CN1040193A - 烷氧基-4(1h)-吡啶酮衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的烷氧基-4(1H)—吡啶酮衍生物及其制备方法和含有它们的药物。本发明化合物用于预防和/或治疗心血管疾病(如血栓形成、动脉硬化和高血压)，炎症，过敏，癌症和中枢神经系统的某些退化性损伤。

Description

本发明涉及新的烷氧基-4（1H）-吡啶酮衍生物及其制备方法和含有它们的药用组合物。
按本发明，新的烷氧基-4（1）-吡啶酮衍生物是式（Ⅰ）所示化合物及其药学上可接受的盐，
式中R1为含多至22个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基或金刚基烷基;R2为含多至5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基，环中含5-7个碳原子的环烷甲基，未取代苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基，或被卤素、羟基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷氧基、含多至5个碳原子的二烷氨基或苄氧基取代的苯基或苯烷基，后者的烷基部分为含多至5个碳原子的直链或支链烷基，R2或为式（Ⅱ）的氨基烷基
式中R4和R5可相同或不同，它们为氢原子或含1-3个碳原子的烷基，m为整数2-5;n为整数1-5;R3为
a）卤素原子，羟基，氰基或酰胺基，或烷基部分含多至5个碳原子的烷氧羰基，或式（Ⅲ）的氨基
Figure 891055746_IMG18
式中R6和R7可相同或不相同，它们为氢原子，含多至5个碳原子的烷基或ω-羟基烷基，或可以被卤素、羟基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷氧基、含多至5个碳原子的二烷基氨基或苄氧基取代或未取代的苯基或具有含多至5个碳原子的直链或支链烷基的苯烷基;或
b）式（Ⅳ）的氨基
Figure 891055746_IMG19
式中R8是氢原子或含多至5个碳原子的烷基，R9和R10可相同或不同，它们为氢原子，含多至5个碳原子的烷基，被卤素羟基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷氧基、含多至5个碳原子的二烷基氨基或苄氧基取代或未取代苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基，K为整数2-5;或
c）式（Ⅴ）的杂环
Figure 891055746_IMG20
式中R11和R12可相同或不同，它们是氢原子，含多至3个碳原子的烷基，苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基，X是氧原子，式（Ⅵ）的氨基
Figure 891055746_IMG21
式中R13是氢原子，苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基或二苯烷基，苯环中的3个CH基团可被N取代，或是式（Ⅶ）的基团
式中R14是氢原子，或被卤素、羟基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷氧基、含多至5个碳原子的二烷氨基取代或未取代苯基，或苄氧基，R15是氢原子，羟基，氰基，羟甲基，氨甲基，酰胺基，乙氧或甲氧羰基，P和q可相同或不同，它们表示2或3;或
d）式（Ⅷ）的基团
Figure 891055746_IMG23
式中R9和R10的定义同前，r是整数2-5。
按本发明，优选的化合物是下述化合物，即式（Ⅰ）中R1是含10-22个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，或金刚乙基;R2是甲基，乙基，丙基，环己基甲基，被卤素、羟基、甲基、苄氧基、甲氧基或二甲氨基单取代或未取代苯基或苄基或苯乙基，或式（Ⅱ）的氨基烷基，其中R4和R5是甲基，m为2-4;R3是
a）n为1时，式（Ⅲ）的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们为氢原子，甲基，ω-羟丙基，或苄基;或
b）式（Ⅳ）的氨基，其中R8是氢原子或甲基，R9和R10可相同或不同，它们是氢原子或甲基，苄基，苯乙基，K是2，3或4;或
c）式（Ⅴ）的杂环，其中R11和R12可相同或不同，它们是氢原子或甲基，X是式（Ⅵ）的氨基，其中R13是氢原子或苯基，苄基，嘧啶基，二苯甲基或苯乙基，或者X是式（Ⅶ）的基团，其中R14是苯基，R15是氰基或氨甲基，P和q是2。
特别优选的式（Ⅰ）化合物是下述化合物，其中R3是下列杂环结构之一，
Figure 891055746_IMG24
Figure 891055746_IMG25
式（Ⅴc）中的g表示0，1或2。
下述式（Ⅰ）化合物也是优选的，其中当n是1时，R3代表式（Ⅷ）的基团，其中R9和R10是甲基，r是2或3;或当n是2或3时，R3是氨基，氰基，羟基，甲氧羰基或酰胺基。
本发明也提供了一种制备式（Ⅰ）的新的烷氧基-4（1H）吡啶酮衍生物的方法，该方法包括
a）将式（Ⅸ）化合物按已知的方法与式（Ⅹ），（Ⅺ）或（Ⅻ）的氨基化合物反应，
式中R1和R2的定义同前，n是1，A是可裂解的离核基团，
式中R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，K，P，q和X的定义同前;或
b）在碱性条件下将式（ⅩⅢ）的化合物与式（ⅩⅠⅤ）的化合物于适宜的溶剂中反应，
Figure 891055746_IMG28
式中R1和R2的定义同前，n是1，
Figure 891055746_IMG29
式中R9，R10和r的定义同前，Y为可离去基团;或
c）当式（Ⅰ）中n是2或3，R3是氨基，羟基、氰基，甲氧羰基或酰胺基时，用已知的方法将式（Ⅸa）的2-卤代甲基吡啶酮与氰基乙酸酮反应，然后皂化，脱羧，得式（Ⅰa）的氰基化合物，用此化合物按文献的已知方法制备了式（Ⅰ）的酯，氨基，羟基或酰胺基化合物，
式中R1和R2的定义同前，Hal是卤素原子，
式中R1和R2的定义同前。
下面的反应式表明了上述c）的反应过程：
Figure 891055746_IMG32
方法a）的反应在惰性溶剂如甲醇，乙醇，丙醇或丙-2-醇，最好是乙醇或丙-2-醇中进行，反应温度为20-90℃，最好为60-80℃。可离去基团A优选的是卤原子，特别是溴原子。
在所用的式（Ⅹ）、（Ⅺ）和（Ⅻ）的氨基化合物对式（Ⅸ）中基团A进行亲核取代的优选实例中，该反应在碱的存在下进行，碱作为酸的接合剂，最好用三乙胺或碳酸钾。反应中使用过量的氨基衍生物是有益的，因为它同时起到酸接合剂的作用。反应时间为1-8小时，一般为2-3小时，用通常方法纯化反应得到的产物，例如用溶剂重结晶，转化成酸成盐或用柱层析等方法。
当式（Ⅰ）中R3是式（Ⅴa）的杂环时，
Figure 891055746_IMG33
首先使式（Ⅸ）的化合物与4-氰基-4-苯基哌啶（Ⅻa）反应，然后用Ranny镍和氢气将氰基还原成氨甲基。此反应在高压釜中于氨饱和的甲醇中进行，反应温度40-100℃，最好为约60℃，压力为40-120巴，最好为约60巴。
当式（Ⅰ）中R3是式（Ⅴb）的杂环时，
Figure 891055746_IMG34
式（Ⅸ）的化合物与式（Ⅻb）的哌嗪衍生物反应，
Figure 891055746_IMG35
式中R16是保护基如乙氧基，甲氧基，叔丁氧基或苄氧羰基，最好为甲氧羰基。反应后保护基被除去。按常规方法，保护基的除去在酸性条件下进行。最好在一密闭的容器中用溴化氢的冰醋酸溶液常压下除去保护基R16，反应温度为5-25℃，最好为约20℃。
在方法b）中，该反应最好在适宜的碱（优选的是氢化钠）的存在下（参见欧洲专利说明书№0，171，814），于非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行，反应温度为20-100℃，最好为50-60℃。得到的产物可用溶剂重结晶，或转变成酸成盐或用柱层析进行纯化。
式（ⅩⅠⅤ）起始化合物的可移去基团Y可以是卤原子，最好是氯或溴原子，更好是氯原子。此外，也可以用芳香或脂肪磺酸基作为可移去基团，例如，对甲苯磺酸基或甲磺酸基。
在方法c）中，使式（Ⅸa）（其中R1和R2的定义同前）的2-溴吡啶酮衍生物与氰基乙酸叔丁基酯反应，制得了式（Ⅰa）化合物。该反应在碱（最好是叔丁醇钾）存在下于非质子极性溶剂如最好为DMF中进行，反应温度为20-100℃，最好为50-60℃。得到的中间体再进行酸或碱水解，最好用碱水解，例如，用氢氧化钠或钾的水溶液和甲醇在室温下进行。然后用已知方法如熔化或在高沸点溶剂中加热除去所得化合物分子中的羧基。
将式（Ⅰa）化合物的氰基催化氢化制得式（Ⅰb）化合物。该反应用氨的甲醇液于高压釜中进行，用Raney镍作催化剂，反应温度40-100℃，最好为约60℃，压力为40-120巴，最好为60巴。
在式（Ⅰ）化合物中，当R3是甲氧羰基，n是2时，将式（Ⅰa）的氰基化合物与HCl甲醇液反应。反应最好在常压和室温下于密闭的容器中进行，然后水解。式（Ⅰa）化合物在沸腾的丙-2-醇中与硼氢化钠反应，然后用氢氧化钠液处理，制得了式（Ⅰd）和（Ⅰe）的烷氧基-4（1H）-吡啶酮衍生物（参见R.A.Egli，Helv，Chim.Acta，53，47/1970）。
可通过例如柱层析，转变成酸和/或用溶剂重结晶纯化（Ⅰa-Ⅰe）化合物。如有必要，用已知方法于碱金属氢氧化物如KOH或NaOH的水或醇溶液中常温下水解式（Ⅰa）化合物，将其转变成式（Ⅰe）化合物。
如必要时，通过酯基的还原可将式（Ⅰb）化合物转变成式（Ⅰd）化合物。采用已知方法还原，例如用复合金属氢化物，如用硼氢化钠于叔丁醇/甲醇中还原（参见K.Soai，Synthetic        Communications，12，463/1982）。
按文献中的已知方法，用曲酸可制得用作中间体的式（Ⅸ）和（ⅩⅢ）4（1H）-吡啶酮衍生物，其中R1和R2的定义同前，n是1，A是溴原子，此反应用反应式表示如下：
Figure 891055746_IMG36
按文献中描述的方法（如：美国专利说明书№4，644，071;欧洲专利说明书№0171814;A-F.Thomas and A.Marxer，Helv.Chim.Acta，43，469/1960;欧洲专利说明书№0209751）。将曲酸（ⅩⅤⅢ）与适宜的烷基溴化物（ⅩⅠⅩ）反应，此反应最好用K2CO3作为碱，用DMF作为溶剂。
用已知的方法（例如，参见Counsell et al.，J.Med.Chem.，17（1），1-5/1974;J.H.Looker and M.D.Cliffton，J.Heterocyclic Chem.，23，5/1986;Tsutomu Teitei，Austr.J.Chem.，36，2307-2315/1983;Canadian Patent Specification № 978，958;S.Hünig and G.K
Figure 891055746_IMG37
brich，Liebigs Ann.Chem.，609，181/1958;K.Imafuku et al.，Bull.Chem.Soc.Japan，52，107/1979），将式（ⅩⅩ）的吡喃酮衍生物与式（ⅩⅩⅠ）的胺在80-120℃，最好在约100℃反应制备了式（ⅩⅢa）的2-羟甲基-4（1H）-吡啶酮衍生物。当用低沸点胺时，反应在高压釜内于惰性极性溶剂如乙醇中进行，通过柱层析或结晶纯化产物。
就式（ⅩⅢ）化合物的羟甲基转变成溴甲基而言，最好采用三苯基二溴化膦，它是用溴和三苯基膦反应而制得（cf.Fiessr        and        Fieser，Reagents        for        Organic        Synthesis，pub.Wiley-Interscience，1975，Vol.5，p.729）将制得的三苯基二溴化膦直接溶于适合的溶剂中，最好是二氯甲烷或甲苯中，然后与式（ⅩⅢ）的2-羟甲基-4（1H）-吡啶酮在30-100℃反应，当用二氯甲烷作为溶剂时反应温度最好为约50℃，当用甲苯为溶剂时反应温度最好为70℃。反应后式（Ⅸa）的2-溴甲基化合物作为溴化氰盐被分离，并通过结晶纯化，或不经纯化直接用于下一步反应。
本发明的式（Ⅰ）化合物有一个手性中心，它们可以以外消旋混合物，也可以以纯对映体存在，用常规方法可将外消旋混合物拆分为对映体。
由于式（Ⅰ）化合物具有碱性中心，为了纯化和/或制剂目的，可用有机或无机酸将它们转变成结晶，即药学上可接受的盐。可采用的酸包括：例如盐酸、硫酸，磷酸，溴氢酸，乙酸，酒石酸，乳酸，柠檬酸，马来酸，水杨酸，抗坏血酸，丙二酸，富马羧，草酸或琥珀酸。按已知的方法将游离碱化合物或其溶液与适宜的酸或酸溶液于有机溶剂如低级醇（如甲醇，乙醇或丙-2-醇），低级酮（如丙酮，丁-2-酮）或醚（如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃或二噁烷）中混合，可得到其酸加成盐。
本发明的式（Ⅰ）化合物展现出有趣的药理学性质。特别是它们能抑制蛋白激酶C，该酶是依赖钙和磷脂的关键酶，它在细胞间信号链的转导中起着决定性作用（Y，Nishizuka，Science，233，305-312/1986），并与收缩、分泌和繁殖过程的调节密切相关。
基于上述性质，本发明化合物可用于预防和治疗心血管疾病（如血栓形成、动脉硬化和高血压），炎症，过敏症，癌症和中枢神经系统的某些退化性损伤。
因此，本发明也涉及式（Ⅰ）的烷氧基-4（1H）-吡啶酮衍生物的应用，将其用于治疗心血管病，炎症，过敏症，癌症和中枢神经疾病。
此外令人惊奇的是，还发现本发明的式（Ⅰ）化合物能诱导内皮依赖的平滑肌松弛。
本发明的式（Ⅰ）化合物可以以液体或固体的形式经口或非肠道给药。作为注射介质，最好采用含有常规注射液添加剂如稳定剂，助溶剂或缓冲液的水。
上述的添加剂包括，例如酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲液，乙醇，复合物（乙二胺四乙酸及其无毒盐），及调节粘度的高分子聚合物（如液体聚环氧乙烷）。固体载体物包括，例如淀粉，乳糖，甘露醇，甲基纤维素，滑石，高分散硅酸，高分子量脂肪酸（如硬脂酸）明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动植物脂肪和固体高分子聚合物（如聚乙二醇）。必要时，适合于口服的组合物中可含有调味剂和或甜味剂。内服或非肠道给药的单位剂量为0.5-1000mg，最好是1-100mg。
下面的实例解释本发明：
实施例1
2-羟甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮
将56.8g（0.4mole）曲酸，55.3g（0.4mole）曲酸，55.3g（0.4mole）K2CO3，133.3g（0.4mole）1-十八烷基溴，1gKI和450ml无水DMF（二甲基甲酰胺）的混合物于90℃搅拌10小时，冷却，与1.5L水混合，将形成的沉淀滤出，并放入乙酸乙酯中充分搅拌，再滤出，在丙-2-醇中用活性炭处理并重结晶，得无色产物，m.p.71-73℃。
按类似实施例1的方法制得了下列化合物：
实施例2
2-羟甲基-5-十四烷氧基-4-吡喃酮，m.p.65-68℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例3
5-二十烷氧基-2-羟甲基-4-吡喃酮，m.p.81-84℃，丙-2醇中重结晶;
实施例4
5-丁氧基-2-羟甲基-4-吡喃酮
在室温和剧烈搅拌下，将1-溴丁烷加到50g（0.352mole）曲酸，48.7g（0.352mole）K2CO3，1g KI和420ml无水DMF的混合物中，于90℃搅拌3小时，冷却，减压除去溶剂，将残留物与水混合，用二氯甲烷提取，分出有机相，干燥，蒸去溶剂，将残留物于乙酸乙酯中重结晶，得无色固体产物，m.p.68-73℃。
按类似于实施例4的方法，制得下述化合物。
实施例5
5-癸氧基-2-羟甲基-4-吡喃酮，m.p.46-50℃乙酸乙酯中重结晶。
实施例6
2-羟甲基-5-（9-顺式-十八烯氧基）-4-吡喃酮
将14.2g（0.1mole）曲酸，13.8g（0.1mole）K2CO3，1g KI，33.14g（0.1mole）1-溴-9-顺式-十八烯和120ml无水DMF的混合物于90℃搅拌3小时，冷却，减压除去溶剂，将残留物与水混合，用二氯甲烷提取，分出有机相，干燥，蒸发，用硅胶柱层析纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇（100∶1V/V）洗脱，得黄色油，1H-NMR（90MHz，CDCl3）（ppm）：0.85（t，3H），1.30（S，22H）;1.7-2.2（m，6H），3.8（t，2H）;4.2（t，1H）;4.4（d，2H）;5.3（t，2H），6.5（S，1H）;7.55（S，1H）。
按类似于实施例6的方法，制备了下列化合物：
实施例7
2-羟甲基-5-（2-十八烷氧基）-4-吡喃酮，黄色油，IR（KBr）：1640（C＝0）;
实施例8
5-〔2-（1-金刚烷基）乙氧基〕-2-羟甲基-4-吡喃酮，m.p.155-157℃，2-丙醇/水中重结晶。
实施例9
1-苄基-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮
将50.0g（0.127mole）2-羟甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮和70ml苄胺的混合物于100-110℃搅拌2小时，冷却至50℃，将黑色反应液与400ml水混合并搅拌，滤出生成的沉淀，水洗，干燥，于丙-2-醇中用活性炭处理，并重结晶，得无色结晶，m.p.120-121℃。
按类似于实施例9的方法制得了下述化合物：
实施例10
1-苄基-5-丁氧基-2-羟甲基-4（1H）-吡啶酮，m.p.123-124℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例11
1-苄基-5-癸氧基-2-羟甲基-4（1H）吡啶酮，m.p.128-129℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例12
1-苄基-2-羟甲基-5-十四烷氧基-4（1H）吡啶酮，m.p.121-123℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例13
1-苄基-5-二十烷氧基-2-羟甲基-4（1H）-吡啶酮，m.p.120-122℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例14
1-苄基-2-羟甲基-5-（9-CiS-十八烯氧基）-4（1H）-吡啶酮，m.p.92-93℃，乙醇中重结晶，
实施例15
2-羟甲基-1-（4-甲基苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.122-125℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例16
1-（4-氯苄基）-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.125-127℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例17
2-羟甲基-1-（4-甲氧苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.120-122℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例18
2-羟甲基-1-（2-甲氧苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮m.p.107-110℃，二异丙醚/丙-2-醇中重结晶;
实施例19
1-环己甲基-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮;m.p.126-128℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例20
1-（4-二甲氨基苄基）-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.109-114℃，乙醇中重结晶;
实施例21
1-（3-二甲氨基丙基）-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.87-90℃，乙酸乙酯中重结晶;
实施例22
1-（4-苄氧苄基）-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.116-120℃，用乙醚搅拌结晶;
实施例23
1-苄基-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，黄色油，IR（KBr）：1630（C＝0）;
实施例24
5-〔2-（1-金刚烷基）-乙氧基〕-1-苯基-2-羟甲基-4（1H）-吡啶酮，Schmp.246-248℃，用乙醚搅拌结晶。
实施例25
（±）-2-羟甲基-5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4（1H）-吡啶酮
将8.0g（0.02mole）2-羟甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮，4.8g（0.04mole）（±）-1-苯基乙胺，1.5g Na2CO3，10ml水和100ml乙醇的混合物回流72小时，冷却，减压除去溶剂和过量的胺，将残留物与水混合，用二氯甲烷提取，用Na2SO4干燥有机相，蒸发，用硅胶柱层析纯化得到的胶状物，用含1-2%甲醇的二氯甲烷洗脱、得黄色油，该油可变成蜡样固体，IR（KBr）：1630（C＝0），MS（m/l）497（M+）。
按类似于实施例25的方法制备了下列化合物：
实施例26
（-）-2-羟甲基-5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4-（1H）-吡啶酮，蜡状，IR（KBr）：1630（C＝0），〔α〕D＝15.9°（C＝2.42，MeOH）;
实施例27
（+）-2-羟甲基-5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4（1H）-吡啶酮，蜡状，IR（KBr）：1630（C＝0），〔α〕D＝+16.5（C＝2.01，MeOH）;
实施例28
2-羟甲基-5-十八烷氧基-1-丙基-4（1H）-吡啶酮
将20.0g（15mmole）2-羟甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮和30ml丙胺的乙醇溶液（浓度40%）的混合物于高压釜内在100-110℃下加热5小时，冷却，将形成的结晶物混于水中，搅拌，滤出，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得无色结晶，m.p.120-121℃。
按类似于实施例28的方法制得了下述化合物：
实施例29
2-羟甲基-1-甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.96-99℃，丙-2-醇中重结晶。
实施例30
2-羟甲基-5-十八烷氧基-1-苯基-4（1H）-吡啶酮
将5.0g（12mmole）2-羟甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮混悬于90ml水和2ml浓盐酸中，并与4.0g（43mmole）苯胺混合，加热回流24小时，冷却，从水溶液中分离出生成的沉淀物，于乙酸乙酯中重结晶，得几乎无色产物，m.p.67-72℃。
按类似于实施例30的方法制得了下列化合物：
实施例31
1-（4-苄氧基苯基）-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.68-70℃，纯化粗产物。
实施例32
1-苄基-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐
在室温和搅拌下，将5.1ml（0.1mole）溴滴加到26.5g（0.1mole）三苯基膦的无水甲苯（600ml）液中，生成白色结晶，室温搅拌20分钟后，将48.17g（0.1mole）1-苄基-2-羟甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮分数次加入，然后于70℃搅拌2小时，冷却，滤出沉淀物，用甲苯洗，干燥，于丙-2-醇中重结晶，得黄色结晶，m.p.92-95℃。
按类似于实施例32的方法制得了下述化合物：
实施例33
1-苄基-2-溴甲基-5-丁氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，糖浆状，粗产物纯化;
实施例34
1-苄基-2-溴甲基-5-癸氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐;纯化粗产物。
实施例35
1-苄基-2-溴甲基-5-十四烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.135-137℃，丙酮中搅拌结晶;
实施例36
1-苄基-2-溴甲基-5-二十烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.97-100℃，丙酮中搅拌结晶;
实施例37
1-苄基-2-溴甲基-5-（9-顺式-十八烯氧基）-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐;
实施例38
2-溴甲基-1-（4-甲基苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.106-110℃，甲苯中重结晶
实施例39
2-溴甲基-1-（4-氯苄基）-5-十八烷氧基-4-（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.138-148℃，甲苯中搅拌结晶;
实施例40
2-溴甲基-1-（4-甲氧基苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.94-97℃，甲苯中重结晶;
实施例41
2-溴甲基-1-（2-甲氧苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，粗产品纯化;
实施例42
2-溴甲基-1-环己基甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，粗产物纯化;
实施例43
2-溴甲苯-1-（4-二甲氨基苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，粗产物纯化;
实施例44
2-溴甲基-5-十八烷氧基-1-丙基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.85-87℃，丙酮中结晶;
实施例45
2-溴甲基-1-甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.147-148℃，丙酮中重结晶;
实施例46
2-溴甲基-5-十八烷氧基-1-苯基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.136-140℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例47
1-（4-苄氧苄基）-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，用粗产物;
实施例48
1-（4-苄氧苯基）-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，用粗产物。
实施例49
1-苄基-2-溴甲基-5-（2-十八烷氧基）-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐
室温搅拌下，将溴（2.5ml，5mmole）的二氯甲烷（2.5ml）溶液滴入1.3g（5mmole）三苯基膦的二氯甲烷（10ml）溶液中，搅拌20分钟，再滴入2.4g（5mmole）2-羟甲基-5-（2-十八烷氧基）-4-吡喃酮的二氯甲烷（10ml）溶液，回流4小时，冷却，蒸除溶剂，将残留物与水混合，滤出生成的沉淀物，干燥，不纯化直接用。
按类似于实施例49的方法制得下列化合物：
实施例50
5-〔2-（1-金刚烷基）乙氧基-1-苄基-2-溴甲基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，m.p.200-203℃，2-丙醇中重结晶;
实施例51
（±）-2-溴甲基-5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4（1H）-吡啶酮·溴化氢盐，用粗产物;
实施例52
（-）-2-溴甲基-5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4（1H）-吡啶酮·溴化氢盐，用粗产物
实施例53
（+）-2-溴甲基-5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐，用粗产物。
实施例54
1-苄基-2-〔N-（二甲氨基丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮二草酸盐
室温搅拌下，将3.1g（5mmole）-1苄基-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐分几次加入2.5g（25mmole）3-二甲氨基-1-丙胺的丙-2-醇（30ml）溶液中，于60℃搅拌1.5小时，冷却，减压蒸发，将残留物与水混合，用二氯甲烷提取，用无水NaSO4干燥提取的有机相，过滤、减压蒸发，得油状固体，将其用硅胶柱层纯化，用二氯甲烷/氨饱和的甲醇（9∶1V/V）洗脱，然后将产物溶于甲醇中，与草酸的甲醇溶液混合，抽滤出生成的盐，并于甲醇/水（2.5∶1，V/V）中重结晶，得无色结晶，m.p.161-164℃。
按类似于实施例54的方法制得下列化合物：
实施例55
1-苄基-2-〔N-（3-羟丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.89-91℃，二异丙基醚/丙-2-醇中重结晶;
实施例56
2-〔N-（3-二甲氨基丙基）-氨甲基〕-1-甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮三盐酸盐·1/2水合物m.p.230℃（分解），乙醇中重结晶;
实施例57
1-苄基-2-〔N-（2-二甲氨乙基）-N-甲基氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮三盐酸盐，m.p.172-174℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例58
2-〔N-（3-羟丙基）-氨甲基〕-1-甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.79-81℃，用乙醚抽提;
实施例59
2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-1-丙基-4（1H）-吡啶酮二草酸盐，m.p.171-172℃，甲醇中重结晶;
实施例60
2-〔N-（3-氨丙基）-氨甲基〕-1-甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮三盐酸盐，m，p.212-215℃乙醇中重结晶;
实施例61
2-〔N-（3-氨丙基）-氨甲基〕-1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮三盐酸盐，m.p.180-183℃乙醇中重结晶;
实施例62
2-〔N-（3-氨丙基）-氨甲基〕-1-丙基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮三盐酸盐，m.p.204-205℃，丙-2-醇/甲醇中重结晶;
实施例63
1-苄基-5-丁氧基-2-〔N-（3-二甲氨基丙基）-氨甲基〕-4（1H）-吡啶酮二草酸盐·3/4水合物，m.p.179-180℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例64
1-苄基-5-癸氧基-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基-4（1H）-吡啶酮二草酸盐，1/2水合物m.p.166-167℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例65
1-苄基-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-十四烷氧基-4（1H）-吡啶酮二草酸盐·单结晶水合物，m.p.163-167℃，甲醇/水中重结晶;
实施例66
1-苄基-2-〔N-（3-二甲氨甲基）-氨甲基〕-5-二十烷氧基-4（1H）-吡啶酮二草酸盐·1水合物，m.p.165℃，丙-2-醇/水中重结晶;
实施例67
2-〔N-（2-氨乙基）-氨甲基〕-1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮。1/4水合物，m.p.87-89℃，异丙醚中重结晶;
实施例68
1-环己基甲基-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮二富马酸盐，m.p.142-145℃，乙醇中重结晶;
实施例69
1-（4-氯苄基）-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮二富马酸盐1.25水合物，m.p.121-123℃，乙醇中重结晶;
实施例70
2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-1-苯基-4（1H）-吡啶酮，异丙醚;
实施例71
1-苄基-2-〔N-（3-N-苄基-N-甲氨基丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮二富马酸盐，m.p.140-142℃，乙醇中重结晶;
实施例72
2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-1-（4-甲氧苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮三盐酸盐1水合物，m.p.140-145℃，丁-2-醇/丙-2-醇中重结晶;
实施例73
1-苄基-2-二甲氨甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮草酸盐1/2水合物，m.p.138-139℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例74
2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-1-（2-甲氧苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）吡啶酮二富马酸盐m.p.108-112℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例75
1-苄基-2-（N-苄基-N-甲基氨甲基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.59-61℃，轻石油中重结晶;
实施例76
2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-1-（4-甲基苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮三盐酸盐1/2水合物，m.p.141-148℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例77
2-〔N-（4-氨丁基）-氨甲基〕-1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮三盐酸盐，m.p.179-183℃乙醚/乙酸乙酯中重结晶;
实施例78
1-苄基-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-（9-CiS-十八烯氧基）-4（1H）-吡啶酮，三盐酸盐·1/2H2O，m.p.181-185℃，乙酸乙酯中重结晶;
实施例79
1-（4-苄氧苯基）-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮，m.p.43-47℃;
实施例80
1-（4-苄氧苯基）-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮。二富马酸盐。2.5H2O，m.p.103-109℃，2-丙醇/乙酸乙酯中重结晶;
实施例81
1-苄基-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-（2-十八烷氧基）-4（1H）-吡啶酮·三盐酸盐·3/4H2O，m.p.168-172℃，甲乙酮/2-丙醇中重结晶;
实施例82
5-（2-金刚烷基乙氧基）-1-苄基-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-4（1H）-吡啶酮，黄色油，MS（m/l）477（M+）;
实施例83
（±）-1-苄基-5-十八烷氧基-2｛N-〔3-（1-苯乙基）-氨丙基〕-氨甲基｝-4（1H）-吡啶酮·三盐酸盐，m.p.125-127℃，与甲苯混合而得。
实施例84
2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-1-（4-羟基苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮·二盐酸盐2H2O
将0.25g钯-炭（10%ig，氧化型）加入1.0g（1.5mmole）1-（4-苄氧基苄基）-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮的无水乙醇（30ml）溶液中，在室温和常压下氢化该混合物。滤除催化剂，蒸除溶剂，残留物用硅柱层析纯化，用含3-6%甲醇的二氯甲烷液洗脱，所述甲醇用气态NH3，gesattigt Saulenchromatographiert饱和。将得到的反应物（蜡样化合物，Rf＝0.55，硅胶，二氯甲烷/氨气饱和的甲醇，4∶1）与HCl饱和的甲醇混合，得其盐，蒸去溶剂，残留物于2-丙醇/乙酸乙酯中重结晶，得无色结晶，m.p.153-156℃。
按类似于实施例84的方法制得了下列化合物：
实施例85
2-〔N-（3-二甲氨丙基）-氨甲基〕-1-（4-羟基苯基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮。三盐酸盐·0.5H2O，m.p.236-237℃，甲醇中结晶。
实施例86
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-氰基-4-苯基哌啶二盐酸盐
将2.0g（9mm le）4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的乙醇（40ml）液与4.8ml（35mmole）三乙胺混合，于室温搅拌下，分数次将5.0g（8mmole）1-苄基-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐加入，于60℃搅拌3小时，减压蒸去溶剂，将残留物与水和二氯甲烷混合，搅拌，分出有机相，用无水Na2SO4干燥，蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇（97∶3V/V）洗脱，得一油状产物。取1.0g溶于30ml乙酸乙酯中，将该溶液与HCl气饱和的乙醚混合，得其盐，沉淀出来的盐用乙酸乙酯/丙-2-醇（6∶1，V/V）重结晶，得无色结晶（m.p.102-112℃），每分子产物中含3/4分子水。
按类似于实施例86的方法制得下述化合物：
实施例87
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）甲基〕-甲基〕-4-甲氧羰基-2-甲基哌嗪二盐酸盐。3/4H2O，m.p.111-117℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例88
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-苄基哌嗪，m.p.78-80℃，异丙醚中重结晶;
实施例89
1-苄基-2-〔N-（3-二甲氨丙基）-N-甲基氨甲基〕-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮。三盐酸盐，m.p.186-189℃，丙-2-醇/乙醇中重结晶;
实施例90
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-二苯甲基哌嗪倍半草酸盐。H2O，m.p124-129℃，乙酸乙酯中重结晶;
实施例91
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）甲基〕-4-苯基哌嗪。二盐酸盐·H2O m.p.80℃（熔结），乙酸乙酯/甲醇中重结晶;
实施例92
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）甲基〕-4-（2-嘧啶基）哌嗪，m.p.96-97℃，异丙醚/丙-2-醇中重结晶;
实施例93
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）甲基〕-4-苄基哌嗪·二草酸盐·1/2H2O，m.p.133-136℃，乙醇中重结晶;
实施例94
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4-（1H）-吡啶酮-2-基）甲基〕-4-（2-苯乙基）-哌嗪·三盐酸盐·1/2H2O，m.p.161-164℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例95
1-〔（1-苄基-5-癸氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-（2-苯乙基）哌嗪·二盐酸盐，m.p.161-164，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例96
1-〔（1-苄基-5-苄氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-苄基哌嗪·三盐酸盐，m.p.189-191℃乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例97
（±）-1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-（1-苯乙基）哌嗪·三盐酸盐·3/4H2O，m.p.167-170℃，乙腈/丙-2-醇中重结晶;
实施例98
（±）-1-〔（5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4（1H）-吡啶酮-2-基）甲基〕-4-苄基哌嗪，m.p.76-78℃异丙醚中重结晶;
实施例99
（-）-1-〔（5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-苄基哌嗪，m.p.60-61℃异丙醚中重结晶，〔α〕D＝-2.3°（C＝2.06        MeOH）;
实施例100
（+）-1-〔（5-十八烷氧基-1-（1-苯乙基）-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-苄基哌嗪，m.p.60-61℃，异丙醚中重结晶，〔α〕D＝+2.4°（C＝2.01，MeOH）;
实施例101
1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4-（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-氨甲基-4-苯基哌啶三盐酸盐
将2.7g（4.1mmole）1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-氰基-4-苯基哌啶与60ml NH3饱和的甲醇和1g Raney镍混合，在高压釜中于60℃和60巴压力下用氢气氢化，6小时后反应完毕，抽滤除去催化剂，将得到的淡黄色液体减压蒸发，残留物于硅胶柱上层析，用二氯甲烷/氨饱和甲醇（97∶3V/V）洗脱，将得到的反应产物（油状物，Rf＝0.5，硅胶，二氯甲烷/氨饱和甲醇＝9∶1V/V）溶于乙酸乙酯并与HCl气饱和的乙醚混合得其盐，将沉淀的盐于J-2-酮/丙-2-醇（10∶1V/V）中重结晶得无色结晶，m，p.192-197℃，含1.25分子结晶水。
实施例102
（±）-1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）甲基〕-2-甲基哌嗪富马酸盐
将2g（3.2mmole）（±）-1-〔（1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基）-甲基〕-4-甲氧基羰基-2-甲基哌嗪，5ml33% HBr/乙酸和5ml乙酸的混合物于密闭容器中搅拌2小时，减压下除去大量的溶剂后，将残留物与水混合，用2N NaOH水溶液调至碱性，用二氯甲烷提取，分出有机相，用无水NaSO4干燥，蒸发，将得到的残留物于硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/NH3饱和甲醇（97∶3V/V）洗脱。将得到的反应产物（油状物，Rf＝0.2，硅胶二氯甲烷/NH3饱和甲醇＝9∶1，V/V）溶于丙-2-醇中，并与富马酸的丙-2-醇液混合，静置24小时，将该透明溶液蒸发，将得到的盐于丁-2-酮中重结晶，得无色结晶，m.p.151-155℃，含1分子结晶水。
实施例103
1-苄基-2-（3-二甲氨基丙氧甲基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮二盐酸盐
将7.2g（15mmole）1-苄基-2-羟甲氧基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮在70℃溶于110mlDMF中，将0.60g（20mmole）氢化钠（80%石蜡油中）一点一点地加入，于70-80℃搅拌1.5小时，然后将3.3g（27.15mmole）3-二甲氨基氯丙烷的无水DMF（20ml）溶液滴入，于70℃搅拌2小时后，减压蒸发至干，将残留物与水和二氯甲烷混合，分出有机相，用无水Na2SO4干燥，蒸发，将残留物于硅胶柱上层析，用二氯甲烷/NH3饱和甲醇（97∶3V/V）洗脱，得油状物，取1.8g溶于30ml乙酸乙酯和3.5ml丙-2-醇的混合溶剂中，并与HCl饱和的乙醚混合得其盐，将沉淀出的盐于乙酸乙酯/丙-2-醇（3∶1V/V）中重结晶，得无色结晶，m.p.155-159℃含1/4分子结晶水。
按类似于实施例103的方法制备了下列化合物：
实施例104
2-（3-二甲氨基丙氧甲基）-1-甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮·二酸盐酸，m.p.210-216℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例105
2-（3-二甲氨基丙氧甲基）-5-十八烷氧基-1-丙基-4（1H）-吡啶酮·二盐酸盐·3/4H2O，m.p.127-128℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例106
2-（3-二甲氨基丙氧甲基）-1-（4-甲苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮·二盐酸盐·1.5H2O，m.p.87-84℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例107
2-（3-二甲氨基丙氧甲基）-1-（4-甲氧苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮·二盐酸盐·1/4H2O，m.p.144-147℃，丙-2-醇中重结晶;
实施例108
1-环己基甲基-2-（3-二甲氨基丙氧甲基）-5-十八烷基-4（1H）-吡啶酮草酸盐，m.p.81-84℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例109
1-（4-氯苄基）-2-（3-二甲氨基丙氧甲基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮二盐酸盐·2.5H2O，m.p.70-74℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶;
实施例110
2-（3-二甲氨基丙氧甲基）-1-（2甲氧苄基）-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮·1.5H2O，m.p.89-91℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重结晶。
实施例111
3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙腈盐酸盐
A）3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-2-氰基丙酸叔丁基酯
在室温搅拌下，将21.2g（0.15mole）氰基乙酸叔丁酯的无水DMF（15ml）溶液滴入17g（0.15mole）叔丁醇钠的无水DMF（60ml）溶液中，将该澄清液加热至50℃，5分钟内将43.4g（0.07mole）1-苄基-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮溴氢酸盐的无水DMF（150ml）溶液加入，然后于55℃搅拌1小时，将反应混合物倒入1.2L水中，用乙酸乙酯提取，分离出有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸发得油状物，用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇（9∶1V/V）洗脱，得黄色油状物（Rf＝0.60，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1，V/V）。
B）3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-2-氰基丙酸
将13.2g（22mmole）3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-2-氰基丙酸叔丁酯与47ml        0.5N        NaOH甲醇液混合，并于室温下搅拌3天，减压除去溶剂，将残留物溶于水，用2N        HCl液酸化，抽滤出生成的沉淀，用水和乙醚洗，干燥，得到无色固体，m.p.122-124℃，不纯化完全可用于下一步反应。
C）3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙腈盐酸盐
将4.1g（7.4mmol）3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-2-氰基丙酸加热至150℃保温半小时，冷却，得油状产物，纯度完全可以直接用于下一步反应。
将0.5g（1mmole）上述油状产物溶于乙酸乙酯中，并与HCl饱和的乙醚混合。得其盐，抽滤出沉淀的盐，干燥，得产物，m.p.98-102℃。
按类似于实施例111的方法，制得了下列化合物;
实施例112
3-〔1-甲基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙腈，m.p.85-87℃，用乙醚热提取;
实施例113
3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙胺二盐酸盐
将3.7g（7.3mmole）3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙腈与40ml NH3饱和的甲醇混合，于高压釜内在60℃和60巴压力下用氢气氢化，滤除催化剂，减压蒸发溶剂，得油状残留物，用硅胶柱层析，二氯甲烷/NH3饱和甲醇（95∶5V/V）洗脱，得2.2g（收率59%）油状物（Rf＝0.1，硅胶，二氯甲烷/NH3饱和甲醇9∶1V/V），用HCl饱和的乙醚将其转变成盐酸盐，然后用丁-2-酮/丙-2-醇（4∶1V/V）重混晶得无色结晶m.p.138-143℃。
实施例114
3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙酸甲酯
将3.0g（6mmole）3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙腈溶于30ml HCl饱和的甲醇中，于密闭容器中室温下静置3天，减压除去溶剂，将残留物与水混合，用稀NaOH水溶液调至碱性，用二氯甲烷提取，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得蜡状物用异丙醚重结晶两次，得无色结晶，m.p.78-81℃。
实施例115和116
3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙醇和3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙酰胺
在室温搅拌下，将5.0g（10mmole）3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙腈的丙-2-醇（30ml）溶液与2.5g（6.6mmole）硼氢化钠混合，并于80℃搅拌4天，减压蒸除溶剂，将残留物与稀NaOH水溶液混合，于40℃搅拌半小时，冷却，用二氯甲烷提取，用水洗有机相，干燥，蒸发，将残留物于硅胶柱上层析，用二氯甲烷/甲醇作流动相，用含1-5%甲醇的二氯甲烷洗脱，得粗产物3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙醇（Rf＝0.30，硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V），用异丙醚/丙-2-醇（4∶1V/V）重结晶，得淡黄色结晶，m.p.87-89℃。
再用含6-10%甲醇的二氯甲烷洗脱，得3-〔1-苄基-5-十八烷氧基-4（1H）-吡啶酮-2-基〕-丙酰胺粗产物（Rf＝0.4，硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）。用丁-2-醇重结晶后得无色结晶，m.p.134-136℃。
蛋白激酶C的活性抑制
为了阐明本发明的式（Ⅰ）化合物对依赖钙和磷脂的蛋白激酶（PKC）的抑制作用，先使来自大鼠脑的该酶活性提高。采用文献（J.Biol        Chem.，260，15718-15722/1985）描述的纯化步骤，当纯化步骤分为两步时，它利用该酶在钙存在下能键合到细胞膜上，而且使用钙螯合剂（EGTA）时它又重新溶解下来的性质。在提高活性的第一步中，使PKC键合到大鼠的脑膜上，第二步则是使其键合到红细胞膜（所谓的外翻囊）上。从红细胞膜上溶解下来并用缓冲液处理之后，该PKC制剂中含有10mM        HEPES，1mM        DTT，0.1%        PEG20000，PH7.5。具有上述条件的这种制剂在70℃可储存几个月而不失去活性。
通过将P32标记的磷酸酯掺入到能被PKC磷酸化的组蛋白H-1（Sigma Ⅲ型）中测定该酶的活性。
因此本试验包括下述成分：50mM HEPE S-NaOH（PH7.5），5mM MgCl2，1mM DTT，4μm。游离钙离子，10μMaTP，1μg磷脂酰丝氨酸，0.2μg1，2-二油精，及40μg组蛋白H-1和任选的其它试验物质。
将上述试剂于30℃预保温4分钟，加入5nM        PKC，反应开始，在30℃保温5分钟后，用10%TCA终止反应，然后滤出样品，用Cerenkov闪烁计数器测定掺入的磷酸酯。每次试验中没有式（Ⅰ）化合物时测定的酶活性作为100%，而式（Ⅰ）化合物的抑制作用作为百分数。测定结果列于下面的表Ⅰ中。
依赖内皮的平滑肌松弛作用
在充有生理盐水的器官浴中将兔主动脉环固定于两根L形线之间，向该溶液通入含5%CO2的氧气，用3×10-7去甲肾上腺素使收缩开始，当肌肉紧张达到稳定期时，加入本发明化合物。首先用具有功能内皮的器官制备物试验本发明化合物的松弛影响，然后用另一个试验即，用具有损伤内皮的主动脉环试验本发明化合物，以观察该松弛作用是否是依赖内皮的。就依赖内皮的松弛作用而言，由于受内皮衍生的松弛因素（EDRF）的影响，必须具有下述特征：在内皮损伤的器官制备物中该作用不存在，用消炎痛时无抑制松弛的作用，而用NDGA（去甲二氢愈创木酸），亚甲蓝和棉酚时则有松弛抑制作用。列于表Ⅱ中的化合物完全满足上述标准，因此可得出结论：本发明化合物以预想不到的方式通过EDRF的释放而发挥作用，因而松弛血管平滑肌。
表Ⅰ
实施例号        蛋白激酶C抑制
（IC50，Mol/ml）
19 2，4×10-6
54 1，4×10-6
56 2，9×10-6
57 1，9×10-6
59 2，9×10-6
60 2，7×10-6
61 2，1×10-6
65 6，5×10-6
66 2，5×10-6
68 1，9×10-6
69 1，5×10-6
70 2，2×10-6
71 1，8×10-6
72 3，6×10-6
73 4，4×10-6
74 2，1×10-6
75 9，5×10-6
76 1，9×10-6
77 2，3×10-6
表Ⅰ（续）
实施例号        蛋白激酶C抑制
（IC50，Mol/ml）
78 4，6×10-6
79 2，2×10-6
80 2，6×10-6
83 2，6×10-6
84 3，4×10-6
85 5，8×10-6
88 3，0×10-6
89 1，8×10-6
93 5，5×10-6
94 2，4×10-6
95 4，3×10-6
97 4，4×10-6
98 5，4×10-6
99 5，2×10-6
100 2，7×10-6
101 1，5×10-6
102 2，0×10-6
103 4，0×10-6
105 2，0×10-6
106 2，4×10-6
107 2，9×10-6
108 2，9×10-6
109 2，6×10-6
114 9，0×10-6
116 9，0×10-6
表Ⅱ
实施例        去甲肾上腺素预收缩主动脉的松弛作用
（3×10-7mol/l）;EC50，mol/l
№        功能内皮        损伤内皮
54 1，5×10-5＞10-4
101 2×10-5＞10-4
69 3×10-5＞10-4
71 3×10-6＞10-4
88 3，4×10-6＞10-4
乙酰胆碱 3×10-8＞10-4

Claims (4)

1、式(Ⅰ)烷氧基-4(1H)-吡啶酮衍生物及药学上可接受的盐的制备方法，
式中
R1为含多至22个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基或金刚基烷基；
R2为含多至5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基，环中含5-17个碳原子的环烷甲基，被卤素、羟基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷氧基、含多至5个碳原子的二烷基氨基或苄氧基取代或未取代的苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基，或为式(Ⅱ)的氨基烷基
式中R4和R5可相同或不同，它们为氢原子或含1-3个碳原子的烷基，m为整数2-5；n为整数1-5；
R3为
a)卤素原子，羟基，氰基或酰胺基，或烷基部分含多至5个碳原子的烷氧羰基，或式(Ⅲ)的氨基
Figure 891055746_IMG4
式中R6和R7可相同或不相同，它们为氢原子，含多至5个碳原子的烷基或ω-羟基烷基，或可以被卤素、羟基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷氧基、含多至5个碳原子的二烷基氨基或苄氧基取代或未取代的苯基或具有含多至5个碳原子的直链或支链烷基的苯烷基；或
b)式(Ⅳ)的氨基
Figure 891055746_IMG5
式中R8是氢原子或含多至5个碳原子的烷基，R9和R10可相同或不同，它们为氢原子，含多至5个碳原子的烷基，被卤素羟基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷氧基、含多至5个碳原子的二烷基氨基或苄氧基取代或未取代苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基，K为整数2-5；或
c)式(Ⅴ)的杂环
Figure 891055746_IMG6
式中R11和R12可相同或不同，它们是氢原子，含多至3个碳原子的烷基，苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基，X是氧原子，式(Ⅵ)的氨基
式中R13是氢原子，苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基或二苯烷基，苯环中的3个CH基团可被N取代，或是式(Ⅶ)的基团
Figure 891055746_IMG8
式中R14是氢原子，或被卤素、羟基、含多至5个碳原子的烷基、含多至5个碳原子的烷氧基、含多至5个碳原子的二烷氨基取代或未取代苯基，或苄氧基，R15是氢原子，羟基，氰基，羟甲基，氨甲基，酰胺基，乙氧或甲氧羰基，p和q可相同或不同，它们表示2或3；或
d)式(Ⅷ)的基团
式中R9和R10的定义同前，r是整数2-5
该制备方法的特征在于
a)用已知方法将式(Ⅸ)化合物与式(Ⅹ)，式(Ⅺ)或式(Ⅻ)的氨基化合物反应，
式中R1和R2的定义同前，n是1，A是可除去的离核基团，
Figure 891055746_IMG11
式中R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，KP，P和X的定义同前；或
b)在适宜的溶剂中和碱性条件下，将式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应，
Figure 891055746_IMG12
式中R1和R2的定义同前，n是1，
式中R9，R10和r的定义同前，Y是离去基团；或
c)当式(Ⅰ)中n是2或3，R3是氨基，羟基，氰基，甲氧基或酰胺基时，将式(IXa)的2-卤代甲基吡啶酮按已知方法与氰基乙酸酸反应，然后皂化和脱酸，得到式(Ia)的氰基化合物，用该化合物按文献中的已知方法制备式(Ⅰ)的酯，氨基，羟基或酰胺基化合物，
式中R1和R2的定义同前，Hal是卤原子，
式中R1和R2的定义同前。
2、按权利要求1的方法，其中
R1是含2-22个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基或金刚基烷基;
R2是含多至4个碳原子的直链或支链烷基，环己基甲基，未取代苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基链的苯烷基，或被卤素、羟基、甲基、苄氧基、甲氧基或二甲氨基单取代的苯基或苯烷基，后者的烷基部分为含有多至5个碳原子的直链或支链烷基链;
n是整数1-3，
R3是
a）氢原子，羟基，氰基，酰胺基，烷基部分含有多至5个碳原子的烷氧羰基，或式（Ⅲ）的基团，其中R6和R7可相同或不同它们是氢原子，甲基，ω-羟基丙基或苄基;或
b）式（Ⅳ）的氨基，其中R8是氢原子或甲基，R9和R10可相同或不同，它们是氢原子，甲基，苄基或苯乙基，K是2，3或4;或
c）式（Ⅴ）的杂环，其中R11和R12可相同或不同，它们是氢原子或甲基，X是式（Ⅵ）的氨基，其中R13是氢原子、苯基或具有多至5个碳原子的直链或支链烷基的苯烷基或二苯基烷基，在苯环中多至3个CH基团可被N取代，或X是式（Ⅶ）的基团，其中R14是苯基，R15是氰基或氨甲基，P和q是2;或
d）式（Ⅷ）的基团，其中R9和R10是甲基，r是2或3。
3、按权利要求1的方法，其中
n是1，2或3;
R1是丁基，癸基，十四烷基，二十烷基，十八烯基，十八烷基，2-十八烷基或金刚烷基乙基;
R2是丙基，甲基，苯基，苄基，甲基苄基，氯苄基，甲氧苄基，环己基甲基，二甲氨基苄基，二甲氨基丙基，苄氧基苄基，苄氧基苯基，苯乙基，羟基苄基或羟基苯基;
R3是溴原子，羟基，氰基，氨基，酰胺基，甲氧羰基，二甲氨基丙氨基，二甲氨基丙基-N-甲基氨基，羟基丙氨基，二甲氨基-N-甲基氨基，氨基丙氨基，氨基乙氨基，氨基丁氨基，二甲氨基，二甲氨基丙氧基，N-苄基-N-甲基氨丙氨基，N-苄基-N-甲基氨基，甲氧羰基甲基哌嗪基，苄基哌嗪基，二苯基甲基哌嗪基，氨甲基苯基哌啶基，苯基哌嗪基，苯乙基哌嗪基，嘧啶基哌嗪基或甲基哌嗪基。
4、组合物，其中含有权利要求1至3的任一权项中的至少一个化合物，及常用辅剂和添加剂。
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