KR790001578B1

KR790001578B1 - 벤즈이미다졸류의 제조 방법

Info

Publication number: KR790001578B1
Application number: KR7501064A
Authority: KR
Inventors: 아우스텔 폴카르트; 쿠터 에버하르트; 하이더 요아힘; 에버라인 볼프강; 카다츠 루돌프; 디데렌 빌리
Original assignee: 하인츠 셰플러, 좀 머; 닥터 칼. 토메 게젤샤프트
Priority date: 1975-05-15
Filing date: 1975-05-15
Publication date: 1979-11-05

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈이미다졸류의 제조 방법

본 발명은 혈압 강하작용 및 항트롬빈 작용, 강심작용이 있는 구조식(Ⅰ)의 신규 벤즈이미다졸류의 제조방법에 관한 것이다.

여기서

R₁은 수소나 삼불화메틸, 탄수소 1－5의 알킬,

유리 멀캅토기, 알킬멀캅토, 혹은 불소나 메틸, 하이드록시, 메틸멀캅토, 메틸설피닐, 메틸설포닐,

디메틸아미노 혹은 1－3개의 메톡시로 임의로 치환된 페닐이며,

A는 수소이며,

B는 수소나 탄수소 1－3의 알킬이고, 혹은 A와 B가 함께 결합될 수도 있으며,

R₂는 수소나 탄수소 1－3의 저급알킬이고, 혹은 R₂와 C가 함께 결합될 수도 있으며,

R₃는 염소나 메틸아미노, 모르폴리노, 4－메틸 피페라지노이며, 혹은 R₂가 수소나 탄수소 1－3의 저급알킬이면 R₃는 C와 함께 산소원자이다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 무기 혹은 유기산과 생리적으로 가능한 염으로 할수도 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.

가) R₃가 C와 함께 수소를 의미하는 구조식(I)의 화합물의 제법.

구조식(Ⅱ)의 화합물과 구조식(Ⅲ)의 카르복실 산이나 그 기능성 유도체를 반응시켜 제조한다.

여기서 A, B, R₁, R₂는 전술한 바와같다.

가능성 유도체를 예로서 든다면 아자이드나 니트릴, 혹은 메틸이나 에틸, 페닐, 니트로페닐등의 에스테르, 오르토에스테르류, 메틸아미드, 디메틸아마이드, 모르폴리드, 아닐리드, N－메틸아닐리드 혹은 이미 다졸리드와 같은 아마이드류, 아미딘류, 이미도에스테르류 메틸치오나 페닐치오 에스테르와 같은 치오카복실산 에스테르류, 치오카복실산, 아마이드류, 그들의 S－알킬유도체, 산할라이드류, 무수 카복실산류, 디치오카복실산류이나 디치오카복실산, 에스테르류, 그들의 S－알킬유도체등이 있다.

반응은 클로로벤젠이나 글리콜, 디메틸설폭사이드, 디메틸 포름아마이드, 테르랄린과 같은 유기용매, 좋기로는 구조식(Ⅲ)의 화합물 과량 존재하에 80－250℃의 상승된 온도에서 포즈포러스옥시클로라이드, 황산이나 인산, 폴리인산과 같은 산이나 포타시움－t, 부톡사이드나 수산화나트륨, 트리에틸아민과 같은 염기의 축합제의 임의의 존재하에 잘 수행되며, 용매부재하에서도 반응은 수행된다.

그러나, 구조식(Ⅱ)의 화합물에 상응하는 니트로 화합물을 반응 혼합물중에서 라니－닉켈이나 백금, 산화백금, 팔라듐－카본, 혹은 철이나 주석, 아연과 같은 금속, 철(Ⅱ), 주석(Ⅱ), 크롬(Ⅱ)염과 같은 금속염류의 촉매존재하에 수소로 환원시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻어 구조식(Ⅲ)의 카복실산으로 구조식(Ⅱ)의 화합물을 모노아실화하여 분리하고, 이어서 염산이나 황산, 인산, 초산과 같은 산존재하에, 혹은 포스포터스 옥시클로라이드와 같은 축합제로서, 혹은 글리콜이이나 디메틸포롬아마이드, 디메틸설폭사이드, 클로로벤젠과 같은 임의의 용매 존재하에 염기존재하 80－250℃로 가열하여 폐환시켜도 반응을 수행할 수 있다.

(나) R₃가 C와 함께 수소를 의미하는 구조식(Ⅰ)화합물의 제조.

구조식(Ⅳ)의 화합물이나 그들의 에즈테르를 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

여기서 A, B, R₁, R₂는 전술할 바와 같다.

반응을 빙초산이나 에타놀, 이소프로파놀과 같은 용매 존재하에서나 구조식(Ⅴ)의 화합물을 과량으로 사용하여 50－150℃정도의 상승된 온도에서 잘 수행된다.

그러나 용매부재하에서도 반응은 잘 수행된다.

가) 혹은 나) 제법에 의한 R₃가 C와 함께 산소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 필요하다면 포스포러스 옥시할라이드나 포스포러스펜타할라이드, 혹은 치오닐 할라이드로 80－150℃로 가열하여 그 상응하는 할라이드 화합물로 전화시킬 수 있으며 이를 다시 100－250℃로 아민과 반응시켜 그 상응하는 아미노화합물로 에타놀이나 이소프로파놀, 글리콜, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드와 같은 임의의 용매중에서 전화시킬수 있으며, 혹은 염산중에서 가수분해하여 그 상응하는 수산화물로 전화시킬 수 있다.

A와 B가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 필요하다면 탈수소화 반응을 시켜서 A와 B가 함께 계속/탄소탄소결합이 되도록 전환시킬 수 있으며, 이 반응은 빙초산이나 오염화임, 3－니트로－벤젠설폰산 나트륨, 삼산화크롬 브로모석신이미드, 과산화수소 혹은 아질산 나트륨중에서 브롬으로 처리한다.

R₁이 메틸설피닐이나 메닐설포닐로 치화된 페닐인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 그 상응하는 메틸멀캅토 화합물을 산화하여 제조할 수 있다. 예를들면 메틸설피닐군은 실온에서 과산화수소산화시켜 제조하고, 메틸설포닐군은 약 70℃에서 과산화수소로 산화시켜 제조한다.

R₁이 수산기로 치화된 페닐인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 에타놀과 같은 용매중에서 무기염기 존재하여 요오드 메틸이나 디메틸설페트 혹은 디아조메탄으로 0－25℃에서 메틸화시킬 수 있다.

R₁이 멀캅토인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 탄산나토륨, 포타시움－t부톡사이드, 소디움 아마이드, 소디움 하이드라이드와 같은 임의의 염기 존재하에 디메틸포름아마이드나 디메틸설폭사이드, 에타놀, 이소프로파놀, 글리콜디메틸에테르와 같은 임의의 용매중에서 요오드 메틸이나 디메틸설페이트, 이소프로브로마이드 등의 알킬화제조 그 상응하는 알킬멀캅토 화합물로 전환시킬 수 있다.

제조된 구조식(Ⅰ)의 화합물은 필요하다면 무기 혹은 유기산으로 생리적으로 가능한 염류로 전환시킨다.

산으로서 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 후마린산, 호박산, 유산, 구연산, 주석산, 말레인산등이 적합한 것으로 알려졌다.

출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)－(Ⅴ)의 화합물들은 문헌에 소개된 방법에 따라 제조할수 있다. (실시예 참조)

전술한 바와같이, 구조식(Ⅰ)의 신규화합물은 가치있는 약리적 성질을 가지고 있다. 특히 혈압 강하작용 및 항트롬빈작용, 강심작용을 가지고 있다. 다음의 화합물에 대해서 생물학적활성을 시험했다.

가=2－메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

나=2－메틸－5(6)－(3－2H－6－옥소피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

다=2－(2,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

라=2－메틸－5(6)－(3－모르폴리노－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

마=2－(2－훌루오로페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

바=2－트리훌루오로메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

사=2－메틸－5(6)－(2-메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

아=5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

자=2－(4－메톡시페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

차=2－(4－메톡시페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－메탄설포네이트

1) 본과 크로스의 방법에 따른 혈소판 응집능 측정

(J. Physiol (70, 397(1964)참조)

건강한 사람의 혈소판이 풍부한 혈장에서 혈소판 응집능을 측정하였다. Messrs Sigona 센트루이스/미국의 1ml중 콜라겐섬유질 1mg/ml 함유하는 시판 콜라겐을 가한후, 소혈소판현탁액의 광학밀도가 감소하는 것을 관측하고 측광계로 기록한다. 밀도 곡선의 감소는 각도로 부터 응집속도(Vonax)를 산출해낸다. 광학밀도는 모든 광선이 투과하는 점에서 취한다. (O.D.), 최대응집을 야기시키기 위해서는 혈소판이 풍부한 혈장 1ml에 콜라겐용액 약 0.01ml를 가한다.

그 결과는 다음 표와 같다.

2) 혈압강하 작용의 측정;

체중 19－26kg의 격리사육시킨 개 암수를 를클로괄로즈/우레탄(54+270mg/kg 정맥투여)과 넴부톨(10mg/kg 정맥)로 마취시켜 혈압강하 작용을 측정하였다. 기관지를 절개한 후, 보통공기의 하바드 인공호흡기에 동물을 부착시키고 대퇴동맥에서 스타탐 압력변화기 P23DC를 사용하여 혈액을 측정하여 그래스 폴리그라프에 기록한다. 피검 화합물의 수용액은 복재정맥(Vena Suphena)을 통하여 투여한다.

3번 시험한 평균치는 다음 표와 같다.

3) 강심 효과의 측정;

몰못트의 적출 자발박동 외이(外耳)의 수축성으로 심장의 수축성에 대한 작용을 시험하였다. 새로 적출시킨 외이를 30℃에서 타이로드 용액 100ml를 충진시킨 장기욕(organ bath)중에 집어넣는다. 그 타이로이드 용액에 카보겐을 주입시킨다. (O₂95%, CO₂5%), 외이의 자발수축성을 스타팀－력(力)－대지－변환기 FT03C로 그래스폴리그라프에 기록한다. 외이에 1g짜리 추를 달고 20－30분동안 평형이 되도록 놓아둔후 피검약물을 10^-5g/ml의 농도로 가한다.

적어도 5개의 외이를 사용한 결과의 평균치는 다음표와 같다.

4) 급성독성;

피검화합물의 급성독성을 흰쥐에 단 1회 경구투여시켜 조사하였다.

(관찰기간 : 14일)

의약으로 적용하기 위해서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 정제나, 제피정, 좌제, 앰플, 점적제로, 임의로는 기타의 활성성분과 혼합하여 제조한다. 1회 용량은 25－200mg 이나 좋기로는 50－150mg이다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 1H 혹은 3H로 호변이성체로 존재하는 고로 벤즈이미다졸의 치환위치는 5(6)으로 표시한다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명해준다.

[실시예 1]

2－메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

가) 6－(3－니트로－4－아세틸아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논

3－(3－니트로－4－아세틸아미노－벤조일)－프로피온산 32.5g을 빙초산 180ml중의 하이드라진 하이드레이트 32.5g용액에 가하고 이 혼합물을 증기욕상에서 가열한다. 침전을 흡인여과한후 냉각하고 에테르로 세척한다. 융점=℃

나) 2－메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

6－(3－니트로－4－아세틸아미노－페딘)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 25.5g과 에타놀 600ml 빙초산, 125ml의 혼합물을 실온에서 팔라듐－탄소 6.2g 존재하에 수소압 5기압으로 1시간동안 처리하고 여과하여 고형 산물을 열수로 취하여 촉매를 제거후 냉각시킨다. 얻어진 결정을 흡인여과하여 빙초산 250ml에 취하여 30분간 환류시키고, 빙초산을 일부 증류제거 하고 냉각시키는 중에 침전되는 산물을 흡인여과한다.

건조시킨 후 메타놀성 염산으로 취하여 에테르로 가하여 염산염을 침전시킨다.

융점 : 334℃

[실시예 2]

2－메틸－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

실시예 1 나)에 따라 제조한 2－메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 용액을 70℃로 냉각하고 브롬 21.8g을 적가시킨 다음 70℃에서 4시간동안 교반하고 냉각하여 침전된 브롬화수소산 염을 흡인 여과한다음 농암모니아수로 처리하여 유기 염기로 전환시킨다. 이 염기를 메타놀성 염산에 녹이고 그 염산염을 에테르로 침전시킨다. 융점 : 350℃이상

계산치 : C, 54.98 H, 4.22 N, 21.38 Cl, 13.50

실측치 : C, 54.70 H, 4.37 N, 21.35 Cl, 13.52

[실시예 3]

5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

가) 6－(4－아미노－3－니트로－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논

3－(4－아미노－3－니트로－벤조일)－프로피은산 18.1g을 실시예 1 가)와 같이 하이드로진 하이드레이트 18.1g과 빙초산 200ml중에서 반응시킨다.

융점 : 330℃이상

나) 6－(3,4－디아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논

6－(4－아미노－3－니트로－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 4.68g을 에타놀 500ml중에서 산화백금 1g 존재하, 수소압 5기압에서 40℃로 4시간동안 환원시킨다.

냉각, 여과하여 여과물을 이소프로파놀과 물의 4 ; 1 혼합물과 함께 비등시켜 여과하고 여액을 냉각시키면 산물이 결정으로 나온다.

융점 : 226℃

다) 5－(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

6－(3.4－디아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 2.04g을 개미산 15ml중에서 증기욕상에서 1시간 가열하고 개미산을 증류 제거후 잔유물을 에타놀/물로 재결정한다.

융점 : 310℃

[실시예 4]

2－n－펜틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

실시예 3과 같은 방법으로 6－(3,4－디아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논－1.02g과 카르론산 10ml을 환류시켜 제조한다. 초산에틸로 유리염기를 취하여 테르성 염산으로 염산염을 침전시키고 아세톤과 비등시켜 불순물을 제거한다.

융점 : 298－300℃

[실시예 5]

2－트리훌루오로메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 3과 같은 방법으로 6－(3,4－디아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 2.04g과 3불화초산 15ml로부터 제조한다. 3불화초산을 증류제거하여 얻은 잔류물을 물과 비등시키고 메타놀로 재결정한다.

융점 : 270℃

계산치 : C, 51.02 H, 3.22 N, 19.85

실측치 : C, 50.80 H, 3.49 N, 19.70

[실시예 6]

2－(2－훌루오로페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

가) 6－[3－니트로－4－(2－훌루오로－벤조일아미노)－페닐]－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논

6－(4－아미노－3－니트로－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H－피리다지논 11.7g을 소량씩 비등하는 클로로벤젠 350ml중의 2훌루오로－벤조일－클로라이드 15.8g의 용액에 가하고 15분동안 더 가열한다. 냉각시킨후, 산물을 흡인여과하여 에타놀과 비등시켜 정제한다.

나) 2－(2－훌루오로페페)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

6－[3－니트로－4－훌루오로－벤조일아미드－페닐]－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 7.12g을 희박한 에타놀성 염산 250ml중에서 팔라듐/탄소 3.5g존재하에, 수소압 5기압, 40℃에서 환원시킨다. 촉매를 여과 제거한후 혼합물을 증발시켜 잔유물을 물에 취하여 건조시킨후 메타놀성 염산을 가하여 에테르로 염산염을 침전시킨다.

융점 : 292℃

[실시예 7]

2－(2,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

가) 6－[3－니트로－4－(2,4－디메톡시│벤조일아미노)－페닐]－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 실시예 6 가)와 같은 방법으로 6－(4－아미노－3－니트로－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지노 13g과 2,4－디메톡시－벤조일 클로라이드 22g으로부터 제조한다.

나) 2－(2,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 6 나)와 같은 방법으로 6－[3－니트로－4－(2,4－디메톡시－벤조일－아미노)－페닐]－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논으로 부터 제조한다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메타놀성 염산수와 비등시켜 뜨거울 때 여과하고 냉각후 생성되는 침전을 암모니아로 처리하여 유리염기로 전환시킨다.

융점 : 240℃

계산치 : C, 65.13 H, 5.18 N, 15.99

실측치 : 65.10 5.27 15.80

[실시예 8]

2－메틸－5(6)－(2－메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

가) 2－메틸－6－(3－아미노－4－아세틸아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논

실시예 1 가)와 같은 방법으로 3－(3－니트로－4－아세틸아미노－벤조일)－프로피온 산과 메틸하이드라진으로 부터 제조한다.

융점 : 235℃

나) 2－메틸－6－(3－아미노－4－아세틸아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논

2－메틸－6－(3－니트로－4－아세틸아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 3.4g을 에타놀 250ml와 빙초산 50ml 중에서 팔라듐/탄소 1.5g존재하에 40℃, 수소압 5기압에서 30분동안 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고 모액을 증발시켜 얻은 잔류물을 에테르에 분산시켜 흡인여과 한다.

다) 2－메틸－5(6)－(2－메틸－3－4,5－옥소디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

2－메틸－6－(3－아미노－4－아세틸아미노－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 1.25g을 빙초산 60ml중에서 환류시키고 빙초산을 증류제거한 후 잔류물을 에타놀에 취하여 에르잔성 염산으로 염산염을 침전시킨다.

융점 : 305℃

[실시예 9]

2－메틸－5(6)－(3－클로로－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－메틸－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 5g을 비등하는 포스포러스 옥시클로라이드 250ml에 소량씩 가하고 2.5시간동안 더 가열한다. 포스포러스 옥시클로라이드를 증류제거한 후 잔유물을 빙수로 분해시켜 불용성 염산염을 여과하여 농암모니아 100ml로 처리하여 유리염기로 전환시키고 이를 이소프로파놀/에타놀=10 : 1 로 재결정한다.

융점 : 253－255℃

[실시예 10]

2－메틸－5(6)－(3－모르폴리노－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－메틸－5(6)－(3－클로로－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 1.7g과 모르폴린 13.1g을 밀전 용기중에서 190－200℃로 16시간동안 가열하고, 과잉의 모르폴린을 진공증류제거하여 얻은 잔유물을 물에 분사시켜 흡인여과 한다음 물과 비등시켜 사이클로헥산/이소프로파놀=2:1로 재결정하면 융점 148－151℃의 물 0.5몰을 함유하는 산물이 결정화된다.

[실시예 11]

2－메틸－5(6)－[3－(4－메틸－1－피페라지닐)－6－피리다지닐벤]－벤즈이미다졸

실시예 10과 같은 방법으로 2－메틸－5(6)－(3－클로로－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸과 1－메틸－피페라진으로 부터 제조한다.

융점 : 145－148℃

[실시예 12]

2－메틸－5(6)－(3－클로로－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－메틸－5(6)－(3－옥소－디클로로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염 1.32g을 포스포러스 펜타클로라이드 4.2g의 포스포러스옥시클로라이드 15ml용액과 교반하여 7시간동안 환류시킨다음, 포스포러스 옥시클로라이드를 증류제거하고 잔유물을 빙수로 처리한 후 암모니아로 알카리성으로 하여 흡인여과하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피로 정제한다. (전개용매 : 클로로포름/메타놀=9/1)

융점 : 253－255℃

[실시예 13]

2－메틸－5(6)－(3－클로로－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 0.25g을 농염산 10ml와 밀전 튜브에서 120℃까지 3시간동안 가열하고 암모니아로 처리하여 염기를 침전시키고 이를 실시예 2와같은 방법으로 염산염으로 전환시킨다.

[실시예 14]

2－메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

실시예 3과 동일한 방법으로 6－(3,4－디아미노－4－페닐)－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논과 프로피온 산으로부터 제조한다.

유리염기를 메타놀성 염산으로 처리하여 에테르로 염산염을 침전시킨다.

융점 : 309℃

[실시예 15]

5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

실시예 2와같은 방법으로 5(6)－(3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸을 제조한다.

융점 : 325℃이상

계산치 : C, 53.40 H, 3.64 N, 22.50 Cl, 14.29

실측치 : C, 53.00 H, 3.93 N, 22.42 Cl, 14.07

[실시예 16]

2－메틸멀캅토－5(6)－(3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

2－멸캅토－5(6)－(3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 4.93g을 디메틸포름 아마이드 250ml에 녹이고 중탄산나토륨 1.7g과 요오드 메틸 2.8g을 가하고 실온에서 1시간동안 교반한다 메틸요오드 2.8g을 더 가하고 그 혼합물을 40－50℃에서 1시간 더 교반한다음 그 혼합물을 증발시켜 용적을 반으로 죽여 물이 붓는다. 얻어진 고형산물을 비등에타놀에 녹이고 에타성 염산을 가하여 염산염을 침전시켜 에타놀/물로 재결정한다.

융점 : 300℃이상

[실시예 17]

2－이소프로필멀캅토－5(6)－(3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 16과 같은 방법으로 염기로서 소디움 하이드라이드와 이소프로필브로마이드로 제조한다. 물에 부어 혼합물을 암모니아성으로 한다.

융점 :224－227℃(에타놀)

[실시예 18]

5(6)－(2－메틸－3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－메틸－6－(3,4－디아미노－페닐)－4,5－디이하이드로－3(2H)－피리다지논 1.35g을 개미산 10ml와 2시간동안 환류시키고, 개미산을 증류제거후 혼합물을 물로 추출하여 이소프로파놀/ 사이클로헥산으로 재결정시킨다.

융점 : 200℃

[실시예 19]

2－트리훌루오로메틸－5(6)－(2－메틸－3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

트리훌루오로초산으로 실시예 18과 같은 방법으로 제조한다.

혼합물을 실리카겔상에서 정제하고(전개용매 : 1차 클로로포름, 2차 클로로포름/에타놀=15/1)이소프로파놀로 재결정한다.

융점 : 250℃

[실시예 20]

2－이소프로필－5(6)－(3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

가) 4－(3－아미노－4－이소부티릴아미노－페닐)－4－옥소－낙산－메틸에스테르

4－(3－니트로－4－이소부티릴아미노－페닐)－4－옥소－낙산－메틸에스테르 15.5g을 에타놀 480ml 중에서 팔라듐－탄소 4g으로 실온, 수소압 5기압에서 환원시킨다. 혼합물을 흡인여과시켜 열(熱) 에타놀로 처리하여 여과하고 침전을 석출시킨다.

융점 : 178℃

나) 2－이소프로필－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염

4－(3－아미노－4－이소부티릴아미노－페닐)－4－옥소－낙산－메틸에스테르 7g을 에타놀성 염산 100ml와 1시간동안 환류시키고 냉각후 에테르로 침전시키고 더 이상의 정제없이 다음 단계의 반응에 사용한다.

다) 2－이소프로필－5(6)－(3－옥소－4,5－디이하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－이소프로필－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염 2g과 이소프로파놀 10ml 중의 하이드라진 하이드레이트 10g을 30분동안 환류시키고 이소프로파놀을 증류제거 후 그 혼합물을 물과 비등시켜 불용성분을 여과제거하고 냉각하여 얻어진 산물을 아세톤과 함께 비등시킨다.

융점 : 230℃

[실시예 21]

2－메틸－5(6)－(4－메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

가) 4－메틸－6－(3－아미노－4－아세트아미노－페닐)－4,5－디이하이드로－3(2H)－피리다지논

4－메틸－6－(3－니트로－4－아세트아미노－페닐)－4,5－디이하이드로－3(2H)－피리다지논 2,9g을 에타놀 80ml와 빙초산 20ml중에서 팔라듐－탄소 1.5g 존재하에 실온 수소압 5기압에서 수소화시키고 촉매를 여과해낸후 증발시켜 잔유물을 직접 다음 반응에 사용한다.

나) 2－메틸－5(6)－(4－메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

가)에서 얻은 산물을 빙초산 80ml중에서 30분동안 환류시키고 얼음에 부어 그 혼합물을 암모니아로 처리한다. 침전되는 산물을 에타놀로 재결정시킨다.

융점 : 278-280℃

[실시예 22]

2－멀캅토－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

6－(3,4－디아미노페닐)－4,5－디이하이드로－3(2H)－피리다지논 2g과 설파카본 0.87g을 80%에타놀 11ml중의 수산화칼륨 0.63g 용액에 가하고 그 혼합물을 3시간동안 환류시킨다.

냉각시킨후 물 20ml를 가하고 빙초산으로 산성화하여 생성되는 침전을 디메틸포름아마이드로 부터 빙수로 재침시킨다.

융점 : 300℃이상

[실시예 23]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

가) 2－(4－메톡시페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염

4－[3－니트로－4－(4－메톡시－벤조일아미노)－페닐]－4－옥소－낙산－메틸에스테르 22g을 에타놀 500ml 중에서 팔라듐 탄소 5g 존재하에 실온, 수소압 5기압에서 1 3/4시간동안 훤원시키고, 촉매와 4－[3－아미노－4－(4－메톡시－벤질－아미노)－페닐]－4－옥소－낙산－메틸에스테르의 혼합물을 에타놀 1,600ml에 현탁시키고 염화수소가스를 유입시키면서 1시간동안 환류시킨다음 촉매를 여과해내고 여액에서 부터 산물을 에테르로 침전시킨다.

융점 : 240℃

나) 2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐)－1－옥소－1－6－프로필)－벤즈이미다졸－염산염 12.6g을 이소프로파놀 50ml와 80% 하이드라진 하이드레이트 25g의 혼합물중에서 30분동안 환류시키고, 이소프로파놀을 증류제거한 후 남는 결정성 침전을 냉이소프로파놀로 세척하고 물과 함께 비동시킨다.

융점 : 174℃

[실시예 24]

2－(2,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－(2,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 4.2g과 1N－가성소다용액 45ml중의 소디움 3－니트로벤조설포네이트 2.22g의 용액을 100℃까지 3시간동안 가열하고 다시 소디움 3－니트로－벤조설포네이트 0.5g과 2N－가성소다 용액 30ml를 추가하고 다시 100℃까지 3시간동안 더 가열한다. 냉각시킨후 염산으로 중화하고 침전된 산물을 메타놀성 암모니아로 처리하여 물로 침전시킨후 건조시켜 아세톤/에테르로 추출한다.

융점 : 263℃

[실시예 25]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 24와 동일한 방법으로 2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸로부터 제조한다.

융점 : 281℃

[실시예 26]

2－(2－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－메탄설포네이트

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－4H－피리다지닐)－벤즈이미다졸 0.95g을 80℃의 빙초산 35ml에 녹이고 브롬 0.96g을 적가시킨다. 그 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하고 흡인여과하여 산물을 뜨거운 에타놀성 암모니아에 녹이고 물로 침전시킨다. 건조시킨후, 혼합물을 무수 메타놀로 조작하여 메탄 설폰산을 가하고, 여기서 침전된 메틴 설폰산염을 아세톤과 함께 비등시킨다.

융점 : 338℃

[실시예 27]

2－페닐－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－페닐－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염 2.5g을 에타놀 70ml에 녹이고 80% 하이드라진 하이드레이트 40ml를 가하고 30분동안 환류시킨다. 냉각시킨후 혼합물을 물 400ml에 붓고 침전된 산물을 흡인 여과하여 메타놀과 소량의 물로 재결정한다.

융점 : 265℃

[실시예 28]

2－(4－메틸－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 27과 동일한 방법으로 2－(4－메틸－페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염으로 부터 제조한다.

융점 : 266℃(초산 에틸).

[실시예 29]

2－(4－메틸멀캅토－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

가) 2－(4－메틸멀캅토－페닐)－5(6)－(3－메톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염

6－[3－니트로－4－(4－메틸멀캅토－벤조일－아미노)－페닐]－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논 2.5g을 메타놀성 염산 200ml중에서 팔라듐－탄소 2.5g존재하에 실온, 수소압 5기압에서 6－[3－아미노－4－(4－메틸멀캅토－벤조일아미노)－페닐]－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논으로 환원시킨다. 산물이 일부 침전되고 이를 촉매와 함께 흡인여과하고 일부는 모액을 증발시켜 얻는다. 이렇게 하여 얻은 산물을 촉매를 분리시키지 않고 합쳐 메타놀 100ml에 현탁시켜 1.5시간동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 여과하여 냉각시켜 산물을 침전화시키고 에타놀과 에테르로 세척하여 건조후 직접 다음 반응에 사용한다.

나) 2－(4－메틸멀캅토－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－(4－메틸멀캅토－페닐)－5(6)－(3－메톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염 6.8g을 빙초산 80ml와 하이드라진 하이드레이트 10ml의 혼합물중에서 1시간동안 환류시키고 그 혼합물을 얼음에 붓고 침전된 산물을 실리카겔 상에서 정제한다. (전개용매 : 클로로포름/메타놀=19/1)

융점 : 248℃

[실시예 30]

2－(4－디메틸아미노－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 29와 같은 방법으로 6－[3－니트로－4－(4－디메틸아미노－벤조일－아미노)－페닐]－4,5－디하이드로－3(2H)－피리다지논으로 부터 제조한다. 조(粗)산물을 메타놀성 암모니아에서 물로 침전시킨다.

융점 : 246－249℃

[실시예 31]

2－(3,4,5－트리메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 23 나)와 같은 방법으로 2－(3,4,5－트리메톡시페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸 염산염으로부터 제조한다.

융점 : 310℃

[실시예 32]

2－(2－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

실시예 27과 같은 방법으로 2－(2－메톡시－페닐)－5(6)－(3－에톡시－카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염으로부터 제조한다. 에타놀중에서 에테르성 염산으로 염산염을 침전시킨다.

융점 : 263℃

[실시예 33]

2－(3,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 23 나)와 같은 방법으로 2－(3,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸 염산염으로부터 제조한다.

융점 : 167℃

[실시예 34]

2－(3－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－(3－메톡시－페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염 2.0g을 80% 하이드라진 하이드레이트 10ml와 10분동안 환류시킨다. 그다음 물로 희석시켜 침전을 아세톤으로 재결정화시킨다.

융점 : 260℃

[실시예 35]

2－(2,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(4－메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

실시예 27과 동일한 방법으로 2－(2,4－디메톡시－페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염으로부터 제조한다. 클로로포름/메타놀=1/1로부터 에테르성 염산으로 염산염을 침전시킨다.

융점 : 257－260℃

[실시예 36]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(4－메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 실시예 29 나)와 같은 방법으로 2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－메톡시카보닐－1－옥소－1－부틸)－벤즈이미다졸－염산염으로부터 제조한다. 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피로 정제하고(클로로포름/메타놀=50/1 내지 19/1)에타놀중에서 물로 침전시킨다.

융점 : 140－150℃

[실시예 37]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(2－메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 23 나)와 같은 방법으로 2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염과 메틸하이드라진으로부터 제조한다.

융점 : 90℃(이소프로파놀/사이클로헥산=2/1)

[실시예 38]

2－(2－메톡시－페닐)－5(6)－(2－메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

실시예 37과 같은 방법으로 2－(2－메톡시－페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염으로부터 제조한다. 이소프로파놀로부터 에테르성 염산으로 염산염을 침전시킨다.

융점 : 282－284℃

[실시예 39]

2－(2－훌루오로－페닐)－5(6)－(2－메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

실시예 37과 같은 방법으로 2－(2－훌루오로페닐)－5(6)－(3－에톡시－카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염으로부터 제조한다. 메타놀로부터 에테르성 염산으로 염산염을 침전시킨다.

융점 : 322℃

[실시예 40]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(2,4－디메틸－3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 29 나)와 같은 방법으로 2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－메톡시카보닐－1－옥소－1－부틸)－벤즈이미다졸－염산과 메틸 하이드라진으로 부터 제조한다.

융점 : 120－130℃(에타놀/물)

[실시예 41]

2－(4－메틸설피닐－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－(4－메톡멀캅토－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 0.6g을 빙초산 100ml에 녹이고 30% 과산화수소 0.4g을 가하여 그 혼합물을 실온에서 2일간 방치한다음 빙수 100ml에 붓고 암모니아로 처리하여 초산에틸로 추출하고 실리카겔상에서 정제한다. (전개용매 : 초산에틸)

융점 : 291℃

[실시예 42]

2－(4－메틸설포닐－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－(4－메틸멀캅도－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 1g을 빙초산 200ml에 녹이고 30% 과산화수소 0.6g을 가하고 70℃까지 6시간동안 가열한다. 다음의 조작은 실시예 26과 같다.

융점 : 280－284℃

[실시예 43]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－클로로－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－염산염

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 5.6g을 포스포러스 옥시클로라이드 400ml중에서 2시간동안 환류시킨후 과잉의 포스포러스 옥시클로라이드를 증류제거하고 잔유물을 빙수로 분해시켜 흡인여과하여 침전된 산물을 얻는다.

융점 : 232℃

[실시예 44]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－모르폴리노－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－클로로－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 1g과 모르폴린 10ml를 이소프로파놀 10ml가 들어있는 밀전 반응기에서 180℃까지 5시간동안 가열하고 용매를 증류제거한 후 잔유물을 물과 함께 끓여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피로 정제한다. (전개용매 : 클로로포름/메타놀=19/1 내지 9/1)

융점 : 197℃

[실시예 45]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－메틸아미노－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 44와 같은 방법으로 제조하고 전개용매는 클로로포름/메타놀=19/1 내지 1/1이다.

융점 : 87℃

[실시예 46]

4－메톡시 치오안식향산－모르폴라이드 250mg과 6－(3,4－디아미노－페닐)－3(2H)－피리다지논 200mg을 포리시움 t=부톡사이드 200mg의 혼합물을 용융시켜 15분후에 에타놀에 취하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다.

(전개용매 : 클로로포름/메타놀=(9/1)

[실시예 47]

4－메톡시－치오안식향산－모르폴라이드－메토요오다이드 400mg과 6－(3,4－디아미노－페닐)－3(2H)－피리다지논 200mg을 글리콜 3ml중에서 15분동안 비등시키고, 물로 희석한 후 그 혼합물을 초산에틸로 추출하여 초산에틸을 증류제거하여 얻은 잔유물을 에타놀로 재결정한다.

융점 : 281℃

[실시예 48]

4－메톡시－안식향산－니트릴 150mg과 6－(3,4－디아미노－페닐)－3(2H)－피리다지논 200mg을 함께 용융시켜 에타놀에 취하고 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다.

(전개용매 : 클로로포름/메타놀=9/1),

융점 : 281℃

[실시예 49]

4－메톡시－안식향산－니트릴 150mg과 6－(3,4－디아미노－페닐)－3(2H)－피리다지논 200mg, 포타시움 t－부톡사이드 200mg을 함께 용융시켜 에타놀에 취하고 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다.

(전개용매 : 클로로포름/메타놀=9/1)

융점 : 281℃

[실시예 50]

4－메톡시 안식향산－페닐 에스테르 250mg과 6－(3,4－디아미노－페닐)－3(2H)－피리다지논 200mg의 혼합물을 20분동안 용융시켜 에타놀에 취하고 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다. (전개용매 : 클로로포름/메타놀=9/1)

융점 : 281℃

[실시예 51]

4－메톡시－벤즈아미딘－염산염 200mg과 6－(3,4－디아미노－페닐)－3(2H)－피리다지논 200mg을 함께 빻아 190－200℃로 10분간 가열하고 냉각시킨후 열(熱)에 타놀성 암모니아에 취하여 결정이 석출되도록 한다.

융점 : 281℃

[실시예 52]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 100mg을 비등 빙초산 2ml 중의 이산화크롬 300mg과 소량씩 섞고, 그 혼합물에 부어 초산에틸로 추출하고 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. (전개 용매 : 클로로포름/메타놀=9/1)

융점 : 281℃

[실시예 53]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 100mg을 클로로벤젠 2ml에 현탁시키고 N－브로모석신이미드 100mg를 가한후 30분동안 환류시킨다. 그다음 용매를 증발시키고 잔유물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. (전개용매 : 클로로포름/메타놀=9/1), 융점 : 281℃

[실시예 54]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 100mg을 빙초산 2ml에 녹이고, 30% 과산화수소 281℃를 가하여 혼합물을 30분동안 환류시킨다음 물에 붓고 초산에틸로 추출하여 증발시키고 에타놀로 재결정한다.

융점 : 281℃

[실시예 55]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 100mg을 빙초산 2ml에 녹이고 물 2ml 중의 이질산 나토륨 100mg 용액에 적가시킨다음 60℃로 15분동안 가열하고 물로 희석하여 통상의 조작을 한다.

융점 : 281℃

[실시예 56]

2－(4－하이드록시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 23 나)와 같은 방법으로 2－(4－하이드록시－페닐)－5(6)－(3－에톡시카보닐－1－옥소－1－프로필)－벤즈이미다졸－염산염으로부터 제조한다.

융점 : 338℃

[실시예 57]

2－(4－하이드록시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 24와 같은 방법으로 2－(4－하이드록시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸로부터 제조한다.

융점 :252℃

[실시예 58]

2－(4－하이드록시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸 0.05g을 에타놀 2ml중의 나토륨 0.025g 용액에 가하고 요오드메틸 0.2ml를 가하여 실온에서 30분동안 교반한다. 증발후 물을 가하여 초산에틸로 추출하고 실리카켈상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.

(전개용매 : 클로로포름/메타놀=19/1), 융점 : 281℃

[실시예 59]

실시예 58과 같은 방법으로 2－(4－하이드록시－페닐)－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸과 디메틸 설페이트로부터 제조한다.

융점 : 174℃

[실시예 60]

2－트리훌루오로메틸－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸

실시예 2와 같은 방법으로 2－트리훌루오로메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸과 디메틸 설페이트로부터 제조한다.

융점 : 174℃

[실시예 61]

실시예 2와 같은 방법으로 2－트리훌루오로메틸－5(6)－(3－옥소－4,5－디하이드로－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸로 부터 제조하고 메타놀로 재결정한다.

융점 : 298℃

[조성예 (가)]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－메탄설포네이트 100mg을 함유하는 정제

조성 : 1정중

활성성분 100.0mg

유 당 50.0mg

폴리비닐 피롤리돈 5.0mg

카복시메틸셀루로즈 19.0mg

마그네슘 스테아레이트 1.0mg

175.0mg

함습과립 1.5mm

건조 50℃의 통풍건조기

건조과립 1mm

건조과립을 나머지 부형제와 섞어 타정한다.

정제의 중량 : 175mg

편취 : 8ψ

[조성예 (나)]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－메탄설포네이트 50mg을 함유하는 제피정

1헥정중의 조성

활성성분 50.0mg

건조 옥수수전분 20.0mg

용성전분 2.0mg

카복시메틸셀루로즈 7.0mg

마그네슘 스테아레이트 1.0mg

80.0mg

활성성분과 옥수수전분을 균일하게 섞어 용성전분 수용액으로 반죽한다.

함습과립 : 1.0mm

건조과립 : 1.0mm

제립한 것과 나머지 부형제를 섞어 제피정의 핵정을 타정한다.

핵정의 중량 : 80mg

편 취 : 6mm 궁형(5mm)

타정된 핵정을 백당과 활석을 필수적으로 함유하는 피제로 제피하고 델남으로 시광한다.

제피정의 중량 : 120mg

[조성예 (다)]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－메탄설포네이트 75mg을 함유하는 좌제

1 좌제중

활성성분 75.0mg

좌제기제(예 : Witepsol H 19와 Witepsol W45) 1625.0mg

1700.0mg

제조방법

좌제기제를 녹여 38℃에서 분말상의 활성성분을 균일하게 분산시키고 기제를 35℃로 냉각시켜논 유발에 붓는다.

좌제의 중량 : 1.7g

[조성예 (라)]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－메탄설포네이트 50mg을 함유하는 앰플

1앰플중

활성성분 50.0mg

소르비톨 250.0mg

증류수를 가하여 5.0ml

제조방법

활성성분과 소르비톨을 증류수에 녹이고 용액을 주어진 용량으로 하여 멸균 여과한다.

충진 : 용량 5ml의 앰플

멸균 : 120℃에서 20분

[조성예 (마)]

2－(4－메톡시－페닐)－5(6)－(3－옥소－2H－6－피리다지닐)－벤즈이미다졸－메탄설포네이트 25mg을 함유하는 점적제

활성성분 5.0g

메틸 파리－하이드록시 벤조에이트 0.035g

프로필파라－하이드록시 벤조에이트 0.015g

대회향유 0.05g

멘 톨 0.06g

용성사카린 1.0g

글리세린 10.0g

에타놀 40.0g

증류수를 가하여 100.0ml 로

제조방법

안식향산 에스테르를 에타놀에 녹이고 대회향유와 멘톨을 가한다. 활성성분 및 글리세린, 용성 사카린을 물에 녹여 가한다. 용액을 여과하여 순수하게 한다.

Claims

다음 구조식(Ⅱ)화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 카복실산 또는 이의 관능성 유도체와 반응시키거나, 다음 구조식(Ⅳ)화합물 또는 이의 에스테르를 다음 구조식(Ⅴ)화합물과 반응시키고, 필요한 경우 C 및 R₃가 모두 산소원자인, 상기에서 수득한 생성물을 상응하는 할로겐 화합물로 전환시기고, 필요한 경우 이 할로겐 화합물을 상응하는 아미노 또는 하이드록시 화합물로 전환시키거나, A 및 B가 수소원자인 상기 생성물을 탄수소화하거나 R₁이 메틸메르캅토그룹인 상기 생성물을 산화시켜 상응하는 메틸설피닐 또는 메틸설포닐 화합물로 전화시키거나 필요한 경우 R₁이 하이드록시 또는 메르캅토그룹인 상기 생성물을 알킬화시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I)화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.

상기 구조식에서

R₁은 수소원자, 트리플루오로메틸그룹, 탄소수 1 내지 5의 알킬그룹, 유리메르캅토그룹 또는 알킬메르캅토그룹 또는 임의 치환된 페닐그룹(여기서 치환체는 불소원자, 메틸, 하이드록시, 메틸메르캅토, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 디메틸아미노그룹, 또는 1 내지 3개의 메톡시그룹이다)이고,

A는 수소원자이고

B는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이거나 A 및 B가 함께 더욱 결합되기도 하고

R₂는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬그룹이거나 R₂가 C와 결합되기도 하고

R₃는 염소원자, 메틸아미노, 모르폴리노 또는 4-메틸 피페라지노그룹이거나, R₂가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬그룹일 경우 R₃가 C와 함께 산소원자이다.