CN1471515A - 作为β2-肾上腺素受体激动剂及PDE-4抑制剂的有效的化合物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物是新的有效的支气管疾病治疗药物，在式中，Ar1、A、R6、R7、R8和Ar2具有在说明书中给出的含义。

Description

作为β2-肾上腺素受体激动剂及PDE-4抑制剂的有效的化合物
技术领域
本发明涉及新化合物，其可同时作为β2-肾上腺素受体激动剂及PDE-4抑制剂。它们在生产药物的制药工业中是有用的。
背景技术
在国际专利申请WO 98/31674、WO 99/31071和WO 99/31090中，公开具有选择性PDE4抑制性质的2，3-二氮杂萘酮(phthalazinone)衍生物。在国际专利申请WO 94/12461和欧洲专利申请EP 0 763 534中，分别描述了作为PDE4抑制剂的3-芳基-哒嗪-6-酮和芳基烷基-二嗪酮衍生物。
在国际专利申请WO 98/37894中，描述将PDE-4抑制剂与腺苷酸环化酶激动剂联合使用。在这个内容中，β-拟交感神经药物作为腺苷酸环化酶激动剂的一个可能的实例被提及。
在国际专利申请WO 00/12078中，公开了将PDE4抑制剂与治疗哮喘和COPD的β肾上腺素能支气管舒张剂联合使用。
发明内容
目前已发现哒嗪酮(其在以下得到更详细描述)具有令人惊奇的和特别有利的性质。
因此，本发明涉及式I化合物和这些化合物的盐
Figure A0181068700151
其中Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700161
其中R1为羟基、卤素、1-4C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R2为羟基、卤素、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R3为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基和R5为氢或1-4C-烷基，或者其中R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的5-、6-或7-元烃环，任选由氧或硫原子中断，R6和R7彼此独立地表示氢或1-4C-烷基，或R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-或-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
X表示键、-O-(氧)、-S-(硫)、-NH-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(S)-NH-、-NH-C(S)-、-NH-C(O)-NH-或-NH-C(S)-NH-，
Y表示键、亚苯基、4-8C-亚环烷基或氮杂亚环烷基，
Z表示-O-、-S-、-S(O)2-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(S)-或-C(S)-NH-，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢或1-4C-烷基，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、卤素、羟基、氨基、脲基[-NH-C(O)-NH2]、甲酰氨基[-NH-C(O)H]、1-4C-烷基羰基氨基、二-1-4C-烷基氨基羰氧基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基、1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基磺酰氨基、1-4C-烷基磺酰基甲基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R10为氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基或1-4C-烷基羰氧基，
R11为氢或卤素。
1-4C-烷基为具有1-4个碳原子的直链或分支烷基。实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
本发明含义中的卤素为氯、溴或氟。
1-4C-烷氧基为除氧原子以外包含有1-4个碳原子的直链或分支烷基的基团。在该上下文中可被提及的具有1-4个碳原子的烷氧基为例如丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷氧基表示环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。
3-7C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基。
其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基为例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基且特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选二氟甲氧基。“主要地”在这方面是指1-4C-烷氧基中多于一半的氢原子由氟原子取代。
作为螺接的5-、6-或7-元烃环，可任选被氧或硫原子中断的实例，可被提及的有环戊烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃和四氢噻吩环。
其中m可具有0、1、2、3或4的含义的可能的基团-(CH2)m-为直链或分支的二价亚烷基。其可被提及的实例为亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基和亚甲基。如果m为0，那么基团-(CH2)m-表示键。
其中m可具有0、1、2、3或4的含义的可能的基团-CmH2m-为直链或分支的二价亚烷基。其可被提及的实例为亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基和亚甲基。如果m为0，那么基团-CmH2m-表示键。
其中n可具有1、2、3或4的含义的可能的基团-(CH2)n-为直链或分支的二价亚烷基。其可被提及的实例为亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基和亚甲基。
其中n可具有1、2、3或4的含义的可能的基团-CnH2n-为直链或分支的二价亚烷基。其可被提及的实例为亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基和亚甲基。
1-4C-烷基羰基氨基为例如丙酰氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰氨基[CH3C(O)NH-]。
4-8C-亚环烷基表示亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或亚环辛基。优选的实例为1，4-亚环己基和1，3-亚环己基。
氮杂亚环烷基表示二价5-7C-亚环烷基，其中一个或两个环碳原子被氮原子替代。其可被提及的实例为4，1-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基、1，4-高亚哌嗪基、1，4-亚哌嗪基和3，1-亚吡咯烷基。
单-或二-1-4C-烷基氨基除氮原子以外含有一个或两个以上提及的1-4C-烷基。其可被提及的实例为二-1-4C-烷基氨基、尤其是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
单-或二-1-4C-烷基氨基羰氧基除羰基以外含有一个以上提及的单-或二-1-4C-烷基氨基。其可被提及的实例为N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-异丙基氨基羰氧基。
1-4C-烷基羰氧基表示其上面连接一个以上提及的1-4C-烷基的羰氧基。一个实例为乙酰氧基[CH3C(O)-O-]。
1-4C-烷基磺酰氨基为其上面连接一个以上提及的1-4C-烷基的磺酰氨基(-SO2-NH-)。一个实例为甲磺酰氨基(CH3SO2NH-)。
1-4C-烷基磺酰基甲基为其上连接一个以上提及的1-4C-烷基的磺酰基甲基(-SO2-CH2-)。一个实例为甲磺酰基甲基(CH3SO2CH2-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表其可由一个以上提及的1-4C-烷氧基取代的一个以上提及的1-4C-烷基。其可被提及的实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基。对由R9、R10和R11取代的苯基其可被提及的实例为苯基、4-氨基-3-氯-5-氰基苯基、4-羟基-3-羟基甲基苯基、4-氨基-3-氰基苯基、4-氨基-3，5-二氯苯基、4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、3，4-二羟基苯基、3，5-二羟基苯基、3，5-双-甲苯基羰氧基苯基、4-羟基-3-脲基-苯基、3-甲酰氨基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基-5-羟基苯基、2-氟苯基、3-氨基-5-羟基甲基苯基、3，5-二-叔丁基羰氧基苯基、3，5-二-异丙基羰氧基苯基、2-氯-4-羟基苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲基磺酰氨基苯基和4-羟基-3-甲基磺酰基甲基苯基。
Ar2的优选实例为4-氨基-3-氯-5-氰基苯基、4-羟基-3-羟基甲基苯基、4-氨基-3-氰基苯基、4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基和4-氨基-3，5-二氯苯基。
式I化合物的合适的盐-依取代基而定-为所有的酸加成盐或所有的与碱形成的盐。特别讲到可由在药学中通常使用的药理学上可耐受的无机和有机酸和碱组成的盐。一方面，那些合适的盐为与以下的酸形成的水溶性和水不溶性酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、枸橼酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、硫代水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，在盐制备中所使用的酸-依其是单-或多元酸并依所要求的盐而定可以为等摩尔量比率或不同的比率。
另一方面，与碱形成的盐-依取代基而定-也是适宜的。作为与碱形成的盐的实例可提及锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、麦格鲁明或胍盐，这里，在盐制备中所使用的碱也可以为等摩尔量比率或不同的比率。
通过本领域技术人员已知的方法，可将例如可作为在以工业规模上制备本发明化合物期间的加工产物得到的药理学上不可耐受的盐转化为药理学上可耐受的盐。
按照专业知识，当以结晶形式分离时，本发明化合物以及它们的盐可含有例如变化量的溶剂。因此，式I化合物的所有的溶剂合物、且特别是所有水合物以及式I化合物的盐的所有的溶剂合物、并且特别是所有的水合物也包括在本发明范围内。
被强调的式I化合物和这些化合物的盐为这样一些，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基其中
R1为1-4C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R2为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R3为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R4为1-4C-烷基和
R5为氢或1-4C-烷基，
或者其中
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，
R6和R7彼此独立地表示氢或1-4C-烷基，或R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
并且A或者表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中或者
X表示键，
Y表示键，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚环己基、1，3-亚环己基或1，3-亚环戊基，
m为0-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
m为0，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示1，4-亚哌嗪基，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
A表示-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
Z表示键、-O-、-S-、-S(O)2-或-C(O)-NH-，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚环己基、1，3-亚环己基或1，3-亚环戊基，
Z表示键、-O-、-S-、-S(O)2-或-C(O)-NH-，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
R8为氢、甲基或乙基，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、卤素、羟基、氨基、脲基[-NH-C(O)-NH2]、甲酰氨基[-NH-C(O)H]、1-4C-烷基羰基氨基、二-1-4C-烷基氨基羰氧基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基、1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基磺酰氨基、1-4C-烷基磺酰基甲基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R10为氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基或1-4C-烷基羰氧基，
R11为氢或卤素。
特别被强调的式I化合物和这些化合物的盐为这样一些，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700231
其中
R1为1-2C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R2为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为甲基和
R5为氢，
或者其中
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷或环己烷环，
R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700241
并且A或者表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
或者
X表示键，
Y表示键，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-或-C(O)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，
m为0-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-或-C(S)-NH-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
m为0，和
n为1-4的整数，
或
A表示-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
或者
X表示键或-C(O)-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
Z表示键、-S-或-S(O)2-，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-或-C(O)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，
Z表示键，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
R8为氢，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、羟基或氨基，
R10为氢、卤素、氰基、三氟甲基或羟基甲基，
R11为氢或卤素。
优选的式I化合物和这些化合物的盐为这样一些，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700251
其中
R1为甲氧基或乙氧基，
R2为甲氧基或乙氧基，
R3为甲氧基，
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷环，
R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700261
并且A或者表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
或者
X表示键，
Y表示键，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-或-C(O)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基，
m为0-1的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-或-C(S)-NH-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
m为0，和
n为1-4的整数，
或
A表示-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
X表示键或-C(O)-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
Z表示键、-S-或-S(O)2-，
m为2或3，和
n为2或3，
R8为氢，
Ar2为苯基、4-氨基-3-氯-5-氰基苯基、4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基、4-羟基-3-羟基甲基苯基、4-氨基-3-氰基苯基或4-氨基-3，5-二氯苯基。
式I化合物的一个实施方案(实施方案A)和这些化合物的盐为这样一些，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基其中
R1为羟基、卤素、1-4C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R2为羟基、卤素、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R3为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-不烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R4为1-4C-烷基和
R5为氢或1-4C-烷基，或者其中
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的5-、6-或7-元烃环，任选由氧或硫原子中断，
R6和R7彼此独立地表示氢或1-4C-烷基，或R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700281
A表示-(CH2)m-Y-X-(CH2)n-，其中
X表示键、-O-(氧)、-S-(硫)、-NH-、-C(O)-、-C(O)-NH-或-NH-C(O)-NH-，
Y表示键、亚苯基、4-8C-亚环烷基或氮杂亚环烷基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢或1-4C-烷基，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、卤素、羟基、氨基、脲基[-NH-C(O)-NH2]、甲酰氨基[-NH-C(O)H]、1-4C-烷基羰基氨基、二-1-4C-烷基氨基羰氧基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基、1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基磺酰氨基、1-4C-烷基磺酰基甲基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R10为氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基或1-4C-烷基羰氧基，
R11为氢或卤素。
被强调的实施方案A的式I化合物和这些化合物的盐为这样一些，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700291
其中
R1为1-4C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R2为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R3为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R4为1-4C-烷基和
R5为氢或1-4C-烷基，
或者其中
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，
R6和R7彼此独立地表示氢或1-4C-烷基，或R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
A表示-(CH2)m-Y-X-(CH2)n-，其中
X表示键、-O-(氧)、-NH-、-C(O)-或-C(O)-NH-，
Y表示键、亚苯基、亚环戊基、亚环己基、亚哌啶基或亚哌嗪基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢、甲基或乙基，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、卤素、羟基、氨基、脲基[-NH-C(O)-NH2]、甲酰氨基[-NH-C(O)H]、1-4C-烷基羰基氨基、二-1-4C-烷基氨基羰氧基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基、1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基磺酰氨基、1-4C-烷基磺酰基甲基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R10为氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基或1-4C-烷基羰氧基，
R11为氢或卤素。
特别被强调的实施方案A的式I化合物和这些化合物的盐为这样一些，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700301
其中
R1为1-2C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R2为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为甲基和
R5为氢，
或者其中
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷或环己烷环，
R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700311
A表示-(CH2)m-Y-X-(CH2)n-，其中
X表示键或-C(O)-，
Y表示键、1，4-亚苯基、1，4-亚环己基或4，1-亚哌啶基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、羟基或氨基，
R10为氢、卤素、氰基、三氟甲基或羟基甲基，
R11为氢或卤素。
优选的实施方案A的式I化合物和这些化合物的盐为这样一些，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700312
其中
R1为甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R2为甲氧基或乙氧基，
R3为甲氧基，
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷环，
R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700321
A表示-(CH2)m-Y-X-(CH2)n-，其中
X表示键，
Y表示键或1，4-亚苯基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢，
Ar2为苯基、4-氨基-3-氯-5-氰基苯基、4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基、4-羟基-3-羟基甲基苯基、4-氨基-3-氰基苯基或4-氨基-3，5-二氯苯基。
在本发明中，2，3-二氮杂萘酮和哒嗪酮采用下面的编号：将哒嗪酮化合物编号
Figure A0181068700322
将2，3-二氮杂萘酮化合物编号
式I化合物为手性化合物-依Ar1的含义而定-如果取代基-R4和-CH2R5不相同，在二氢苯并呋喃基上具有手性中心。然而，优选其中-R4和-CH2R5相同或它们与其连接的碳原子一起形成螺接的5-、6-或7-元烃环的那些化合物。
式I化合物中另外可能的手性中心在以下式I*中用星号(*)注明：
Figure A0181068700332
本发明包括所有可能的纯的非对映体和纯的对映体，以及它们所有的混合物(不管其比率如何)，包括外消旋物。
在这些情况下，其中R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700333
的化合物为优选的化合物，其中在4a和8a位的氢原子为顺式构型。在这方面尤其优选其中绝对构型(按照Cahn、Ingold和Prelog规则)在4a位为S构型且在8a位为R构型的化合物。
通过本领域技术人员已知的方法，可将(4a，8a)-顺式-外消旋物拆分成相应的对映体。借助于旋光活性分离试剂，优选在制备环己烷羧酸或1，2，3，6-四氢苯甲酸阶段，将外消旋混合物分离为两种非对映体。作为分离试剂可被提及地有，例如，旋光活性胺如(+)-和(-)-形式的1-苯基乙胺[(R)-(+)-1-苯基乙胺＝D-α-甲基苄胺或(S)-(-)-1-苯基乙胺＝L-α-甲基苄胺)和麻黄素，旋光活性生物碱奎宁、辛可宁、辛可尼定和番木鳖碱。
在例如国际申请WO 98/31674中，描述了(4aS，8aR)构型的4-(3，4-二烷氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮或4-(3，4-二烷氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮的制备方法。
在例如国际申请WO 99/31090中，描述了(4aS，8aR)构型的4-(2，3-二氢-7-烷氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
一组优选的式I化合物为这样一些化合物，其中二价基团A具有约4-6个碳碳键的纵向伸展的基团。在这方面可被提及的实例为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或苯基亚乙基。
另一组优选的式I化合物为这样一些化合物，其中Y表示1，4-亚苯基或4，1-亚哌啶基。
本发明另外还涉及制备式I化合物和它们的盐的方法。
在反应流程I-IX中，描述式I化合物的几个另外的合成途径。
反应流程I描述采用2H-2，3-二氮杂萘-1-酮或2H-哒嗪-1-酮化合物来制备式I化合物。这些化合物在第一个反应中与适宜的α，ω-二卤代烷(如果A表示亚烷基链)反应，得到相应的2-(ω-卤代烷基)(2，3-二氮杂萘)-1-酮或2-(ω-卤代烷基)哒嗪酮。然后，在第二个反应中，通过与2-氨基-1-(苯基)乙醇衍生物反应，可将这些化合物转化为式I化合物。以类似的方式，可制备式I化合物，其中A除了亚烷基链外还含有另外的基团如1，4-亚苯基。反应流程I：
特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
X表示键，
Y表示键、亚苯基或4-8C-亚环烷基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，反应流程II：
特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
X表示键，
Y表示键、亚苯基或4-8C-亚环烷基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
Figure A0181068700361
反应流程II采用已在反应流程I中描述的2-(ω-卤代烷基)(2，3-二氮杂萘)-1-酮或2-(ω-卤代烷基)哒嗪酮作为原料。在第一个反应中，通过Gabriel合成(例如在Angew.Chem.80，986-996中描述的方法)由氨基置换卤素原子。随后借助2-溴苯乙酮衍生物通过还原反应，引入式I化合物的1-(苯基)乙醇部分。
反应流程III也用已在反应流程I中描述的2-(ω-卤代烷基)(2，3-二氮杂萘)-1-酮或2-(ω-卤代烷基)哒嗪酮开始作为原料。在这个变体中，通过与苄胺反应引入氨基官能团。随后借助2-溴苯乙酮衍生物通过还原反应，再引入式I化合物的1-(苯基)乙醇部分。最后除去苄基，例如，通过催化氢化。反应流程III：
[特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
X表示键，
Y表示键、亚苯基或4-8C-亚环烷基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数]反应流程IV：
[特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
X表示-O-(氧)或-S-(硫)，
Y表示亚苯基或4-8C-亚环烷基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数]；
所显示的实例为X＝-O-和Y＝亚苯基：
Figure A0181068700381
反应流程V：
[特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
X表示-C(O)-或-S(O)2-，
Y表示氮杂亚环烷基，
m为0，
n为1-4的整数]；
所显示的实例为X＝-C(O)-和Y＝4，1-亚哌啶基：
Figure A0181068700391
反应流程VI：
[特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
X表示-S(O)2-，
Y表示氮杂亚环烷基，
m为0，
n为2]；
所显示的实例为Y＝4，1-亚哌啶基：反应流程VII：
[特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
X表示键，
Y表示氮杂亚环烷基，
Z表示-S(O)2-，
m为1-4的整数，
n为2]；
所显示的实例为Y＝4，1-亚哌啶基：反应流程VIII：
[特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
X表示-C(O)-，
Y表示氮杂亚环烷基，
Z表示-O-、-S-或-S(O)2-，
m为1-4的整数，
n为1-4的整数]；
所显示的实例为Y＝4，1-亚哌啶基和Z＝-S-或-S(O)2-：反应流程IX：
[特别适合于这样的式I化合物，其中
A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
X表示-NH-C(O)-NH-或-NH-C(S)-NH-，
Y表示亚苯基或4-8C-亚环烷基，
m为0-4的整数，
n为0-4的整数]；
所显示的实例为X＝-NH-C(S)-NH-和Y＝亚苯基：
Figure A0181068700441
按照以下实施例描述的类似方法或者按照本领域技术人员已知的常规制备方法，可制备另外的式I化合物，它们的制备未在以上反应流程中明确描述。
所有的原料化合物是已知的或者能够按照本领域技术人员已知的常规制备方法制备。
例如在WO 98/31674、WO 99/31090或EP 0934933中，描述了具有2，3-二氮杂萘酮结构的合适的起始原料化合物的制备。例如在EP0163965中，描述了具有哒嗪酮结构的合适的起始原料化合物的制备。
合适地，以与本领域技术人员本来熟悉的类似的方法，例如，以下面实施例中描述的方法，可进行转化反应。
本领域技术人员另外已知，如果在起始或中间体化合物中存在多个反应活性中心，为在要求的反应活性中心使反应特异性进行，有必要通过保护基团来暂时阻断一个或者多个反应活性中心。例如，在T.W.Greene，Protective groups in organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991中可发现有关大量的已证实的保护基团的用途的详细描述。
以本来已知的方法，例如通过真空蒸馏溶剂，并重结晶得自合适溶剂的残余物，或者使它经历常规纯化方法如在合适载体上进行的柱层析，可分离和纯化本发明的物质。
通过将游离的化合物溶于合适的溶剂(例如酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮、醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷、卤代烃如二氯甲烷或氯仿、或低分子量的脂肪醇如乙醇、异丙醇)中，其中溶剂包含所需的酸或碱，或者随后向其中加入所需的酸或碱，可得到盐。通过过滤、重沉淀、对于加成盐采用非-溶剂沉淀或者通过蒸发溶剂，可得到盐。通过碱化或者酸化可将所得到的盐转变为游离的化合物，后者接着可转变为盐。以这种方式，可将药学上不可耐受的盐转变为药学上可耐受的盐。
以下实施例更详细地阐明本发明，而不是限制它。在实施例所提及的化合物及其盐为本发明的优选化合物。
实施例最终产物1.(顺式)-2-(4-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}-氨基]-1-丁基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮富马酸盐按照反应2，从化合物1a和化合物A制备。M.p.85-88℃2.(顺式)-2-(6-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}-氨基]-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1b和化合物A制备。M.p.110-112℃3.(顺式)-2-(8-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}-氨基]-1-辛基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1c和化合物A制备。M.p.111-113℃4.(顺式)-2-(6-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}-氨基]-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1d和化合物A制备。M.p.109-111℃5.(顺式)-2-{4-(2-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-乙基}苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1j和化合物A制备。M.p.121-125℃6.(顺式)-2-(6-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}-氨基]-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1e和化合物A制备。M.p.119-122℃7.(顺式)-2-(6-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1k和化合物A制备。M.p.107-110℃8.(顺式)-2-(2-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-乙基)-4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应2，从化合物li和化合物A制备。M.p.176-177℃9.(顺式)-2-(4-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-丁基)-4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1h和化合物A制备。M.p.120-123℃10.(顺式)-2-(6-[{2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-己基)-6-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物11和化合物A制备。M.p.80-85℃11.(顺式)-2-(4-[{2-(4-氨基-3-氯-5-氰基苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-丁基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应5，从化合物3b和化合物D制备。M.p.115-118℃12.(顺式)-2-(5-[{2-(4-氨基-3-氯-5-氰基苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-戊基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应5，从化合物3c和化合物D制备。M.p.121-123℃13.(顺式)-2-(6-[{2-(4-氨基-3-氯-5-氰基苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应5，从化合物3a和化合物D制备。M.p.168-170℃14.(顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-[{2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-己基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1b和化合物C制备。M.p.99-103℃15.(顺式)-2-(8-[{2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-辛基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢-1-2，3-二氮杂萘酮3/4富马酸盐按照反应2，从化合物1c和化合物C制备。M.p.66-70℃16.(顺式)-2-(6-[{2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应2，从化合物1e和化合物C制备。M.p.96-99℃17.(顺式)-2-(6-[{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮3/4富马酸盐按照反应2，从化合物1b和化合物B制备。M.p.102-105℃18.(顺式)-2-(6-[{2-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-羟基乙基}氨基]-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐按照反应7、8和9，从化合物4和化合物E制备。M.p.101-103℃19.(顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[6-{(2-苯基-2-羟基乙基)氨基}-1-己基]-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮3/4富马酸盐按照反应2，从化合物1b和2-氨基-1-苯基乙醇制备。M.p.110-115℃。20. 2-氨基-3-氯-5-[2-(4-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基氨基)-1-羟基-乙基]-苄腈富马酸盐按照反应5，从起始化合物5a和起始化合物D制备。M.p.212-216℃。21.(4aS，8aR)-2-(4-{4-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-丁氧基}-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮富马酸盐按照反应2，从化合物6a和化合物A制备。M.p.126-127℃。22.(4aS，8aR)-2-(4-{4-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-丁氧基}-苄基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮富马酸盐按照反应2，从化合物7a和化合物A制备。M.p.119-120℃。23.(4aS，8aR)-2-(4-{2-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-乙氧基}-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮草酸盐按照反应2，从化合物8a和化合物A制备。M.p.136-138℃。24.(4aS，8aR)-2-[1-(2-{2-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-乙磺酰基}-乙基)-哌啶-4-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮富马酸盐按照反应10，从化合物9a和化合物A制备。M.p.137-138℃。25. 4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-硫代羟酸{4-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-丁基}-酰胺按照反应5，从化合物10a和化合物O制备。M.p.139-144℃。26.(4aS，8aR)-2-(1-{2-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-乙酰基}-哌啶4-基)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮富马酸盐按照反应2，从化合物11a和化合物A制备。M.p.172-173℃。27.(4aS，8aR)-2-(1-{2-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-乙磺酰基}-哌啶-4-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮富马酸盐按照反应2，从化合物12a和化合物A制备。M.p.169-171℃。28.(4aS，8aR)-2-(1-{(S)-2-[2-(3，4-二氨基-5-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮富马酸盐按照反应5，从化合物13a和化合物O制备。M.p.130-131℃。29.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(1-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-乙磺酰基}-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应10，从化合物12a和化合物C制备。从乙酸乙酯中作为游离碱结晶。M.p.97-99℃。30.(4aS，8aR)-2-[1-(3-{2-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-乙基硫烷基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐按照反应5，从化合物O和化合物14a制备。M.p.118-120℃。31.(4aS，8aR)-4-(3，4-一甲氧基-苯基)-2-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丁氧基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-一氮杂萘-1-酮富马酸盐按照反应2，从化合物6a和化合物C制备。M.p.126-127℃。32. 2-氨基-3-氯-5-{2-[2-(3-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-苄腈按照反应5，从化合物15a和化合物D制备。从乙醚中作为游离碱结晶。M.p.102-103℃。33. 2-氨基-3-氯-5-[2-((S)-2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基氨基)-1-羟基-乙基}-苄腈盐酸盐按照反应5，从化合物13a和化合物D制备。作为盐酸盐结晶。M.p.160-161℃。34. 2-氨基-3-氯-5-[2-(6-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-己基氨基)-1-羟基-乙基]-苄腈富马酸盐按照反应5，从化合物16a和化合物D制备。M.p.142-143℃。通用合成方法反应1：2-(ω-卤代烷基)2，3-二氮杂萘酮(化合物1a-1h，1k或11)
将25mmol的氢化钠加入到20mmol的2，3-二氮杂萘酮或哒嗪酮(化合物F-K)在50ml二甲基甲酰胺中的搅拌着的溶液中。5分钟后，加入60mmol的α，ω-二卤代烷并把生成的混合物搅拌60分钟。加入200ml水后，用乙醚提取混合物。经硫酸镁干燥醚溶液，蒸发。经层析法[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶4]纯化残余物。反应2：氨基乙醇衍生物
在100℃下，将8mmol的2-(ω-卤代烷基)2，3-二氮杂萘酮、10mmol的伯氨基乙醇衍生物(化合物A、B或C)和20mmol的碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺中的混合物加热1.5小时。冷却至室温后，加入100ml水和200ml乙酸乙酯的混合物。经硫酸镁干燥有机层，蒸发。经层析法(乙酸乙酯∶三乙胺/20∶1)纯化残余物。氨基乙醇衍生物作为与富马酸形成的盐从四氢呋喃/乙醚中结晶。反应3：苯邻二甲酰亚胺(化合物2a、2b或2c)
Figure A0181068700531
在110℃下，将在100ml二甲基甲酰胺中的15mmol的2-(ω-卤代烷基)2，3-二氮杂萘酮、18mmol的苯邻二甲酰亚胺和20mmol的碳酸钾加热5小时。冷却至室温后，加入300ml水和300ml乙酸乙酯。经硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。从适宜的溶剂中结晶化合物。反应4：2-(ω-氨基烷基)2，3-二氮杂萘酮(化合物3a、3b或3c)
Figure A0181068700532
将20mmol的苯邻二甲酰亚胺(化合物2a、2b或2c)和25mmol的水合肼在200ml乙醇中的溶液回流5小时并随后蒸发。把残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中并用碳酸钠水溶液洗涤该溶液。经硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，并从适宜的溶剂中结晶残余物。反应5：氨基乙醇衍生物
在室温下，搅拌6mmol的2-溴代苯乙酮衍生物(例如：化合物D或E)、5mmol的胺(例如：化合物3a、3b或3c)和10mmol的二异丙基乙胺在50ml四氢呋喃和50ml甲醇的混合物中的溶液。3小时后，加入10mmol的硼氢化钠并把生成的混合物再搅拌4小时，然后蒸发。将残余物溶于水(100ml)中并用200ml乙酸乙酯提取把该混合物两次。经硫酸镁干燥有机溶液，蒸发。经层析法(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺/10∶2∶0.5)纯化残余物。化合物作为富马酸盐从四氢呋喃/乙醚中结晶。反应6：苄基胺
Figure A0181068700542
在120℃下，将25mmol的2-(ω-卤代烷基)2，3-二氮杂萘酮和200mmol的苄基胺的混合物加热2小时。冷却至约60℃后，加入200ml的2N氢溴酸并在冷却至室温后将生成的混合物用200ml二氯甲烷提取两次。经硫酸镁干燥有机溶液，蒸发。用乙醚洗涤残余物，干燥。反应7/8/9
在室温下，将10mmol的苄胺(按照反应6制备的化合物)、10mmol的2-溴代苯乙酮衍生物和20mmol的二异丙基乙胺在50ml四氢呋喃和50ml乙醇的混合物中的溶液搅拌18小时，之后，加入10mmol的硼氢化钠。把混合物再搅拌30分钟，随后蒸发。将残余物溶于200ml乙醚中并用碳酸钠水溶液洗涤该溶液。经硫酸镁干燥有机溶液，蒸发。把残余物溶于乙醇中，在加入0.5g的5％Pd/C后用氢气流处理。约60分钟后，完成脱苄基化作用(tlc分析)。滤除催化剂，蒸发溶剂，经硅胶层析法(乙酸乙酯∶三乙胺/20∶1)纯化残余物。氨基乙醇衍生物作为富马酸盐从四氢呋喃/乙醚中结晶。反应10
在室温下，将5mmol的乙磺酰基衍生物(化合物9a或12a)和5mmol的氨基乙醇衍生物(化合物A、B或C)在50ml四氢呋喃中的混合物搅拌18小时，之后，蒸发溶剂，经层析法纯化残余物(用含有5％三乙胺的乙酸乙酯洗脱)。起始化合物和中间体1a：(顺式)-2-(4-溴-1-丁基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物F和1，4-二溴丁烷制备。M.p.油状物。1H-NMR(CDCl3)：1.28-2.00(m，11H，7x环己烷-H，C-(CH2)2-C)；2.50-2.61(m，1H，环己烷-H)；2.63-2.73(m，1H，环己烷-H)；3.00-3.15(m，1H，环己烷-H)；3.49(t，J＝6.4Hz，2H，CH2-Br)；3.72-4.12(m，8H，2xO-CH3，N-CH2)；6.87(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)；7.23(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H，Ar-H)；7.47(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)。1b：(顺式)-2-(6-溴-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物F和1，6-二溴己烷制备。从乙醚中结晶。M.p.74-75℃。1c：(顺式)-2-(8-溴-1-辛基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物F和1，8-二溴辛烷制备。从己烷中结晶。M.p.58-60℃。1d：(顺式)-2-(6-溴-1-己基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物H和1，6-二溴己烷制备。M.p.47-51℃。1e：(顺式)-2-(6-溴-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物G和1，6-二溴己烷制备。从甲醇中结晶。M.p.55-56℃。1H-NMR(CDCl3)：1.37-2.26(m，11H，3x环己烷-H，C-(CH2)4-C)；2.67-2.81(m，1H，环己烷-H)；2.97-3.07(m，1H，环己烷-H)；3.28-3.42(m，3H，CH2-Br，环己烷-H)；3.68-4.06(m，8H，2xO-CH3，N-CH2)；6.88(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)；7.26(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H，Ar-H)；7.48(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)。1f：(顺式)-2-(4-溴-1-丁基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物G和1，4-二溴丁烷制备。从甲醇中结晶。M.p.102-103℃。1g：(顺式)-2-(5-溴-1-戊基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物G和1，5-二溴戊烷制备。M.p.油状物。1H-NMR(CDCl3)：1.38-2.28(m，11H，3x环己烷-H，C-(CH2)3-C)；2.67-2.81(m，1H，环己烷-H)；2.97-3.07(m，1H，环己烷-H)；3.28-3.50(m，3H，CH2-Br，环己烷-H)；3.68-4.08(m，9H，2xO-CH3，N-CH2，环己烷-H)；5.60-5.87(m，2H，CH＝CH)；6.88(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)；7.26(dd，J＝2.0，8.5Hz，H，Ar-H)；7.48(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)。1h：(顺式)-2-(4-溴-1-丁基)-4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物I和1，4-二溴丁烷制备。从甲醇中结晶。M.p.86-88℃。1i：(顺式)-2-溴代乙基-4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
在0℃下，将1.92g的Br2在CH2Cl2中的溶液加入到3.1g的三苯基膦在CH2Cl2中的溶液中，随后加入4.6g的化合物L在CH2Cl2中的溶液。在室温下，将生成的溶液搅拌2小时，随后用稀盐酸(2x)和碳酸钠水溶液洗涤。从甲醇(2x)中结晶。M.p.143-145℃。1j：(顺式)-2-{4-(2-溴代乙基)苯基}-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对中间体1i描述的那样，从M制备。从甲醇中结晶。M.p.126-127℃。1k：2-(6-溴-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物J和1，6-二溴己烷制备。从乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶。M.p.83-84℃。1l：2-(6-溴-1-己基)-4-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应1，从化合物K和1，6-二溴己烷制备。从乙醚中结晶。M.p.69-70℃。2a：(顺式)-N-[6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-2-基}己基]-苯邻二甲酰亚胺按照反应3，从化合物1e制备。从甲醇中结晶。M.p.104-105℃。2b：(顺式)-N-[4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-2-基}丁基]-苯邻二甲酰亚胺按照反应3，从化合物1f制备。从甲醇中结晶。M.p.139-140℃。2c：(顺式)-N-[5-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-2-基}戊基]-苯邻二甲酰亚胺按照反应3，从化合物1g制备。从乙醚中结晶。M.p.126-129℃。3a：(顺式)-2-(6-氨基-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应4，从化合物2a制备。从四氢呋喃/乙醚中作为富马酸盐结晶。M.p.141-143℃。3b：(顺式)-2-(4-氨基-1-丁基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应4，从化合物2b制备。从乙醚中结晶。M.p.108-109℃。3c：(顺式)-2-(5-氨基-1-戊基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照反应4，从化合物2c制备。从乙醚中结晶。M.p.88-89℃。4a：(顺式)-2-(6-苄基氨基-1-己基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮HBr按照反应6，从化合物1b制备。M.p.117-119℃。5a：(4aS，8aR)-2-[1-(4-氨基-丁酰基)-哌啶-4-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮三氟乙酸盐
将15mmol的化合物5b溶于20ml的三氟乙酸中，并在室温下把溶液放置30分钟，之后蒸发。将残余物用乙醚处理固化。M.p.175-178℃。5b：(4-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
向20mmol的化合物5c和25mmol的(4-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯在100ml二氯甲烷中的溶液中加入25mmol的(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐，并在室温下搅拌生成的混合物。18小时后，用稀盐酸和碳酸钠水溶液依次洗涤溶液，然后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将化合物从己烷中结晶。M.p.79-83℃。5c：(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
用饱和碳酸氢钠溶液洗涤50mmol的化合物5d在150ml二氯甲烷中的溶液，经硫酸镁干燥，蒸发。用乙醚洗涤残余物，干燥。M.p.260℃(伴随分解)。5d：(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐
将50mmol的(S)-(-)-α-甲基苄胺和(顺式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸(化合物N)、55mmol的哌啶-4-基-肼二盐酸盐和100mmol的三乙胺在150ml的1-丙醇中的溶液回流18小时。冷却至室温后，滤出沉淀，干燥。M.p.285-288℃。5e：哌啶-4-基-肼二盐酸盐
在90℃下，将0.1mole的4-(N’-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5f)和150ml的浓盐酸的混合物加热60分钟，之后，蒸发澄明的溶液。用四氢呋喃洗涤残余物，滤出，真空干燥。M.p.256-259℃。5f：4-(N’-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将硼氢化物在四氢呋喃中的150ml溶液(1.0mol/l)缓慢加入到0.12mole的4-(叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5g)在100ml无水四氢呋喃中的溶液中。完成加入后，把混合物再搅拌30分钟，之后，加入100ml水以破坏过量的硼氢化物。随后蒸发四氢呋喃并用乙醚提取生成的水溶液。经硫酸镁干燥溶液后，蒸发乙醚。M.p.112-115℃。5g：4-(叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将0.15mole的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(市售)和0.15mole的肼基甲酸叔丁酯在250ml己烷中的混合物搅拌18小时。滤出沉淀，真空干燥。M.p.172-174℃。6a：(4aS，8ar)-2-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
在室温下，将10mmol的化合物6b、50mmol的1，4-二溴丁烷和40mmol的碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌18小时，之后，把混合物倾入到200ml水中。用乙醚提取后，经层析法(乙酸乙酯∶己烷/1∶5)纯化化合物。在-20℃下从己烷中结晶。M.p.38-43℃。6b：(4aS，8ar)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
在室温下，将20mmol的化合物6c、50ml乙硫醇和20ml三氟化硼醚合物的混合物放置40小时。加入200ml饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯提取混合物。经硫酸镁干燥有机溶液，蒸发。化合物从乙醚中结晶。M.p.111-112℃。6c：(4aS，8aR)-2-(4-苄氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将50mmol的化合物6d和50mmol的4-苄氧基苯基肼盐酸盐在100ml吡啶中的溶液回流8小时，随后蒸发。把残余物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸和碳酸钠水溶液依次洗涤溶液，然后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，化合物从甲醇中结晶。M.p.104-105℃。6d：(1R，6S)-6-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酰基]-1，2，3，6-四氢苯甲酸
用1N硫酸和水(两次)依次洗涤50mmol的化合物6e在150ml二氯甲烷中的溶液。把溶液经硫酸镁干燥，蒸发。残余物从乙醚中结晶。M.p.110-112℃。6e：(1R，2S)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酰基]-1，2，3，6-四氢苯甲酸(-)-α-甲基苄胺盐
将10mmol的化合物N和5mmol的L-α-甲基苄胺在100ml乙酸乙酯中的混合物搅拌18小时，之后，滤除沉淀，干燥。7a：(4aS，8ar)-2-[4-(4-溴-丁氧基)-苄基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物6a描述的那样，从化合物7b和1，4-二溴丁烷制备。M.p.42-46℃。7b：(4aS，8ar)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-苄基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物6c描述的那样，从4-羟基苄基肼盐酸盐和化合物6d制备。从乙醚中结晶。M.p.189-190℃。8a：(4aS，8aR)-2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物6a描述的那样，从化合物6b和1，2-二溴乙烷制备。M.p.40-45℃。9a：(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(2-乙磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
在室温下，搅拌10mmol的化合物5c、10mmol的1-溴-2-(2-溴-乙磺酰基)-乙烷和30mmol的碳酸钾在30ml二甲基甲酰胺中的溶液。18小时后，把混合物倾入到水(150ml)中，随后用乙酸乙酯提取。从乙醚中结晶。M.p.165-166℃。10a：4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-硫代羟酸(4-氨基-丁基)-酰胺三氟乙酸盐如对化合物5a描述的那样，从化合物10b制备。M.p.125-128℃。10b：{4-[(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-甲硫代酰基(methanethioyl))-氨基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将10mmol的(4-异硫氰酸根合-丁基)-氨基甲酸叔丁酯和10mmol的化合物5c在100ml二氯甲烷中的溶液搅拌18小时，依次用稀盐酸和碳酸钠水溶液洗涤，随后经硫酸镁干燥，蒸发。从乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶。M.p.118-121℃。11a：(4aS，8aR)-2-[1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-4-基]-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
在0℃下，将12mmol的氯代乙酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液加入到12mmol的化合物11b和40mmol的三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下，将生成的混合物搅拌60分钟，依次用稀盐酸和碳酸钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥溶液后，蒸发溶剂，经层析法(乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/2∶1)纯化残余物。M.p.135-136℃。11b：(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐
如对化合物5d描述的那样，从在2-丙醇中的(S)-(-)-α-甲基苄胺的盐、(顺式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸(化合物P)和哌啶-4-基-肼二盐酸盐制备。M.p.248-250℃。12a：(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将20mmol的2-氯乙磺酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液加入到15mmol的化合物5c和25ml的二异丙乙基胺在50ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下，将生成的混合物搅拌18小时，之后，将其首先用稀盐酸洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥，蒸发溶剂后，将化合物从乙醚中结晶。M.p.89-90℃。13a：(4aS，8aR)-2-[1-((S)-2-氨基-丙酰基)哌啶-4-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如对化合物5a描述的那样，由化合物13b制备。蒸发三氟乙酸后，使残余物分配于碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间。经硫酸镁干燥有机溶液，蒸发。使残余物从乙醚中结晶。M.p.101-103℃。13b：1-叔丁基-3-((S)-2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-一氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)脲
如对化合物5b描述的那样，从化合物5c和(R)-2-(3-叔丁基-脲基)-丙酸(N-Boc-L-丙氨酸)制备。M.p.153-154℃。14a：(4aS，8aR)-2-{1-[3-(2-氨基-乙基硫烷基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如对化合物5c描述的那样，从化合物14b制备。蒸发三氟乙酸后，将残余物在碳酸氢盐溶液和二氯甲烷之间分配。将二氯甲烷溶液经硫酸镁干燥，蒸发。从乙酸乙酯/己烷中结晶。M.p.137-139℃。14b：[2-(3-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基硫烷基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
如对化合物5b描述的那样，从12mmol的3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-丙酸和10mmol的化合物5c制备。M.p.132-134℃。15a：(4aS，8aR)-2-{1-[3-(2-氨基-乙磺酰基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐
将20mmol的3-氯过苯甲酸加入到10mmol的化合物14a在50ml的二氯甲烷中的溶液中。在室温下，把生成的混合物搅拌30分钟，随后用碳酸钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，向二氯甲烷溶液中加入盐酸在乙醚中的溶液。滤除沉淀，干燥。M.p.149-150℃。16a：(4aS，8aR)-2-[1-(6-氨基-己基)-哌啶-4-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐
如在反应4中描述的那样，从化合物16b制备。从乙酸乙酯中作为盐酸盐结晶。M.p.176-177℃。16b：2-(6-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-己基)-异吲哚-1，3-二酮
在室温下，将6mmol的2-(6-溴-己基)-异吲哚-1，3-二酮、6mmol的化合物5c和3g的碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌18小时。蒸发溶剂后，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。经硫酸镁干燥有机层，蒸发。经层析法纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷/4∶1)。M.p.39-44℃。A：2-氨基-1-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙醇
如在J.Keck，G.Kruger，K.Noll和H.Machleidt；Arzneim.-Forsch.(Drug Res)22，861-869(1972)中描述的那样制备。B：2-氨基-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)乙醇
如在G.Kruger，J.Keck，K.Noll和H.Pieper；Arzneim.-Forsch./Dmg Res.34，1612-1624(1984)中描述的那样制备。C：2-氨基-1-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙醇
如在D.T.Cullin，D.Hartley，L.H.C.Lunts，J.C.Press，A.C.Ritchie和P.Toon；J.Med.Chem.，13，674-680(1970)中描述的那样制备。D：4’-氨基-3’-氯-5’-氰基-2-溴代苯乙酮
如在G.Krüger，J.Keck，K.Noll和H.Pieper；Arzneim.-Forsch./Drug Res.34，1612-1624(1984)中描述的那样制备。E：4’-氨基-3’-氰基-2-溴代苯乙酮
如在G.Krüger，J.Keck，K.Noll和H.Pieper；Arzneim.-Forsch./Drug Res.34，1612-1624(1984)中描述的那样制备。F：4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如在WO 98/31674的实施例1中描述的那样制备。G：4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如在WO 98/31674的实施例3中描述的那样制备。H：4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-一二氮杂萘-1-酮
如在WO 98/31674的实施例7中描述的那样制备。I：(顺式)-4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如在WO 99/31090的实施例4中描述的那样制备。J：4-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如在EP 0934933的实施例B中描述的那样制备。K：4-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如在EP 0163965的实施例4中描述的那样制备。L：(顺式)-4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-基)-2-羟基乙基-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如在WO 99/31090的实施例17中描述的那样制备。M：(顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(2-羟基乙基)苯基}-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如在WO 98/31674的实施例70中描述的那样制备。N：(顺式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸
如在WO 98/31674中描述的那样制备。O：1-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-溴-乙酮
如由J.Keck，G.Krüger，K.Noll和H.Machleidt；Arzneim.-Forsch.(Drug Res)22，861-869(1972)描述的那样制备。P：(顺式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸
如对化合物N描述的类似地制备。商业用途
β-拟交感神经药物(β2-肾上腺素能受体激动剂)为用于急性缓解患有支气管哮喘的患者体内支气管痉挛的优选药物(Nelson HS，β-肾上腺素能支气管舒张剂，The New England of Medicine 333：499-506，1995)。β-拟交感神经药物对呼吸道的主要作用是松弛呼吸道平滑肌，尽管体外对炎性细胞(例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞)的抑制作用也已被报道(Bames PJ，β-激动剂对炎性细胞的作用。Journal of Allergy and Clinical Immunology104：S10-S17，1999)。尽管体外对炎性细胞有抑制作用，然而，β-拟交感神经药物似乎并不减少哮喘的慢性炎症。在炎性细胞中比在呼吸道平滑肌细胞中更容易观察到β-拟交感神经药物作用的脱敏，并且认为这可能是差异的原因。还表明通过磷酸二酯酶4(PDE4)加速的cAMP降解能够解释这种脱敏作用(Giembycz MA，磷酸二酯酶4和哮喘中对β-肾上腺素能受体激动剂的耐受。TiPS 17：331-336，1996)。因此，一个分子抑制PDE4活性和激活β2-肾上腺素能受体的联合作用被认为可以对抗β2-肾上腺素能受体激动剂体内耐受的发展。另外，这样的具有联合作用模式的分子将保留熟知的PDE4抑制剂潜在抗炎性(Torphy TJ，磷酸二酯酶同工型-新的抗哮喘药物的分子靶标。Am J Respir Crit Care Med 157：351-370，1998)，或者甚至在PDE4抑制剂对其作用需要另外的cAMP引发物的条件下，使通过β2-肾上腺素能受体激动成分的PDE4抑制成分(更加)有效。用于后者的可能性的一个实例是人嗜酸性粒细胞，该细胞经补体C5a刺激时并不应答于单独的PDE4抑制剂，但是通过联合使用PDE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂像沙丁胺醇可以高协同方式被抑制(HatzelmannA、Tenor H和Schudt C，非选择性和选择性磷酸二酯酶抑制剂对人功能的不同作用，Brit J Pharmacol 114：821-831，1995)。
本发明化合物具有有价值的药理性质，使得它们可用于商业。由于化合物同时提供β2-肾上腺素能受体激动剂活性和选择性抑制PDE4的作用，所以它们一方面适合用作支气管炎治疗药物(用于治疗呼吸道阻塞，这是由于它们的舒张作用以及它们对呼吸率或者呼吸驱动增加的作用)，另一方面这些化合物特别用于治疗疾病，尤其是炎性疾病，例如气管、皮肤、中枢神经系统、肠、眼和关节的炎性疾病，它们由介质如组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸代谢物如白三烯和前列腺素、细胞因子、白细胞介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TAF)或氧自由基和蛋白酶介导。
根据它们所具有的PDE4抑制性质，本发明化合物能够用于人和兽用药物和治疗药物，其中它们例如可用于治疗和预防以下疾病：各种起因的急性和慢性(特别是炎性和过敏原诱导的)呼吸疾病(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)、皮肤病(尤其是增殖性、炎性和过敏性类型的)例如牛皮癣(普通的)、毒性和过敏性接触湿疹、特异反应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔癣、晒斑、肛殖区(anogenital area)瘙痒、局限性脱发、肥大性瘢、盘状红斑狼疮、滤泡和广泛区域脓皮症、内源和外源性痤疮、红斑痤疮和其它的增殖性、炎性和过敏性皮肤疾病、基于TNF和白三烯过度释放的疾病，例如关节炎类型疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它的关节炎疾病)、免疫系统疾病(AIDS、多发性硬化症)、移植物抗宿主反应、移植物排斥反应、休克症状[脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、毒性休克症状和ARDS(成人呼吸窘迫综合征)]、胃肠区域扩散性炎症(克郎氏病和溃疡性结肠炎)、基于上呼吸道区(咽、鼻)和相邻区域(鼻窦、眼)中的过敏性和/或慢性缺陷免疫学反应的疾病，例如过敏性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、过敏性结膜炎和鼻息肉，而且还包括PDE抑制剂能够治疗的心脏疾病，例如心脏机能不全、或者根据PDE抑制剂的组织松弛作用能够治疗的疾病，例如勃起功能障碍或肾及与肾结石有关的输尿管绞痛。另外，本发明化合物能够用于治疗尿崩症和与脑代谢紊乱有关的疾病，例如脑衰老、老年性痴呆(阿尔滋海默氏痴呆)、多梗塞性痴呆或CNS的疾病，例如抑郁症、动脉硬化性痴呆、阿尔滋海默氏病或多发性硬化症。
本发明另一个目的是用于治疗患有以上提及的疾病之一的哺乳动物包括人的方法。该方法包括给予所述患病的哺乳动物治疗有效的和药理学上可耐受量的一种或者多种本发明化合物。
本发明另外涉及用于治疗患有以上提及的疾病之一的哺乳动物包括人的本发明化合物。该方法包括给予所述患病的哺乳动物治疗有效的和药理学上可耐受量的一种或者多种本发明化合物。
本发明另外涉及用于治疗和/或预防疾病尤其是上述所提及的疾病的本发明化合物。
本发明同样还涉及本发明化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗和/或预防所提及的疾病。
用于治疗和/或预防上述所提及的疾病的药物，其包含一种或者多种本发明化合物，为本发明的再一个目的。
本发明的另一个目的是商业产品，其由常规外包装、包含药物(例如吸入剂或发泡包装)的内包装(primary pack)和任选的包装说明(insert)组成，药物同时呈现对4型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的拮抗作用和对β2-肾上腺素能受体的激动作用，使得与4型环核苷酸磷酸二酯酶和β2-肾上腺素能受体有关的疾病的症状减弱，并且在商业产品的外包装和/或包装说明上指明药物用于预防或治疗与4型环核苷酸磷酸二酯酶和β2-肾上腺素能受体有关的疾病的症状的适应性，药物包含一种或者多种本发明的式I化合物。否则，外包装、包含药物的内包装和包装说明应遵守有关这类药物的本领域的技术人员看作标准的原则。
通过本领域技术人员熟悉和本来已知的方法，可制备药物。作为药物，本发明化合物(＝活性化合物)或者单独使用，或者优选以与合适的药用赋形剂联合的形式使用，例如以片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂或溶液剂的形式使用，活性化合物含量有利介于0.1-95％的范围内。
本领域技术人员基于他/她的专业知识熟悉适合于所需药用制剂的赋形剂。除溶剂、凝胶形成剂、膏剂基质和其它的活性化合物载体外，还可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、助溶剂、渗透促进剂或复合物形成剂。
治疗呼吸道疾病时，也优选通过吸入给予本发明的化合物。
如果通过吸入给予本发明化合物，那么在固体、液体或混合的组合物中优选使用具有0.5-10μm直径，优选2-6μm的气溶胶粒子。通过压力驱动的喷射式喷雾器或超声式喷雾器，然而优选通过抛射剂驱动的计量气溶胶或通过在吸入胶囊中不使用微粉化活性物质的抛射剂，能够进行气溶胶生成。
依所用吸入系统而定，吸入制剂另外还包含活性物质所需的赋形剂，例如抛射剂(例如在计量吸入器中的Frigen)、表面活性剂、乳化剂(emulgator)、稳定剂、防腐剂、着色剂或填充剂(例如粉末吸入器中的乳糖)。
用于吸入时，多种装置可以使用，其中具有最佳粒子直径的气溶胶能够生成并可以高度适合于患者的方式给予。除使用连接管(Spacer，Expander)和珠形容器(例如Nebulator、Volumatic)、以及用于计量吸入剂的自动喷雾burst shutter(Autohaler)以外，尤其是在该领域中，对于粉末吸入剂而言，还存在多种可取得活性物质的最佳给药方式的技术方案(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或在EP 0 505321中描述的吸入剂)。
治疗皮肤病时，本发明化合物特别可以这些药物的局部使用的形式使用。生产药物时，可将本发明化合物(＝活性化合物)优选与合适的药用赋形剂混合，并可进一步加工以得到合适的药用制剂。其可被提及的合适的药用制剂为例如粉末剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、油剂、膏剂、脂肪膏剂、霜剂、糊剂、凝胶剂或溶液剂。
通过本来已知的方法，可制备本发明的药物。活性化合物的剂量可按照关于PDE抑制剂的常规原则获得。因此，用于治疗皮肤病的局部应用的形式(例如膏剂)包含例如0.1-99％的浓度的活性化合物。经吸入给药的剂量常规介于每天0.1-3 mg范围内。在全身疗法(p.o.或i.v.)的情况下，常规剂量介于每天每公斤0.03-3mg的范围内。生物研究
在细胞水平上，研究所述化合物的联合作用(PDE4抑制作用和β2-肾上腺素能受体激动作用)，炎性细胞的激活具有特别的重要性。作为实例，嗜酸性粒细胞的补体C5α诱导的超氧化物产生可被提及，其可作为鲁米诺加强的化学发光被测量(Hatzelmann A，Tenor H andSchudt C，Differential  effects of non-selective and selectivephosphodiesterase inhibitors on human eosinophil function.Brit JPharmacol 114：821-831，1995)。在该实验中，设定PDE4抑制剂自身是无效的，除非β2-肾上腺素能受体同时受到刺激。
人们熟知第二信使环AMP(cAMP)抑制炎性细胞和免疫活性细胞。PDE4同工酶在参与炎性疾病的发病和传播的细胞中广泛表达(HTenor和C Schudt，在“磷酸二酯酶抑制剂”中，21-40，“免疫药理学手册”，Academic Press，1996)，并且其抑制作用导致细胞内cAMP浓度的增加，并因此可抑制细胞激活(JE Souness等，Immunopharmacology 47：127-162，2000)。
在各种动物模型中，PDE4抑制剂体内的潜在抗炎性已被描述(MM Teixeira，TiPS 18：164-170，1997)。为在细胞水平(体外)上研究PDE4抑制作用，可测量各种促炎反应。实例为嗜中性白细胞(C Schudt等，Arch Pharmacol 344：682-690，1991)或嗜酸性(A Hatzelmann等，BritJ Pharmacol 114：821-831，1995)粒细胞的超氧化物产生，后者能够作为鲁米诺增强的化学发光，或单核细胞、巨噬细胞或树状细胞中的肿瘤坏死因子-α合成(Gantner，Brit J Pharmacol121：221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap 12：377-386，1999)测量。另外，PDE4抑制剂的潜在免疫调节由T-细胞应答如细胞因子合成或增殖抑制这一现象可明显看出(DM Essayan，Biochem pharmacol 57：965-973，1999)。抑制以上提及的促炎介质分泌的物质是那些抑制PDE4的物质。通过以添加或协同作用方式，β2-肾上腺素能受体激动成分可增强具有PDE4抑制成分的化合物的抗炎作用。测定PDE4活性抑制作用的方法
如由Thompson等(Adv Cycl Nucl Res 10：69-92，1979)描述的那样，并进行一些改进(Bauer and Schwabe，Naunyn-Schmiedeberg’s ArchPharmacol 311：193-198，1980)，可测定PDE4活性。在200μl(96孔微滴板)的最终试验体积中，试验混合物包含20mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、0.5μM cAMP、[3H]cAMP(约30,000cpm/试验)，受试化合物和得自人的主要包含如由Schudt等(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 344：682-690，1991)描述的PDE4活性的嗜中性白细胞的细胞溶胶等分试样；将PDE3-特异性抑制剂莫他匹酮(1μM)加入以抑制源于不纯净血小板的PDE3活性。
在DMSO中制备实施例1-19化合物的储备液(2mmol/l)并在以上提及的Tris-HCl缓冲液中稀释1∶100(v/v)；在1％(v/v)DMSO/Tris-HCl中制备合适的稀释液，在试验中将它稀释1∶2(v/v)，以得到抑制剂在0.5％(v/v)的DMSO浓度下的最终浓度，所述DMSO溶液本身不影响PDE活性。
为使化合物溶解度的问题最小化，自实施例20化合物开始，直接在DMSO中制备这些化合物的系列稀释液并在试验中进一步稀释1∶100(v/v)，以得到现在的抑制剂在1％(v/v)的DMSO浓度下的最终浓度，所述DMSO溶液本身仅微弱影响PDF4活性。
于37℃预温育5分钟后，通过加入底物(cAMP)引发反应并于37℃将试验液再温育15分钟。加入50μl的0.2N HCl以终止反应且在冰上将试验液放置约10分钟。于37℃与25μg的5’-核苷酸酶(Crotalus atrox蛇的毒液)一起温育10分钟后，将试验液上样到QAESephadex A-25(1ml床体积)上。用2ml的30mM甲酸铵(pH 6.0)洗脱柱并测定洗脱液的放射性。结果对空白值(在变性蛋白存在下测量)校正，后者低于5％的总放射性。环核苷酸水解的量不超过30％的原始底物浓度。通过非线性回归，自浓度-抑制作用曲线测定本发明化合物对PDE4活性的IC50值。
对本发明化合物测定的PDE4抑制作用值[抑制浓度以-log IC50(mol/l)表示]可从下面表A得到，其中化合物的编号对应于实施例的编号。b)离体豚鼠气管中的β2-肾上腺素能受体激动活性
通过强烈敲击头部和放血处死雄性豚鼠(350-450g)，移出气管。清除结缔组织后，将气管切成单环，后者系在一起形成6个4-至5-环的链，将它们悬浮在含有以下组分(mM)的Krebs缓冲液的10-ml器官池(organ bath)中，包括：NaCl118、KCl 5.2、CaCl2 1.9、MgSO40.56、NaH2PO4 0.8、NaHCO325.0和葡萄糖11.1，于37℃维持并用95％O2和5％CO2混合气体连续通风。将所述链的末端系于组织浴底部并连接于张力-移位(force-displacement)传感器(Type K-30，Hugo SachsElektronik，Germany)用于记录等长张力变化，然后置于1.5-2g的张力下。60分钟平衡期间后，在此期间反复洗涤制备液并且达到自发收缩平台，用3×10-7M的RP73401预处理每一气管制备液以测定对PDE4的总抑制，其引起介于30-40％之间的最大值的组织松弛作用(Harris等，1989，JPET 251：199-206)。对RP 73401松弛剂应答稳定后，以累积方式(因子3)给予受试药物，加入下一个更高的浓度之前，每一浓度保持与气管接触直到收缩应答达到平台。受试药物给予结束时，其引起组织的最大松弛作用(通过另外给予10-6M(-)-异丙肾上腺素对每种受试药物的对照组实验证实)，另外给予β2-肾上腺素能受体激动剂dl-索他洛尔(3-6×10-4M)以推测气管对受试化合物的松弛应答是否是由于β2-肾上腺素能受体刺激所引起。dl-索他洛尔几乎完全逆转受试化合物的松弛幅度并作为它们的β2-肾上腺素能受体激动活性的证据。将对受试化合物的松弛作用以达到RP73401(0％)后松弛幅度与dl-索他洛尔给药(100％)前得到的最大松弛作用之间测定的百分比表示。自12-16个不同浓度的应答曲线内推作图，得到受试化合物的组织的半数-最大松弛作用的EC50值，由此得到的-log EC50值(mol/l)作为用于评价受试化合物β2-肾上腺素能受体激动活性的测量。
本发明化合物的-log EC50值(mol/l)列于下面表A，其中化合物的编号对应于实施例的编号。c)人嗜酸性粒细胞中C5a刺激的化学发光的抑制作用
基本上如文献(Hatzelmann A，Tenor H和Schudt C，非选择性和选择性磷酸二酯酶抑制剂对人嗜酸性粒细胞功能的不同作用。Brit JPharmacol 114：821-831，1995)详细描述的那样，纯化嗜酸性粒细胞。简言之，首先通过葡聚糖沉降、Ficoll Paque离心和剩余的红血细胞的低渗裂解，自血液(用0.3％w/v枸橼酸钠抗凝血)中将全部粒细胞纯化。为进一步纯化嗜酸性粒细胞馏分，可应用得自Miltenyi Biotec(Bergisch-Gladbach，Germany)的磁细胞分离(MACS)系统。使用D-和BS-(以前称作B2-)分离柱，以两步方案，采用抗-CD16微珠，通过负选择使嗜中性白细胞与嗜酸性粒细胞分离。通过这种方法，得到具有＞99％纯度和＞97％生存力的人嗜酸性粒细胞。
基本上如文献(Hatzelmann等，1995)所述的方法，进行化学发光(CL)测定。简言之，在106细胞/ml的细胞浓度下，在0.5ml的总体积中，在“CL-缓冲液”(140mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，10mMHEPES，pH 7.4)中进行测定，CL-缓冲液包含1mM CaCl2、1mg/ml葡萄糖、0.05％(w/v)BSA、10μM鲁米诺和4μM微过氧化物酶(microperoxidase)(在这些测定中对应于最终浓度的所有值)。在抑制剂(0.5ml)不存在或存在下，将细胞悬浮液(包含鲁米诺和微过氧化物酶)的等分试样(0.4ml)于37℃预温育5分钟。在DMSO中制备抑制剂的储备液(10mM)并在CL-缓冲液中稀释1∶100(v/v)；在1％DMSO/CL-缓冲液中制备随后的稀释液以获得在测定中于0.1％(v/v)的DMSO浓度下的最终药物浓度，所述DMSO溶液本身仅微弱影响CL应答。在细胞预温育期间，另外加入(0.01ml)，作为另外的cAMP引发剂的沙丁胺醇(100nM最终浓度，本身几乎不影响CL应答)。预温育后，将测定液转移至得自Berthold(Wildbad，Germany)的“Multi-Biolumat LB 9505C”中并通过加入0.05ml的C5a(溶于CL-缓冲液中；100nM最终浓度)刺激。将CL连续记录1分钟(C5a)并计算AUC(曲线下面积)。在这些条件下，以-log IC30(mol/l)给出化合物对CL的抑制作用。
通过本发明化合物的CL的抑制作用[-log IC30(mol/l)]列于表A，其中化合物的编号对应于实施例的编号。表A
    化合物 PDE4活性的抑制作用[-logIC50(mol/l)]     β2-肾上腺素能受体激动亲合性[-logEC50mol/l)]     C5a刺激的化学发光的抑制作用[-logIC50(mol/l)]
    1 6.97     7.89     5.52
    2 7.33     6.86     ＜5
    3 7.47     6.77     6.52
    5 8.31     6.70
    6 7.69     7.60     6.00
    8 8.18     6.40
    11 7.59     8.11     6.22
    12 7.65     8.61     5.92
    13 7.80     6.91     6.52
    14 7.43     7.24     5.30
    20 10.17     8.64     7.10
    21 10.03     6.52
    22 9.79     6.70
    25 10.62     6.10
    27 11.20     6.40
    30 10.67     6.70
    32 11.40     6.64
    33 10.07     6.30

Claims (10)

1.式I化合物和这些化合物的盐
Figure A0181068700021
其中Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基其中R1为羟基、卤素、1-4C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R2为羟基、卤素、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R3为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基和R5为氢或1-4C-烷基，或者其中R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的5-、6-或7-元烃环，任选由氧或硫原子中断，R6和R7彼此独立地表示氢或1-4C-烷基，或R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团A表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-或-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
X表示键、-O-(氧)、-S-(硫)、-NH-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(S)-NH-、-NH-C(S)-、-NH-C(O)-NH-或-NH-C(S)-NH-，
Y表示键、亚苯基、4-8C-亚环烷基或氮杂亚环烷基，
Z表示-O-、-S-、-S(O)2-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(S)-或-C(S)-NH-，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢或1-4C-烷基，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、卤素、羟基、氨基、脲基[-NH-C(O)-NH2]、甲酰氨基[-NH-C(O)H]、1-4C-烷基羰基氨基、二-1-4C-烷基氨基羰氧基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基、1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基磺酰氨基、1-4C-烷基磺酰基甲基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R10为氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基或1-4C-烷基羰氧基，
R11为氢或卤素。
2.权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基其中R1为1-4C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R2为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R3为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基和R5为氢或1-4C-烷基，
或者其中R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，R6和R7彼此独立地表示氢或1-4C-烷基，或R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700042
并且A或者表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中或者
X表示键，
Y表示键，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚环己基、1，3-亚环己基或1，3-亚环戊基，
m为0-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
m为0，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示1，4-亚哌嗪基，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
A表示-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
Z表示键、-O-、-S-、-S(O)2-或-C(O)-NH-，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NH-或-C(S)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚环己基、1，3-亚环己基或1，3-亚环戊基，
Z表示键、-O-、-S-、-S(O)2-或-C(O)-NH-，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
R8为氢、甲基或乙基，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、卤素、羟基、氨基、脲基[-NH-C(O)-NH2]、甲酰氨基[-NH-C(O)H]、1-4C-烷基羰基氨基、二-1-4C-烷基氨基羰氧基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基、1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基磺酰氨基、1-4C-烷基磺酰基甲基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R10为氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基或1-4C-烷基羰氧基，
R11为氢或卤素。
3.权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700061
其中
R1为1-2C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R2为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为甲基和
R5为氢，
或者其中
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷或环己烷环，
R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700071
并且A或者表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
或者
X表示键，
Y表示键，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-或-C(O)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，
m为0-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-或-C(S)-NH-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
m为0，和
n为1-4的整数，
或
A表示-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
或者
X表示键或-C(O)-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
Z表示键、-S-或-S(O)2-，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-或-C(O)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，
Z表示键，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
R8为氢，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、羟基或氨基，
R10为氢、卤素、氰基、三氟甲基或羟基甲基，
R11为氢或卤素。
4.权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700081
其中
R1为甲氧基或乙氧基，
R2为甲氧基或乙氧基，
R3为甲氧基，
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷环，
R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
并且A或者表示-CmH2m-Y-X-CnH2n-，其中
或者
X表示键，
Y表示键，
m为1-4的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-O-或-C(O)-NH-，
Y表示1，4-亚苯基，
m为0-1的整数，和
n为1-4的整数，
或
X表示键、-C(O)-、-S(O)2-或-C(S)-NH-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
m为0，和
n为1-4的整数，
或
A表示-Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-，其中
X表示键或-C(O)-，
Y表示4，1-亚哌啶基，
Z表示键、-S-或-S(O)2-，
m为2或3，和
n为2或3，
R8为氢，
Ar2为苯基、4-氨基-3-氯-5-氰基苯基、4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基、4-羟基-3-羟基甲基苯基、4-氨基-3-氰基苯基或4-氨基-3，5-二氯苯基。
5.权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700101
其中
R1为羟基、卤素、1-4C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R2为羟基、卤素、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R3为1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，
R4为1-4C-烷基和
R5为氢或1-4C-烷基，或者其中
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的5-、6-或7-元烃环，任选由氧或硫原子中断，
R6和R7彼此独立地表示氢或1-4C-烷基，或R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700111
A表示-(CH2)m-Y-X-(CH2)n-，其中
X表示键、-O-(氧)、-S-(硫)、-NH-、-C(O)-、-C(O)-NH-或-NH-C(O)-NH-，
Y表示键、亚苯基、4-8C-亚环烷基或氮杂亚环烷基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢或1-4C-烷基，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、卤素、羟基、氨基、脲基[-NH-C(O)-NH2]、甲酰氨基[-NH-C(O)H]、1-4C-烷基羰基氨基、二-1-4C-烷基氨基羰氧基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基、1-4C-烷基羰氧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基磺酰氨基、1-4C-烷基磺酰基甲基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R10为氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、甲苯基羰氧基[-O-C(O)-C6H4-CH3]、羟基甲基或1-4C-烷基羰氧基，
R11为氢或卤素。
6.权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700121
其中
R1为1-2C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R2为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基或其完全或主要由氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为甲基和
R5为氢，
或者其中
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷或环己烷环，
R6和R7一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700122
A表示-(CH2)m-Y-X-(CH2)n-，其中
X表示键或-C(O)-，
Y表示键、1，4-亚苯基、1，4-亚环己基或4，1-亚哌啶基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢，
Ar2表示8-羟基-1H-喹啉-2-酮-5-基或由R9、R10和R11取代的苯基，其中
R9为氢、羟基或氨基，
R10为氢、卤素、氰基、三氟甲基或羟基甲基，
R11为氢或卤素。
7.权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中
Ar1表示由R1和R2取代的式(Ia)的苯基或由R3、R4和R5取代的式(Ib)的二氢苯并呋喃基
Figure A0181068700131
其中
R1为甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R2为甲氧基或乙氧基，
R3为甲氧基，
R4和R5一起且同时包括它们所连接的两个碳原子，形成螺接的环戊烷环，
R6和R7一起且同时包含它们所连接的两个碳原子，形成选自以下的基团
Figure A0181068700132
A表示-(CH2)m-Y-X-(CH2)n-，其中
X表示键，
Y表示键或1，4-亚苯基，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数，
R8为氢，
Ar2为苯基、4-氨基-3-氯-5-氰基苯基、4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基、4-羟基-3-羟基甲基苯基、4-氨基-3-氰基苯基或4-氨基-3，5-二氯苯基。
8.药物，它包含一种或者多种权利要求1的式I化合物和常用的药用辅剂和/或载体材料。
9.权利要求1的式I化合物用于治疗疾病。
10.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的用途。
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