保护基团。保护基团可用本领域已知方法、在合适的后续步骤除去。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前药将为化合物的官能团衍生物，它们易于在体内转化成所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”、“给予”将包括用具体公开的化合物或用未具体公开但在给予患者后在体内转化成具体化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。选择和制备合适前药衍生物的常规方法，例如在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985有所描述。
本发明涉及制备流程1中所示式(II)化合物的方法。
流程1
因此，合适取代的式(III)化合物-已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中A1为低级烷基及其中p为0-1的整数；与合适的胺保护试剂在已知条件下反应，得到相应的式(IV)化合物，其中PG1为相应的氮保护基团。例如，当保护试剂为Boc酸酐、CBz氯化物、甲苯磺酰氯或Mtr-氯化物，则PG1分别为BOC、CBz、甲苯磺酰基或Mtr。优选当p为0，则PG1选自甲苯磺酰基、BOC、CBz或Mtr，更优选PG1为甲苯磺酰基。优选当p为1，则PG1选自BOC、CBz或Mtr。
在无机碱例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等及其混合物、或在叔胺碱例如吡啶、TEA、DIPEA等及其混合物的存在下，在非质子极性溶剂例如DMF、二氧六环、THF、乙腈等及其混合物中，使式(IV)化合物与合适取代的式(V)化合物-已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，其中A2为低级烷基，Q1为离去基团例如Br、Cl、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等；且当在式(IV)化合物中p为0则q为2，当在式(IV)化合物中p为1则q为1；得到相应的式(VI)化合物。
在碱例如醇钠或醇钾(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等及其混合物)、LDA、六甲基二硅烷氨基化锂(lithium hexamethyldisilizane)等的存在下，在有机溶剂例如甲苯、THF、叔丁醇等及其混合物中，使式(VI)化合物经历环合反应，得到相应的式(VII)化合物。
在能脱去式(VII)化合物中酮α位质子的碱例如无机碱如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等及其混合物或在有机叔胺碱例如吡啶、TEA、DIPEA等及其混合物或碱金属醇盐例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠等及其混合物的存在下，在非质子溶剂例如DMF、二氧六环、THF、乙腈等及其混合物中，使式(VII)化合物与合适取代的式(VIII)化合物-已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，其中A3为低级烷基，Q2为合适的离去基团例如Br、Cl、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等；且其中n为1-3的整数；得到相应的式(IX)化合物。
在Lewis酸例如三氟化硼合乙醚、四氯化钛等的存在下，任选在酸例如TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸等及其混合物的存在下，在卤化有机溶剂例如二氯乙烷、二氯甲烷等及其混合物中，式(IX)化合物用合适的还原剂例如三甲基硅烷、三乙基硅烷、LAH、硼烷THF复合物等还原，得到相应的式(X)化合物。在一个实施方案中，式(IX)化合物在三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸的存在下，通过与三乙基硅烷反应还原。例如，式(IX)化合物在三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸的存在下，通过与三乙基硅烷反应还原，其中三乙基硅烷、三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸的摩尔比分别为3.75∶2.79∶5.27∶1.2。在另一个实例中，三乙基硅烷、三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸的摩尔比分别为5.0∶1.8∶2.5∶6.0。
或在催化剂例如Pd/碳、PtO2、阮内镍等的存在下，在Br_nsted酸例如乙酸、硫酸等的存在下，在醇有机溶剂例如甲醇、乙醇等及其混合物中，式(XI)化合物通过与氢气反应还原，得到相应的式(X)化合物。
优选还原剂在还原-CO2A2和/或CO2A3酯基时优先将-C(O)-还原和脱氧成-CH2-。
在能脱去CO2A3取代基α位质子的碱例如碱金属醇盐(例如醇钠或醇钾如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等及其混合物)、LDA、六甲基二硅烷氨基化锂等的存在下，在不阻碍脱去CO2A3取代基α位质子的有机溶剂例如甲苯、THF、叔丁醇等及其混合物中，优选在非质子有机溶剂例如THF、甲苯等及其混合物中，式(X)化合物经历环合反应，得到相应的式(XI)化合物。
在有机溶剂例如乙醇、甲醇、THF等及其混合物中，式(XI)化合物用合适的还原剂例如硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DiBAL-H)等还原，得到相应的式(XII)化合物。
或在催化剂例如阮内镍等的存在下，在醇有机溶剂例如甲醇、乙醇等及其混合物中，式(XI)化合物通过与氢气反应还原，得到相应的式(XII)化合物。
优选还原剂在还原CO2A3酯基时优先将-C(O)-还原和脱氧成-CH(OH)-。
式(XII)化合物根据已知方法反应，得到相应的式(XIII)化合物。更特别是，式(XII)化合物用一步或多步转化成式(XIII)化合物：(a)水解-CO2A3酯为相应的-CO2H，例如通过与水反应，用强酸例如H2SO4、HCl等或其混合物催化；或通过与水反应，用强碱例如NaOH、LiOH、KOH等及其混合物催化，(b)脱水形成共轭双键，例如通过与强酸例如H2SO4、HCl等及其混合物反应；或在有机碱例如DBU、DMAP、TEA、吡啶等及其混合物的存在下，通过与甲磺酰氯反应，及(c)脱-N-PG1基团的保护基得到相应的-NH，例如通过与强酸如H2SO4、HCl等及其混合物反应；或当PG1为CBz，在合适的催化剂如Pd/碳的存在下，通过用氢气氢化。本领域技术人员将认识到，上述步骤可以得到相应的式(XIII)化合物的任何顺序进行。
优选保护基团PG1为可在酸性条件下除去的保护基团，并且式(XII)化合物一步反应生成式(XIII)化合物，在极性有机溶剂例如乙酸等中，优选在约室温至约140℃的提高温度范围内，更优选在约100℃，通过使式(XII)化合物与强酸(即能在式(XII)化合物中进行脱水反应生成共轭双键、脱氮保护基并将酯水解成羧酸的酸)如硫酸、盐酸等及其混合物反应，得到相应的式(XIII)化合物。或式(XII)化合物与Eaton氏酸反应生成式(XIII)化合物。
在合适的催化剂例如Pd/碳、阮内镍、Rh(P(C6H5)3)3、PtO2、RhCl(P(C6H5)3)3等及其混合物的存在下，在有机溶剂例如乙酸乙酯、THF、甲醇、乙醇等及其混合物中，式(XIII)化合物还任选用氢气或合适的氢源例如三乙基硅烷、二甲基苯基硅烷、HCOONH4还原，得到相应的式(XIV)化合物。
或在有机溶剂例如甲醇、THF等及其混合物中，式(XIII)化合物可任选与硼氢化钠反应，得到相应的式(XIV)化合物。
本领域技术人员将认识到式(XI)化合物可通过已知方法(例如如上所述)脱保护及任选水解，得到相应的式(II)化合物，其中R5为烷氧羰基或羧酸，X为C(O)。式(XII)化合物可脱保护及任选水解(例如如上所述)，得到相应的式(II)化合物，其中R5为烷氧羰基或羧酸，X为CHOH。
本领域技术人员将进一步认识到式(XIII)化合物对应于其中R5为羧基或烷氧羰基且X为CH的式(II)化合物。类似地，式(XIV)化合物对应于其中R5为羧基或烷氧羰基且X为CH2的式(II)化合物。
本领域技术人员将进一步认识到其中R5不为烷氧羰基或羧基的式(II)化合物可从相应的其中R5为羧基的式(II)化合物，用已知方法制备。
优选用已知方法将式(II)化合物拆分成其相应的对映异构体(当
为双键)或非对映异构体(当
为单键)，例如用柱层析、选择性重结晶或用合适的拆分试剂例如(-)-樟脑磺酸、(+)-樟脑磺酸、D-酒石酸或L-酒石酸等拆分。本领域技术人员将认识到当式(II)化合物为对映异构体的混合物时，对映异构体可用标准的拆分方法分离或通过选择性重结晶分离，首先用手性助剂将对映异构体转化成非对映异构体，接着用选择性重结晶或柱层析分离非对映异构体，并再生出原对映异构体。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，如流程2所示。
流程2
因此，在能中和HT1的碱存在下；优选能中和HT1的碱不与式(XV)化合物反应，例如有机叔胺碱如TEA、DIPEA、吡啶等或无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOH等，在非醇有机溶剂如THF、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、吡啶等或非醇有机溶剂与水的混合物如THF/水混合物等中，其中所述混合物可为二相性的，优选在约0℃至约室温的温度下，合适取代的式(II)化合物-按上述流程1制备的化合物与合适取代的式(XV)化合物-已知化合物或用已知方法制备的化合物反应，其中T1为Cl、Br或F，优选T1为Cl，得到相应的式(I)化合物。
本领域技术人员将认识到当在式(II)化合物中R5为羧基或其他活性基团时，优选在与式(XV)化合物反应前保护所述羧基或活性基团，并在与式(XV)化合物反应后除去保护基团，得到相应的式(I)化合物。例如，其中R5基团为羧基，该羧基可通过将相应的式(II)化合物与TMSCl原位反应来保护；或该羧基可以低级烷基酯来保护。
本领域技术人员将进一步认识到其中式(I)化合物的R5为羧基或烷氧羰基，式(I)化合物还可任选根据已知方法反应，将R5羧基或烷氧羰基转化为烷基、取代烷基、醛基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2或-C(O)NZ1Z2。
或式(I)化合物可通过以下方法制备：在碱如TEA、DPEA、吡啶等及其混合物的存在下，在非质子有机溶剂如THF、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、吡啶等及其混合物中，使式(III)化合物与合适取代的式(XV)酰卤化合物反应，
得到相应的其中-C(O)-R10取代基为PG1基团的式(IV)化合物，即式(IVa)化合物
然后，式(IVa)化合物可根据流程1中所示方法反应，得到相应的式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)化合物，其中-C(O)-R10取代基为PG1基团。
式(XV)化合物，其中R10为-G-E-W，且其中G如前所定义，E为-NH-C(O)-，W选自烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亚砜苯基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；可根据流程3中所示方法制备。
流程3
因此，在能中和HT2的碱存在下；优选能中和HT2的碱不与式(XV)化合物反应，例如有机叔胺碱如TEA、DIPEA、吡啶等及其混合物，或无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOH等及其混合物，在非醇有机溶剂如乙酸乙酯、THF、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、苯、吡啶等及其混合物或非醇有机溶剂与水的混合物如THF/水混合物等中，其中所述混合物可为二相性的，优选在约0℃至约室温的温度下，合适取代的式(XX)化合物，即其中A4为低级烷基的已知化合物或用已知方法制备的化合物，与合适取代的式(XXI)化合物，即其中T2为Cl、Br或F优选T2为Cl的已知化合物或用已知方法制备的化合物反应，得到相应的式(XXII)化合物。
式(XXII)化合物在有机溶剂如甲醇、乙醇、THF、二氧六环等及其混合物中，在碱如NaOH、KOH、LiOH等及其混合物的存在下，通过与水反应水解，得到相应的式(XXIII)化合物。
在惰性有机溶剂如DCM、DCE、甲苯等中，优选在约0℃至约室温的温度下，式(XXIII)化合物与能将-CO2H(羧基)转化成相应的-C(O)T3(即酰卤基团如-C(O)Cl、-C(O)Br或-C(O)F)的试剂反应，例如草酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、三溴化磷、SF4、氰尿酰氟等，优选草酰氯，得到相应的式(XVa)化合物，其中T3为相应的卤化物阴离子。例如当式(XXIII)化合物与草酰氯反应时，T3为Cl。
本领域技术人员将认识到其中本发明的反应步骤可在各种溶剂或溶剂系统中进行，所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂系统混合物中进行。
本发明还涉及(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(式(Ia)化合物)的新盐。更特别是，本发明涉及(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的二乙胺、哌嗪和1-(2-羟乙基)吡咯烷盐。
本发明盐的粉末X-射线衍射图按下法测定。将盐样品反载入常规的X-射线支架，按一般公认的方法分析。使用X-Celerator检测器，样品以步幅大小0.0165°2θ及10.16秒/步幅从3-35°2θ扫描。有效的扫描速度为0.2067°/秒。仪器采用45kV的电压和40mA的电流。
在本发明的一个实施方案中为式(Ia)化合物的二乙胺盐，其中式(Ia)化合物与二乙胺的摩尔比为1∶1。优选式(Ia)化合物的二乙胺盐是结晶。
式(Ia)化合物的二乙胺盐可通过使式(Ia)化合物与二乙胺反应制备；在(a)极性溶剂或其混合物，例如甲醇、乙醇等，及(b)反溶剂或其混合物，例如乙醇、庚烷、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、叔丁基-甲基醚(MTBE)等的混合物中，例如在甲醇/乙醇、甲醇/异丙基乙酸酯、甲醇/MTBE等的混合物中；然后将盐分离，例如通过沉淀该固体，优选通过冷却或至少部分蒸发溶剂。
式(Ia)化合物的二乙胺盐结晶的实施方案可以下表A1所列的其X-射线衍射图谱(pattern)为特征。
表A1：X-射线衍射图，二乙胺盐
| 位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[％] |
| 12.4469 | 7.1116 | 13.10 |
| 12.6297 | 7.0091 | 5.29 |
| 12.9474 | 6.8377 | 2.76 |
| 13.2274 | 6.6936 | 2.06 |
| 13.6758 | 6.4751 | 15.99 |
| 13.9948 | 6.3283 | 45.16 |
| 14.8109 | 5.9814 | 5.66 |
| 14.928 | 5.9348 | 3.38 |
| 15.3664 | 5.7664 | 1.98 |
| 15.5378 | 5.7031 | 5.27 |
| 16.0254 | 5.5307 | 29.23 |
| 16.4868 | 5.3769 | 15.27 |
| 17.1962 | 5.1567 | 60.20 |
| 17.6157 | 5.0348 | 18.08 |
| 18.0770 | 4.9074 | 4.52 |
| 18.4150 | 4.8181 | 3.81 |
| 18.7511 | 4.7324 | 1.78 |
| 19.0004 | 4.6709 | 9.96 |
| 19.2580 | 4.6090 | 10.28 |
| 19.6077 | 4.5276 | 2.48 |
| 20.2682 | 4.3815 | 78.24 |
| 20.7710 | 4.2766 | 19.85 |
| 21.1852 | 4.1939 | 50.33 |
| 21.9320 | 4.0527 | 2.27 |
| 22.4210 | 3.9654 | 14.46 |
| 23.1866 | 3.8330 | 44.46 |
| 23.2845 | 3.8203 | 50.44 |
| 23.7616 | 3.7447 | 44.86 |
| 24.1721 | 3.6820 | 38.54 |
| 24.5539 | 3.6256 | 13.46 |
| 25.4790 | 3.4960 | 20.14 |
| 26.4543 | 3.3693 | 100.00 |
| 27.2074 | 3.2777 | 47.26 |
| 27.6733 | 3.2236 | 24.27 |
| 28.3885 | 3.1440 | 7.76 |
| 28.8110 | 3.0988 | 6.05 |
| 29.3616 | 3.0420 | 15.82 |
| 30.2239 | 2.9571 | 7.43 |
| 30.8063 | 2.9001 | 2.11 |
| 31.1702 | 2.8671 | 2.75 |
| 31.2943 | 2.8631 | 3.18 |
| 31.9613 | 2.7979 | 10.81 |
| 32.3129 | 2.7683 | 11.11 |
| 33.0705 | 2.7066 | 5.45 |
| 33.3536 | 2.6842 | 4.25 |
| 34.0349 | 2.6320 | 2.86 |
| 34.5735 | 2.5923 | 2.99 |
本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物的二乙胺盐结晶，其特征在于列于上表A1的、相对强度大于或等于约10％的主要X-射线衍射峰。
本发明的另一个实施方案为式(Ia)化合物的哌嗪盐，其中式(Ia)化合物与哌嗪的摩尔比为2∶1。优选式(Ia)化合物的哌嗪盐是结晶。
式(Ia)化合物的哌嗪盐可通过使式(Ia)化合物与哌嗪反应制备；在(a)极性溶剂或其混合物，例如甲醇、乙醇等，及(b)反溶剂或其混合物，例如乙醇、庚烷、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、叔丁基-甲基醚(MTBE)等的混合物中，例如在甲醇/乙醇、甲醇/异丙基乙酸酯、甲醇/MTBE等的混合物中；然后将盐分离，例如通过沉淀该固体，优选通过冷却或至少部分地蒸发溶剂。
式(Ia)化合物的哌嗪盐结晶的实施方案可以下表A2所列的其X-射线衍射图谱为特征。
表A2：X-射线衍射图，哌嗪盐
| 位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[％] |
| 13.5395 | 6.5400 | 21.78 |
| 14.1884 | 6.2423 | 8.96 |
| 14.8734 | 5.9564 | 25.04 |
| 15.2444 | 5.8122 | 4.23 |
| 15.4039 | 5.7524 | 12.84 |
| 15.8609 | 5.5877 | 52.16 |
| 16.5948 | 5.3421 | 15.00 |
| 16.8391 | 5.2652 | 4.36 |
| 16.9688 | 5.2253 | 2.34 |
| 17.1351 | 5.1749 | 2.61 |
| 17.5825 | 5.0442 | 4.27 |
| 17.6821 | 5.0161 | 9.08 |
| 17.9503 | 4.9417 | 4.76 |
| 18.5405 | 4.7857 | 31.72 |
| 19.1470 | 4.6355 | 92.10 |
| 19.6968 | 4.5073 | 55.49 |
| 20.1348 | 4.4102 | 68.92 |
| 20.7233 | 4.2863 | 12.82 |
| 21.3009 | 4.1714 | 10.41 |
| 22.1553 | 4.0124 | 17.97 |
| 22.8971 | 3.8841 | 29.11 |
| 23.9903 | 3.7095 | 24.43 |
| 24.7962 | 3.5907 | 27.08 |
| 25.8556 | 3.4460 | 100.00 |
| 26.5390 | 3.3587 | 40.92 |
| 27.1754 | 3.2815 | 41.38 |
| 27.5201 | 3.2412 | 40.85 |
| 28.9219 | 3.0872 | 26.04 |
| 30.0687 | 2.9720 | 14.28 |
| 30.7142 | 2.9110 | 6.56 |
| 31.6571 | 2.8264 | 10.40 |
| 26.4543 | 3.3693 | 100.00 |
| 33.5897 | 2.6681 | 10.85 |
| 34.2770 | 2.6162 | 6.13 |
本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物的哌嗪盐结晶，其特征在于列于上表A2的、相对强度大于或等于约10％的主要X-射线衍射峰。
本发明的另一个实施方案为式(Ia)化合物的1-(2-羟乙基)吡咯烷盐，其中式(Ia)化合物与1-(2-羟乙基)吡咯烷的摩尔比为1∶1。优选式(Ia)化合物的1-(2-羟乙基)吡咯烷盐是结晶。
式(Ia)化合物的1-(2-羟乙基)吡咯烷盐可通过使式(Ia)化合物与1-(2-羟乙基)吡咯烷反应制备；在(a)极性溶剂或其混合物，例如甲醇、乙醇等，及(b)反溶剂或其混合物，例如乙醇、庚烷、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、叔丁基-甲基醚(MTBE)等的混合物中，例如在甲醇/乙醇、甲醇/异丙基乙酸酯、甲醇/MTBE等的混合物中；然后将盐分离，例如通过沉淀该固体，优选通过冷却或至少部分地蒸发溶剂。
式(Ia)化合物的1-(2-羟乙基)吡咯烷盐结晶的实施方案可以下表A3所列的其X-射线衍射图谱为特征。
表A3：X-射线衍射图，1-(2-羟乙基)吡咯烷盐
| 位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[％] |
| 12.4052 | 7.1353 | 35.63 |
| 12.8369 | 6.8964 | 5.59 |
| 12.9433 | 6.8399 | 7.08 |
| 13.2908 | 6.6619 | 9.15 |
| 14.5331 | 6.0950 | 27.39 |
| 15.8254 | 5.6001 | 100.00 |
| 16.1407 | 5.4914 | 25.15 |
| 17.0466 | 5.2016 | 10.01 |
| 17.5261 | 5.0604 | 36.71 |
| 18.0214 | 4.9224 | 9.08 |
| 18.5465 | 4.7842 | 6.78 |
| 18.8205 | 4.7151 | 33.63 |
| 19.3437 | 4.5888 | 10.85 |
| 19.6767 | 4.5119 | 16.22 |
| 20.0173 | 4.4358 | 17.78 |
| 20.4608 | 4.3407 | 29.62 |
| 20.6769 | 4.2958 | 23.59 |
| 21.7248 | 4.0909 | 16.51 |
| 22.1398 | 4.0152 | 21.99 |
| 22.6780 | 3.9211 | 86.85 |
| 23.3486 | 3.8100 | 56.43 |
| 23.9247 | 3.7195 | 75.49 |
| 24.4967 | 3.6339 | 36.16 |
| 25.0891 | 3.5495 | 24.11 |
| 25.3622 | 3.5119 | 36.04 |
| 25.9050 | 3.4395 | 6.56 |
| 26.5362 | 3.3591 | 6.89 |
| 26.8162 | 3.3247 | 6.40 |
| 27.6456 | 3.2268 | 17.69 |
| 28.3619 | 3.1469 | 8.49 |
| 29.1634 | 3.0622 | 31.69 |
| 30.3545 | 2.9447 | 7.17 |
| 31.2668 | 2.8608 | 7.26 |
| 32.5468 | 2.7512 | 13.63 |
| 33.3510 | 2.6867 | 10.68 |
| 33.9666 | 2.6394 | 5.56 |
本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物的1-(2-羟乙基)吡咯烷盐结晶，其特征在于列于上表A3的、相对强度大于或等于约10％的主要X-射线衍射峰。
下列实施例有助于理解本发明，而非且不应以任何方式理解为限制权利要求书所提出的本发明。
注：以下实施例中，“decomp”表示“分解”；“overlapping”表示“重叠”；“to”表示“至”；“and”表示“和”；“rotamer”表示“旋转异构体”。
实施例1
4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2，3，4，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-氢代-1H-1-苯并氮杂_-4-甲酸乙酯
于室温向2，3，4，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-氧代-1H-1-苯并氮杂_-4-甲酸乙酯(3.41mol，1323g)和4-溴丁酸乙酯(3.41mol，667g)的DMF(4787g)悬浮液中一次性加入K2CO3(6.87mol，950g)。室温搅拌所得悬浮液24小时。反应混合物的HPLC分析显示反应完全。反应溶液用EtOAc(11391g)稀释，用32-34％盐酸(1680g)猝灭，再用H2O(9259g)稀释。分层后，有机层用H2O(9259g)、饱和NaHCO3溶液(5054g)、盐水(5054g)洗涤，用Na2SO4(1686g)干燥。过滤并浓缩后，黄色油状物用EtOH(6178g)结晶。分离得到白色固体产物。
mp 86-88.5℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(m，4H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.96(m，2H)，2.44(m，1H)，2.42(s，3H)，2.60(td，J＝7.0，1.4Hz，2H)，1.87(m，2H)，1.64(m，1H)，1.49(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)
MS(ESI)：m/z 501.9(MH+)
C26H31NO7S元素分析
理论值：C，62.26；H，6.23；N，2.79；S，6.39
实测值：C，62.15；H，6.27；N，2.75；S，6.44
实施例2
4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2，3，4，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-1-苯并氮杂_-4-甲酸乙酯
向装备有机械搅拌、冷凝器、热电偶和N2-进口的12L 3颈圆底烧瓶中加入4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2，3，4，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-氧代-1H-1-苯并氮杂_-4-甲酸乙酯(0.60mol，300.15g)及1.5升二氯乙烷。该溶液在冰水浴中冷却至3-5℃。向搅拌下的溶液中一次性加入Et3SiH(2.25mol，360mL)，接着加入TFA(1.11mol，85.9mL)、BF3·Et2O(0.72mol，91.2mL)和MeSO3H(3.16mol，2.5.5mL)。搅拌所得浅黄色溶液，并将内部反应温度在10分钟内从5℃升至30℃。然后搅拌30分钟后将反应温度缓慢降至6-8℃。撤走冰水浴，并室温搅拌该反应溶液2小时。反应混合物的TLC分析显示反应完全。反应混合物用H2O(750mL)稀释并搅拌15分钟。分离水层，有机层用H2O(600mL)、饱和NaHCO3溶液(600mL)和盐水(1000mL)洗涤。有机溶液用MgSO4干燥。过滤并浓缩后，真空除去溶剂，得到无色油状粗产物(276.4g)。该粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(m，3H)，7.12(m，3H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97(br m，3H)，3.53(br m，1H)，2.52(m，2H)，2.42(s，3H)，2.21(br m，3H)，1.70(br m，1H)，1.50(br m，2H)，1.43(br m，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)
MS(ESI)：m/z 488.4(MH+)
C26H33NO6S元素分析
理论值：C，64.04；H，6.82；N，2.87；S，6.58
实测值：C，64.28；H，6.76；N，2.68；S，6.46
实施例3
1，2，3，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2′-氧代-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯
向装备有机械搅拌、冷凝器、热电偶和N2-进口的5L 3颈圆底烧瓶中加入4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2，3，4，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-1-苯并氮杂_-4-甲酸乙酯(1.03mol，505.3g)的甲苯(2.5L)溶液。向搅拌下的该溶液中间隔30分钟分两等份加入KOt-Bu(1.55mol，174.4g)。反应温度在约20分钟内从室温升至36℃，反应溶液从无色溶液变成琥珀色。室温搅拌该反应溶液20小时。反应混合物在冰水浴中冷却至10-15℃，用2N HCl溶液(1L)酸化，并搅拌15分钟。分层后，有机层用H2O(1L)、盐水(1L)洗涤，用MgSO4干燥。过滤并浓缩后，于60℃真空除去溶剂。得到浅黄色油状粗产物。该粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(m，4H)，7.01(m，1H)，4.22(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27(m，2H)，2.41(s，3H)，2.34(m，1H)，2.13(m，4H)，1.63(m，1H)，1.52(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)
MS(ESI)：m/z 442.0(MH+)
C24H27NO5S元素分析
理论值：C，65.28；H，6.16；N，3.17；S，7.26
实测值：C，65.25；H，6.29；N，3.20；S，7.37
重复上述试验，粗产物进一步用甲醇结晶，得到白色固体(mp114-116℃)。
实施例4
1，2，3，5-四氢-2′-羟基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯
向装备有机械搅拌、冷凝器、热电偶和N2-进口的12L 3颈圆底烧瓶中加入1，2，3，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2′-氧代-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯(0.92mol，404.7g)的甲醇(6L)溶液。该溶液在冰水浴中搅拌冷却至5-7℃，并间隔30分钟分两等份加入NaBH4(0.63mol，23.95g)。每次加料后反应溶液温度升至12-14℃。加入后反应溶液在冰水浴中搅拌30分钟。反应溶液的TLC分析显示反应完全。用15分钟缓慢加入1.5N HCl溶液(1.5L)猝灭该反应。猝灭的溶液在冰水浴中搅拌15分钟，室温搅拌1小时。真空除去80％的甲醇。残渣用EtOAc(4L)和H2O(2L)稀释。搅拌15分钟后，分层。水层用EtOAc(2L)萃取。合并的有机层用H2O(2L)、饱和NaHCO3溶液(2L)、H2O(2L)和盐水(2L)洗涤，MgSO4干燥。过滤并浓缩后，得到白色半固体粗产物。该粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。如果有必要，该产物可用EtOAc/己烷(1/3)结晶，得到白色固体(mp139-140℃)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.22(m，3H)，7.17(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(br m，1H)，3.71(m，1H)，3.57(br m，1H)，3.02(br s，1H)，2.91(m，1H)，2.43(br s，1H)，2.41(s，3H)，2.27(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，1H)，1.57(m，2H)，1.45(m，1H)，1.26(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)
MS(ESI)：m/z 443.9(MH+)
C24H29NO5S元素分析
理论值：C，64.99；H，6.59；N，3.16；S，7.23
实测值：C，64.96；H，6.69；N，3.06；S，7.06
重复上述试验，粗产物进一步用EtOAc/己烷(1/3)结晶，得到白色固体(mp 139-140℃)。
实施例5
1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸
向装备有机械搅拌、冷凝器、热电偶和N2-进口的12L 3颈圆底烧瓶中加入1，2，3，5-四氢-2′-羟基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯(1.1mol，487.9g)的乙酸(950mL)溶液。向该溶液中一次性加入浓H2SO4(475mL)。浅黄色溶液变成深棕色，并且反应混合物温度升至80℃。将该反应升温至100℃，并搅拌22-24小时。冷却深棕色溶液至室温，用冷H2O(1L)稀释。然后将该溶液在冰水浴中冷却至10℃，并用1小时缓慢加入7M KOH溶液(4.4L)中和至pH5.5。将反应温度维持在50℃以下。然后该混合物用20％THF/EtOAc(1.8L)稀释并搅拌30分钟。混合物用硅藻土助滤垫过滤，滤饼用20％THF/EtOAc(1.8L)洗涤。滤液分层后，水层用20％THF/EtOAc(1.8L)萃取。合并的有机层加MgSO4(200g)和Dacco G-60碳(120g)搅拌1小时。过滤后，滤液真空浓缩，得到棕色油状物。将粗油状物溶解于EtOAc(540mL)并室温搅拌20小时。米黄色固体从溶液中析出。混合物进一步用庚烷(700mL)稀释，并于室温再搅拌5小时。真空过滤收集固体产物，用EtOAc/庚烷(1∶4)混合物(700m)洗涤，并于45℃真空干燥箱干燥24小时。得到米黄色固体产物。
mp 162-164℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(br s，2H)，7.04(m，2H)，6.76(s，1H)，6.73(m，2H)，3.16(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(dd，J＝41.9，13.6Hz，2H)，2.60(m，2H)，1.81(m，4H)
MS(ESI)：m/z 244.1(MH+)
C15H17NO2元素分析
理论值：C，74.05；H，7.04；N，5.76
实测值：C，73.82；H，7.33；N，5.95
实施例6
(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的(1R)-7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸盐
将1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(7.02mol，1708g)悬浮于16升甲醇中，并加热至65-70℃。1h后，用30分钟加入(-)-樟脑磺酸(5.61mol，1304g)的甲醇(10L)溶液。该反应混合物加热至回流，保持1小时。然后将该混合物冷却至室温，将产物(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(1S)-7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸盐真空过滤分离。粗产物用甲醇(20L)重结晶纯化。分离得到灰白色至米黄色固体产物。
mp 289-291℃
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.46(m，1H)，7.35(m，3H)，6.38(s，1H)，3.44(br m，1H)，3.30(br m，1H)，3.10(m，2H)，2.92(m，2H)，2.62(m，2H)，2.51(m，2H)，2.47(m，2H)，2.26(m，1H)，2.06(m，1H)，1.94(m，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.29(m，2H)，1.04(s，3H)，0.75(s，3H)
MS(ESI)：m/z 244.1(MH+)
C25H33NO6S元素分析
理论值：C，63.13；H，6.99；N，2.95；S，6.74
实测值：C，62.86；H，6.91；N，2.77；S，6.76
实施例7
(4R)-1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸
4-(2-苯基苯甲酰基)氨基苯甲酸(0.105mol，33.4g)的241mL甲苯溶液用亚硫酰氯(0.21mol，25.0g)和催化量的DMF(0.009mol，0.66g)于95℃处理一小时，并于100℃再处理1小时。然后蒸馏除去大部分甲苯(180ml)。所得浆状物用二氯甲烷(185mL)稀释，得到用于下步反应的酰氯浆状物。
在另一个反应容器中，(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(1S)-7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸盐(0.105mol，50.0g)及吡啶(0.63mol，49.9g)的甲苯(172mL)溶液用三甲基氯硅烷(0.346mol，37.7g)于0℃处理一小时。在该温度下，将上述制备的浆状酰氯加入到该反应混合物中。搅拌20小时后，该反应混合物通过加入盐酸水溶液(16％，0.4mol，83.0g)猝灭。然后于85℃蒸馏除去大部分二氯甲烷(127mL)，残渣于100℃再溶解于DMF(235mL)。在该温度下，加入水(110mL)并将该反应混合物冷却至室温。产物沉淀析出并真空过滤收集。滤饼用乙醇/水混合物(1∶1，86mL)、水(172mL)洗涤，于75℃真空干燥箱中干燥24h。分离得到灰白色固体产物。
mp 263-265℃
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.3(s，1H)，10.3(s，1H)，7.54(m，2H)，7.44(m，2H)，7.33(m，7H)，7.06(m，4H)，6.66(br s，1.6H)，6.23(br s，0.4H)，4.76(br m，1H)，3.34(m，1H)，2.81(m，1H)，2.50(m，4H)，1.91(m，2H)，1.58(m，2H)
MS(ESI)：m/z 543.4(MH+).
实施例8
(4R)-1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酰胺苯甲酸盐
(4R)-1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(0.085mol，46.12g)的甲苯(460mL)溶液用亚硫酰氯(0.116mol，13.81g)处理。将该反应混合物加热至100℃，并搅拌2小时。该反应混合物变成澄清溶液。然后蒸馏除去甲苯和过量的亚硫酰氯。将所得粗酰氯用二氯甲烷和EtOAc的混合物(1/3比率，400g)溶解，并于0-5℃加到N，N′-二甲氨基乙胺(0.105mol，9.70g)和三乙胺(0.092mol，9.31g)的EtOAc(400.0g)溶液中。于0-5℃搅拌该反应混合物一小时，然后用盐酸水溶液(10％，150.0g)猝灭。分层后，水层用氢氧化钠水溶液(27％，137.0g)处理，直到该混合物的pH约为10。水层用EtOAc(500.0g)萃取并用硫酸钠干燥。蒸馏除去约一半的溶剂，得到标题产物的游离碱溶液。于50℃向游离碱溶液中加入苯甲酸(0.17mol，20.71g)的EtOAc(300.0g)溶液。于60℃搅拌1小时及于20℃搅拌4小时后产物沉淀析出。然后真空过滤收集沉淀，并于60℃真空干燥箱中干燥16小时。分离得到白色固体产物。
mp 180-185℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.30(s，1H)，7.94(d，J＝7.0Hz，2H)，7.80(m，1H)，7.57(m，3H)，7.47(m，4H)，7.33(m，8H)，7.11(m，4H)，6.67(br t，J＝8.0Hz，1H)，6.44(br s，0.6H)，6.10(br s，0.4H)，4.68(br m，1H)，3.26(m，3H)，2.82(m，1H)，2.50(s，2H)，2.46(m，4H)，2.26(s，3.6H)，2.19(s，2.4H)，1.89(m，2H)，1.54(m，2H)
MS(ESI)：m/z 613.0(MH+)
C46H46N4O5元素分析
理论值：C，75.18；H，6.31；N，7.62
实测值：C，74.92；H，6.19；N，7.43
实施例9
4-[(联苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氯
于室温搅拌2-联苯甲酸(25g，0.13mol)和亚硫酰氯(80mL)混合物过夜，减压除去过量的SOCl2，得到黄色油状联苯-2-甲酰氯。将该油状物溶解于二氯甲烷(60mL)，并通过加料漏斗向溶解于二氯甲烷(400mL)中的4-氨基苯甲酸甲酯(20g，0.13mol)和三乙胺(28mL，0.198mol)溶液中缓慢加入。所得混合物室温搅拌4-5小时，加入水(500mL)。分层；CH2Cl2层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。所得固体用乙醚洗涤并干燥，得到黄褐色固体4-[(联苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯。
m.p.160-161℃
向搅拌下的4-[(联苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(37g，0.11M)的CH3OH(400mL)溶液中缓慢加入6.6N NaOH(100mL)。继续搅拌直到所有固体溶解(约6小时)。减压除去甲醇，固体溶解于H2O，向搅拌下的溶液中缓慢加入浓HCl。室温搅拌该混合物过夜，收集所得白色固体沉淀并干燥，得到白色结晶固体4-[(联苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酸。
MS：m/z(M+)318
4-[(联苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酸(34g，0.1M)及亚硫酰氯(260mL)温和加热(40℃，油浴)搅拌4小时。残留的半固体用甲苯稀释并过滤，得到白色固体标题产物。
m.p.148-150℃。
实施例10
(1′R)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-[(2-氟苯甲酰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酰胺磷酸盐
步骤A：
于室温将4-氨基苯甲酸(20.0g，0.146mol)悬浮于甲苯中。加入吡啶(50.76g，0.646mol)并于室温搅拌该混合物15分钟。然后将该反应混合物冷却至0℃并加入三甲基氯硅烷(98.0g，2.2mol)。该反应混合物于0℃搅拌30分钟。然后在15分钟内加入2-氟苯甲酰氯(23.14g，0.146mol)的甲苯溶液。所得混合物于0℃搅拌1.5小时。反应用盐酸水溶液猝灭并用乙醇(100mL)稀释。室温搅拌15分钟后，该混合物加热至85℃，保持30分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，得到白色固体沉淀。真空过滤分离该固体产物，用水和乙醇洗涤，并在真空干燥箱中干燥，得到白色固体4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酸。
将上述制备的4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酸固体(127.22g，0.105mol)于室温悬浮于甲苯(650mL)中。加入亚硫酰氯(1.5mol eq.)和催化量的DMF，混合物加热至100℃，保持1小时，直到悬浮液变成澄清的溶液。真空浓缩该反应溶液，得到4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酰氯，用二氯甲烷(350mL)稀释后用于下步反应。
步骤B：
在另一个反应容器中，于室温将1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的(1R)-(-)-樟脑磺酸盐(50.0g，0.105mol)悬浮于甲苯(450mL)中。加入吡啶(6.0mol eq.)并室温搅拌该混合物30分钟。然后将该混合物冷却至0℃并加入三甲基氯硅烷(3.3mol eq.)。于0℃搅拌该混合物30分钟。在15分钟内加入上述制备的4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酰氯(1.0mol eq.)。所得混合物于0℃搅拌2小时，然后用盐酸水溶液(32-34％，40.0g，0.42mol)猝灭。于65℃蒸馏除去溶剂。在蒸馏过程中，析出白色固体产物。冷却至室温后，所得固体产物(4R)-1-[4-[(2-氟苯甲酰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸经真空过滤分离，用水洗涤，乙醇/H2O重结晶。
步骤C：
将按上述步骤B所制备的固体产物(40.0g，0.082mol)室温悬浮于甲苯(350mL)中。加入亚硫酰氯(2.0mol eq.)和催化量的DMF，将该混合物加热至100℃，保持1小时，直到该悬浮液变成澄清溶液。然后真空除去溶剂，得到相应的酰氯产物，用EtOAc(400mL)稀释后未进一步纯化即用于下步反应。
步骤D：
在另一个反应容器中，于室温将N，N′-二甲基乙二胺(8.72g，0.098mol)溶解于EtOAc(250mL)中。加入三乙胺(1.3mol eq.)并将该混合物冷却至0℃，搅拌30分钟。在15分钟内加入按上述步骤C制备的酰氯(1.0mol eq.)的EtOAc溶液。所得混合物于0℃搅拌1.5小时，然后用盐酸水溶液猝灭。分层，有机层用盐酸水溶液(32-34％，8.98g，0.246mol)萃取一次。合并的水层用氢氧化钠水溶液处理直到该混合物的pH值大于10。水层用EtOAc(200mL)萃取两次。合并的有机层用硫酸钠(50.0g)干燥。过滤并浓缩后，得到相应的产物灰白色固体(4R)-1-[4-[(2-氟苯甲酰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酰胺。
步骤E：
将按上述步骤D所制备的粗胺产物(8.12g，0.016mol)溶解于甲醇(100mL)并加热至70℃。加入水(～1.5mol eq.)。于70℃、在30分钟内加入磷酸(0.9mol eq.，基于粗产物的试验)的甲醇溶液，接着加入甲基叔丁基醚(200mL)直到该溶液变混浊。将该混合物冷却至室温，标题化合物(4R)-1-[4-[(2-氟苯甲酰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酰胺磷酸盐缓慢析出，16小时后真空过滤分离，得到浅米黄色固体。
mp 148-158℃(decomp.)
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.50(s，1H)，8.1(br m，1H)，7.56(m，4H)，7.33(m，3H)，7.12(m，5H)，6.69(m，1H)，6.54(s，0.6H)，6.14(s，0.4H)，4.73(m，1H)，3.35(m，3H)，2.80(m，3H)，2.59(m，3H)，2.52(s，3.6H)，2.45(m，2.4H)，1.91(m，2H)，1.55(m，2H)
MS(ESI)：m/z 555.4(MH+).
C33H35FN4O3·H3PO4元素分析
理论值：C，60.73；H，5.87；F，2.91；N，8.58；P，4.75
实测值：C，59.82；H，6.13；F，2.94；N，8.54；P，4.57
实施例11
3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯
将5-L 3-颈圆底烧瓶装备高架搅拌器、250mL加料漏斗，向其中加入3-羟基-4-硝基苯甲酸(122g，0.66mol)、丙酮(试剂级，1.5L)和粉末状K2CO3(185g)。向该搅拌下的悬浮液中滴加入硫酸二甲酯(127mL)。室温搅拌该悬浮液18h，过滤。滤液减压浓缩至约一半体积(约750mL)，转移至3-L烧杯中并在搅拌下加入水(1-L)。过滤收集沉淀产物并真空干燥，得到白色结晶固体标题化合物。
mp 87-88℃
MS(M+H)+＝212.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H).
实施例12
4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
向2-L帕尔高压氢化瓶中(玻璃额定压力80psi)装入Pd/C(10wt％碳上，5g)、EtOAc(800mL)和3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(120.5g，0.57mol)。帕尔装置上的反应混合物中通入H2(30psi)。小心地继续通入H2几次直到压力保持稳定。这大约需3h。再振摇0.5h。氢化反应后，反应混合物用乙酸乙酯稀释使某些沉淀产物溶解，直接通过短硅藻土垫，并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，得到白色固体4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。
MS(电喷雾电离，正模式)，(M+H)+182.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.55(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.45(d，J＝1.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H).
实施例13
4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
装备有温度计和加料漏斗的干燥3-L 3-颈圆底烧瓶中装入4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(96g，0.53mol，1.0equiv.)和Et3N(88ml，0.64mol，1.2equiv.)的CH2Cl2(1.2L)溶液。该溶液在冰浴中冷却至0℃，并于0℃、在40分钟内滴加2-氯-5-氟-苯甲酰氯(110g，0.57mol，1.05equiv.)。加完后，反应混合物于0℃再搅拌1.5h。有机层用盐水洗涤三次，MgSO4干燥，过滤，并蒸发得到白色固体4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。
MS(电喷雾电离，正模式)，(M+H)+338.0。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.84(s，1H)，8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)
实施例14
4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸
将溶解于H2O(200mL)的LiOH(14.1g，0.59mol，1.1equiv.)用45分钟室温下滴加到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(180g，0.53mol，1equiv.)的THF(1800mL)溶液中。反应混合物室温搅拌16h。减压蒸发溶剂并将残渣再溶解于水(约3L)。滤去不溶性固体。在剧烈搅拌下，用浓盐酸(37％)酸化含水滤液直到pH＜2。将所得白色固体沉淀过滤并用水洗涤。然后将湿滤饼转移到烧瓶中，于50℃用旋转蒸发仪真空干燥过夜，得到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸的干燥、细白色粉末。
MS(电喷雾电离，负模式)，(M-H)-322.0。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.90(s，1H)，10.01(s，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65-7.45(m，4H)，7.45-7.30(m，1H)，3.88(s，1H)
实施例15
4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯
将4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(152g，0.45mol，1equiv.)悬浮于CH2Cl2(1.5L)中，并加入DMF(1mL)。于0℃、用30分钟滴加草酰氯(71.6g，0.56mol，1.2equiv.)。加完后，将冷浴移去，反应混合物再于室温搅拌3.5h。将溶剂和未反应的草酰氯蒸发得到白色固体，再于40℃用旋转蒸发仪真空干燥过夜，得到干燥、白色固体4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯。
所分离的标题化合物基本上无甲氧基邻位和/或对位的卤代副产物。上下文中的术语“基本上无副产物”指此类副产物用HPLC检测不出。
MS(电喷雾电离，负模式)，(M-H)-339.9
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.97(s，1H)，8.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.60(d，J＝1.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，4.8Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，3.99(s，3H).
实施例16
(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸
在装备有空气泵搅拌器的3-颈5-L圆底烧瓶中，将(4R)-2，3，4，5-四氢苯并氮杂_-4-螺-3′-环戊-1′-烯-甲酸-(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚烷-甲磺酸盐(500g，1.05mol)悬浮于H2O(2L)，得到pH约3-4的反应混合物。用加料漏斗，向混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液直到pH6。然后加入CH2Cl2(1L)并搅拌浆状混合物1h。然后滤去混合物中的剩余起始原料。分层，水层用CH2Cl2(2×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黑灰色固体(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸。
对剩余起始原料，再重复该过程，直到所有盐完全转化为游离酸。
合并所有(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸粗产物，悬浮于EtOAc/己烷(1∶1)中，室温搅拌过夜，然后过滤，以88％的产率得到灰色固体(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸。
MS(电喷雾电离，正模式)，(M+H)+244.1.0。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.09-7.01(m，2H)，6.76(t，J＝6.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，3.17-3.14(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)，2.82(dd，J＝53.3，13.64Hz，2H)，2.71-2.54(m，2H)，1.92-1.68(m，4H).
实施例17
(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯
在装备有温度计插口和空气泵搅拌器的3-颈3-L圆底烧瓶中，将(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(225.0g，92mol)在EtOH(1L)中浆化。烧瓶用冰浴冷却并缓慢加入浓H2SO4(90g)，同时维持内部温度在15-25℃之间。加料完成后移去冰浴，于室温搅拌反应物过夜。反应混合物于40℃再加热5天后，反应完成了98％。将反应混合物浓缩成黑色油状物，用CH2Cl2(1L)稀释，然后用H2O(2×500mL)、饱和NaHCO3溶液(1×1L)和饱和NaCl溶液(1×1L)洗涤。所萃取的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黑色油状(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯。粗(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯经过滤层析纯化(硅胶柱：14cm OD，8cm高并用4/1己烷/EtOAc洗脱)。合并所需组分，回收深红色油状(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯。再重复过滤层析，并合并含产物的组分，得到黄色油状(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯。
MS(电喷雾电离，正模式)，(M+H)+272.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08-7.01(m，2H)，6.83(t，J＝7.3Hz，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(t，J＝2.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝14.4，7.3Hz，2H)，3.77(br s，1H)，3.19-3.13(m，1H)，3.07-3.0(m，1H)，2.81(dd，J＝56.6，13.6Hz，2H)，2.70-2.53(m，2H)，1.91-1.65(m，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例18
(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢{4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯
在装备有空气泵搅拌器的干燥1-颈3-L圆底烧瓶中，将(4R)-1，2，3，5-四氢{4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯(105g，0.39mol)和4-(2-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基-3-甲氧基-苯甲酰氯(146g，0.43mol)于CH2Cl2(1L)中混合。用冰浴冷却该反应混合物(悬浮液)至0℃，在15分钟内缓慢加入三乙胺(65mL，0.47mol，1.2eq)。移去冰浴并使反应混合物升温至室温。30分钟后HPLC分析显示反应完全。反应混合物用H2O(500mL)猝灭并分层。有机层用饱和NaHCO3溶液(1×500mL)和饱和NaCl溶液(1×500mL)洗涤。所萃取的有机层用Na2SO4干燥并过滤。含粗产物滤液浓缩至油状物，并经过滤层析纯化(硅胶柱：14cm OD，8cm高并用4/1EtOAc/己烷洗脱)。合并所需组分，得到橙色油状(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢{4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯。
MS(电喷雾电离，负模式)，(M+H)+577.0
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(s，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，3.0，1H)，7.41(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，7.22-7.09(m，3H)，7.0(t，J＝7.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.75-6.67(m，2H)，4.84(bd，J＝48Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.72(s，3H)，3.33(dd，J＝13.4，4.5Hz，1H)，3.16-2.96(m，1H)，2.75-2.61(m，3H)，2.13-1.93(m，2H)，1.79-1.72(m，3H)，1.34-1.22(m，3H).
实施例19
(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸
在装备有磁力搅拌棒的1-颈2-L圆底烧瓶中，将(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸乙酯(220.0g，38mol)用EtOH/THF(350mL/350mL)稀释。在15分钟内向溶液中缓慢滴加热的(约60-70℃)LiOH(13.7g，0.57mol)H2O(200mL)溶液。搅拌反应混合物并使其冷却至室温过夜。浓缩反应混合物至油状物，用H2O(1L)处理，转移至分液漏斗中并用EtOAc(1×500mL)洗涤。水层用3M HCl酸化至pH 1-2，然后用EtOAc(2×500mL)萃取。所萃取的有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，直到烧瓶中产生沉淀。所沉淀的固体用Et2O/己烷(600mL/200mL)处理并搅拌2h，然后过滤。滤得的固体于60℃、用高真空泵旋转蒸发干燥过夜，得到白色固体标题化合物(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸。
mp 178-180℃
MS(电喷雾电离，负模式)，(M++Na)571.0
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(s，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，3.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，7.23-7.1(m，3H)，7.0(t，J＝7.8Hz，1H)，6.73-6.67(m，2H)，4.86(bd，J＝49.7Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.35(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，3.15-2.96(m，1H)，2.76-2.62(m，3H)，2.15-2.0(m，2H)，1.82-1.54(m，2H)
实施例20
1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，5-四氢-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酰胺
步骤A：4-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_-4-甲酸乙酯
向2，3，4，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-氧代-1H-1-苯并氮杂_-4-甲酸乙酯(4.67g，12.1mmol；CAS 54620-98-3；美国专利6,369,110；G.R.Proctor等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1972，14，1803-1808)的DMF(24mL)溶液中加入K2CO3(25.0g，18.1mmol)。所得悬浮液用4-溴丁酸乙酯(1.90mL，13.3mmol)处理，同时在氮气氛中室温机械搅拌。18小时后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，加入1N盐酸(30mL)猝灭。分离所得层，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水萃取。有机萃取物用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，得到油状4-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_-4-甲酸乙酯。
步骤B：4-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_-4-甲酸乙酯
将按上述步骤A所制备的化合物(4.76g，9.48mmol)溶解于无水1，2-二氯乙烷(45mL)中，冷却至5℃，然后用三氟乙酸(1.3mL)、BF3·Et2O(1.4mL)、无水甲磺酸(3.2mL)和三乙基硅烷(5.7mL)处理。使反应物在18小时内缓慢升温至室温。将反应物冷却至5℃并小心地用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，乙酸乙酯萃取物用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水(2×)萃取，Na2SO4干燥，真空浓缩得到油状物。油状物经硅胶柱层析纯化，己烷/乙酸乙酯(17∶3)洗脱，得到无色油状4-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_-4-甲酸乙酯。
步骤C：1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯
将按上述步骤B所制备的化合物(2.43g，4.98mmol)溶解于甲苯(25mL)，并于室温用叔丁醇钾(0.843g，7.52mmol)处理。1小时后，反应混合物用0.5N盐酸(30mL)猝灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯萃取物用水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤两次，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到固体1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步骤D：1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢-2′-羟基螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯
将按上述步骤C所制备的化合物(2.10g，5.0mmol)于室温溶解于乙醇(20mL)并用NaBH4(0.19g，5.0mmol)处理，观察到有气体产生。所得悬浮液搅拌30分钟，真空浓缩，并用乙酸乙酯稀释。小心地加入1N盐酸(30mL)猝灭所得悬浮液并搅拌5分钟。分层，有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水萃取，无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色固体1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢-2′-羟基螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步骤E：1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯
将按上述步骤D所制备的化合物(0.415g，0.94mmol)与2，6-二甲基吡啶(lutidene)(0.657mL，5.64mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液合并，用三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.648mL，2.82mmol)处理，同时在氩气氛中室温搅拌。20分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。分层，有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水萃取，MgSO4干燥并真空浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到浆状1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步骤F：1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯
将按上述步骤E所制备的化合物(0.309g，0.55mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，在密封管中与镁屑(0.267g，11mmol)合并并加热，同时于65℃磁力搅拌18小时。将反应物冷却至室温，经过滤剂过滤，并真空浓缩。残渣用乙酸乙酯研磨3次，合并的乙酸乙酯研磨液经过滤剂过滤。滤液用盐水萃取两次，无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到浆状1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步骤G：1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯
向4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酸(0.187g，0.59mmol；CAS168626-74-2；WO 0132639)的二氯甲烷(2mL)浆状物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.02mL)、亚硫酰氯(0.086mL，1.18mmol)，同时在氩气氛中室温搅拌。18小时后，真空浓缩所得溶液，溶解于无水甲苯中，真空浓缩，并再溶解于二氯甲烷(2mL)。将所得酰氯溶液滴加到按上述步骤F所制备的化合物(0.19g，0.47mmol)、三乙胺(0.41mL，2.95mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.02mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中，同时室温搅拌。72小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液、盐水萃取，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到玻璃状1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步骤H：1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸
将按上述步骤G所制备的化合物(0.250g，0.36mmol)与氢氧化钾(0.071g，1.08mmol)的乙醇(20mL)溶液合并，在氮气氛中加热回流同时搅拌。18小时后，反应混合物真空浓缩，溶解于水，用1N盐酸调节至pH2，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到固体1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酸。
步骤I：1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酰胺
将按上述步骤H所制备的化合物(0.234g，0.35mmol)和N-甲基吗啉(0.106mL，0.97mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)中，通过滴加氯甲酸异丙基酯(0.048mL，0.37mmol)处理，同时在氮气氛中室温搅拌。30分钟后，加入N，N-二甲基乙二胺(0.062mL，0.58mmol)和N-甲基吗啉(0.106mL，0.97mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，并搅拌反应混合物1小时。加入水猝灭反应物并用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，用0-20％甲醇/NH4OH(99∶1)/二氯甲烷在60分钟内梯度洗脱，得到固体1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酰胺。
步骤J：1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢-2′-羟基螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酰胺
将按上述步骤I所制备的化合物(0.097g，0.13mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液用1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.26mL，0.26mmol)处理，在氮气氛中室温搅拌2.5小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢-2′-羟基螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酰胺固体。
步骤K：1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酰胺
将步骤J的粗化合物(0.065g，0.103mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，用Dess-Martin全碘烷(periodinane)(0.065g，0.15mmol)处理，同时在氩气氛中室温搅拌。30分钟后，加入20％Na2S2O3(w/w)/饱和NaHCO3水溶液(合计5mL)猝灭反应物并搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残渣经制备硅胶薄层层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(92∶7.92∶0.08)展开，得到白色固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.65(m，4H)，2.15-2.60(overlappingm，6H)，2.30(s，6H)，2.78(dd，1H，J＝12.7，12.7Hz)，3.25-3.70(overlappingm，3H)，5.13(d，1H，J＝12.7Hz)；6.63(d，1H，J＝7.4Hz)，6.90-7.70(overlapping m，16H)
MS(ES)m/z 629(MH)+
实施例21
1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢-2′-羟基螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酰胺
根据上述实施例20中所描述的方法，用适当的取代试剂替换，制备1-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，5-四氢-2′-羟基螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-3′-甲酰胺，所得的粗产物经制备硅胶薄层层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(92∶7.92∶0.08)展开，得到白色固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.30(m，1H)，1.30-1.50(m，1H)，1.60-2.10(m，2H)，2.20-2.90(overlapping m，7H)，2.37(s，6H)，3.17(d，1H，J＝13.2Hz)，3.50-3.95(overlapping m，3H)，4.95(d，1H，J＝12.7Hz)；6.89(d，1H，J＝7.3Hz)，6.70-7.95(overlapping m，16H)
MS(ES)m/z 631(MH)+
实施例22
N-[4-[(1，2，3，5-四氢-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-1-基)羰基]苯基]-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺
步骤A：1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊]-2′-酮
将按上述实施例20步骤C所制备的化合物(6.70g，15.2mmol)与乙醇(23mL)、乙酸(23mL)和6N盐酸(23mL)合并，加热回流并搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到固体1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊]-2′-酮。
步骤B：1，2，3，4-四氢螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊]-2′-酮
将按上述步骤A所制备的化合物(0.50g，1.35mmol)溶解于无水甲醇(27mL)中，并与镁屑(0.656g，27mmol)合并，在氩气氛中加热回流，同时磁力搅拌18小时。将反应物冷却至室温，经过滤剂过滤，真空浓缩。残渣用乙酸乙酯研磨3次，合并的乙酸乙酯研磨液经过滤剂过滤。滤液用盐水萃取两次，无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到固体1，2，3，4-四氢螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊]-2′-酮。
步骤C：N-[4-[(1，2，3，5-四氢-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-1-基)羰基]苯基]-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺
向4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酸(0.444g，1.40mmol；CAS168626-74-2；WO 0132639)的二氯甲烷(10mL)浆状物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和亚硫酰氯(0.204mL，2.80mmol)，同时在氩气氛中室温搅拌。18小时后，所得溶液真空浓缩，溶解于无水甲苯中，真空浓缩，并再溶解于10mL二氯甲烷。将所得酰氯溶液滴加到按上述步骤B所制备的化合物(0.295g，1.12mmol)、三乙胺(0.470mL，3.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，同时室温搅拌。24小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液、盐水萃取，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/己烷(11∶9)洗脱，得到白色固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.70(m，2H)，1.70-2.00(m，2H)，2.20-2.50(m，2H)，2.59(d，1H，J＝13.8Hz)，2.72(dd，1H，J＝13.1，13.1Hz)，2.97(d，1H，J＝13.8Hz)，4.77(d，1H，J＝13.1Hz)；6.69(d，1H，J＝7.0Hz)，6.90-7.70(overlapping m，16H)
MS(ES)m/z 515(MH)+
实施例23
N-[4-[(1，2，3，5-四氢-2′-羟基螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-1-基)羰基]苯基]-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺
将按上述实施例22制备的化合物(0.025g，0.048mmol)溶解于甲醇(1mL)中，并在氩气氛中用硼氢化钠(0.010g，0.288mmol)处理，同时室温搅拌。24小时后，反应混合物真空浓缩，残渣在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，真空浓缩，经制备硅胶薄层层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97.5∶2.5)展开，得到白色固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.00-3.60(overlapping m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，4.60-4.90(m，1H)；6.50-6.80(m，1H)，6.90-7.70(overlapping m，16H)
MS(ES)mz 517(MH)+
实施例24
N-[3-甲氧基-4-[(1，2，3，5-四氢-2′-氢代螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-1-基)羰基]苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺
步骤A：4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸
在氩气氛中，室温搅拌2-氯-4-氟苯甲酸(3.15g，18.0mmol)的亚硫酰氯(15mL)浆状物18小时。将现在呈溶液状的该反应混合物真空浓缩，溶解于二氯甲烷(10mL)。于5℃在氩气氛中，将所得酰氯溶液滴加到3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯(3.26g，18.0mmol)和三乙胺(5.0mL，36mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，同时搅拌。使反应混合物在18小时内缓慢升温至室温。加入水并搅拌该反应混合物5分钟。分层，有机层依次用1N盐酸、饱和NaHCO3水溶液、盐水萃取，无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。将该原料悬浮于四氢呋喃/水(1∶1)(合计40mL)中，用氢氧化锂一水合物(0.755g，18.0mmol)处理，室温搅拌18小时。用1MKHSO4水溶液将反应混合物酸化至pH2，所得沉淀过滤分离，并用乙醇和乙酸乙酯混合物重结晶，得到白色固体4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸。
步骤B：N-[3-甲氧基-4-[(1，2，3，5-四氢-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-环戊烷]-1-基)羰基]苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺
按上述步骤A制备的4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(1.07g，3.31mmol)的二氯甲烷(25mL)浆状物用亚硫酰氯(25mL)处理，并在氩气氛中加热回流18小时。真空浓缩反应混合物，溶解于二氯甲烷(50mL)。于5℃将所得酰氯溶液滴加到按实施例22步骤B制备的化合物(0.640g，2.97mmol)、三乙胺(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中，同时在氩气氛中搅拌。18小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液萃取。有机层用1M KHSO4水溶液、盐水萃取，无水MgSO4干燥并真空浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，用0-5％甲醇/二氯甲烷在60分钟内梯度洗脱，得到白色固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.65(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.04(dd，1H，J＝13.8Hz)，2.80(dd，1H，J＝12.4，12.4Hz)，3.30(d，1H，J＝13.9Hz)，3.70(s，3H)，5.03(d，1H，J＝13.8Hz)，6.60-7.30(overlapping m，7H)，7.70-7.85(m，1H)，8.26(d，1H，J＝8.3Hz)，8.60(s，1H)MS(ES)m/z 521(MH)+.
实施例25
4-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_-4-甲酸乙酯
进行了一系列将4-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_-4-甲酸乙酯转化为4-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_-4-甲酸乙酯的试验。
这些试验用12个反应器在自动反应器系统中进行。根据下述通用方法完成这些试验。基于二次算法设计选择试验条件。试剂包括起始原料通过用溶剂稀释成列于表1的浓度来制备。
表1
| 试剂 | 浓度 |
| 甲磺酸 | 1.83mmol/mL |
| 三氟乙酸 | 0.93mmol/mL |
| 三氟化硼合乙醚 | 0.50mmol/mL |
| 三乙基硅烷 | 1.55mmol/mL |
将各份4-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_-4-甲酸乙酯(SM)溶解于二氯甲烷和三氟甲基苯中，制备含50mg SM/mL(0.1mmol/mL)溶液的溶液。将2mL适当的溶液(0.2mmol SM)置于单独的反应器中，并于0℃搅拌5分钟。向各反应物中加入所选择量的三氟乙酸、三氟化硼合乙醚和甲磺酸。用所选择量的三乙基硅烷处理反应物。然后将反应物加热至23℃，在该温度下保持30分钟并取样。温度于23℃下再保持30分钟，然后冷却至0℃。维持温度在0℃，直到所有样品可从设备中手工取出。
各试验的条件(包括CH3SO3H、三氟乙酸(TFA)、三氟化硼合乙醚和三乙基硅烷的当量及所选择使用的溶剂)列于下表2。
表2-试验条件
| 试验# | Eq.CH3SO3H | Eq.TFA | Eq.BF3·Et2O | Eq.Et3SiH | 溶剂 |
| 21 | 5.28 | 4.65 | 1.88 | 8.0 | 三氟甲基苯 |
| 20 | 5.28 | 0.93 | 0.47 | 5.0 | 二氯乙烷 |
| 17 | 1.76 | 2.79 | 1.88 | 8.0 | 三氟甲基苯 |
| 16 | 3.52 | 0.93 | 1.88 | 2.0 | 三氟甲基苯 |
| 2 | 5.28 | 4.65 | 0.47 | 2.0 | 三氟甲基苯 |
| 1 | 1.76 | 0.93 | 0.47 | 2.0 | 二氯乙烷 |
| 6 | 1.76 | 4.65 | 1.88 | 8.0 | 二氯乙烷 |
| 4 | 1.76 | 4.65 | 1.88 | 2.0 | 三氟甲基苯 |
| 13 | 1.76 | 4.65 | 0.47 | 5.0 | 二氯乙烷 |
| 18 | 3.52 | 4.65 | 0.47 | 2.0 | 二氯乙烷 |
| 3 | 5.28 | 0.93 | 1.88 | 2.0 | 二氯乙烷 |
| 14 | 3.52 | 2.79 | 1.175 | 2.0 | 二氯乙烷 |
| 2 | 5.28 | 4.65 | 0.47 | 2.0 | 三氟甲基苯 |
| 12 | 1.76 | 0.93 | 1.88 | 5.0 | 二氯乙烷 |
| 8 | 5.28 | 0.93 | 1.88 | 8.0 | 二氯乙烷 |
| 15 | 1.76 | 4.65 | 1.175 | 8.0 | 三氟甲基苯 |
| 10 | 3.52 | 0.93 | 0.47 | 5.0 | 三氟甲基苯 |
| 9 | 1.76 | 2.79 | 0.47 | 5.0 | 三氟甲基苯 |
| 3 | 5.28 | 0.93 | 1.88 | 2.0 | 二氯乙烷 |
| 7 | 1.76 | 0.93 | 0.47 | 8.0 | 二氯乙烷 |
| 11 | 5.28 | 4.65 | 1.88 | 5.0 | 二氯乙烷 |
| 1 | 1.76 | 0.93 | 0.47 | 2.0 | 二氯乙烷 |
| 5 | 5.28 | 4.65 | 0.47 | 8.0 | 二氯乙烷 |
| 19 | 1.76 | 0.93 | 1.175 | 5.0 | 三氟甲基苯 |
表2所列的研究分两步完成。在表3中两次试验的差别用反应器编号后的″A″表示。
每次试验均取样并转移做层析分析，确定产率百分比，结果列于表3。所有样品的分析均在Super ODS柱上进行，用0.1％三氟乙酸水溶液/0.1％三氟乙酸乙腈溶液从55％乙腈-65％乙腈梯度洗脱10分钟。
表3
| 反应器 | 试验# | ％产率 | 反应器 | 试验# | ％产率 |
| 1 | 21 | 72 | 1A | 2 | 1 |
| 2 | 20 | 86 | 2A | 12 | 24 |
| 3 | 17 | 29 | 3A | 8 | 87 |
| 4 | 16 | 15 | 4A | 15 | 1 |
| 5 | 2 | 36 | 5A | 10 | 0 |
| 6 | 1 | 8 | 6A | 9 | 0 |
| 7 | 6 | 88 | 7A | 3 | 55 |
| 8 | 4 | 16 | 8A | 7 | 1 |
| 9 | 13 | 13 | 9A | 11 | 61 |
| 10 | 18 | 29 | 10A | 1 | 0 |
| 11 | 3 | 80 | 11A | 5 | 39 |
| 12 | 14 | 66 | 12A | 19 | 0 |
实施例26
(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸二乙胺盐
将(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(1.65g，3.01mmol)和二乙胺(0.22g，3.01mmol)的20mL乙酸异丙酯及1mL甲醇溶液加热至回流，蒸馏除去甲醇。然后加入水(0.108g，6.02mmol)。将澄清的溶液冷却至60℃，固体盐析出。然后将所得溶液冷却至室温，过滤收集固体，并置于55℃真空干燥箱干燥。
所分离盐的1H NMR显示该盐的(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸与二乙胺的摩尔比为1∶1，无任何残留溶剂。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60 to 6.65(m，9H)，6.37 and 5.93(ss，1H，rotamers)，4.82-4.58(m，1H)，3.57(s，3H)，3.35(t，J＝13.3Hz，1H)，3.03 to 2.78(m，1H)，2.67(q，J＝7.2Hz，4H)，2.75 to 2.33(m，3H)，2.08 to 1.80(m，2H)，1.73 to 1.33(m，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H).
mp：159.7-160.4℃
水中溶解度：＞10mg/mL。
C34H37ClFN3O5·0.2H2O化学分析
理论值：C，65.27；H，6.03；N，6.72；F，3.04；Cl，5.67；KF，0.58
实测值：C，65.29；H，5.69；N，6.62；F，3.12；Cl，5.76；KF，0.53
实施例27
(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸哌嗪盐
将(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(2.78g，5.06mmol)和哌嗪(0.22g，2.53mmol)的30mL乙酸异丙酯及6mL甲醇溶液加热至回流，蒸馏除去甲醇。然后加入水(0.091g，5.06mmol)。将澄清的溶液冷却至72℃，固体盐析出。将所得溶液冷却至室温，过滤收集固体并置于55℃真空干燥箱干燥。
所分离盐的1H NMR显示该盐的(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸与哌嗪的摩尔比为2∶1，带有0.36摩尔当量的乙酸异丙酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61 to 6.68(m，9H)，6.52 and 6.02(ss，1H，rotamers)，4.82-4.58(m，1H)，3.57(s，3H)，3.35(t，J＝13.3Hz，1H)，3.03 to 2.33(m，4H)，2.73(s，4H)，2.08 to 1.80(m，2H)，1.73 to 1.33(m，2H).
mp：159-161℃
C32H31ClFN3O5·0.36C5H10O2·0.45H2O化学分析
理论值：C，63.74；H，5.62；N，6.60；F，2.99；Cl，5.57；KF，1.28
实测值：C，63.60；H，5.35；N，6.51；F，3.12；Cl，5.77；KF，1.28
实施例28
(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸1-(2-羟乙基)吡咯烷盐
将(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸(2.48g，4.51mmol)和1-(2-羟乙基)吡咯烷(1.04g，9.02mmol)的46mL乙酸异丙酯及2mL甲醇溶液加热至回流，蒸馏除去甲醇。然后加入水(0.086g，4.51mmol)。冷却时固体盐开始析出。将溶液冷却至室温，过滤收集固体(2.47g)。
所分离盐的1H MR显示该盐的(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸与1-(2-羟乙基)吡咯烷的摩尔比为1∶1，无任何残留溶剂。
1H NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57 to 6.67(m，9H)，6.44and 6.12(ss，1H，rotamers)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.45 to 2.94(m，3H)，3.28(m，4H)，3.20(t，J＝5.3Hz，2H)，2.85 to 2.48(m，3H)，2.18 to1.89(m，2H)，2.04(m，4H)，1.83 to 1.45(m，2H).
mp：187.5-188.4℃
水中溶解度：＞20mg/mL
C30H26ClFN2O5·C6H13NO·H2O化学分析
理论值：C，63.38；H，6.06；N，6.16；Cl，5.20；F，2.78
实测值：C，63.32；H，5.57；N，5.95；Cl，5.25；F，3.17
虽然前述说明书说明了本发明的原则，且为举例说明之目的提供了实施例，但应理解实施本发明包括在权利要求书及其等同权利要求范围内的所有常见变化、改变和/或修改。
Claims (63)
1.一种制备式(I)化合物或其旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐的方法
其中
a为1-3的整数；
R1选自以下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜和芳基-砜；
-R2-R3-选自
和
R10选自烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基和-(B)0-1-G-(E)0-1-(W)1-3；
其中B选自(CH2)1-3、NH或O；
G选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
E选自-O-、-S-、-NH-、-(CH2)0-3-N(R11)C(O)-或-(CH2)0-3-C(O)NR11-；其中R11选自氢、烷基和取代烷基；
各W独立选自以下的基团：氢、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亚砜苯基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
X选自CH、CH2、CHOH和C(O)；
代表单键或双键；
条件是当R1为以下的基团：碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，则
为双键；
n为1-3的整数；
b为1-2的整数；
R4选自氢、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；
其中k为1-4的整数；
Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基或取代氨基羰基；
或Z1和Z2与它们所连接的N原子一起形成杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；
所述方法包括：
在能中和HT1的碱存在下；在非醇有机溶剂或非醇有机溶剂与水的混合物中，使其中-R2a-R3a-选自-NH-CH2-和-CH2-NH-的式(II)化合物与其中T1为Cl、Br或F的式(XV)化合物反应，得到相应的式(I)化合物。
2.权利要求1的方法，其中T1为Cl。
3.权利要求1的方法，其中式(II)化合物中的R5为羧基，所述方法还包括通过式(II)化合物与TMSCl原位反应来保护羧基。
4.权利要求1的方法，其中
为苯基，X为-CH2-，R5为-CO2H，n为1，b为0，-R2-R3-为
且R10为
5.权利要求4的方法，其中所述能中和HT1的碱为有机叔胺碱。
6.权利要求5的方法，其中式(II)化合物与式(XV)化合物在非醇有机溶剂中反应。
7.权利要求6的方法，其中所述有机叔胺碱为吡啶，且所述非醇有机溶剂为甲苯。
8.权利要求7的方法，其中式(II)化合物与式(XV)化合物在约0℃至约室温的温度下反应。
9.一种由权利要求1的方法制备的化合物。
10.一种由权利要求4的方法制备的化合物。
11.一种制备式(II)化合物或其旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐的方法
其中
选自芳基和杂芳基；条件是杂芳基不含氮原子；
a为1-3的整数；
R1选自以下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜和芳基-砜；
-R2a-R3a-选自-NH-CH2-和-CH2-NH-；
X选自CH、CH2、CHOH和C(O)；
条件是当R1为以下的基团：碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，则
为双键；
n为1-3的整数；
b为1-2的整数；
R4选自氢、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；
其中k为1-4的整数；
Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基或取代氨基羰基；
或Z1和Z2与它们所连接的N原子一起形成杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；
所述方法包括：
在能脱去式(VII)化合物中酮α位质子的碱存在下，在非质子溶剂中，使式(VII)化合物，其中p为0-1的整数，q为1-2的整数，条件是当p为0则q为2，及当p为1则q为1，PG1为氮保护基团，且A2为低级烷基，
与其中Q2为离去基团且A3为低级烷基的式(VIII)化合物反应，得到相应的式(IX)化合物；
还原式(IX)化合物，得到相应的式(X)化合物；
在能脱去CO2A3取代基α位质子的碱存在下，在不阻碍脱去CO2A3取代基α位质子的有机溶剂中，使式(X)化合物反应，得到相应的式(XI)化合物；
还原式(XI)化合物，得到相应的式(XII)化合物；和
使式(XII)化合物反应，得到相应的式(II)化合物。
12.权利要求11的方法，其中
为苯基，X为-CH2-，R5为-CO2H，n为1，b为0，且-R2a-R3a-为-NH-CH2-。
13.权利要求12的方法，其中所述能脱去式(VII)化合物中酮α位质子的碱为无机碱。
14.权利要求13的方法，其中所述无机碱为K2CO3，且所述非质子溶剂为DMF。
15.权利要求12的方法，其中通过在TFA、甲磺酸和三氟化硼合乙醚混合物的存在下，使式(IX)化合物与三乙基硅烷反应，式(IX)化合物被还原成相应的式(X)化合物。
16.权利要求15的方法，其中三乙基硅烷、TFA、甲磺酸和三氟化硼合乙醚的摩尔当量比率为5.0三乙基硅烷∶2.5TFA∶6.0甲磺酸∶1.8三氟化硼合乙醚。
17.权利要求16的方法，其中式(IX)化合物在二氯乙烷中被还原成相应的式(X)化合物。
18.权利要求12的方法，其中所述能脱去CO2A3取代基α位质子的碱为碱金属醇盐。
19.权利要求18的方法，其中所述碱金属醇盐为叔丁醇钾，且其中所述不阻碍脱去CO2A3取代基α位质子的有机溶剂为甲苯。
20.权利要求12的方法，其中通过在甲醇中使式(XI)化合物与硼氢化钠反应，式(XI)化合物被还原成相应的式(XII)化合物。
21.一种由权利要求11的方法制备的化合物。
22.一种由权利要求12的方法制备的化合物。
23.一种制备式(XVa)化合物的方法
其中
T3选自Cl、Br和F；
G选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
W选自氢、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亚砜苯基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
所述方法包括：
在能中和HT2的碱存在下；在非醇有机溶剂中，使其中A4为低级烷基的式(XX)化合物与其中T2为Cl、Br或F的式(XXI)化合物反应，得到相应的式(XXII)化合物；
水解式(XXII)化合物，得到相应的式(XXIII)化合物；
在惰性有机溶剂中，式(XXIII)化合物与能将-CO2H取代基转化为相应的-C(O)T3取代基的试剂反应，得到相应的式(XVa)化合物。
24.权利要求23的方法，其中T3为Cl。
25.权利要求24的方法，其中G为1-(3-甲氧基-苯基)，且W为1-(2-氯-5-氟-苯基)。
26.权利要求25的方法，其中所述能中和HT2的碱为有机叔胺碱。
27.权利要求26的方法，其中所述有机叔胺碱为三乙胺。
28.权利要求27的方法，其中所述非醇有机溶剂为DCM或乙酸乙酯。
29.权利要求28的方法，其中式(XX)化合物在约0℃至约室温的温度下与式(XXI)化合物反应。
30.权利要求25的方法，其中式(XXII)化合物通过在碱的存在下、在有机溶剂中与水反应，水解成相应的式(XXIII)化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述碱为LiOH，且所述有机溶剂为THF。
32.权利要求25的方法，其中所述能将-CO2H取代基转化为相应的-C(O)T3取代基的试剂为草酰氯或亚硫酰氯。
33.权利要求32的方法，其中式(XXIII)化合物在约0℃至约室温的温度下与草酰氯反应。
34.一种由权利要求23的方法制备的化合物。
35.一种由权利要求25的方法制备的化合物。
36.一种式(II)化合物或其旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐
a为1-3的整数；
R1选自以下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜和芳基-砜；
-R2a-R3a-选自-NH-CH2-和-CH2-NH-；
X选自CH、CH2、CHOH和C(O)；
代表单键或双键；
条件是当R1为以下的基团：碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，则
为双键；
n为1-3的整数；
b为1-2的整数；
R4选自氢、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；
其中k为1-4的整数；
Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基或取代氨基羰基；
或Z1和Z2与它们所连接的N原子一起形成杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基。
37.权利要求36的化合物，其中
为苯基，X为-CH2-，R5为-CO2H，n为1，b为0，且-R2a-R3a-为-NH-CH2-。
38.权利要求36的化合物，所述化合物选自
1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
39.权利要求36的化合物，所述化合物选自
(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
40.权利要求36的化合物，所述化合物选自
(4S)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
41.一种制备(4R)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的方法，所述方法包括使1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物与(-)-樟脑磺酸反应。
42.权利要求41的方法，其中(-)-樟脑磺酸的存在量等于约1当量。
43.权利要求42的方法，其中1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸与(-)-樟脑磺酸在甲醇中反应。
44.一种制备(4S)-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的方法，所述方法包括使1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物与(+)-樟脑磺酸反应。
45.一种下式化合物
46.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求9的化合物。
47.一种药用组合物，所述组合物通过将权利要求9的化合物与药学上可接受的载体混合制备。
48.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求9的化合物与药学上可接受的载体混合。
49.一种在有需要的患者中治疗涉及血管阻力增加和心机能不全的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求9的化合物。
50.权利要求49的方法，其中所述病症选自攻击性障碍、强迫性障碍、高血压、痛经、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状动脉痉挛、心缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、水肿、局部缺血、中风、血栓形成、水潴留、肾炎综合征和中枢神经系统损伤。
51.权利要求15的方法，其中三乙基硅烷、三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸所用的摩尔比为3.75三乙基硅烷∶2.79三氟化硼合乙醚∶5.27TFA∶1.2甲磺酸。
52.(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的二乙胺盐，所述酸为式(Ia)化合物。
53.权利要求52的二乙胺盐，其中(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸与二乙胺的比率为1∶1。
54.权利要求53的二乙胺盐，所述盐包含下列X-射线衍射峰：
位置[°2θ]
d-间距[_]
相对强度[％]
12.4469
7.1116
13.10
13.6758
6.4751
15.99
13.9948
6.3283
45.16
16.0254
5.5307
29.23
16.4868
5.3769
15.27
17.1962
5.1567
60.20
17.6157
5.0348
18.08
19.2580
4.6090
10.28
20.2682
4.3815
78.24
20.7710
4.2766
19.85
21.1852
4.1939
50.33
22.4210
3.9654
14.46
23.1866
3.8330
44.46
23.2845
3.8203
50.44
23.7616
3.7447
44.86
24.1721
3.6820
38.54
24.5539
3.6256
13.46
25.4790
3.4960
20.14
26.4543
3.3693
100.00
27.2074
3.2777
47.26
27.6733
3.2236
24.27
29.3616
3.0420
15.82
31.9613
2.7979
10.81
32.3129
2.7683
11.11
55.(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的哌嗪盐，所述酸为式(Ia)化合物。
56.权利要求55的哌嗪盐，其中(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸与哌嗪的比率为2∶1。
57.权利要求56的哌嗪盐，所述盐包含下列X-射线衍射峰：
位置[°2θ]
d-间距[_]
相对强度[％]
13.5395
6.5400
21.78
14.8734
5.9564
25.04
15.4039
5.7524
12.84
15.8609
5.5877
52.16
16.5948
5.3421
15.00
18.5405
4.7857
31.72
19.1470
4.6355
92.10
19.6968
4.5073
55.49
20.1348
4.4102
68.92
20.7233
4.2863
12.82
21.3009
4.1714
10.41
22.1553
4.0124
17.97
22.8971
3.8841
29.11
23.9903
3.7095
24.43
24.7962
3.5907
27.08
25.8556
3.4460
100.00
26.5390
3.3587
40.92
27.1754
3.2815
41.38
27.5201
3.2412
40.85
28.9219
3.0872
26.04
30.0687
2.9720
14.28
31.6571
2.8264
10.40
26.4543
3.3693
100.00
33.5897
2.6681
10.85
58.(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸的1-(2-羟乙基)吡咯烷盐，所述酸为式(Ia)化合物。
59.权利要求58的1-(2-羟乙基)吡咯烷盐，其中(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氢-螺[4H-1-苯并氮杂_-4，1′-[2]环戊烯]-3′-甲酸与1-(2-羟乙基)吡咯烷的比率为1∶1。
60.权利要求59的1-(2-羟乙基)吡咯烷盐，所述盐包含下列X-射线衍射峰：
位置[°2θ]
d-间距[_]
相对强度[％]
12.4052
7.1353
35.63
14.5331
6.0950
27.39
15.8254
5.6001
100.00
16.1407
5.4914
25.15
17.0466
5.2016
10.01
17.5261
5.0604
36.71
18.8205
4.7151
33.63
19.3437
4.5888
10.85
19.6767
4.5119
16.22
20.0173
4.4358
17.78
20.4608
4.3407
29.62
20.6769
4.2958
23.59
21.7248
4.0909
16.51
22.1398
4.0152
21.99
22.6780
3.9211
86.85
23.3486
3.8100
56.43
23.9247
3.7195
75.49
24.4967
3.6339
36.16
25.0891
3.5495
24.11
25.3622
3.5119
36.04
27.6456
3.2268
17.69
29.1634
3.0622
31.69
32.5468
2.7512
13.63
33.3510
2.6867
10.68
61.一种制备权利要求52的盐的方法，所述方法包括：使式(Ia)化合物与二乙胺反应，和分离所述盐。
62.一种制备权利要求55的盐的方法，所述方法包括：使式(Ia)化合物与哌嗪反应，和分离所述盐。
63.一种制备权利要求58的盐的方法，所述方法包括：使式(Ia)化合物与1-(2-羟乙基)吡咯烷反应，和分离所述盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47951503P | 2003-06-17 | 2003-06-17 | |
| US60/479,515 | 2003-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1835926A true CN1835926A (zh) | 2006-09-20 |
Family
ID=33551892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2004800233133A Pending CN1835926A (zh) | 2003-06-17 | 2004-06-16 | 非肽类取代螺苯并氮杂䓬衍生物的制备方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040259857A1 (zh) |
| EP (1) | EP1633721A1 (zh) |
| JP (1) | JP2007516177A (zh) |
| KR (1) | KR20060023164A (zh) |
| CN (1) | CN1835926A (zh) |
| AR (1) | AR044781A1 (zh) |
| AU (1) | AU2004252135A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0411652A (zh) |
| CA (1) | CA2529513A1 (zh) |
| CL (1) | CL2004001508A1 (zh) |
| CO (1) | CO5650238A2 (zh) |
| CR (1) | CR8167A (zh) |
| EA (1) | EA200501829A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20051005A2 (zh) |
| IL (1) | IL172629A0 (zh) |
| IS (1) | IS8185A (zh) |
| NO (1) | NO20060184L (zh) |
| RS (1) | RS20050933A (zh) |
| TW (1) | TW200510323A (zh) |
| WO (1) | WO2005000819A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105609662A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-05-25 | 成都新柯力化工科技有限公司 | 一种钙钛矿光伏材料专用的空穴传输材料的制备方法 |
| CN112939864A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-06-11 | 中国医科大学 | 螺[苯并[c]氮杂-1,1’-环己基]-3-酮类化合物 |
| CN113735792A (zh) * | 2021-09-22 | 2021-12-03 | 上海新礼泰药业有限公司 | 氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2529649C (en) * | 2003-06-17 | 2012-01-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted spirobenzazepines |
| CA2637838A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel solid forms of (4r)-1-¬4-(2-chloro-5-fluorobenzoyl)amino-3-methoxybenzoyl|-1,2,3,5-tetrahydro-spiro¬4h-1-benzazepine-4,1'-¬2|cyclopentene|-3'-carboxylic acid |
| CN101541806A (zh) | 2006-09-22 | 2009-09-23 | 詹森药业有限公司 | 用作血管升压素拮抗剂的螺环苯并氮杂 |
| JP2010504352A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | バソプレッシン拮抗薬としてのスピロベンズアゼピン類 |
| AR066834A1 (es) * | 2007-06-06 | 2009-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Espirobenzoazepanos como antagonistas de vasopresina, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y usos para el tratamiento de afecciones cardiacas, renales y del sistema nervioso central. |
| JP2009035513A (ja) * | 2007-08-02 | 2009-02-19 | Ube Ind Ltd | ４−ｎ−（メチルベンゾイル）アミノ−２−メチル安息香酸の製法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW462964B (en) * | 1998-05-26 | 2001-11-11 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same |
| ATE305454T1 (de) * | 2000-07-05 | 2005-10-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Nichtpeptidische substituierte spirobenzoazepine als vasopressin antagonisten |
| CA2529649C (en) * | 2003-06-17 | 2012-01-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted spirobenzazepines |
-
2004
- 2004-06-16 JP JP2006517527A patent/JP2007516177A/ja not_active Withdrawn
- 2004-06-16 EA EA200501829A patent/EA200501829A1/ru unknown
- 2004-06-16 AU AU2004252135A patent/AU2004252135A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 AR ARP040102086A patent/AR044781A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 CA CA002529513A patent/CA2529513A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 BR BRPI0411652-6A patent/BRPI0411652A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 CN CNA2004800233133A patent/CN1835926A/zh active Pending
- 2004-06-16 TW TW093117252A patent/TW200510323A/zh unknown
- 2004-06-16 KR KR1020057024309A patent/KR20060023164A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 RS YUP-2005/0933A patent/RS20050933A/sr unknown
- 2004-06-16 US US10/869,615 patent/US20040259857A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 WO PCT/US2004/019951 patent/WO2005000819A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 EP EP04755840A patent/EP1633721A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-17 CL CL200401508A patent/CL2004001508A1/es unknown
-
2005
- 2005-12-15 IS IS8185A patent/IS8185A/is unknown
- 2005-12-15 IL IL172629A patent/IL172629A0/en unknown
- 2005-12-16 HR HR20051005A patent/HRP20051005A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-12-27 CO CO05130261A patent/CO5650238A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-02 CR CR8167A patent/CR8167A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-11 NO NO20060184A patent/NO20060184L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-22 US US12/341,712 patent/US20090105220A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105609662A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-05-25 | 成都新柯力化工科技有限公司 | 一种钙钛矿光伏材料专用的空穴传输材料的制备方法 |
| CN105609662B (zh) * | 2015-12-22 | 2017-12-12 | 洪杰波 | 一种钙钛矿光伏材料专用的空穴传输材料的制备方法 |
| CN112939864A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-06-11 | 中国医科大学 | 螺[苯并[c]氮杂-1,1’-环己基]-3-酮类化合物 |
| CN113735792A (zh) * | 2021-09-22 | 2021-12-03 | 上海新礼泰药业有限公司 | 氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20060184L (no) | 2006-03-13 |
| IL172629A0 (en) | 2006-04-10 |
| KR20060023164A (ko) | 2006-03-13 |
| CL2004001508A1 (es) | 2005-05-27 |
| WO2005000819A1 (en) | 2005-01-06 |
| CA2529513A1 (en) | 2005-01-06 |
| AU2004252135A1 (en) | 2005-01-06 |
| TW200510323A (en) | 2005-03-16 |
| AR044781A1 (es) | 2005-10-05 |
| BRPI0411652A (pt) | 2006-08-08 |
| US20040259857A1 (en) | 2004-12-23 |
| IS8185A (is) | 2005-12-15 |
| RS20050933A (en) | 2008-04-04 |
| US20090105220A1 (en) | 2009-04-23 |
| EA200501829A1 (ru) | 2006-06-30 |
| CR8167A (es) | 2008-09-10 |
| HRP20051005A2 (en) | 2006-09-30 |
| JP2007516177A (ja) | 2007-06-21 |
| CO5650238A2 (es) | 2006-06-30 |
| EP1633721A1 (en) | 2006-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1038839C (zh) | 一类环胺化合物的制备方法 | |
| CN1030251C (zh) | 取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法 | |
| CN1064682C (zh) | 具有磷脂酶a2抑制活性的吡咯烷衍生物 | |
| CN1051301C (zh) | 吲哚酰基胍衍生物，其药物组合物及用途 | |
| CN1036918C (zh) | 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂 | |
| CN1173497A (zh) | 含杂环碳酸衍生物 | |
| CN1113236A (zh) | 非肽基速激肽受体拮抗剂 | |
| CN1443167A (zh) | 用于治疗5－羟色胺相关性疾病的氮杂环化合物 | |
| CN1538956A (zh) | 螺环化合物 | |
| CN1906180A (zh) | 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途 | |
| CN1656075A (zh) | 喹啉衍生物和其作为5－ht6配体的用途 | |
| CN1060841A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
| CN1639147A (zh) | 4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮类化合物的合成 | |
| CN101048393A (zh) | 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺 | |
| CN1458921A (zh) | N－芳基邻氨基苯甲酸和它们的衍生物的制备方法 | |
| CN1161334A (zh) | 新的取代胍衍生物，其制备方法和其药物用途) | |
| CN1571786A (zh) | 烷基醚衍生物或其盐 | |
| CN1032438A (zh) | 新的取代的n-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺 | |
| CN1471515A (zh) | 作为β2-肾上腺素受体激动剂及PDE-4抑制剂的有效的化合物 | |
| CN1610664A (zh) | 3－氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物作为类阿片受体拮抗剂 | |
| CN1658877A (zh) | 碱性非肽缓激肽拮抗剂及其药物组合物 | |
| CN1286255A (zh) | 新的吡啶化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN1298705C (zh) | 新的哌啶－4－磺酰胺化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN1203058C (zh) | 哌啶衍生物及含这些衍生物作为有效成分的药物 | |
| CN1226243A (zh) | 苯并二氢吡喃衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |