JPS59110675A - ピリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピリジン誘導体及びその製造方法に関し
、四に詳細には次の一般式（１）（式中、Ｒ１は低級ア
ルキル基を、ｌζ２は水素原子、カルボキシル基又は低
級アルキルオキシカルボニル基を示し、ｎは１〜２０の
数を示す）で表わされるピリジン誘導体及びその製造方
法に関する。

本発明者らは種々の化合物を合成し、その薬理作用を検
討していたところ、前記式（１）で表わされる化合物は
血圧降下、冠血管拡張及び血小板凝集抑制作用を有し、
循環器系用薬剤として有用であることを見出し、本発明
を完成した。

本発明化合物（１）は、例えば次の方法のいずれかによ
り容易に製造することができる。

方法１： １−低級アルキルー３−メトキシ−４−ベンジルオキシ
−６−ヒドロキシメチル−２（ＩＨ）−ビリジノン（ｌ
Ｉ）にハロゲン化直鎖アルキル若しくはω−ハロゲン置
換直鎖カルボン酸低級アルキルエステル（組及び水素化
アルカリを作用させ、次いで水素添加触媒を用い、脱ベ
ンジル化反応をお仁な１ （Ｉａ） （式中、ｔｌ及びＲ’は前ｒｉｃ：　した意味を有し、
Ｘはハロゲン原子をＡは水素原子又は低級アルキルオキ
シ力ルボニニル基を示す） 本反応のうち、第一段の工程である化合＄（ｎ）と化合
物（１１）の反応は、好ましくは溶媒の存在下おこなわ
れろ。用いられる溶媒としては、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、１゜２−ジメトキシエ
タン等があげられる。また、化合物（Ｉｔ）としては、
そのハロゲン原子が臭素又はヨウ素のものが好ましく、
水素化アルカリとしては、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、水素化カルシウム等が用いられる。

第二段の１：桿である脱ベンジル反応は溶媒の存在下お
こなわれ、好ましい溶媒としては、エタノ−ル、メタノ
ール、酢酸エチル等が挙げられる。

また、用いられる水素添加触媒としては、パラジウム−
カーボン、パラジウムブラック等が挙げらｉｌｌ、水素
ガスの存在下、常法により接触還元なおこなうことによ
り脱ベンジルされる。

方法２； ６−低級アルキルオキシカルボニル直鎖アルキルオキシ
メチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−低級アル
キルー１．２−（２Ｈ）ピリジン−２−オン（４）を、
水−低級アルコールの混合溶媒中、水酸化アルカリを加
え、還流条件下で処理する。

Ｒ′ （ｌｂ） （式中、Ｒｓは低級アルキル基を示し、Ｒ’　ｔ　ｎは
前記した意味を有する） 本反応で用いられる水酸化アルカリとしては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等が好ましく、また、低級ア
ルコールとしては、メタノール、エタノール等が好まし
い。

方法１の出発原料である化合物（ＩＩ）は、新規化合物
であり、既知化合物である６−ブロム−５−メトキシ−
２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ビラン−４−オンＭから
次の如くして製造される。

Ｍ　　　溶媒 化合物（Ｖ）から化合物（ＶＤな得る反応のうら、前後
の反応で用いる酸触媒としては、ｐ−）ルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等が、溶媒としては塩化メチジ／
、クロロホルム等が挙げられ、溶媒中に安定剤としてア
ルコールが含まれている場合にはこれを除去して用いる
ことが好ましい。また、後段の反応ｊ上、封管中でおこ
なわなくても進行し、９０−１００℃に加熱することに
より完全に原料は消失し、反応は完結する。

化合物（■から化合物（資）を得る反応においては、化
合物（Ｖ）とハロゲン化ベンジルを当モル醗用い、溶媒
の存在下室温で反応させることが好ましい。

ハロゲン化ベンジルを過剰とした場合、得られる生成物
が複雑となり収率が低下する。この反応において用いら
れるハロゲン化ベンジルの好ましいものとしては、臭化
ベンジル及びヨウ化ベンジルが挙げられ、また、好まし
い塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げら
れる。更に、この反応において用いられる溶媒としては
、化合物■を溶解し得る溶媒Ｓ例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等カ！挙げられる。

化合物■から化合物（Ｕ）を得る反応のうち、Ｍ段の工
程で用いるアルキル化剤として＋１．ヨウイヒメチル、
ジメチル硫酸等が挙０゛られ、好ましい塩基としては炭
酸カリウム、炭酸ナト１）ウムカ玉挙げられ。

る。

また、後段の工程において用いる希酸としてしま塩酸、
酢酸等の水溶液が挙げらね５、好ましい溶媒としては、
メタノール、エタノール等の低級アルコールが挙げられ
る。

紙上の化合物（■から化合物（ｎ）を製造−１、る反応
においては、化合物（１）のほか次の式−で表わされる
化合物も副生する。との化合物（Ｕ）と化合物４１［１
１の生成割合は、前記した方法によるときは約８０：１
２であるが次の方法、 によるときは約４４ｓ５１となり化合物へＩｍの生成晴
が多くなる。

紙上の如くして得られた本発明化合物について、その薬
理作用を調べた結果は次の通りである。

（１）血圧降下作用 体−ｔ２ｏｏ〜３０ｏｚの雄性ウィスターラットをウレ
タンＩ　Ｐ／に９　ｉ、ｐ−で麻酔後、気管、大腿静脈
（薬物投与用）及び頚動脈（血圧測定用）にそれぞれカ
ニユーレをそう人し、圧トランスデユーサ−を介し血圧
を測定した。被検化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）または０．ＩＮ水酸化す）　ｌ）ラムに溶解後、
生理食塩液で希釈し、静脈内に投与した。

この結果を第１表に示す。

以下余白 第１表 表に示したように上記化合物は０．３ｎＴ９　／　ｋｇ
ｌ、Ｖ。

で３０φ以上の血圧降下作用を示した。

（２）冠血流増加作用 体重２０に９の雄性２′１６大をベントパルビタールナ
トリウム３０１Ｒ９／ｋｇｉ、ｖ、で麻酔後、人工呼吸
（２０ｒｎｌ／ｋｇ１回、２０〜２５回／ｍ１ｎ）を施
シタ。

第４肋間を切開し、左冠状動脈回施枝に電磁流量＾１の
グローブを装着し、冠動脈血流景を測定した。

被検化合物はジメチルスルホキシド（０Ｍ８０）または
０．　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウムに溶解後、生理食塩液び
希釈し、前肢静脈から投与した。

この結果を第２表に示す。

第　　２　　表 表に示したように上記化合物は０．１〜０．３　ｒｎ９
　／ｋＩ９ｉ、ｖ、で比較に用いたジビリダモール以上
の冠血流増加作用を示した。

（３）血小板凝集作用 ＜１）　Ｐ　ＲＰとｐｐｐの調製 体重２〜３Ｋｌ？の雄性ウサギから採血した血液に３，
８％クエン酸ナトリウムｌ／１０　量を加えた。

この血液を６２　Ｏｒｐｍで２０分間遠心分離し、多血
小板血漿（ＰＲＰ）を得た。

さらに下層を３＋００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離し、
乏血小板血ｍ（ｐｐｐ）を得た。なお実施にあたってＰ
ＩｔＰ中の血小板数が３０万個／正３になるようＰＰＰ
で調整した。

（１１）測　定 ２５０μＰのＰＲＰに被検化合物あるいは対照溶媒を２
０μに加え、２分間インキュベートした後、凝集剤２０
μ召を加え、凝集による吸光度の変化を血小板凝集メー
ターを用いて測定した。

凝集剤としてはＡＤＰ３μＭ及びアラキドン酸（Ａ　Ａ
　）　１７７１Ｍ溶液を用いた。検体は少量のジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、生理食塩液で希釈
して用いた。

この結果を第３表に示す。

第３表 表に示したように、本発明化合物は明らかな血小板凝集
抑制作用を示した。

次に参考例及び実施例を挙げ本発明を説明する。

参考例１ ６−ブロム−５−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−４
Ｈ−ビラン−４オン２３．５３＃（１００ｍ　ｍｏＪ）
　）と２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ビラン１２．６　ｆ　
（１５０ｍｍｏＡ）をジクロルメタン４００　ｍｌに溶
解し、室温攪拌ド触媒最の１）−）ルエンスルホン酸を
加え、後室温で２時間攪拌した。

反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロルメタンを
減圧留去し、残渣に強アンモニア水４００Ｍを加えて９
０−１００℃で１時間加熱攪拌した。さらに強アンモニ
ア水２００　ｒｎｌを加えて同条件下１時間加熱した後
、反応液を減圧乾固した。残渣を熱アセトンで抽出し、
抽出液り減圧濃縮すると黄色結晶が得られた。アセトン
より再結晶し、３−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−（
２−テトラヒドロ−４Ａ−ピラニル）オキシメチル−２
（１１（）−−ビリジ／７（７）結晶ｔ４．ｏｙ（収率
５４９　係　）　を得プこ。

ＯＨ無色結晶。

ＮＭＲδＩ）Ｉ）ｍ　ｊｎ　ＤＭＳＯｄ　−６５，７７
（ｓ、Ｈ（）、　４．５６（ｔ、ＩＨ）、　　４．１８
（ｄ、ｄ。

２１（）、　　３．５７（ｓ、３Ｈ）、　　３．９０−
３．４０（ｍ、２Ｈ）。

１．８５−１．３５（ｍ、６ｌ−Ｉ） 参考例２ 参考例１で得た化合物１　（１２０ｆ　（４０ｍ　ｍｏ
ｂ）を無水ジメチルホルムアミド１４０　ｒｎｌに溶解
し、炭酸カリウム約１．５　ｆ！−を加え、室温攪拌下
無水ジメチルホルムｒミド３（Ｈｌに溶解した臭化ベン
ジル６．８４’ｔ　（４０ｍｍｏｆ）を約１時間かけて
滴下した。室温で６時間撹拌した後、反応液を氷水４０
０ｍ１ｌに注加し、酢酸エチル３ｏｏｍｌで３回抽出し
、酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。酢酸エチルを減圧濃縮すると淡黄色結晶が得ら
れ、アセトンより再結晶し、３−メトキシ−４−ベンジ
ルオキシ−６−（２−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニル）
オキシメチル−２（ＩＨ）−ビリジノンの無色針状晶７
．　ｓ　４　ｙ−（収率５６，８％）を得たつ 無色針状晶 ＮＭＲδｐｐｍ　ｉｎ　ｃｏｃｏ、。

７．２９（ｂｒ、ｓ、５Ｈ）、　　６．００（ｓ、ＩＨ
）、　　５．１０（ｓ。

２Ｈ）、　　４．６０（ｔ、ＩＨ）、　　４．４１（ｄ
、ｄ、２ｉ（）。

３．７８（ｓ、３Ｈ）、　　３．９０−３．３０（ｍ、
２Ｈ）、　　１．９０−１．３ｓ（ｍ、６Ｈ） 参考例３ 参考例２で得た化合物１０．３５　ｙ−（３０ｍｍｏＪ
ｚ）とヨウ化メチル１２．７８　ｉ（９０ｍｍｏ−６）
をアセトン６００に溶解し、炭酸カリウム約１２７を加
え６時間加熱還流し、＋−０冷後、無機物をろ過して除
き、ろ液を減圧留去した。残渣にジクロルメタンを加え
て溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウノ・で乾ヅ・
■した。ジクロルメタンを減圧留去し、残渣をメタノー
ル２００　ｍｅに溶解し、６Ｎｍ酸５ｍｌを加え室温で
１５時間攪拌したう反応液を減圧乾固し、残渣をアセト
ンより再結晶し、■−メチルー３−メトキシー４−ベン
ジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−２（ＩＨ）−ビリ
ジノンを無色針状晶と１７て６．５ｓｔ（収４７９．８
％）得た。また、再結晶母液をベンゼン−アセトンを展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、４−ベンジルオキシ−５，６−シメトキシー２−
ピリジンメタノールを無色油状物としてｏ、ｃ＋ｃ＋ｙ
（収率Ｉ２，０％）得た。

−１−メチル−３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６
−ヒドロキシメチル−２（ＩＨ）−ビリジＮＭＲδ　ｐ
ｏｎｎ　　ｉｎ　Ｃ１）３０Ｄ７．３２（ｂ、ｓ、５Ｈ
）、　　６．７５（ｓ＋ｌＨ）、　　５．２４（ｓ。

２Ｈ）　、４−５５（ｓ、２ＨＬ　　３．７５（ｓ、３
）１）ｅ　　３．６０（ｓ、３Ｈ） ４−ベンジルオキシ−５，６−シメトキシー２−ピリジ
ンメタノール： ＮＭＲδｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＥｓ ７．３０（ｂ、ｓ、５Ｈ）、　　６．４８（ｓ、ＩＨ）
、　　５．１２（ｓ。

２Ｈ）、　　４．５２（ｓ、２ｆ（）、　　３．９６（
ｓ　、３１（）、　　３．８１（ｓ、３Ｍ） 参考例４ 参考例２で得た化合物１０．３５ｙ−（３０ｍｍｏ−ｅ
）を）夕／−ル６０Ｑｍｌに溶解し、６　Ｎｔａ酸１０
　ｍｌを加え、後室温で５時間攪拌した。反応液を減圧
乾固し、残渣をメタノールｓｏｏｍｚにｉＷＭＬ、当モ
ルやや過剰のジアンメタン−エーテル溶液を加え−Ｃ１
時ｌ１１叱拌した。反応液を減圧留去し、残渣を゛ｒア
セトンり再結晶して１−メチル−３−メトキシ−４−ベ
ンジルオキシ−〇−ヒドロキシメチル−２（１１（）−
ビリジノンな無色針状晶として３．６ｏ？（収率４３．
６チ）得たつまた、再結晶母液ンペンゼンーアセトンを
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製すると、４−ベンジルオキシ−５，６−シメトキシ
ー２−ピリジンメタノールを無色油状物として４．２０
ｙ−（収率５０．９％）得た。

実施例 １−メチル−３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−
ヒドロキシメチル−２（ｉｎ）−ビリジノン１，３８７
（５ｍ　ｍｏｂ　）と１０−ヨードデカン酸エチル１．
９６１（６ｍ　ｎｏβ）を無水ジメチルホルムアミド２
５ｒａｌに溶解し、窒素ガス気流中、室温臣拌Ｆ６０壬
水素化ナトリウム０．２４ｙ−（６ｍｍｏ／３）を少し
ずつ加え、後室温で１５時間攪拌した。反応液な冷した
１０％塩化アンモニウム水溶液１００ｍ／に注油し、酢
酸エチル５０ｄで３回抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧
留去し、残渣をベンゼン−アセトンを展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると淡黄色
油状物が得られた。この油状物をエタノール１００ｍ１
に溶解し、ｌｏ係パラジウム炭素０．３？を触媒として
水素ガスを導入しながら室温で２時間攪拌した後、ｒ過
し、ｒ液を減圧濃縮すると無色結晶が得られた。アセト
ン−イソプロピルエーテルより再結晶し、１Ｏ−（１，
２−ジヒドロ、−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−
メチル−２−オキソ−６−ピリジニル）メチルオキシデ
カン酸エチル（化合物酢号５）を無色針状晶として１．
２５ｊｌ（収率６５．３チ）得た。

実施例２ １４−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−メチル−２−オキソ−６−ピリジニル）メチ
ル・オキシテトラデカン噛エチル（化合物番号７　）　
０．４４　Ｐ　（１ｍ　ｍｏ、８　）をメタノール２０
屑ノに溶解し、”ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液３　ｍｌ
を加え２時間加熱還流した。

反応終了後反応液ケ水冷し、ＩＮ塩［３，３Ｍを加えて
弱酸性とし、減圧乾固した。残液を熱アセトンで抽出し
、抽出液を減圧碕縮して得た残渣をクロロホルム−メタ
ノールを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製すると淡黄色結晶が得られた。

アセトンより再結晶し、１４−（１，２−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−メチル−２−オキソ
−６−ピリジニル）メチルオキシテトラデカン１１２（
化合物番号１５）を無色結晶として０．３６　Ｗ−（収
率８７．８％）得た。

実施例３ 実施ｌ＋１１父は２に準じて次の化合物を得た。なお、
表中には実施例Ｉ及び２で得た化合物も同時に掲げた。

（！１ｊ￥自 手続補正書（自発） 昭和５８年３　月ｊ１日 ’ｔ、’ｒ　ｌｔ’ｌ’　ｌ’！ＩＬ杓　若杉和夫　殿
１　弔イ′１の表示 昭和５７年　特　　許　願第２２０８８５号２　発明の
名称 ピリジン誘導体及びその製造方法 ３　補止をする者 １・１件との関係　　　出願人 （１−所　東京都中央区日本橋浜町２丁目１２番４号名
称　　ニスニス與薬株式金社 代表者　秦　道　直　方 ４代ｊ１人 ６、補正の対訳 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 （１）明細書中、第８頁、第１行 １前後」とあるを、 「前段」と訂正する。

（２１同、第８頁、第１０行 「化合物（至）から化合物０を」とあるを、「化合物（
ロ）から化合物（■）を」と訂正する。

（３）同、第８頁、第１１行 「化合物（至）と」とあるを、 「化合物（Ｖ）と」と訂正する。

（４）同、第９３ｊ、第１１行 ［化合物（至）からｊとあるを、 「化合物（鴇から」と訂正する。

（５）同、第９負、下から第２行 「化合物（■）の生成割合は、」とある後に法文を挿入
する。

「アルキル化剤としてヨウ化メチルを塩基として炭酸カ
リウムを用いて、」 （６）　　同、第１０員、第１行 ｒ（Ｖ）Ｊとあるを、 「（■）」と訂正する。

（７）　　同、第１２負、第２表の子弟４行「血小板凝
集作用」とあるを、 ［血小板凝集抑制作用」と訂正する。

（８）　　回、第１６頁、下から第３〜２行［アセトン
ｆｉ００Ｊとあるを、 ［アセトンｆｉｏＯｍ＃」と訂正する。

（９）同、第２３頁（表甲）、化合物番号１３のｒ　ｌ
ｉＭＲａ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ＃ｇＪ欄中ｒ　８３４
（ｂｒ、ｓ　、２Ｈ）、　６．３０（ｅ　、　ＩＨ）。

４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５
７（ｓ、３Ｈ）。

３．５０（ｔ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、３Ｈ）。

１．９０−１．２０（ｍ、１４Ｈ）Ｊ とある金、 ｒ　８．３４（ｂｒ、ｇ　＊２Ｈ）、　６．３０（ｓ、
　ＩＨ）。

４．３Ｈ日、２Ｈ）３．８２（８，３Ｈ）、３．５７（
ｓ、３Ｈ）。

３．５０（ｔ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、３ｆｔ）。

１．９０−１．２０　（ｆｆ＋　、　１４１Ｊと訂正す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子、カ
   ルボキシル基又は低級アルキルオキシカルボニル基を示
   し、ｎは１〜２０の数を示す）で表わされるピリジン誘
   導体。 ２、一般式（ｎ） ルー （式中、１尤１は低級アルキル基を示す）で表わさねる
   化合物に、一般式（１） ％式％（１１） （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ａは水素原子又は低級ア
   ルキルオキシカルボニル基を示シ、ｎは１〜２０の数を
   示す） で表わされる化合物及び水素化アルカリを作用させ、次
   いで得られた反応成積体を脱ベンジル化反応に付すこと
   を特徴とする一般式（Ｉａ）１ （式中、Ｒ’　、　Ａ及びｎは前記した意味を有する）
   で表わされるピリジン誘導体の製造方法。 ３、一般式０■ ｉ＋ （式中、Ｒ′及びＲ３はそれぞれ低級アルキル基を示し
   、ｎは１〜２０の数を示す） で表わされる化合物を加水分解することを特徴とする一
   般式（Ｉｂ） ｌも“ （式中、ル１及びｎは前記した意味を有する）で表わさ
   れるピリジン誘導体の製造方法。