JPS63107971A - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents
ベンゾピラン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なって水素原子、低
級アルキル基、１個以上の置換基を有してもよい環状ア
ルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、１個
以上の置換基を有してもよい環状アミン基、１個以上の
置換基を有してもよいアリール基又は１個以上の置換基
を有してもよいアルアルキル基を、Ｙｌ及びＹ２は同一
じ又は異なって水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子又はトリハロゲノメチル基を、Ｚはカルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、水酸基
又は−ＣＯＮＲ３Ｒａ （Ｒａ及びＲ４は各々水素原子
又は低級アルキル基を意味する。）を、ｎは１〜６の整
数を、二は単結合又は二重結合を意味する。但し、Ｙ１
、Ｙ２、Ｒ２が水素原子、Ｒ１がフェニル基、ｎが１、
Ｚがカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基及び二
が二重結合である組合せ並びにＹ１、Ｙ２、Ｒ８が水素
原子、Ｒ２がフェニル基、ｎが１％２がカルボキシル基
又はアルコキシカルボニル基及び二が二重結合である組
合せを除く。］で表わされる新規化合物及びその塩に関
する。
級アルキル基、１個以上の置換基を有してもよい環状ア
ルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、１個
以上の置換基を有してもよい環状アミン基、１個以上の
置換基を有してもよいアリール基又は１個以上の置換基
を有してもよいアルアルキル基を、Ｙｌ及びＹ２は同一
じ又は異なって水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子又はトリハロゲノメチル基を、Ｚはカルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、水酸基
又は−ＣＯＮＲ３Ｒａ （Ｒａ及びＲ４は各々水素原子
又は低級アルキル基を意味する。）を、ｎは１〜６の整
数を、二は単結合又は二重結合を意味する。但し、Ｙ１
、Ｙ２、Ｒ２が水素原子、Ｒ１がフェニル基、ｎが１、
Ｚがカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基及び二
が二重結合である組合せ並びにＹ１、Ｙ２、Ｒ８が水素
原子、Ｒ２がフェニル基、ｎが１％２がカルボキシル基
又はアルコキシカルボニル基及び二が二重結合である組
合せを除く。］で表わされる新規化合物及びその塩に関
する。
〈産業上の利用分野〉
本発明の化合物は尿酸排泄作用、利尿作用及び降圧作用
を有し、医薬として有用である。
を有し、医薬として有用である。
〈従来の技術〉
利尿作用及び尿酸排泄作用を示す化合物としてはチェニ
ル酸（米国特許第３７５８５０６号））、インダクリン
酸（ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー、見
、 ４３７〜４４２ 、 （１９７８））及び特開昭
６０−５００５７３．５８−７８４９４８ 、５９−１
０２５２２号公報に開示された化合物が知られている。
ル酸（米国特許第３７５８５０６号））、インダクリン
酸（ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー、見
、 ４３７〜４４２ 、 （１９７８））及び特開昭
６０−５００５７３．５８−７８４９４８ 、５９−１
０２５２２号公報に開示された化合物が知られている。
しかしながら、これらの化合物は尿酸排泄作用、利尿作
用及び降圧作用において満足できるものではない。
用及び降圧作用において満足できるものではない。
又、利尿及び塩類排泄作用を有するベンゾピラン誘導体
としてはＡｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、、３０．２
１２６（１９８０）に報告されているものが知られてい
るが、本化合物は尿酸排泄作用を示さない。
としてはＡｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、、３０．２
１２６（１９８０）に報告されているものが知られてい
るが、本化合物は尿酸排泄作用を示さない。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、本発明を完成した。
果、本発明を完成した。
〈発明の構成〉
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。
式（１）において、低級アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ローブチル、イソブ
チル、第三級ブチル等の炭素数１〜６のアルキル基をあ
げることができる。環状アルキル基としてはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル等があげられる。該環状アルキル基が有してもよい置
換基としては低級アルキル基等をあげることができる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ローブチル、イソブ
チル、第三級ブチル等の炭素数１〜６のアルキル基をあ
げることができる。環状アルキル基としてはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル等があげられる。該環状アルキル基が有してもよい置
換基としては低級アルキル基等をあげることができる。
ジ低級アルキルアミノ基の二つのアルキル基は同じ又は
異なっていてもよい。環状アミノ基としては１−ピロリ
ジニル、 １−ピペリジニル、 １−ピペラジニル、４
−モルホリニル、４−チオモルホリニル、 １−ホモピ
ペラジニル等があげられる。
異なっていてもよい。環状アミノ基としては１−ピロリ
ジニル、 １−ピペリジニル、 １−ピペラジニル、４
−モルホリニル、４−チオモルホリニル、 １−ホモピ
ペラジニル等があげられる。
該環状アミン基が有してもよい置換基としては低級アル
キル基等をあげることができる。アリール基としてはフ
ェニル、ナフチル、ビフェニル等があげられる。該アリ
ール基が有してもよい置換基としては水酸基、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等をあげるこ
とができる。
キル基等をあげることができる。アリール基としてはフ
ェニル、ナフチル、ビフェニル等があげられる。該アリ
ール基が有してもよい置換基としては水酸基、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等をあげるこ
とができる。
アルアルキル基としてはベンジル、フェニルエチル、ナ
フチルメチル、ナフチルエチル、ビフェニルメチル、フ
ェニルプロピル等があげられる。該アルアルキル基が有
してもよい置換基としては水酸基、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基等をあげることができ、
これらの置換基はアルアルキル基のアリール部分又はア
ルキレン部分に置換してもよい。前記環状アルキル基、
環状アミノ基、アリール基又はアルアルキル基が二個以
上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じ又
は異なっていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素
、塩素、臭素及びヨウ素があげられる。
フチルメチル、ナフチルエチル、ビフェニルメチル、フ
ェニルプロピル等があげられる。該アルアルキル基が有
してもよい置換基としては水酸基、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基等をあげることができ、
これらの置換基はアルアルキル基のアリール部分又はア
ルキレン部分に置換してもよい。前記環状アルキル基、
環状アミノ基、アリール基又はアルアルキル基が二個以
上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じ又
は異なっていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素
、塩素、臭素及びヨウ素があげられる。
式（１）の化合物の塩としては、 ２がカルボキシル基
又はテトラゾリル基である場合には、そのナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び、アンモニウム塩
、 Ｎ−メチルグルカミン塩、エタノールアミン塩等の
アミン塩並びにＲ。
又はテトラゾリル基である場合には、そのナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び、アンモニウム塩
、 Ｎ−メチルグルカミン塩、エタノールアミン塩等の
アミン塩並びにＲ。
又はＲ７がモノもしくはジ低級アルキルアミノ基又は環
状アミノ基である場合にはその塩酸、硫酸等の無機酸及
び有機酸との酸付加塩があげられる。
状アミノ基である場合にはその塩酸、硫酸等の無機酸及
び有機酸との酸付加塩があげられる。
次に本発明化合物の製造法を説明する。
即ち、式（１１）の化合物をジメチルホルムアミド又は
、アセトン等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の炭酸のア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩又は水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の水酸化物の存在下式（ＩＩＩ ）の化
合物と反応させることにより式（Ｉａ ）の化合物を製
造することができる。反応は室温〜約１００℃の温度範
囲で行われる。
、アセトン等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の炭酸のア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩又は水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の水酸化物の存在下式（ＩＩＩ ）の化
合物と反応させることにより式（Ｉａ ）の化合物を製
造することができる。反応は室温〜約１００℃の温度範
囲で行われる。
ｂ）
即ち、式（ＩＩ ）の化合物を、公知の方法（ジャーナ
ル・オブ・メディカル ケミストリー、旦。
ル・オブ・メディカル ケミストリー、旦。
４３７〜４４２ 、（１９７８）） ニ従ッテ式（ＩＶ
）ノ化合物と反応させて 式（Ｖ）の化合物を製造し、
次いで塩化アンモニウムの存在下アジ化ナトリウム等の
アジドの金属塩と反応させることにより、式（Ｉｂ）の
化合物を製造することができる。
）ノ化合物と反応させて 式（Ｖ）の化合物を製造し、
次いで塩化アンモニウムの存在下アジ化ナトリウム等の
アジドの金属塩と反応させることにより、式（Ｉｂ）の
化合物を製造することができる。
Ｃ）
（ぢ） （ＩＣ）
即ち、式（Ｉａ’）の化合物を水又はエタノール、メタ
ノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶
媒と水との混合溶媒中アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物等の無機塩基と反応させることにより式（
Ｉｃ）の化合物を製造することができる。又、式（Ｉａ
’）の化合物をジクロロエタン等の有機溶媒中ボロント
リプロミドと反応させることによっても目的とする式（
Ｉ ｃ）の化合物を製造することができる。
ノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶
媒と水との混合溶媒中アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物等の無機塩基と反応させることにより式（
Ｉｃ）の化合物を製造することができる。又、式（Ｉａ
’）の化合物をジクロロエタン等の有機溶媒中ボロント
リプロミドと反応させることによっても目的とする式（
Ｉ ｃ）の化合物を製造することができる。
（′Ｘｃ）（ＩＩ：１）（ｎ）
即ち、式（Ｉｃ ）の化合物をチオニルクロリド等のハ
ロゲン化剤と無溶媒で又は溶媒の存在下反応させること
により式（Ｉｄ ）の化合物を製造することができる。
ロゲン化剤と無溶媒で又は溶媒の存在下反応させること
により式（Ｉｄ ）の化合物を製造することができる。
得られた式（Ｉｄ ）の化合物を弐ＮＨＲ３Ｒ４のアミ
ンとベンゼン等の有機溶媒中で反応させることにより式
（Ｉｅ）の化合物を製造することができる。
ンとベンゼン等の有機溶媒中で反応させることにより式
（Ｉｅ）の化合物を製造することができる。
ｅ）
（コ） （写）
即ち、式（Ｉ ｆ）の化合物を公知の方法（実験化学講
［２１巻（下）１７５頁）に従って、適当な有機溶媒中
酸化白金又はパラジウム炭等の触媒の存在下接触還元す
ることにより式（Ｉ ｇ）の化合物を製造することがで
きる。
［２１巻（下）１７５頁）に従って、適当な有機溶媒中
酸化白金又はパラジウム炭等の触媒の存在下接触還元す
ることにより式（Ｉ ｇ）の化合物を製造することがで
きる。
尚、前記製造法ａ）〜ｅ）においてＲ，、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４，Ｙ。
Ｒ４，Ｙ。
Ｙ２、ｎ及び２は前記に同じであり、Ｑはハロゲン原子
を、Ｒ５は低級アルコキシカルボニル基又は水酸基を、
Ｒ６は低級アルキル基を意味する。
を、Ｒ５は低級アルコキシカルボニル基又は水酸基を、
Ｒ６は低級アルキル基を意味する。
次に、式（ＩＩ）の原料化合物の製造法を説明する。
ａ）
即ち、式（Ｖｌ ）の化合物を１．２−ジクロロエタン
等の有ｍ溶媒中無水塩化アルミニウムの存在下式（■）
の化合物と反応させることにより式い■）の化合物を製
造することができる。これを公知の方法（ケミカル ア
ブストラクト、４８，５００ｄ ）に従ってピリジン及
びピペリジンの存在下式（ＩＸ）の化合物と反応させる
ことにより式（Ｘ）の化合物を製造することができる。
等の有ｍ溶媒中無水塩化アルミニウムの存在下式（■）
の化合物と反応させることにより式い■）の化合物を製
造することができる。これを公知の方法（ケミカル ア
ブストラクト、４８，５００ｄ ）に従ってピリジン及
びピペリジンの存在下式（ＩＸ）の化合物と反応させる
ことにより式（Ｘ）の化合物を製造することができる。
又、式（Ｘ）において、Ｒ１が水素原子である式（Ｘａ
）の化合物は、式（■）の化合物を公知の方法（ケミ
カル アブストラクト、４９．１３９８１ａもしくは旦
、５００ｇ、又は、ジャーナル・オブ・ソサイエテイー
・インディア・リサーチ１１３．３４７〜３４８ （１
８５２） ）に従って水素化ナトリウム又はナトリウム
の存在下エチルホルメートと反応させることによっても
製造することができる。該反応を行った際に式（■′）
の化合物が副生ずることがあるが、該化合物を約１４０
〜１７０℃に加熱することにより式（Ｘ、ａ）の化合物
を製造することができる。以上のようにして製された式
（Ｘ）の化合物をベンゼン等の非極性有機溶媒中無水塩
化アルミニウムと約５０〜１００℃で反応させることに
より式（Ｉｌａ）の化合物を製造することができる。
）の化合物は、式（■）の化合物を公知の方法（ケミ
カル アブストラクト、４９．１３９８１ａもしくは旦
、５００ｇ、又は、ジャーナル・オブ・ソサイエテイー
・インディア・リサーチ１１３．３４７〜３４８ （１
８５２） ）に従って水素化ナトリウム又はナトリウム
の存在下エチルホルメートと反応させることによっても
製造することができる。該反応を行った際に式（■′）
の化合物が副生ずることがあるが、該化合物を約１４０
〜１７０℃に加熱することにより式（Ｘ、ａ）の化合物
を製造することができる。以上のようにして製された式
（Ｘ）の化合物をベンゼン等の非極性有機溶媒中無水塩
化アルミニウムと約５０〜１００℃で反応させることに
より式（Ｉｌａ）の化合物を製造することができる。
即ち、式（Ｖｌ）の化合物を無水塩化アルミニウムの存
在下アセチルクロリドと反応させることにより式（ｘｌ
）の化合物を製造することができる。
在下アセチルクロリドと反応させることにより式（ｘｌ
）の化合物を製造することができる。
これを公知の方法（シンセシス、１１．９０１〜９０３
＜１９７９））に従って式（刈）の化合物と反応させる
ことにより式（Ｊ）の化合物を製造することができる。
＜１９７９））に従って式（刈）の化合物と反応させる
ことにより式（Ｊ）の化合物を製造することができる。
これを臭素と反応させて式（児）の化合物を製造した後
、式（ＸＶ）の化合物と反応させることにより式（ＸＶ
Ｉ）の化合物を製造することができる。これを臭化水素
酸と反応させることにより式（Ｉｌｂ）の化合物を製造
することができる。又、原料化合物の製造法ａ）で使用
される式（■）の化合物は、以下のようにして製造する
ことができる。
、式（ＸＶ）の化合物と反応させることにより式（ＸＶ
Ｉ）の化合物を製造することができる。これを臭化水素
酸と反応させることにより式（Ｉｌｂ）の化合物を製造
することができる。又、原料化合物の製造法ａ）で使用
される式（■）の化合物は、以下のようにして製造する
ことができる。
Ｒ２１ＣＨ２ＣＯＯＨ−→（■）
（ＸＶＩＩ）
即ち、式（ＸＶＴＩ）の化合物をチオニルクロリドと反
応させることにより式（■）の化合物を製造することが
できる。
応させることにより式（■）の化合物を製造することが
できる。
尚、前記原料化合物の製造法において、Ｒ，、Ｙ、、
Ｙ２は前記に同じであり、Ｒ２１は低級アルキル基、１
個以上の置換基を有してもよい環状アルキル基、１個以
上の置換基を有してもよいアリール基、１個以上の置換
基を有してもよいアルアルキル基を、Ｒ２２はモノもし
くはジ低級アルキルアミノ基又は１個以上の置換基を有
してもよい環状アミノ基を意味する。
Ｙ２は前記に同じであり、Ｒ２１は低級アルキル基、１
個以上の置換基を有してもよい環状アルキル基、１個以
上の置換基を有してもよいアリール基、１個以上の置換
基を有してもよいアルアルキル基を、Ｒ２２はモノもし
くはジ低級アルキルアミノ基又は１個以上の置換基を有
してもよい環状アミノ基を意味する。
〈発明の効果〉
本発明の式（Ｉ）の化合物は尿酸排泄作用、利尿作用及
び降圧作用に優れており、医薬として有用な化合物であ
る。
び降圧作用に優れており、医薬として有用な化合物であ
る。
以下に本発明化合物の有する薬理作用を具体的に示す。
１）利尿及び塩類排泄作用
実験前日より絶食した雄性ラット（体重１５０〜２５０
ｇ）に経口ゾンデにより生理食塩液の経口負荷（２５ｍ
ｌ／ｋｇ）を行い、引き続き０．銚カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁した試験化合物を経口投与した。投与５
時間後尿量及び尿中ナトリウム排泄量を測定した。対照
群の動物には０．瀉カルボキシメチルセルロースのみを
経口投与した。
ｇ）に経口ゾンデにより生理食塩液の経口負荷（２５ｍ
ｌ／ｋｇ）を行い、引き続き０．銚カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁した試験化合物を経口投与した。投与５
時間後尿量及び尿中ナトリウム排泄量を測定した。対照
群の動物には０．瀉カルボキシメチルセルロースのみを
経口投与した。
結果を表１に示した。
表１
＊ Ｐ＜ ０．０５、 ＩＩ Ｐ＜ ０．０１
ＶＳ対照群尚、表１の尿量及び尿中Ｎａ量は以下の
式により算出した。
ＶＳ対照群尚、表１の尿量及び尿中Ｎａ量は以下の
式により算出した。
尿量＝（試験化合物投与群の尿量）
−（対照群の尿量）
尿中Ｎａ量＝（試験化合物投与群の尿中Ｎａ量）−（対
照群の尿中Ｎａ量） 表１から明らかなように本発明の化合物は対照のチェニ
ル酸に比べ優れた利尿及び塩類排泄作用を示した。
照群の尿中Ｎａ量） 表１から明らかなように本発明の化合物は対照のチェニ
ル酸に比べ優れた利尿及び塩類排泄作用を示した。
２）尿酸排泄作用
実験前日より絶食した雄性ラット（体重１５０〜２ｓｏ
ｇ）に経口ゾンデにより生理食塩液の経口負荷（２５ｍ
ｌ／ｋｇ）を行い、引き続きＯ０詰カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁した試験化合物を経口投与した。経口投
与６０分後より３０分間に亘って尿量を測定し、その後
麻酔を施した後、頚動脈血を採取した。尿中及び血清中
尿酸濃度を酵素法により定量し、一方、尿中及び血清中
クレアチニン濃度をＪａｆｆｅ法により定量し、尿酸排
泄率を求めた。
ｇ）に経口ゾンデにより生理食塩液の経口負荷（２５ｍ
ｌ／ｋｇ）を行い、引き続きＯ０詰カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁した試験化合物を経口投与した。経口投
与６０分後より３０分間に亘って尿量を測定し、その後
麻酔を施した後、頚動脈血を採取した。尿中及び血清中
尿酸濃度を酵素法により定量し、一方、尿中及び血清中
クレアチニン濃度をＪａｆｆｅ法により定量し、尿酸排
泄率を求めた。
結果を表２に示した。
表２
Ｉ Ｐ＜０．１１１５、 ＄Ｉ Ｐ＜０．ＱＩ Ｖ
ＳＳ対照裏表２ら明らかなように、本発明の化合物は対
照のチェニル酸に比べ優れた尿酸排泄作用を示した。
ＳＳ対照裏表２ら明らかなように、本発明の化合物は対
照のチェニル酸に比べ優れた尿酸排泄作用を示した。
３） 抗高血圧作用
雄性ラット（生後４週令、（体重１２０〜２５０ｇ）を
用い５ｅｙｌｅらの方法（アメリカン・ハート・ジャー
ナル３７，１００９．（１９４９） ）ニ従ッテＤｏｃ
Ａ（デオキシコルチコステロンアセテート）処置及び１
零食塩水飲水により作製した高血圧ラットに試験化合物
を１日１回４週間に亘って経口投与した。投与開始後１
週間ごとに実験動物の血圧を尾動脈よりｔａｉｌ ｃｕ
ｆｆ法により測定した。
用い５ｅｙｌｅらの方法（アメリカン・ハート・ジャー
ナル３７，１００９．（１９４９） ）ニ従ッテＤｏｃ
Ａ（デオキシコルチコステロンアセテート）処置及び１
零食塩水飲水により作製した高血圧ラットに試験化合物
を１日１回４週間に亘って経口投与した。投与開始後１
週間ごとに実験動物の血圧を尾動脈よりｔａｉｌ ｃｕ
ｆｆ法により測定した。
結果を表３に示した。
表３
＊Ｐ＜０．０５、 傘＊ Ｐ＜０．０１ ＶＳ対
照群尚、降圧度は以下の式により算出した。
照群尚、降圧度は以下の式により算出した。
降圧度（△ｍｍＨｇ ） ＝
（試験化合物投与群の収縮期血圧）
−（対照群の収縮期血圧）
表３から明らかなように、本発明の化合物は対照のチェ
ニル酸に比べ優れた抗高血圧作用を示した。
ニル酸に比べ優れた抗高血圧作用を示した。
化合物ａ：（（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル
−４８−１−ベンゾビラン−７−イル）オキシ］酢酸化
合物ｂ：［（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−
４８−１−ベンゾビラン−７−イル）オキシ］酢酸化合
物ｃ：（［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イル］オキ
シ）酢酸 化合物ｄ：（［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ〜１−ベンゾビラン−７−イル］
オキシ）酢酸 化合物ｅ：（（３−ベンジル−５−クロロ−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イル）オキシコ酢酸更
に本発明を参考例及び実施例により説明するが、本発明
はこれらによって限定されるものではない。
−４８−１−ベンゾビラン−７−イル）オキシ］酢酸化
合物ｂ：［（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−
４８−１−ベンゾビラン−７−イル）オキシ］酢酸化合
物ｃ：（［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イル］オキ
シ）酢酸 化合物ｄ：（［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ〜１−ベンゾビラン−７−イル］
オキシ）酢酸 化合物ｅ：（（３−ベンジル−５−クロロ−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イル）オキシコ酢酸更
に本発明を参考例及び実施例により説明するが、本発明
はこれらによって限定されるものではない。
参考例１
工程ａ １−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メ
トキシ）フェニル−２−（２−メチルフェニル）−二タ
ンーｌ−オン 無水塩化アルミニウム３９０ｇと塩化亜鉛３８ｇを１．
２−ジクロルエタン４℃に懸濁させ、 ０℃に冷却しな
がら３０分間攪拌した。この溶液中に５−クロロ−１，
３−ジメトキベンゼン４８３ｇの１．２−ジクロロエタ
ン溶液４００ｍ１を加えた。反応液を食塩−氷にて冷却
し、−１０℃に保ちながら、２−メチルフェニルアセチ
ルクロリド４７０ｇの１．２−ジクロロエタン溶液４０
０＋＋＋Ｑを１．５時間で滴下した。滴下後、室温下１
時間攪拌し、ついで７０℃に加温し、さらに１時間攪拌
した。反応液を塩酸を加えた氷水中に注ぎクロロホルム
にて抽出し、クロロホルム層を水洗後、芒硝にて乾燥し
、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をベンゼンから
再結晶して標記化合物を３８０ｇ得た。融点１０７〜１
０８℃工程ｂ５−クロロ−７−メドキシー３−（２−メ
チルフェニル）−４−オキソ−４日−１−ベンゾビラン
得られた化合物３０３ｇを１．４−ジオキサン１℃中に
溶解し、ギ酸エチル１．３ｆＬ加えた後、水冷攪拌下６
韓の水素化ナトリウム１１３ｇを少量ずつ加えた。
トキシ）フェニル−２−（２−メチルフェニル）−二タ
ンーｌ−オン 無水塩化アルミニウム３９０ｇと塩化亜鉛３８ｇを１．
２−ジクロルエタン４℃に懸濁させ、 ０℃に冷却しな
がら３０分間攪拌した。この溶液中に５−クロロ−１，
３−ジメトキベンゼン４８３ｇの１．２−ジクロロエタ
ン溶液４００ｍ１を加えた。反応液を食塩−氷にて冷却
し、−１０℃に保ちながら、２−メチルフェニルアセチ
ルクロリド４７０ｇの１．２−ジクロロエタン溶液４０
０＋＋＋Ｑを１．５時間で滴下した。滴下後、室温下１
時間攪拌し、ついで７０℃に加温し、さらに１時間攪拌
した。反応液を塩酸を加えた氷水中に注ぎクロロホルム
にて抽出し、クロロホルム層を水洗後、芒硝にて乾燥し
、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をベンゼンから
再結晶して標記化合物を３８０ｇ得た。融点１０７〜１
０８℃工程ｂ５−クロロ−７−メドキシー３−（２−メ
チルフェニル）−４−オキソ−４日−１−ベンゾビラン
得られた化合物３０３ｇを１．４−ジオキサン１℃中に
溶解し、ギ酸エチル１．３ｆＬ加えた後、水冷攪拌下６
韓の水素化ナトリウム１１３ｇを少量ずつ加えた。
ついで反応液を４０℃に加温し、３時間反応した。
次に反応液を、塩酸を加えた氷水中に注ぎ、クロロホル
ムにて抽出し、クロロホルム層を水洗後、芒硝にて乾燥
した後、減圧下溶媒を留去した。残漬を減圧下１８０℃
に１時間加温し、次いでベンゼンより再結晶し、標記化
合物を２５０ｇ得た。
ムにて抽出し、クロロホルム層を水洗後、芒硝にて乾燥
した後、減圧下溶媒を留去した。残漬を減圧下１８０℃
に１時間加温し、次いでベンゼンより再結晶し、標記化
合物を２５０ｇ得た。
融点１５９〜１６０℃
工程Ｃ５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（２−メチル
フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン得ら
れた化合物２２５ｇを２．５℃のベンゼンに懸濁し、無
水塩化アルミニウム３００ｇを加え１時間還流した。放
冷後、反応液中に石油エーテルｉ、ｓｆｌを加え、−夜
装置した後、有機層をデカンテーションによって除去し
た。残漬中に氷水を加え激しく攪拌し、不溶の結晶を濾
取した。得られた結晶を熱水で洗浄後乾燥して標記化合
物を２１０ｇ得た。
フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン得ら
れた化合物２２５ｇを２．５℃のベンゼンに懸濁し、無
水塩化アルミニウム３００ｇを加え１時間還流した。放
冷後、反応液中に石油エーテルｉ、ｓｆｌを加え、−夜
装置した後、有機層をデカンテーションによって除去し
た。残漬中に氷水を加え激しく攪拌し、不溶の結晶を濾
取した。得られた結晶を熱水で洗浄後乾燥して標記化合
物を２１０ｇ得た。
融点２９０℃以上
参考例１と同様にして参考例２〜１２の化合物を製造し
た。
た。
参考例１３
工程ａ １−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メ
トキシ）フェニル−３−メチル−ブタン−１オン参考例
１工程ａと同様にして標記化合物を製造した。
トキシ）フェニル−３−メチル−ブタン−１オン参考例
１工程ａと同様にして標記化合物を製造した。
工程ｂ５−クロロー３−イソプロピル−７−メドキシー
４−オキソ−４８−１−ベンゾビラン得られた化合物４
４ｇをギ酸エチル２３０ｎｌにとかし、ワイヤー状の金
属ナトリウム１２．４ｇを加え室温下３時間攪拌した。
４−オキソ−４８−１−ベンゾビラン得られた化合物４
４ｇをギ酸エチル２３０ｎｌにとかし、ワイヤー状の金
属ナトリウム１２．４ｇを加え室温下３時間攪拌した。
ナトリウムが溶解した後、反応液を６０℃まで加温し、
２時間攪拌した。ついで反応液を塩酸を加えた氷水中に
注ぎ、有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽出し
た。有機層とクロロホルム層とを合せて、水洗、飽和食
塩水で洗浄後、芒硝にて乾燥した。減圧下溶媒を留去し
得られた残漬を減圧下、 １６０℃に加温し、１時間脱
水反応に付した。残漬をベンゼンより再結晶して標記化
合物を１７．６ｇ得た。
２時間攪拌した。ついで反応液を塩酸を加えた氷水中に
注ぎ、有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽出し
た。有機層とクロロホルム層とを合せて、水洗、飽和食
塩水で洗浄後、芒硝にて乾燥した。減圧下溶媒を留去し
得られた残漬を減圧下、 １６０℃に加温し、１時間脱
水反応に付した。残漬をベンゼンより再結晶して標記化
合物を１７．６ｇ得た。
融点 １７７−１７９℃
工程Ｃ５−クロロ−３−イソプロピル−７−ヒドロキシ
−４−オキソ−４ト１−ベンゾビラン得られた化合物を
参考例１工程Ｃと同様にして標記化合物を製造した。融
点２５６−２６０℃（分解）参考例１４ ５−クロロ−
３−シクロベンチルー７−ヒドロキシ−４−オキソ−４
８−１−ベンゾピラン参考例１３と同様にして標記化合
物を製造した。
−４−オキソ−４ト１−ベンゾビラン得られた化合物を
参考例１工程Ｃと同様にして標記化合物を製造した。融
点２５６−２６０℃（分解）参考例１４ ５−クロロ−
３−シクロベンチルー７−ヒドロキシ−４−オキソ−４
８−１−ベンゾピラン参考例１３と同様にして標記化合
物を製造した。
融点 ２８２−２８４℃
参考例１５
工程ａ １−（２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシ−
４−メトキシ）フェニル−２−フェニル−エタン−１−
オン参考例１工程ａと同様にして標記化合物を製造した
。 融点 １７９−１８０℃ 工程ｂ５．６−ジクロロ−７−メドキシー４−オキソ−
３−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾビラン得られた化合物
２８．４ｇオルトギ酸エチル１７３ｍ１乾燥したピリジ
ン２３０ｍＩＬ、乾燥したピペリジン９ｍ℃を加え合せ
４時間速流した。反応液を塩酸を加えた氷水中に注ぎ、
不溶物をジクロロメタンにて抽出した。有機層を水洗し
、芒硝にて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残漬をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、得られた粗結晶をベンゼ
ンより再結晶して標記化合物を１４．３ｇ得た。
４−メトキシ）フェニル−２−フェニル−エタン−１−
オン参考例１工程ａと同様にして標記化合物を製造した
。 融点 １７９−１８０℃ 工程ｂ５．６−ジクロロ−７−メドキシー４−オキソ−
３−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾビラン得られた化合物
２８．４ｇオルトギ酸エチル１７３ｍ１乾燥したピリジ
ン２３０ｍＩＬ、乾燥したピペリジン９ｍ℃を加え合せ
４時間速流した。反応液を塩酸を加えた氷水中に注ぎ、
不溶物をジクロロメタンにて抽出した。有機層を水洗し
、芒硝にて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残漬をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、得られた粗結晶をベンゼ
ンより再結晶して標記化合物を１４．３ｇ得た。
融点２１８−２１８℃
工程ｃ５，６−ジクロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−フェニル−４日−１−ベンゾビラン得られた化合
物を参考例１工程Ｃと同様にして標記化合物を製造した
。 融点２９０℃以上参考例１５と同様にして参考例１
６〜２１の化合物を参考例２２ 工程ａ５−クロロ−７−メドキシー２−メチル−３−（
２−メチルフェニル）−４−オキソ−４）１−１−ベン
ゾビラン 参考例１工程ａで得られた １−（２−クロロ−６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ）フェニル−２−（２−メチル
フェニル）−エタン−１−オン１７．８ｇを乾燥ピリジ
ン１５０ａｌ中に溶解し、乾燥したピペリジン６．５＋
ｎｉ。
−３−フェニル−４日−１−ベンゾビラン得られた化合
物を参考例１工程Ｃと同様にして標記化合物を製造した
。 融点２９０℃以上参考例１５と同様にして参考例１
６〜２１の化合物を参考例２２ 工程ａ５−クロロ−７−メドキシー２−メチル−３−（
２−メチルフェニル）−４−オキソ−４）１−１−ベン
ゾビラン 参考例１工程ａで得られた １−（２−クロロ−６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ）フェニル−２−（２−メチル
フェニル）−エタン−１−オン１７．８ｇを乾燥ピリジ
ン１５０ａｌ中に溶解し、乾燥したピペリジン６．５＋
ｎｉ。
オルト酢酸エチル１５ｇを加え７時間加熱還流した。反
応液を放冷後、希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、得られた粗結晶
をエタノールから再結晶して標記化合物を３．０ｇ得た
。融点 １３８−１４０℃工程ｂ５−クロロ−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン 得られた化合物を参考例１工程Ｃと同様にして標記化合
物を製造した。
応液を放冷後、希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、得られた粗結晶
をエタノールから再結晶して標記化合物を３．０ｇ得た
。融点 １３８−１４０℃工程ｂ５−クロロ−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン 得られた化合物を参考例１工程Ｃと同様にして標記化合
物を製造した。
参考例２３
５−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニ
ル−４−オキソ−４日−１−ベンゾピラン参考例２２と
同様にして標記化合物を製造した。
ル−４−オキソ−４日−１−ベンゾピラン参考例２２と
同様にして標記化合物を製造した。
融点３００℃以上
参考例２４
工程ａ２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−ア
セトフェノン １．２−ジクロロエタン４８０ｍｕ中に粉砕した無水塩
化アルミニウム４６．４８と塩化亜鉛４．７４ｇを加え
、３０分間攪拌した。水冷下５−クロロー１．３−ジメ
トキシベンゼン６０ｇを１，２−ジクロロエタン１５０
ｍｕ中に溶解した溶液を加えた。ついで反応液を一１０
℃〜−１５℃の温度に保ちながらアセチルクロリド２７
．３ｇを３０分を要して滴下した。滴下後０℃にて２時
間攪拌後、続いて７０℃まで加温して、１．５時間攪拌
した。反応液を放冷し、塩酸を加えた氷水中に注ぎ、ク
ロロホルムにて抽出した。クロロホルム珊を芒硝で乾燥
後、減圧下濃縮し、得られた残渣を石油エーテルから結
晶化して、副生成物とじて４−クロロ−２−ヒドロキシ
−６−メドキシーアセトフエノンを含む標記化合物を４
５．（１ｇ得た。
セトフェノン １．２−ジクロロエタン４８０ｍｕ中に粉砕した無水塩
化アルミニウム４６．４８と塩化亜鉛４．７４ｇを加え
、３０分間攪拌した。水冷下５−クロロー１．３−ジメ
トキシベンゼン６０ｇを１，２−ジクロロエタン１５０
ｍｕ中に溶解した溶液を加えた。ついで反応液を一１０
℃〜−１５℃の温度に保ちながらアセチルクロリド２７
．３ｇを３０分を要して滴下した。滴下後０℃にて２時
間攪拌後、続いて７０℃まで加温して、１．５時間攪拌
した。反応液を放冷し、塩酸を加えた氷水中に注ぎ、ク
ロロホルムにて抽出した。クロロホルム珊を芒硝で乾燥
後、減圧下濃縮し、得られた残渣を石油エーテルから結
晶化して、副生成物とじて４−クロロ−２−ヒドロキシ
−６−メドキシーアセトフエノンを含む標記化合物を４
５．（１ｇ得た。
工ａｂ １−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メ
トキシ）フェニル−３−ジメチルアミノ−２−プロペン
−１−オン 得られた化合物４４．０ｇをジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール４４．０Ｉ１１λ中に溶解し、６０℃に
加温して３０分間攪拌した。ついで過剰のジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールを減圧下留去し、残漬をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物の粗結晶を
２６ｇ得た。
トキシ）フェニル−３−ジメチルアミノ−２−プロペン
−１−オン 得られた化合物４４．０ｇをジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール４４．０Ｉ１１λ中に溶解し、６０℃に
加温して３０分間攪拌した。ついで過剰のジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールを減圧下留去し、残漬をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物の粗結晶を
２６ｇ得た。
工程ｃ３−ブロモー５−クロロ−７−メドキシー４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン 得られた化合物２６ｇをクロロホルム２６０ｍλ中に溶
解し、−１０〜−１５℃に冷却、攪拌しながら、ブロム
５．２４ｍＪＺをクロロホルムＳｎｌ中に溶解した溶液
を徐々に滴下した。ついで０℃で３０分攪拌した後、水
を加えて攪拌し、クロロホルムにて抽出した。クロロホ
ルム層を芒硝で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残漬を
ベンゼンより再結晶して標記化合物を８．４ｇ得た。融
点１７６−１７７℃工程ｄ５−クロロー７−メドキシー
４−オキソ−３−ピペリジニル−４８−１−ベンゾピラ
ン得られた化合物２．８ｇをヘキサメチルホスヒリック
トリアミド ２０ｍｌ１中に溶解し、ピペリジン５．７
ｍλを加え、室温下２日間攪拌した。ついで反応液を氷
水中に注ぎ析出孔を濾取した。得られた粗結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、標記化合物を２．８ｇ得た
。融点１２２−１２５℃工程ｅ５−クロロ−７−ヒドロ
キシ−４−オキソ−３−（１−ピペリジニル）−４８−
１−ベンゾビラン臭化水素酸塩 得られた化合物２．８ｇを４８零臭化水素酸１３０ｍＪ
２中に懸濁し、１５０℃に加温し、６時間加熱攪拌した
。反応液を冷却し、析出孔を濾取した。得られた結晶を
水洗後乾燥し、標記化合物を３．３ｇ得た。
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン 得られた化合物２６ｇをクロロホルム２６０ｍλ中に溶
解し、−１０〜−１５℃に冷却、攪拌しながら、ブロム
５．２４ｍＪＺをクロロホルムＳｎｌ中に溶解した溶液
を徐々に滴下した。ついで０℃で３０分攪拌した後、水
を加えて攪拌し、クロロホルムにて抽出した。クロロホ
ルム層を芒硝で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残漬を
ベンゼンより再結晶して標記化合物を８．４ｇ得た。融
点１７６−１７７℃工程ｄ５−クロロー７−メドキシー
４−オキソ−３−ピペリジニル−４８−１−ベンゾピラ
ン得られた化合物２．８ｇをヘキサメチルホスヒリック
トリアミド ２０ｍｌ１中に溶解し、ピペリジン５．７
ｍλを加え、室温下２日間攪拌した。ついで反応液を氷
水中に注ぎ析出孔を濾取した。得られた粗結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、標記化合物を２．８ｇ得た
。融点１２２−１２５℃工程ｅ５−クロロ−７−ヒドロ
キシ−４−オキソ−３−（１−ピペリジニル）−４８−
１−ベンゾビラン臭化水素酸塩 得られた化合物２．８ｇを４８零臭化水素酸１３０ｍＪ
２中に懸濁し、１５０℃に加温し、６時間加熱攪拌した
。反応液を冷却し、析出孔を濾取した。得られた結晶を
水洗後乾燥し、標記化合物を３．３ｇ得た。
実施例１エチル（［５−り四ロー３−（２−メチルフェ
ニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ
ル］オキシ）アセテート ５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン１１４ｇを
アセトン１１に懸濁し、無水炭酸カリウム６０．４ｇ、
ブロム酢酸エチル７３．０ｇを加え１．５時間還流した
。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得ら
れた残漬をエタノールから再結晶して標記化合物１３２
ｇを得た。融点１２２−１２３℃実施例１と同様にして
、実施例２〜２４の化合物を製造した。
ニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ
ル］オキシ）アセテート ５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン１１４ｇを
アセトン１１に懸濁し、無水炭酸カリウム６０．４ｇ、
ブロム酢酸エチル７３．０ｇを加え１．５時間還流した
。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得ら
れた残漬をエタノールから再結晶して標記化合物１３２
ｇを得た。融点１２２−１２３℃実施例１と同様にして
、実施例２〜２４の化合物を製造した。
実施例２５
エチル（［４−オキソ−３−フェニル−５−トリフルオ
ロメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルコオギシ
）アセテート 銅粉９．５ｇ、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
３０ｍｕをステンレススチールの反応管に入れドライア
イスーアセトンン令却下、ヨードトリフルオロメチル６
ｍｆ！、を封入し、１２５℃に加温し、２．５時間、加
熱攪拌した。放冷後、この反応液中にエチル（［５−ヨ
ード−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−７−イル］オキシ）アセテート３．５ｇを加え、
窒素ガスを封入し、４５℃に加温して１２時間攪拌した
。反応液をベンゼン：エチルアセテート＝１：１の混合
溶媒５００ｎ＋Ｑ中に注ぎ、ついで氷水５０ＱｍｆＬを
加え３０分攪拌した。析出物をセライトを通して濾去し
、濾液を水洗後、芒硝にて乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、得られた
粗結晶をエタノールから再結晶して、標記化合物２．６
５ｇを得た。
ロメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルコオギシ
）アセテート 銅粉９．５ｇ、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
３０ｍｕをステンレススチールの反応管に入れドライア
イスーアセトンン令却下、ヨードトリフルオロメチル６
ｍｆ！、を封入し、１２５℃に加温し、２．５時間、加
熱攪拌した。放冷後、この反応液中にエチル（［５−ヨ
ード−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−７−イル］オキシ）アセテート３．５ｇを加え、
窒素ガスを封入し、４５℃に加温して１２時間攪拌した
。反応液をベンゼン：エチルアセテート＝１：１の混合
溶媒５００ｎ＋Ｑ中に注ぎ、ついで氷水５０ＱｍｆＬを
加え３０分攪拌した。析出物をセライトを通して濾去し
、濾液を水洗後、芒硝にて乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、得られた
粗結晶をエタノールから再結晶して、標記化合物２．６
５ｇを得た。
融点１３９−１４０℃
実施例２６
エチル（［５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）
−４−才キソー４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オ
キシ）アセテート エチル（［５−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ）アセテ−）−５，５ｇをアセトン１５０ａｌ中
に加熱下溶解し、無水炭酸カリウム４．８ｇを加えた。
−４−才キソー４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オ
キシ）アセテート エチル（［５−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ）アセテ−）−５，５ｇをアセトン１５０ａｌ中
に加熱下溶解し、無水炭酸カリウム４．８ｇを加えた。
この溶液中にヨードメチル３．軸λを加え２時間加熱還
流した。冷機、溶媒を減圧下留去し、残渣中に水を加え
、不溶物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を芒硝で乾
燥後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をエタノール−クロ
ロホルムから再結晶して標記化合物５、Ｏｇを得た。融
点１２１−１２２℃実施例２６と同様にして、実施例２
フ及びｚ８の化合物を製造した。
流した。冷機、溶媒を減圧下留去し、残渣中に水を加え
、不溶物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を芒硝で乾
燥後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をエタノール−クロ
ロホルムから再結晶して標記化合物５、Ｏｇを得た。融
点１２１−１２２℃実施例２６と同様にして、実施例２
フ及びｚ８の化合物を製造した。
実施例２９
（〔５−クロロ−３−（２−メチルフェニル）−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ）酢
酸壬チル（［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル）
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オ
キシ）アセテート１３２ｇをエタノール１．２Ｊｌ中に
懸濁し、室温下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液 ０．５３
ｊ２を徐々に精工した。室温下３時間攪拌後、不溶物を
濾去し、水冷攪拌下濾液中に塩酸を加えて酸性とし、室
温下−夜攪拌した。析出晶を濾取し、水洗乾燥して標記
化合物１０５ｇを得た。 融点１９１−１９２℃ＮＭＲ
δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄｓ 、 ＴＭＳ）２．１８（３
Ｈ，Ｓ） 、４．９４（２Ｈ，Ｓ） 、７．１〜７．３
（４Ｈ，Ｉｌ＋） 。
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ）酢
酸壬チル（［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル）
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オ
キシ）アセテート１３２ｇをエタノール１．２Ｊｌ中に
懸濁し、室温下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液 ０．５３
ｊ２を徐々に精工した。室温下３時間攪拌後、不溶物を
濾去し、水冷攪拌下濾液中に塩酸を加えて酸性とし、室
温下−夜攪拌した。析出晶を濾取し、水洗乾燥して標記
化合物１０５ｇを得た。 融点１９１−１９２℃ＮＭＲ
δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄｓ 、 ＴＭＳ）２．１８（３
Ｈ，Ｓ） 、４．９４（２Ｈ，Ｓ） 、７．１〜７．３
（４Ｈ，Ｉｌ＋） 。
８．２０ （１）１．Ｓ）
実施例２９と同様にして、実施例３０〜５３の化合物を
製造した。
製造した。
実施例５４
（【５−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ
）酢酸 エチル（［５−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ）アセテート１．７ｇを乾燥したジクロロメタン
１００ｍ１中に溶解し、ドライアイス−アセトンにて冷
却し、ボロントリブロマイド３．０ｍｆＬを少量ずつ滴
下した。ついで３時間加熱還流した。冷機減圧下溶媒を
留去し、残漬に希塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し
、水洗後風乾し、エタノールから再結晶して標記化合物
１．０ｇを得た。
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ
）酢酸 エチル（［５−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ）アセテート１．７ｇを乾燥したジクロロメタン
１００ｍ１中に溶解し、ドライアイス−アセトンにて冷
却し、ボロントリブロマイド３．０ｍｆＬを少量ずつ滴
下した。ついで３時間加熱還流した。冷機減圧下溶媒を
留去し、残漬に希塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し
、水洗後風乾し、エタノールから再結晶して標記化合物
１．０ｇを得た。
融点１１３８−ＩＨｔ （分解）
ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ、 、 ＴＭＳ）４．８
７（２）１．ｓ） 、８．６５−６．９０（２ｔ（、ｍ
） 、７．０７ （２）１．ｓ） 。
７（２）１．ｓ） 、８．６５−６．９０（２ｔ（、ｍ
） 、７．０７ （２）１．ｓ） 。
８．９５−７．３０ （２Ｈ，ｍ） 、ａ、ｔｏ （０
１，ｓ） 、９．’２２ （ＩＨ，ｓ）実施例５５ （［５−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−オキソ−３−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ
）酢酸 ′（［５−クロロ−４−オキソ３−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ）酢酸１ｇをメタノ
ール２００ｍ１に加温溶解して、酸化白金５０ｍｇを加
え、接触還元に付した。等モルの水素を吸収させた後、
白金触媒を濾去した。濾液中のメタノールを留去し、残
漬をクロロホルムより再結晶して標記化合物０．４８を
得た。 融点１７１−１７３℃ＮＭＲδｐｐｍ （ＤＭ
ＳＯ−ｄｏ 、ＴＭＳ）４．１１（１）１．ｄｄ） 、
４．６−５．０（４Ｈ，ｍ）’、６．５８（ＩＨ，ｄ）
。
１，ｓ） 、９．’２２ （ＩＨ，ｓ）実施例５５ （［５−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−オキソ−３−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ
）酢酸 ′（［５−クロロ−４−オキソ３−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ）酢酸１ｇをメタノ
ール２００ｍ１に加温溶解して、酸化白金５０ｍｇを加
え、接触還元に付した。等モルの水素を吸収させた後、
白金触媒を濾去した。濾液中のメタノールを留去し、残
漬をクロロホルムより再結晶して標記化合物０．４８を
得た。 融点１７１−１７３℃ＮＭＲδｐｐｍ （ＤＭ
ＳＯ−ｄｏ 、ＴＭＳ）４．１１（１）１．ｄｄ） 、
４．６−５．０（４Ｈ，ｍ）’、６．５８（ＩＨ，ｄ）
。
８．７５ （１）１．ｄ）、７ＪＯ（５Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ）実施例５６ 工程ａ （（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ）アセトニトリル ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロ
キシ−４−オキソ−４）１−１−ベンゾピラン１．４ｇ
をアセトン５０ｆｆ１１に溶解し、無水炭酸カリウム０
．７ｇ、クロロアセトニトリル０．３８ｇ、ヨウ化カリ
ウム０．１５ｇを加え８時間還流した。反応液中に水を
加え析出具を濾取した。エタノールより再結晶して標記
化合物１．４ｇを得た。 融点１７４−１７５℃工）１
ｂ （［５−クロロ−３〜（２−クロロフェニル）−
４−オキソ−４）１−１−ベンゾピラン−７−イル］オ
キシメチル）テトラゾール
ｓ）実施例５６ 工程ａ （（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ）アセトニトリル ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロ
キシ−４−オキソ−４）１−１−ベンゾピラン１．４ｇ
をアセトン５０ｆｆ１１に溶解し、無水炭酸カリウム０
．７ｇ、クロロアセトニトリル０．３８ｇ、ヨウ化カリ
ウム０．１５ｇを加え８時間還流した。反応液中に水を
加え析出具を濾取した。エタノールより再結晶して標記
化合物１．４ｇを得た。 融点１７４−１７５℃工）１
ｂ （［５−クロロ−３〜（２−クロロフェニル）−
４−オキソ−４）１−１−ベンゾピラン−７−イル］オ
キシメチル）テトラゾール
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同じ又は異なって水素原子
、低級アルキル基、１個以上の置換基を有してもよい環
状アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、
１個以上の置換基を有してもよい環状アミノ基、１個以
上の置換基を有してもよいアリール基又は１個以上の置
換基を有してもよいアルアルキル基を、Ｙ＿１及びＹ＿
２は同じ又は異なって水素原子、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子又はトリハロゲノメチル基を、Ｚはカルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、
水酸基又は−ＣＯＮＲ＿３Ｒ＿４（Ｒ＿３及びＲ＿４は
各々水素原子又は低級アルキル基を意味する。）を、ｎ
は１〜６の整数を、■は単結合又は二重結合を意味する
。但し、Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ｒ＿２が水素原子、Ｒ＿１が
フェニル基、ｎが１、Ｚがカルボキシル基又はアルコキ
シカルボニル基及び■が二重結合である組合せ並びにＹ
＿１、Ｙ＿２、Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２がフェニル基
、ｎが１、Ｚがカルボキシル基又はアルコキシカルボニ
ル基及び■が二重結合である組合せを除く。］で表わさ
れる化合物及びその塩
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12942086 | 1986-06-04 | ||
| JP61-129420 | 1986-06-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63107971A true JPS63107971A (ja) | 1988-05-12 |
| JPH0681750B2 JPH0681750B2 (ja) | 1994-10-19 |
Family
ID=15009071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62139250A Expired - Fee Related JPH0681750B2 (ja) | 1986-06-04 | 1987-06-03 | ベンゾピラン誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4841076A (ja) |
| EP (1) | EP0248420B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0681750B2 (ja) |
| KR (1) | KR930009793B1 (ja) |
| CN (1) | CN1020100C (ja) |
| AT (1) | ATE67491T1 (ja) |
| AU (1) | AU611083B2 (ja) |
| CA (1) | CA1319694C (ja) |
| DE (1) | DE3773053D1 (ja) |
| DK (1) | DK164862C (ja) |
| ES (1) | ES2044867T3 (ja) |
| GR (1) | GR3003372T3 (ja) |
| IE (1) | IE60203B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ220540A (ja) |
| PH (1) | PH24882A (ja) |
| YU (1) | YU46209B (ja) |
| ZA (1) | ZA873745B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996020186A1 (fr) * | 1994-12-28 | 1996-07-04 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique, leur procede de fabrication et composition medicale contenant ces derives |
| JP2002542187A (ja) * | 1999-04-16 | 2002-12-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エストロゲン−β受容体リガンド |
| WO2008150085A3 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-26 | Dong A Pharm Co Ltd | 3',4',5-trimethoxy flavone derivatives as stimulant of mucus secretion, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889871A (en) * | 1987-05-29 | 1989-12-26 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HUT58310A (en) * | 1988-12-21 | 1992-02-28 | Upjohn Co | Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5703075A (en) * | 1988-12-21 | 1997-12-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
| JPH0366669A (ja) * | 1989-08-03 | 1991-03-22 | Shionogi & Co Ltd | 複素環式化合物 |
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