JPS6334154B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 の新規ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾー
ル、その酸付加塩、特に無機酸または有機酸ある
いは塩基との生理学的に許容される酸付加塩、こ
れらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を
含有する医薬組成物に関する。 この新規化合物は重要な薬理作用を示し、特に
心血管活性、すなわち強心作用、血圧降下作用お
よび（または）抗血栓症作用を示す。 式において R₁は場合により１〜６個の炭素原子を有する
アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するアル
ケニルにより置換されていてもよいヒドロキシま
たはメルカプト；フエニルアルキル（但しアルキ
ル部分は１〜３個の炭素原子を有し、フエニル核
は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロ
ゲンおよび（または）アミノによりモノ−、ジ−
またはトリ−置換されていてもよく、このフエニ
ル核の置換基は同一でも異なつてもよい）で置換
されたメルカプト；場合によりフエニルで置換さ
れていてもよい１〜３個の炭素原子を有するアル
キル；場合によりシアノで置換されていてもよい
フエニル；または式 の基を表わし、 R₂は水素；１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシにより置換されていてもよい１〜７個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル；３
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；１〜
３個の炭素原子を有するアルコキシ１個または２
個により置換されていてもよいフエニルにより置
換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル；
それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
たはアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
シアノ、弗素、塩素または臭素により置換されて
いてもよいフエニル（この場合、前記モノ置換フ
エニルの一つはさらに１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル１個または２個、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシまたは弗素、塩素もしくは臭
素により置換されていてもよい）；または全体で
２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ルを表わし、 R₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルを表わし、 R₄およびR₅は同一または異なり、水素または
１〜３個の炭素原子を有するアルキルを表わし、 Ｘは酸素原子を表わすか、またはR₁がジアル
キルアミノ基（このアルキル部分はそれぞれ１〜
３個の炭素原子を有する）を表わす場合に、Ｘは
また硫黄原子を表わす。 而して、本発明の化合物においては、 R₁はたとえばヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ネオ
ペントキシ、ヘキソキシ、アリルオキシ、クロチ
ルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキ
シ、ベンジルオキシ、メトキシ−ベンジルオキ
シ、１−フエニルエトキシ、２−フエニルエトキ
シ、３−フエニルプロポキシ、メルカプト、メチ
ルメルカプト、エチルメルカプト、プロピルメル
カプト、イソプロピルメルカプト、ブチルメルカ
プト、イソブチルメルカプト、tert−ブチルメル
カプト、ペンチルメルカプト、ネオペンチルメル
カプト、tert−ペンチルメルカプト、ヘキシルメ
ルカプト、アリルメルカプト、クロチルメルカプ
ト、ペンテニルメルカプト、ヘキセニルメルカプ
ト、ベンジルメルカプト、メトキシベンジルメル
カプト、クロロベンジルメルカプト、ブロモベン
ジルメルカプト、ジメトキシベンジルメルカプ
ト、１−フエニルエチルメルカプト、２−フエニ
ルエチルメルカプト、２−（メトキシフエニル）−
エチルメルカプト、２−（ジメトキシフエニル）−
エチルメルカプト、２−（クロロフエニル）−エチ
ルメルカプト、２−（クロロ−メトキシフエニル）
−エチルメルカプト、２−（アミノ−ジクロロフ
エニル）−エチルメルカプト、３−フエニルプロ
ピルメルカプト、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ベンジル、１−フエニルエチル、２
−フエニルエチル、１−フエニルプロピル、２−
フエニルプロピル、３−フエニルプロピル、フエ
ニル、メトキシフエニル、シアノフエニル、クロ
ロフエニル、ブロモフエニル、フルオロフエニ
ル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペ
ンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチ
ルアミノ、tert−ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ヘプチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルア
ミノ、メチル−プロピルアミノ、エチル−イソプ
ロピルアミノ、メチル−ブチルアミノ、エチル−
ペンチルアミノ、メチル−ヘプチルアミノ、メト
キシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、メ
トキシブチルアミノ、メトキシペンチルアミノ、
メトキシヘプチルアミノ、エトキシエチルアミ
ノ、プロポキシプロピルアミノ、Ｎ−メチルエト
キシエチルアミノ、Ｎ−エチルメトキシプロピル
アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチル
アミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチル
アミノ、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ、Ｎ
−エチル−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−プロピル
−シクロヘキシルアミノ、フエニルアミノ、メチ
ルフエニルアミノ、ジメチルフエニルアミノ、ト
リメチルフエニルアミノ、エチルフエニルアミ
ノ、プロピルフエニルアミノ、イソプロピルフエ
ニルアミノ、メトキシフエニルアミノ、ジメトキ
シフエニルアミノ、イソプロポキシフエニルアミ
ノ、フルオロフエニルアミノ、ジフルオロフエニ
ルアミノ、クロロフエニルアミノ、ジクロロフエ
ニルアミノ、ブロモフエニルアミノ、ジブロモフ
エニルアミノ、トリフルオロメチルフエニルアミ
ノ、ニトロフエニルアミノ、シアノフエニルアミ
ノ、メチルフルオロフエニルアミノ、メチルクロ
ロフエニルアミノ、メトキシクロロフエニルアミ
ノ、メトキシブロモフエニルアミノ、メトキシシ
アノフエニルアミノ、メトキシトリフルオロメチ
ルフエニルアミノ、メトキシニトロフエニルアミ
ノ、エトキシニトロフエニルアミノ、プロポキシ
ニトロフエニルアミノ、ベンジルアミノ、１−フ
エニルエチルアミノ、２−フエニルエチルアミ
ノ、３−フエニルプロピルアミノ、メトキシベン
ジルアミノ、ジメトキシベンジルアミノ、２−ジ
メトキシフエニルエチルアミノ、２−ジエトキシ
フエニルエチルアミノ、２−ジプロポキシフエニ
ルエチルアミノ、２−（メトキシ−エトキシフエ
ニル）−エチルアミノ、Ｎ−メチルフエニルアミ
ノ、Ｎ−エチル−メチル−フエニルアミノ、Ｎ−
メチルメトキシフエニルアミノ、Ｎ−エチル−ジ
メトキシ−フエニルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジ
ルアミノ、Ｎ−エチル−２−フエニルエチルアミ
ノまたはＮ−メチル−メトキシベンジルアミノで
あり、そして R₄またはR₅はそれぞれ水素、メチル、エチル、
プロピルまたはイソプロピルである。 式の望ましい化合物は、 R₁が場合により１〜３個の炭素原子を有する
アルキルまたはアリルにより置換されていてもよ
いヒドロキシまたはメルカプト；ヘキシルメルカ
プト、メトキシベンジルメルカプトまたは２−
（アミノ−ジクロロフエニル）−エチルメルカプ
ト；場合によりフエニルにより置換されていても
よい１〜３個の炭素原子を有するアルキル；シア
ノフエニル、アミノまたはジメチルアミノ；メト
キシにより置換されていてもよい１〜５個の炭素
原子を有するアルキルアミノ；フエニルアミノ
（但し、フエニル核はメチル、メトキシ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、塩素または臭素
により置換されていてもよい）；ジクロロフエニ
ルアミノ、ジブロモフエニルアミノ、ジメトキシ
フエニルアミノ、メトキシ−ニトロフエニルアミ
ノ、トリメチルフエニルアミノ、シクロヘキシル
アミノ、ジメトキシフエニルエチルアミノまたは
エトキシカルボニルアミノであり、 R₄が水素またはメチルであり、 R₅がメチルであり、そして 酸素原子を表わすか、またはR₁がジアルキル
アミノ基を表わす場合に、Ｘはまた硫黄原子を表
わす。 化合物であり、特にピリダジノ基が５位にある
化合物ならびにこれらの生理学的に満足な付加塩
である。 式の特に望ましい化合物は、式 （式中R₁はメルカプト、メチルメルカプト、
ヒドロキシ、エトキシ、４−メトキシフエニルア
ミノ、２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフエ
ニル）−エチルメルカプト、アミノ、ジメチルア
ミノまたはシクロヘキシルアミノ；１〜５個の炭
素原子を有するアルキルアミノ；または場合によ
りメトキシ１個または２個により置換されていて
もよいフエニルアミノであり、そしてＸは酸素原
子を表わすか、またはR₁がジアルキルアミノ基
を表わす場合に、Ｘはまた硫黄原子を表わす）の
化合物であり、特にＸが酸素の化合物およびこれ
らの生理学的に満足な付加塩である。 本発明によれば、式の新規化合物は次の方法
により得られる。 (a) 場合により反応混合物中に製造されていても
よい式 （式中、R₁，R₄，R₅およびＸは前記のとおり
であり、Ｙは水素またはアシルであり、Ｚは求核
的脱離性基を表わす）の化合物の環化。 Ｙはたとえばアシルとしてアセチル、プロピオ
ニル、ベンゾイルまたはｐ−トルエンスルホニル
であり、Ｚはたとえば塩素、臭素、ヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、メルカプ
ト、メチルメルカプト、エチルメルカプト、プロ
ピルメルカプト、ベンジルメルカプト、フエニル
メルカプトまたはイミダゾリルカルボニルであ
る。 この反応は溶媒たとえばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルエチレングリコールまたはス
ルホラン中で、場合により縮合剤たとえばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾール、ｐ−トルエンスルホン酸、
オキシ塩化リン、チオニルクロリド、塩酸、硫
酸、リン酸またはポリリン酸の存在下に、25〜
300℃、望ましくは反応混合物の沸とう温度で、
たとえば50〜285℃で行なうのが適当である。こ
の反応はまた熔融状態で行なうこともできる。 (b) 式 （式中R₁，R₄，R₅およびＸは前記のとおりで
ある）のカルボン酸またはその無水物、エステ
ル、チオエステル、アミド、イミダゾリドまたは
ハロゲン化物とヒドラジンとの反応。 この反応は溶媒たとえばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、氷酢酸、プロピオン酸中
および（または）過剰のヒドラジンまたはヒドラ
ジン−水和物中で、０〜200℃、たとえば20〜150
℃、望ましくは反応混合物の沸とう温度で、そし
て場合により硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸
のような縮合剤としての酸の存在下に行なうのが
適当である。この反応はまた溶媒なしで行なうこ
ともできる。 (c) 式 〔式中R₄，R₅およびＸは前記のとおりであり、
Ａはヒドロキシ、メルカプトまたは式 （但し、R′₂は前記フエニル基の定義を除いて
前記R₂およびR₃についての定義と同じである）
の基を表わす〕の化合物の式 R′₁−Ｕ （） 〔式中R′₁は場合によりフエニルまたは１〜３
個の炭素原子を有するアルコキシにより置換され
ていてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル（こゝでフエニル核はそれぞれ１〜３個の炭素
原子を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲ
ンおよび（または）アミノによりモノ−、ジ−ま
たはトリ−置換されていてもよい）；場合により
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシにより置
換されていてもよい４〜７個の炭素原子を有する
アルキル；３〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル；または３〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルキルであり、そして Ｕは求核的に交換可能な基、たとえばハロゲン
またはスルホン酸エステル基、たとえば塩素、臭
素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシまたはメトキシスルホニル
オキシである〕の化合物によるアルキル化。 このアルキル化反応は相当するアルキル化剤、
たとえばフエニルアルキルハロゲン化物、アルキ
ルハロゲン化物、ジアルキルサルフエートまたは
トリアルキルオキソニウム−テトラフルオロボレ
ートを用い、たとえばベンジルクロリド、フエニ
ルエチルブロミド、メチルヨウダイド、ジメチル
サルフエート、ジエチルサルフエートまたはエチ
ルブロミドを用い、適宜には溶媒たとえばメタノ
ール、エタノール、メタノール／水、ジメチルホ
ルムアミドまたはジオキサン中で、場合により塩
基たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラートま
たは炭酸カリウムの存在下に、使用する溶媒の沸
とう温度までの温度で行なう。 このようにして得られた式の化合物は、ピリ
ダジノン環の５位にある光学活性炭素により、も
しも基R₄とR₅とが同じ意味を有しない場合、そ
の光学活性対掌体に分割することができる。この
光学分割は相当する塩を光学活性酸たとえば酒石
酸、ジベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、シヨウノウ
酸またはカンフアースルホン酸による分別結晶に
より、あるいは光学活性吸着剤でのクロマトグラ
フイーにより行なうのが適当である。 さらにまた、このようにして得られた式の化
合物は無機酸または有機酸あるいは塩基とのその
生理学的な満足な塩に変換することができる。適
当な酸はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石
酸またはマレイン酸である。 出発化合物として用いる式およびの化合物
は文献公知の方法により製造することができる。
かくして、式の化合物はたとえば相当する３−
（ニトロ−ヒドロキシベンゾイル）−酪酸エステル
をヒドラジンと反応させ、続いてニトロ基を還元
し、続いてこのようにして得られた化合物を相当
するカルボン酸誘導体と反応させることにより得
ることができる。 式の化合物は式 の化合物をマロン酸エステルと反応させることに
より得ることができる。このようにして得た化合
物を続いてケン化し、脱炭酸し、塩素原子をヒド
ロキシまたはメルカプト基で置換し、ニトロ基を
還元し、このようにして得たアミノ化合物を相当
するカルボン酸誘導体との反応後所望のベンゾオ
キサゾールまたは−チアゾールに環化する。 出発化合物として用いる式の化合物は、適当
には本願の方法(a)により相当するチオウレアの閉
環反応により得ることができる。 式の新規化合物およびその光学活性対掌体な
らびに無機酸または有機酸との生理学的に満足な
酸付加塩はすでに前記したとおり重要な薬理作
用、特に心血管活性、すなわち強心作用、血圧降
下作用および（または）抗血栓症作用を示す。 これらの薬理作用について次の化合物を試験し
た。 Ａ＝５−メチル−６−〔2′−エチルアミノ−ベン
ゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン、 Ｂ＝５−メチル−６−〔2′−シクロヘキシルアミ
ノ−ベンズオキサゾール−5′−イル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 Ｃ＝５−メチル−６−〔2′−ｎ−ブチルアミノ−
ベンズオキサゾール−5′−イル〕−４，５−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 Ｄ＝５−メチル−６−〔2′−（４−メトキシフエニ
ルアミノ）−ベンズオキサゾール−5′−イル〕
−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 Ｅ＝５−メチル−６−（2′−メルカプト−ベンゾ
オキサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン、 Ｆ＝５−メチル−６−（2′−ヒドロキシ−ベンズ
オキサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン、 この試験を以下に記す。 (1) ボーンおよびクロス〔Born and Cross，J.
Physiol.170，397（1964）〕による血小板凝集の
測定 血小板凝集を健康な被験者の血小板に富んだ血
漿において測定した。１mlにつき１mgのコラーゲ
ン原線維を含有するシグマ社（セントルイス、米
国）製の市販のコラーゲンを加えた後、光学密度
の減少を分光学的に測定し記録する。凝集速度
（Vmax）は密度曲線の傾斜角により測定した。
光学密度の測定には最大の光透過が存在する彎曲
点が役に立つ。最大の凝集を起すためには約0.01
mlのコラーゲン溶液を１mlの血小板に富んだ血漿
に添加した。 得られた結果を次の表に示す。

【表】 (2) ネコにおける血圧降下作用および正変力作用
の測定 ペントバルビタールナトリウム（40mg／Kgi.p.）
で麻酔したネコを用いて試験を行なつた。このネ
コは自発的に呼吸した。動脈血圧をStatham圧力
変換器（P23Dc）を用いて腹大動脈において測定
した。正変力効果はカテーテルチツプマノメータ
ー（millar PC 350A）を用いて左の耳介中の圧
力を計ることにより測定した。収縮性パラメータ
ーdp／dt_naxはアナログ微分回路を用いて記録し
た。被験化合物は大腿静脈中に注射した。生理食
塩水またはポリジオール200を溶媒として用いた。
各化合物は少なくとも３匹のネコを用い、用量
0.1または2.0mg／Kgi.v.で試験した。被験化合物は
少なくとも45分間持続する作用を示した。次の表
は平均値を含む。

【表】 (3) 急性毒性 被験化合物の急性毒性は白色マウスを用い一回
用量を経口投与した後測定した（観察期間14日）。

【表】

【表】 本発明の式の化合物、その光学活性対掌体お
よび無機酸または有機酸との生理学的に満足なそ
の酸付加塩はその薬理作用により慢性の心不全ま
たは狭心症の治療および（または）動脈閉塞およ
び血栓症の予防に適当である。 式の化合物およびその生理学的に満足な酸付
加塩は医薬としての投与のため慣用の製剤、たと
えば錠剤、コーテイング錠、粉末、懸濁液、坐剤
またはアンプル中に包含されうる。これにより成
人の１回用量は10〜50mg（i.v.投与）、１日１〜４
回、望ましくは20〜40mg、および50〜150mg（経
口投与）、望ましくは75〜100mgを含有する。 以下に本発明の例をあげる。 例 Ｎ−エチル−N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノン−６−イル）−フエニル〕チオウレア ２−アミノ−４−（５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエ
ノール10.8ｇ（50m mol）をテトラヒドロフラン
250mlに懸濁させる。この懸濁液をエチルイソチ
オシアネート25ml（0.29mol）と混合し、この混
合物を3.5時間還流する。この際短時間後に清澄
な溶液が形成される。反応後この混合物を蒸発さ
せ、黄色油状残留物にエーテルを加えて結晶化さ
せる。沈殿した生成物を吸引過し、エーテルで
洗浄し、室温で乾燥させる。 収量13.0ｇ（理論値の91.5％） m.p.137−139℃ C₁₄H₁₈N₄O₂S（306.4） 計算値 C54.88 H5.92 N18.29 S10.47 測定値 55.10 6.10 17.90 10.30 例 ２−エチルアミノ−５−（３−メチル−４−オ
キソ−酪酸−４−イル）−ベンゾオキサゾール Ｎ−エチル−N′−〔２−ヒドロキシ−５−（３
−メチル−４−オキソ−酪酸−４−イル）−フエ
ニル〕チオウレア3.24ｇ（10.0m mol）をテトラ
ヒドロフラン150mlに溶かす。この溶液をＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.17ｇ
（20.0m mol）と混合し、５時間還流する。還流
後この溶液を半分まで蒸発させ、再び短時間沸と
うさせ、冷却して結晶を生成させる。得られた生
成物を吸引過し、テトラヒドロフランから再結
晶させ、室温で乾燥する。 収量0.71ｇ（理論値の24.3％） m.p.160−162℃ 例 １ ５−メチル−６−〔2′−メチルアミノ−ベンゾ
オキサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン Ｎ−メチル−N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダ
ジノン−６−イル）−フエニル〕チオウレア3.36
ｇ（11.5m mol）をテトラヒドロフラン150mlに
溶かす。この溶液をＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド3.13ｇ（15m mol）と混合し、５
時間還流する。還流後この反応混合物を最初の容
量の半分まで蒸発させ、再び短時間沸とうさせ、
次いで結晶が生成するまで冷却する。得られた生
成物を吸引過し、メタノールから再結晶し、室
温で乾燥する。 収量0.84ｇ（理論値の28.3％） m.p.241−242℃ C₁₃H₁₄N₄O₂（258.3） 計算値 C60.46 H5.46 N21.69 測定値 60.28 5.61 21.50 例 ２ ５−メチル−６−〔2′−ｎ−ブチルアミノ−ベ
ンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−ｎ−ブチル−N′−〔２−ヒド
ロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエニル〕
チオウレアから製造する。 収率 理論値の39.7％ m.p.186−188℃ C₁₆H₂₀N₄O₂（300.4） 計算値 C63.98 H6.71 N18.65 測定値 63.99 6.96 18.54 例 ３ ５−メチル−６−〔2′−イソプロピルアミノ−
ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−イソプロピル−N′−〔２−ヒ
ドロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエニ
ル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の52％ m.p.239−241℃ C₁₅H₁₈N₄O₂（286.34） 計算値 C62.92 H6.34 N19.57 測定値 62.65 6.33 19.25 例 ４ ５−メチル−６−〔2′−シクロヘキシルアミノ
−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−シクロヘキシル−N′−〔２−
ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエニ
ル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の59.1％ m.p.235−237℃ C₁₈H₂₂N₄O₂（326.4） 計算値 C66.24 H6.79 N17.16 測定値 66.00 6.90 16.99 例 ５ ５−メチル−６−〔2′−（３，４−ジメトキシフ
エネチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−5′−
イル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジ
ノン 例１にならいＮ−３，４−ジメトキシフエネチ
ル−N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６
−イル）−フエニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の48.2％ m.p.70−72℃ C₂₂H₂₄N₄O₄X塩酸（444.93） 計算値 C59.39 H5.87 N12.59 Cl7.99 測定値 59.40 5.69 12.89 8.00 例 ６ ５−メチル−６−〔2′−フエニルアミノ−ベン
ゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン ヒドラジン水和物（99％）５mlを少しずつ分け
て約20℃で氷酢酸20ml中に撹拌かつ氷冷しながら
添加する。次いでこの反応混合物に２−フエニル
アミノ−５−（３−メチル−４−オキソ−酪酸−
４−イル）−ベンゾオキサゾール6.5ｇ（20.0m
mol）を加え、このようにして得た懸濁液を還流
する。１時間後この懸濁液を室温まで冷却し、水
で希釈する。沈殿した生成物を吸引過し、水洗
し、80℃で乾燥する。 収量2.80ｇ（理論値の43.7％） m.p.214−217℃ C₁₈H₁₆N₄O₂（320.34） 計算値 C67.49 H5.03 N17.49 測定値 67.00 5.32 17.12 例 ７ ５−メチル−６−〔2′−（２−クロロアニリノ）
−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−２−クロロフエニル−N′−
〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フ
エニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の33.9％ m.p.193−195℃ C₁₈H₁₅N₄O₂Cl（354.8） 計算値 C60.93 H4.26 N15.79 Cl9.99 測定値 60.90 4.25 15.93 10.20 例 ８ ５−メチル−６−〔2′−（４−トリフルオロメチ
ルフエニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−
5′−イル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノン 例１にならいＮ−４−トリフルオロメチル−フ
エニル−N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン
−６−イル）−フエニル〕チオウレアから製造す
る。 収率 理論値の57.3％ m.p.249−251℃ C₁₉H₁₅N₄O₂F₃（388.36） 計算値 C58.76 H3.89 N14.42 測定値 59.00 4.13 14.31 例 ９ ５−メチル−６−〔2′−（３，４−ジクロロフエ
ニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕
−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−３，４−ジクロロフエニル−
N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イ
ル）−フエニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の73.5％ m.p.253−256℃ C₁₈H₁₄N₄O₂Cl₂（389.3） 計算値 C55.54 H3.63 Cl18.22 測定値 55.40 3.83 18.14 例 10 ５−メチル−６−〔2′−（４−ブロモフエニルア
ミノ）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−４−ブロモフエニル−N′−
〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フ
エニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の65.4％ m.p.243−245℃ C₁₈H₁₅N₄O₂Br（390.27） 計算値 C55.40 H3.87 N14.36 Br20.48 測定値 55.00 4.05 13.95 20.76 例 11 ５−メチル−６−〔2′−（４−メトキシフエニル
アミノ）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−４−メトキシフエニル−
N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イ
ル）−フエニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の40.3％ m.p.220−222℃ C₁₉H₁₈N₄O₃（350.4） 計算値 C65.13 H5.18 N15.99 測定値 65.30 5.20 15.83 例 12 ５−メチル−６−〔2′−（２−メトキシ−４−ニ
トロフエニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−
5′−イル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノン 例１にならいＮ−２−メトキシ−４−ニトロフ
エニル−N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン
−６−イル）−フエニル〕チオウレアから製造す
る。 収率 理論値の65.6％ m.p.223−225℃ C₁₉H₁₇N₅O₅（395.4） 計算値 C57.82 H4.33 N17.71 測定値 58.27 4.25 18.17 例 13 ５−メチル−６−〔2′−（４−メチルフエニルア
ミノ）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−４−メチルフエニル−N′−
〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フ
エニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の52.1％ m.p.273−275℃ C₁₉H₁₈N₄O₂（334.39） 計算値 C68.25 H5.43 N16.76 測定値 68.10 5.59 16.88 例 14 ５−メチル−６−〔2′−（２，４，６−トリメチ
ルフエニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−
5′−イル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノン 例１にならいＮ−２，４，６−トリメチルフエ
ニル−N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−
６−イル）−フエニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の76.4％ m.p.225−228℃ C₂₁H₂₂N₄O₂（362.4） 計算値 C69.59 H6.12 N15.46 測定値 69.79 6.37 15.65 例 15 ５−メチル−６−〔2′−（４−シアノフエニルア
ミノ）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−４−シアノフエニル−N′−
〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フ
エニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の59.7％ m.p.318−320℃ C₁₉H₁₅N₅O₂（345.37） 計算値 C66.08 H4.38 N20.28 測定値 66.14 4.58 20.03 例 16 ５−メチル−６−〔2′−エトキシカルボニルア
ミノ）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−エトキシカルボニル−N′−
〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フ
エニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の19.8％ m.p.235−239℃ C₁₅H₁₆N₄O₄（316.33） 計算値 C56.95 H5.10 N17.71 測定値 55.81 5.14 17.08 例 17 ５−メチル−６−〔2′−ｎ−ペンチルアミノ−
ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−ｎ−ペンチル−N′−〔２−ヒ
ドロキシ−５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエニ
ル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の52.3％ m.p.154−155℃ C₁₇H₂₂N₄O₂（314.4） 計算値 C64.95 H7.05 N17.82 測定値 65.26 7.12 17.88 例 18 ５−メチル−６−〔2′−エチルアミノ−ベンゾ
オキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−エチル−N′−〔２−ヒドロキ
シ−５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエニル〕チ
オウレアから製造する。 収率 理論値の71.9％ m.p.244−246℃ C₁₄H₁₆N₄O₂（272.3） 計算値 C61.75 H5.92 N20.57 測定値 61.95 5.98 20.85 例 19 ５−メチル−６−〔2′−（３−メトキシプロピル
アミノ）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−３−メトキシプロピル−
N′−〔２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イ
ル）−フエニル〕チオウレアから製造する。 収率 理論値の55.5％ m.p.153−154℃ C₁₆H₂₀N₄O₃（316.4） 計算値 C60.75 H6.37 N17.71 測定値 61.00 6.40 17.56 例 20 ５−メチル−６−〔2′−アミノ−ベンゾオキサ
ゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン 例１にならいＮ−〔２−ヒドロキシ−５−（５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジ
ノン−６−イル）−フエニル〕チオウレアから製
造する。 収率 理論値の42.1％ m.p.285−287℃ 例 21 ５，５−ジメチル−６−〔2′−（α−フエニルエ
チル）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン (a) ４−（４−クロロフエニル）−３，３−ジメチ
ル−４−オキソ−酪酸 水素化ナトリウム30ｇ（0.688mol）（50％油懸
濁液）を室温で無水テトラヒドロフラン1200mlに
加え、この混合物を15分間撹拌する。４−（４−
クロロフエニル）−３−メチル−４−オキソ−酪
酸52ｇ（0.228mol）を少しずつ分けて加えた後、
この反応混合物を２時間還流する。次いでこの混
合物を40℃まで冷却し、ヨウ化メチル64ml
（1.02mol）を滴下する。さらに３時間還流し、
次いで室温まで冷却し、この反応混合物を撹拌し
ながら水に加え、有機部分を回転式蒸発器で留去
する。水性アルカリ溶液を石油エーテルで２回洗
浄し、濃塩酸で酸性にする。沈殿した油状物をさ
らに撹拌すると結晶を生成する。この結晶を吸引
過し、水洗し、乾燥する。 収量 52ｇ（理論値の94.7％） m.p.95−97℃ (b) ４−（４−クロロ−３−ニトロフエニル）−
３，３−ジメチル−４−オキソ−酪酸 ４−（４−クロロフエニル）−３，３−ジメチル
−４−オキソ−酪酸48ｇ（0.2mol）を少量ずつ
分けて−15℃および−10℃で撹拌しながら発煙硝
酸500mlに加える。−10℃で30分間撹拌した後、こ
の反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿した生成物を
吸引過し、水洗して中性とし、乾燥する。 収量 47.5ｇ（理論値の83.1％） m.p.118−120℃ (c) ２−ニトロ−４−（５，５−ジメチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−
イル）−クロロベンゼン ヒドラジン水和物（99％）43mlを少量ずつ分け
て約20℃で撹拌氷冷しながら氷酢酸400mlに加え
る。次いで４−（４−クロロ−３−ニトロフエニ
ル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−酪酸43ｇ
（0.15mol）を加え、この反応混合物を１時間還
流する。冷却後反応混合物を水で希釈し、沈殿し
た生成物を吸引過し、再び水洗し、乾燥する。 収量 33ｇ（理論値の78.1％） m.p.193−194℃ (d) ２−ニトロ−４−（５，５−ジメチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−
イル）−フエノール ２−ニトロ−４−（５，５−ジメチル−４，５
−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）
−クロロベンゼン28ｇ（0.1mol）をグリコール
750mlに懸濁させ、この懸濁液を粉末水酸化カリ
ウム40ｇをグリコール250mlに溶かした溶液と混
合する。このようにして得た溶液を160℃で２時
間加熱する。室温まで冷却後この溶液を氷水約３
中へ加え、濃塩酸で酸性化する。沈殿した生成
物を吸引過する。液を酢酸エチル１回250ml
で４回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物と固形生成物を合併し、
水と磨砕し、吸引過し、乾燥する。 収量 20ｇ（理論値の76％） m.p.211−213℃ (e) ２−アミノ−４−（５，５−ジメチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−
イル）−フエノール ジメチルホルムアミド600ml中の２−ニトロ−
４−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエノール20
ｇ（0.076mol）を触媒としてパラジウム／木炭
（10％）２ｇを用いParr装置中において室温で水
素（5bar）により還元する。水素の吸収が完了
したら触媒を吸引過し、液を蒸発させる。固
体生成物を得、エーテルと磨砕する。吸引過後
生成物をエーテルで洗浄し、乾燥する。 収量 17ｇ（理論値の96％） m.p.260−263℃ (f) ２−（２−フエニルプロピオニルアミノ）−４
−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエノール ２−アミノ−４−（５，５−ジメチル−４，５
−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）
−フエノール2.8ｇ（0.012mol）を無水テトラヒ
ドロフラン40mlおよび無水ジメチルホルムアミド
40mlに懸濁させる。２−フエニルプロピオン酸ク
ロリド3.03ｇ（0.018mol）を室温で滴下する。
1.5時間後この反応混合物を水中に撹拌し、酢酸
エチルで数回抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル、コアーサイズ
0.05−0.20mm、溶離剤クロロホルム／エタノール
１％）により精製する。このようにして得た生成
物を粗状態のまゝ次の反応に用いる。 収量 1.7ｇ（理論値の38.8％） (g) ５，５−ジメチル−６−〔2′−（α−フエニル
エチル）−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン ２−（２−フエニルプロピオニルアミノ）−４−
（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）
−ピリダジノン−６−イル）−フエノール1.7ｇ
（0.0046mol）をスルホラン12mlに懸濁させ、こ
の懸濁液を５時間還流する。次いでこの熱い反応
混合物を氷水中に撹拌する。沈殿した油状生成物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させる。得られた残留物をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル、コアーサイズ
0.05−0.20mm、溶離剤クロロホルム／エタノール
１％）により精製する。相当する分画を合併し、
木炭で過し、蒸発させる。残留物は油状である
が、これを石油エーテルで結晶化する。 収量 １ｇ（理論値の62.5％） m.p.131−135℃ C₂₁H₂₁N₃O₂（347.4） 計算値 C72.61 H6.09 N12.10 測定値 72.18 6.30 11.91 例 22 ５，５−ジメチル−６−（2′−アミノ−ベンゾ
オキサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−（５，５−ジメチル
−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−
６−イル）−フエニル〕チオウレア（N′−ベンゾ
イル−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−（５，５−ジメ
チル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン−６−イル）−フエニル〕−チオウレアのアルカ
リ加水分解により製造した）2.1ｇ（0.0072mol）
を無水テトラヒドロフラン40mlに溶かす。Ｎ，
N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミド2.05ｇ
（0.01mol）を加え、この反応混合物を撹拌しな
がら２時間還流する。室温まで冷却後、沈殿した
生成物を吸引過し、テトラヒドロフランで洗浄
する。反応生成物を1Nアンモニア中に懸濁させ、
30分間撹拌し、吸引過し、水洗し、乾燥する。 収量 1.0ｇ（理論値の54％） m.p.＞250℃ C₁₃H₁₄N₄O₂（258.3） 計算値 C60.45 H5.46 N21.69 測定値 60.67 5.41 21.44 例 23 ５−メチル−６−〔2′−ジメチルアミノ−ベン
ゾチアゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン (a) ４−（３−アミノ−４−メルカプトフエニル）
−３−メチル−４−オキソ−酪酸 ４−（３−ニトロ−４−クロロフエニル）−３−
メチル−４−オキソ−酪酸27ｇ（0.1mol）を硫
化ナトリウム・9H₂O72ｇ（0.3mol）を水500ml
に溶かした溶液に加え、この混合物を水蒸気浴で
35時間加熱する。10℃まで冷却し、反応混合物を
氷酢酸を用いてPH4.5に調整する。次いでこの反
応混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られた残
留物を粗状態のまゝ次の反応に用いる。 収量 27.5ｇ（理論値のほゞ100％） (b) ５−メチル−６−〔2′−ジメチルアミノベン
ゾチアゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン ジメチルチオカルバモイルクロリド2.2ｇ
（0.018mol）を２−アミノ−４−（５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６
−イル〕−チオフエノール（４−（３−アミノ−４
−メルカプトフエニル）−３−メチル−４−オキ
ソ−酪酸をヒドラジンと反応させることにより製
造する）2.8ｇ（0.012mol）を無水テトラヒドロ
フラン40mlに溶かした溶液して室温で撹拌しなが
ら添加する。20時間後沈殿した生成物を別す
る。液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出す
る。次いで水性層を2N水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。油状
生成物を得、一夜放置して結晶化させる。得られ
た粗生成物（１ｇ）をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、コアーサイズ0.05〜0.20mm、溶離
剤クロロホルム／エタノール１％）により精製す
る。 収量 550mg（理論値の16％） m.p.177−184℃ C₁₄H₁₆N₄OS（288.4） 計算値 C58.31 H5.59 N19.43 S11.12 測定値 58.41 5.69 19.12 11.02 例 24 ５−メチル−６−〔2′−（４−シアノフエニル）
−ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン スルホラン50ml中の１−アセトキシ−２−
（4′−シアノベンゾイルアミノ）−４−（５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン
−６−イル）−ベンゼン2.07ｇ（5.3m mol）を10
％塩酸0.5mlと混合する。240℃に４時間加熱した
後、この混合物を水150ml中に撹拌し、得られた
沈殿を吸引過する。生成物をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル、クロロホルム＋１％エタ
ノール）により精製する。 収量 145mg（理論値の8.3％） m.p.278−280℃ C₁₉H₁₄N₄O₂（330.35） 計算値 C69.08 H4.27 N16.96 測定値 68.24 4.34 16.86 例 25 ５−メチル−６−〔2′−ヒドロキシ−ベンゾオ
キサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ−
３（2H）−ピリダジノン ２−アミノ−４−（５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエ
ノール1.08ｇ（0.005mol）を無水テトラヒドロフ
ラン50mlに懸濁し、この懸濁液を撹拌しながら
Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール１ｇ
（0.006mol）と混合する。45分間還流後、この反
応混合物を蒸発させ、残留物を水と撹拌する。得
られた結晶を吸引過し、水洗し、乾燥する。次
いで粗生成物をクロロホルム：メタノール＝９：
１に溶かし、活性炭で熱過し、液を結晶が生
成するまで蒸発させる。反応生成物を氷浴中で冷
却し、沈殿した生成物を吸引過し、エーテルで
洗浄し、乾燥する。 収量 0.55ｇ（理論値の44.7％） m.p.250−253℃ C₁₂H₁₁N₃O₃（245.2） 計算値 C58.77 H4.52 N17.13 測定値 58.77 4.46 17.22 例 26 ５−メチル−６−（2′−エトキシ−ベンゾオキ
サゾール−5′−イル）−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン ２−アミノ−４−（５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエ
ノール2.19ｇ（0.01mol）をテトラエチルカーボ
ネート10mlに懸濁させ、ジメチルホルムアミド３
mlを加える。180℃（油浴）で１時間加熱後、こ
の反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した生成物
を吸引過し、エーテルで洗浄する。次いで反応
生成物に活性炭を加えエタノール１回100mlで２
回再結晶する。 収量 900mg（理論値の33％） m.p.193−194℃ C₁₄H₁₅N₃O₃（273.3） 計算値 C61.53 H5.53 N15.38 測定値 61.59 5.52 15.65 例 27 ５−メチル−６−（2′−メルカプト−ベンゾオ
キサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒドロ−
３（2H）−ピリダジノン ２−アミノ−４−（５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）−フエ
ノール22ｇ（0.1mol）をエタノール500mlに懸濁
させ、撹拌しながらエチルキサントゲン酸カリウ
ム24ｇ（0.15mol）を加える。３時間還流後この
反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した生成物を
吸引過し、冷エタノールおよびエーテルで洗浄
する。このようにして得たカリウム塩を水1000ml
に溶かし、活性炭で過し、液を2N酢酸で中
和する。沈殿した生成物を吸引過し、水洗し、
減圧シエルフ乾燥器中で乾燥する。 収量 15ｇ（理論値の57.7％） m.p.＞250℃ C₁₂H₁₁N₃O₂S（261.3） 計算値 C55.16 H4.24 N16.08 S12.27 測定値 55.09 4.16 15.93 12.10 例 28 ５−メチル−６−（2′−メチルメルカプト−ベ
ンゾオキサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン ５−メチル−６−（2′−メルカプト−ベンゾオ
キサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン653mg（0.0025mol）を無水
ジメチルホルムアミド10mlに溶かし、この溶液を
炭酸水素ナトリウム210mg（0.0025mol）と混合
する。ヨウ化メチル２mlを加えた後反応混合物を
40℃で15時間撹拌する。この反応混合物を水中へ
撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させる。得られた固形残
留物をエタノールから再結晶する。 収量 340mg（理論値の49.4％） m.p.178−180℃ C₁₃H₁₃N₃O₂S（275.3） 計算値 C56.71 H4.76 N15.26 S11.65 測定値 56.20 4.78 15.41 11.57 例 29 ５−メチル−６−（2′−ｎ−ヘキシルメルカプ
ト−ベンゾオキサゾール−5′−イル）−４，５
−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン ５−メチル−６−（2′−メルカプト−ベンゾオ
キサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノンカリウム塩2.99ｇ
（0.01mol）を無水ジメチルホルムアミド20mlに
溶かす。ｎ−ヘキシルブロミド1.5mlを撹拌しな
がら加え、この反応混合物を40℃で１時間撹拌す
る。次いでこの反応混合物を水中で撹拌し、酢酸
エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させる。得られた残留物をエタノール
から再結晶させる。 収量 2.4ｇ（理論値の69.6％ m.p.119−121℃ C₁₈H₂₃N₃O₂S（345.5） 計算値 C62.57 H6.71 N12.16 S9.28 測定値 62.65 6.79 12.17 9.05 例 30 ５−メチル−６−（2′−アリルメルカプト−ベ
ンゾオキサゾール−5′−イル）−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン 例29にならい５−メチル−６−（2′−メルカプ
ト−ベンゾオキサゾール−5′−イル）−４，５−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンカリウム塩お
よびアリルブロミドから製造する。 収率 理論値の73％ m.p.113−114℃ C₁₅H₁₅N₃O₂S（301.4） 計算値 C59.78 H5.02 N13.94 S10.63 測定値 60.01 5.21 14.28 10.50 例 31 ５−メチル−６−（2′−ｐ−メトキシベンジル
メルカプト−ベンゾオキサゾール−5′−イル）
−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 例29にならい５−メチル−６−（2′−メルカプ
ト−ベンゾオキサゾール−5′−イル）−４，５−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンカリウム塩お
よびｐ−メトキシベンジルブロミドから製造す
る。 収率 理論値の66.6％ m.p.174−176℃ C₂₀H₁₉N₃O₃S（381.5） 計算値 C62.97 H5.02 N11.02 S8.41 測定値 63.47 5.08 11.34 8.63 例 32 ５−メチル−〔2′−〔２−（４−アミノ−３，５
−ジクロロフエニル）−エチルメルカプト〕−ベ
ンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン 例29にならい５−メチル−６−（2′−メルカプ
ト−ベンゾオキサゾール−5′−イル）−４，５−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンカリウム塩お
よび２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフエニ
ル）−エチルブロミドから製造する。 収率 理論値の52％ m.p.205−208℃ 例 33 ５−メチル−〔2′−メチルベンゾオキサゾール
−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン 例21gにならい、２−アセチルアミノ−４−
（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノン−６−イル）−フエノールを原料としス
ルホラン中で加熱することにより製造する。 収率 理論値の75.3％ m.p.210−213℃ 例 34 ５−メチル−〔2′−イソプロピルベンゾオキサ
ゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン 例21gにならい、２−イソブチリルアミノ−４
−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン−６−イル）−フエノールを原料とし
スルホラン中で加熱することにより製造する。 収率 理論値の52.5％ m.p.160−162℃ 例 Ａ ５−メチル−６−〔2′−エチルアミノ−ベンゾ
オキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン100mgを含有する錠剤 組成（一錠中の成分） 活性成分 100.0mg ラクトース 50.0mg ポリビニルピロリドン 5.0mg カルボキシメチルセルロース 19.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 175.0mg 活性成分およびラクトースをポリビニルピロリ
ドン水溶液で均質に湿らす。 湿潤ふるい：1.5mm 乾燥：50℃、循環式空気乾燥器 乾燥ふるい：１mm 粒状物および残りの補助成分を混合し、圧縮して
錠剤とする。 １錠の重量：175mg パンチ：８mmφ 例 Ｂ ５−メチル−６−〔2′−エチルアミノ−ベンゾ
オキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン50mgを含有するコー
テイング錠 コーテイング錠１錠中のコアー成分 活性成分 50.0mg 乾燥トウモロコシデンプン 20.0mg 溶性デンプン 2.0mg カルボキシメチルセルロース 7.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 80.0mg 活性成分およびデンプンを溶性デンプン水溶液
で均質に湿らす。 湿潤ふるい：1.0mm 乾燥ふるい：1.0mm 乾燥：50℃、循環式空気乾燥器 粒状物および残りの補助成分を混合し、圧縮し
てコアーとする。 コアーの重量：80mg パンチ：６mm 曲率半径：５mm 完成したコアーを常法により糖コーテイングす
る。 コーテイング錠の重量：120mg 例 Ｃ ５−メチル−６−〔2′−エチル−アミノ−ベン
ゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン75mgを含有する坐
剤 坐剤１個中の成分 活性成分 75.0mg 坐剤賦形剤（たとえば、Witepsol H19および
Witepsol W45） 1625.0mg 1700.0mg 製 法： 坐剤賦形剤をとかす。この中に38℃で粉砕した
活性成分を均一に分散する。この坐剤賦形剤を35
℃まで冷却し、あらかじめ冷却した型へいれる。 坐剤の重量：1.7ｇ 例 Ｄ ５−メチル−６−〔2′−エチルアミノ−ベンゾ
オキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン25mgを含有するアン
プル 組成（１アンプル中成分） 活性成分 25.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg ポリエチレングリコール600 1.0ml 溶解媒介物（たとえば、ヒドロキシ−エチル化
水和ひまし油） 0.5ml 注射用水 加えて 5.0ml 製 法： 活性成分を適当な容量目盛付き容器中で撹拌し
ながらポリエチレングリコール、溶解媒介物およ
びおよそ半量の水の混合液に溶かす。この溶液を
塩化ナトリウム等張液と混合し、所定容量まで水
を加えて調製する。 例 Ｅ ５−メチル−６−〔2′−エチルアミノ−ベンゾ
オキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン75mgを５ml中に含有
する懸濁液 懸濁液100ml中の成分 活性成分 1.5ｇ カルボキシメチルセルロース 0.1ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03ｇ 甘蔗糖 10.0ｇ グリセリン 5.0ｇ ソルビツト溶液70％ 20.0ｇ 芳香剤 0.3ｇ 蒸留水 100.0ml 製 法： 蒸留水を70℃まで加熱し、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、
グリセリンおよびカルボキシメチルセルロースを
その中に撹拌しながら溶かす。この溶液を室温ま
で冷却し、活性成分を撹拌しながら加え、均一に
分散させる。次いで、糖、ソルビツト溶液および
芳香剤を加え、溶かし、この懸濁液を撹拌しなが
ら減圧下に蒸発させる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R₁は場合により１〜６個の炭素原子
   を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有
   するアルケニルにより置換されていてもよいヒド
   ロキシまたはメルカプト；フエニル−アルキル
   （但しアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有し、
   フエニル核は１〜３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、ハロゲンおよび（または）アミノによりモ
   ノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、
   このフエニル核の置換基は同一でも異なつてもよ
   い）で置換されたメルカプト；場合によりフエニ
   ルで置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル；場合によりシアノで置換されて
   いてもよいフエニル；または式 の基を表わし、 R₂は水素；１〜３個の炭素原子を有するアル
   コキシにより置換されていてもよい１〜７個の炭
   素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル；３
   〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；１〜
   ３個の炭素原子を有するアルコキシ１個または２
   個により置換されていてもよいフエニルにより置
   換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル；
   それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   シアノ、弗素、塩素または臭素により置換されて
   いてもよいフエニル（この場合、前記モノ置換フ
   エニルの一つはさらに１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル１個または２個、１〜３個の炭素原子
   を有するアルコキシまたは弗素、塩素もしくは臭
   素により置換されていてもよい）；または全体で
   ２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルを表わし、 R₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルを表わし、 R₄およびR₅は同一または異なり、水素または
   １〜３個の炭素原子を有するアルキルを表わし、
   そして Ｘは酸素原子を表わすか、またはR₁がジアル
   キルアミノ基（このアルキル部分はそれぞれ１〜
   ３個の炭素原子を有する）を表わす場合に、Ｘは
   また硫黄原子を表わす〕 で示される新規ベンゾオキサゾールおよびベンゾ
   チアゾール、これらの光学活性対掌体および無機
   酸もしくは有機酸または塩基との生理学的に許容
   される付加塩。 ２ R₁が場合により炭素原子１〜３個を有する
   アルキル基またはアリル基により置換されていて
   もよいヒドロキシまたはメルカプト基；ヘキシル
   メルカプト、メトキシベンジルメルカプトまたは
   ２−（アミノ−ジクロロフエニル）−エチルメルカ
   プト基；場合によりフエニル基により置換されて
   いてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル
   基；シアノフエニル、アミノまたはジメチルアミ
   ノ基；メトキシ基により置換されていてもよい炭
   素原子１〜５個を有するアルキルアミノ基；フエ
   ニル核がメチル、メトキシ、トリフルオロメチ
   ル、シアノまたはニトロ基により、塩素または臭
   素により置換されていてもよいフエニルアミノ
   基；ジクロロフエニルアミノ、ジブロモフエニル
   アミノ、ジメトキシフエニルアミノ、メトキシ−
   ニトロフエニルアミノ、トリメチルフエニルアミ
   ノ、シクロヘキシルアミノ、ジメトキシフエニル
   −エチルアミノ、またはエトキシカルボニルアミ
   ノ基であり； R₄が水素またはメチル基であり； R₅がメチル基であり；そして Ｘが酸素原子を表わすか、またはR₁がジアル
   キルアミノ基（このアルキル部分はそれぞれ１〜
   ３個の炭素原子を有する）を表わす場合に、Ｘは
   また硫黄原子を表わす化合物である特許請求の範
   囲第１項に記載の新規化合物、その光学活性対掌
   体および無機酸もしくは有機酸または塩基との生
   理学的に許容される付加塩。 ３ 式 （式中、R₁はメルカプト、メチルメルカプト、
   ヒドロキシ、エトキシ、２−（４−アミノ−３，
   ５−ジクロロフエニル）−エチルメルカプト、ア
   ミノ、ジメチルアミノ、４−メトキシフエニルア
   ミノまたはシクロヘキシルアミノ基；炭素原子１
   〜５個を有するアルキルアミノ基；または場合に
   よりメトキシ基１個または２個により置換されて
   いてもよいフエニルアミノ基であり；そして Ｘは酸素原子を表わすか、またはR₁がジアル
   キルアミノ基（このアルキル部分はそれぞれ１〜
   ３個の炭素原子を有する）を表わす場合に、Ｘは
   また硫黄原子を表わす）で示される新規ベンゾオ
   キサゾールおよびベンゾチアゾール、その光学活
   性対掌体および無機酸もしくは有機酸または塩基
   との生理学的に許容される付加塩である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ４ R₁が特許請求の範囲第３項の意味を有し、
   Ｘが酸素原子である特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 ５ R₁がヒドロキシまたはメルカプト基；エチ
   ルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、シクロヘキシルア
   ミノ、または４−メトキシフエニルアミノ基；で
   ある特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６ ５−メチル−６−〔2′−メルカプト−ベンゾ
   オキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒドロ−
   ３（2H）−ピリダジノンおよびその光学活性対掌
   体ならびにその付加塩である特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ７ ５−メチル−６−〔2′−ｎ−ブチルアミノ−
   ベンゾオキサゾール−5′−イル〕−４，５−ジヒ
   ドロ−３（2H）−ピリダジノンおよびその光学活
   性対掌体ならびにその酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ８ 式 〔式中R₁はアルキルアミノ基またはヒドロキ
   シ基であり、R₄はメチル基であり、R₅は水素で
   あり、そしてＸは酸素原子を表わす〕 で示される化合物、その光学活性対掌体または生
   理学的に許容される塩、ならびに１種以上の不活
   性担体および（または）希釈剤を含有する血小板
   凝集剤。 ９ 式 〔式中R₁はアルキルアミノ、シクロヘキシル
   アミノ、メトキシフエニルアミノ、メルカプトま
   たはヒドロキシ基であり、R₄はメチル基であり、
   R₅は水素であり、そしてＸは酸素原子を表わす〕
   で示される化合物、その光学活性対掌体または生
   理学的に許容される塩、ならびに１種以上の不活
   性担体および（または）希釈剤を含有する血圧降
   下剤および正変力作用剤。 １０ 式 〔式中、R₁は場合により１〜６個の炭素原子
   を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有
   するアルケニルにより置換されていてもよいヒド
   ロキシまたはメルカプト；フエニルアルキル（但
   しアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有し、フ
   エニル核は１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、ハロゲンおよび（または）アミノによりモノ
   −、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、こ
   のフエニル核の置換基は同一でも異なつてもよ
   い）で置換されたメルカプト；場合によりフエニ
   ルで置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル；場合によりシアノで置換されて
   いてもよいフエニル；または式 の基を表わし、 R₂は水素；１〜３個の炭素原子を有するアル
   コキシにより置換されていてもよい１〜７個の炭
   素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル；３
   〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；１〜
   ３個の炭素原子を有するアルコキシ１個または２
   個により置換されていてもよいフエニルにより置
   換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル；
   それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   シアノ、弗素、塩素または臭素により置換されて
   いてもよいフエニル（この場合、前記モノ置換フ
   エニルの一つはさらに１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル１個または２個、１〜３個の炭素原子
   を有するアルコキシまたは弗素、塩素もしくは臭
   素により置換されていてもよい）；または全体で
   ２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルを表わし、 R₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルを表わし、 R₄およびR₅は同一または異なり、水素または
   １〜３個の炭素原子を有するアルキルを表わし、
   そして Ｘは酸素原子を表わすか、またはR₁がジアル
   キルアミノ基（このアルキル部分はそれぞれ１〜
   ３個の炭素原子を有する）を表わす場合に、Ｘは
   また硫黄原子である〕 で示される新規ベンゾオキサゾールおよびベンゾ
   チアゾール、その光学活性対掌体ならびに無機酸
   もしくは有機酸または塩基との生理学的に許容さ
   れる付加塩の製造方法であつて、 場合により反応混合物中に形成されていてもよ
   い式 （式中、R₁，R₄，R₅およびＸは上記のとおり
   であり、Ｙは水素またはアシル基であり、Ｚは求
   核的に交換可能な基である）の化合物を環化し、
   所望により次いでこのようにして得られた式の
   ラセミ体をその光学活性対掌体に分割し、そして
   （または）このようにして得られた式の化合物
   を無機酸もしくは有機酸または塩基によりその生
   理学的に適合性を有する付加塩に変換することか
   らなる製造方法。 １１ 反応を25〜300℃で行なう特許請求の範囲
   第１０項に記載の方法。 １２ 反応を溶媒中で行なう特許請求の範囲第１
   ０項および第１１項のいずれか一項に記載の方
   法。 １３ 環化反応を縮合剤の存在下に行なう特許請
   求の範囲第１０項、第１１項および第１２項のい
   ずれか一項に記載の方法。 １４ 式 〔式中、R₁は場合により１〜６個の炭素原子
   を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有
   するアルケニルにより置換されていてもよいヒド
   ロキシまたはメルカプト；フエニル−アルキル
   （但しアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有し、
   フエニル核は１〜３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、ハロゲンおよび（または）アミノによりモ
   ノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、
   このフエニル核の置換基は同一でも異なつてもよ
   い）で置換されたメルカプト；場合によりフエニ
   ルで置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル；場合によりシアノで置換されて
   いてもよいフエニル；または式 の基を表わし、 R₂は水素；１〜３個の炭素原子を有するアル
   コキシにより置換されていてもよい１〜７個の炭
   素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル；３
   〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；１〜
   ３個の炭素原子を有するアルコキシ１個または２
   個により置換されていてもよいフエニルにより置
   換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル；
   それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   シアノ、弗素、塩素または臭素により置換されて
   いてもよいフエニル（この場合、前記モノ置換フ
   エニルの一つはさらに１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル１個または２個、１〜３個の炭素原子
   を有するアルコキシまたは弗素、塩素もしくは臭
   素により置換されていてもよい）；または全体で
   ２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルを表わし、 R₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルを表わし、 R₄およびR₅は同一または異なり、水素または
   １〜３個の炭素原子を有するアルキルを表わし、
   そして Ｘは酸素原子を表わすか、またはR₁がジアル
   キルアミノ基（このアルキル部分はそれぞれ１〜
   ３個の炭素原子を有する）を表わす場合に、Ｘは
   また硫黄原子を表わす〕 で示される新規ベンゾオキサゾールおよびベンゾ
   チアゾール、これらの光学活性対掌体および無機
   酸もしくは有機酸または塩基との生理学的に許容
   される付加塩の製造方法であつて、 式 （式中、R₁，R₄，R₅およびＸは上記のとおり
   である）のカルボン酸、またはその無水物、エス
   テル、チオエステル、アミド、イミダゾリドもし
   くはハロゲナイドをヒドラジンと反応させ、所望
   により次いでこのようにして得られた式のラセ
   ミ体をその光学活性対掌体に分割し、そして（ま
   たは）このようにして得られた式の化合物を無
   機酸もしくは有機酸または塩基によりその生理学
   的に許容される付加塩に変換することからなる製
   造方法。 １５ 反応を０〜200℃、望ましくは20〜150℃で
   行なう特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６ 反応を溶媒中で行なう特許請求の範囲第１
   ４項および第１５項のいずれか一項に記載の方
   法。 １７ 反応を酸縮合剤の存在下に行なう特許請求
   の範囲第１４項、第１５項および第１６項のいず
   れか一項に記載の方法。 １８ 式 〔式中、R₁は場合により１〜６個の炭素原子
   を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有
   するアルケニルにより置換されていてもよいヒド
   ロキシまたはメルカプト；フエニル−アルキル
   （但しアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有し、
   フエニル核は１〜３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、ハロゲンおよび（または）アミノによりモ
   ノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、
   このフエニル核の置換基は同一でも異なつてもよ
   い）で置換されたメルカプト；場合によりフエニ
   ルで置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル；場合によりシアノで置換されて
   いてもよいフエニル；または式 の基を表わし、 R₂は水素；１〜３個の炭素原子を有するアル
   コキシにより置換されていてもよい１〜７個の炭
   素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル；３
   〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；１〜
   ３個の炭素原子を有するアルコキシ１個または２
   個により置換されていてもよいフエニルにより置
   換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル；
   それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   シアノ、弗素、塩素または臭素により置換されて
   いてもよいフエニル（この場合、前記モノ置換フ
   エニルの一つはさらに１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル１個または２個、１〜３個の炭素原子
   を有するアルコキシまたは弗素、塩素もしくは臭
   素により置換されていてもよい）；または全体で
   ２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルを表わし、 R₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルを表わし、 R₄およびR₅は同一または異なり、水素または
   １〜３個の炭素原子を有するアルキルを表わし、
   そして Ｘは酸素原子を表わすか、またはR₁がジアル
   キルアミノ基（このアルキル部分はそれぞれ１〜
   ３個の炭素原子を有する）を表わす場合に、Ｘは
   また硫黄原子を表わす〕 で示される新規ベンゾオキサゾールおよびベンゾ
   チアゾール、これらの光学活性対掌体および無機
   酸もしくは有機酸または塩基との生理学的に許容
   される付加塩の製造方法であつて 式 〔式中R₄，R₅およびＸは前記のとおりであり、
   Ａはヒドロキシ、メルカプトまたは式 （但し、R′₂は前記フエニル基を除いて前記R₂
   およびR₃についての定義と同じである） の基を表わす〕の化合物を式 R′₁−Ｕ （Ｖ） 〔式中R′₁は場合によりフエニルまたは１〜３
   個の炭素原子を有するアルコキシにより置換され
   ていてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキ
   ル（こゝでフエニル核はそれぞれ１〜３個の炭素
   原子を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲ
   ンおよび（または）アミノによりモノ−、ジ−ま
   たはトリ−置換されていてもよい）；場合により
   １〜３個の炭素原子を有するアルコキシにより置
   換されていてもよい４〜７個の炭素原子を有する
   アルキル；３〜６個の炭素原子を有するアルケニ
   ル；または３〜７個の炭素原子を有するシクロア
   ルキルであり、そして Ｕは求核的に交換可能な基である〕の化合物に
   よりアルキル化し、所望により次いでこのように
   して得られた式のラセミ体をその光学活性対掌
   体に分割し、そして（または）このようにして得
   られた式の化合物を無機酸もしくは有機酸また
   は塩基によりその生理学的に許容される付加塩に
   変換することからなる製造方法。 １９ 反応を溶媒中で行ない、この溶媒の沸とう
   温度までの温度で行なう特許請求の範囲第１８項
   に記載の方法。 ２０ 反応を塩基の存在下に行なう特許請求の範
   囲第１８項および第１９項のいずれか一項に記載
   の方法。