JPH0240657B2 - 3*44jihidorokarubosuchirirujudotai - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル誘導体及びその塩に関する。 更に詳しくは本発明の化合物は、下記一般式(1)
で表わされる３，４―ジヒドロカルボスチリル誘
導体及びその塩である。 〔式中Ｒは水素原子、フエニル基、フエニル低級
アルキル基又はベンゾイル基を示し、各基は芳香
環上に置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子を有していてもよい。〕 本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、心筋
の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及び冠
血流量増加作用を有し、例えばうつ血性心不全等
の心臓疾患の治療のための強心剤として有用であ
る。殊に本発明の化合物は心拍数を増加させない
か又はその増加の程度が僅かであるという特徴を
有する。 本明細書においてフエニル低級アルキル基とし
ては、例えばベンジル、フエネチル、３―フエニ
ルプロピル、３―フエニル―２―メチルプロピ
ル、３―フエニル―２，２―ジメチルプロピル、
３―フエニル―１―メチルプロピル、４―フエニ
ルブチル、５―フエニルペンチル、６―フエニル
ヘキシル基等が挙げられる。 またフエニル基、フエニル低級アルキル基及び
ベンゾイル基の芳香環上に有することのある置換
基のうち低級アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
tert―ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が挙げら
れる。 低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert―ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ基等が挙げられる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子が挙げられる。 本発明の化合物は、例えば以下の反応行程式１
〜３に示す方法によつて製造できる。 〔反応行程式 １〕 〔式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示
す。〕 一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行な
われる。用いられる塩基性化合物としては公知の
ものを広く使用でき、例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ―メチルモルホリン、１，５―ジアザビシ
クロ〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）、１，５
―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン―
（DBU）、１，４―ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン（DABCO）等の有機塩基類、炭酸カウ
リム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無
機塩基類等が挙げられる。又一般式(3)の化合物を
過剰に用いて塩基性化合物として兼用してもよ
い。 用いられる溶媒としては、通常の不活性溶媒、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、ピリジン、アセト
ン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。 一般式(2)の化合物の一般式(3)の化合物との使用
割合としては特に限定がなく広い範囲内で適宜選
択すればよいが、通常前者に対して後者を少なく
とも等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル
量程度用いるのがよい。該反応は通常−20〜180
℃程度、好ましくは０〜150℃にて行なわれ、一
般に５分〜30時間程度で反応は完結する。 又下記反応行程式２に示すように一般式(1)で表
わされる化合物中、Ｒが水素原子である化合物
（1a）は、上記反応で得られるＲがベンジル基で
ある化合物（1b）を脱ベンジル反応に付すこと
によつても製造できる。 〔反応行程式 ２〕 該脱ベンジル反応は、通常の脱ベンジル反応の
条件を広く採用できる。例えば該反応は適当な溶
媒中パラジウム―炭素、パラジウム―黒、白金黒
等の接触還元触媒の存在下０℃〜室温付近にて30
分間〜50時間程度で実施される。溶媒としては、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、酢酸等の低級脂肪酸
が挙げられる。接触還元触媒の使用量としては、
通常化合物（1b）に対して10〜50重量％程度用
いられる。またこの反応系内には、濃塩酸等の酸
を添加することができ、これにより、該反応を促
進させることができる。 更に下記反応行程式３に示すように本発明化合
物中Ｒが水素原子及びフエニル基でない化合物
〔一般式（1c）の化合物〕は、Ｒが水素原子であ
る化合物（1a）と一般式(4)又は一般式(5)の化合
物の反応により得ることができる。 〔反応行程式 ３〕 〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又はハロゲン原子を示す。R′は水素
原子及びフエニル基でないＲを示す。Ａは低級ア
ルキレン基を示す。Ｘは前記と同じ。〕 式（1a）のアミンと一般式(4)のカルボン酸と
の反応は、通常のアミド結合生成反応の条件を容
易に適用することができる。例えば(イ)混合酸無水
物法即ち一般式(4)のカルボン酸にアルキルハロカ
ルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに
アミン（1a）を反応させる方法、(ロ)活性エステ
ル法即ちカルボン酸(4)をｐ―ニトロフエニルエス
テル、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミドエステル、
１―ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の
活性エステルとし、これにアミン（1a）を反応
させる方法、(ハ)カルボジイミド法即ちカルボン酸
(4)にアミン（1a）をジシクロヘキシカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の
存在下に縮合させる方法、(ニ)その他の方法として
カルボン酸(4)を無水酢酸等の脱水剤によりカルボ
ン酸無水物としてこれにアミン（1a）を反応さ
せる方法、カルボン酸(4)と低級アルコールとのエ
ステルにアミン（1a）を高圧高温下に反応させ
る方法、カルボン酸(4)の酸ハロゲン化物即ちカル
ボン酸ハライドにアミン（1a）を反応させる方
法等を挙げることができる。 混合酸無水物法において用いられる混合酸無水
物は通常のシヨツテン―バウマン反応により得ら
れ、これを通常単離することなくアミン（1a）
と反応させることより一般式（1c）のうちR′が
芳香環上に置換基を有することのあるベンゾイル
である本発明化合物が製造される。シヨツテン―
バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行われ
る。用いられる塩基性化合物としてはシヨツテン
―バウマン反応に慣用の化合物が用いられ例え
ば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリ
ン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭化水素カリウム、
炭化水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
アミン（1a）を過剰に用いて塩基性化合物とし
て兼用してもよい。該反応は−20〜100℃、好ま
しくは０〜50℃において行われ、反応時間は５分
〜10時間好ましくは５分〜２時間で行われる。得
られた混合酸無水物とアミン（1a）の反応は、−
20〜150℃好ましくは10〜50℃において行われ、
反応時間は５分〜10時間好ましくは５分〜５時間
の条件下に行われる。混合酸無水物法は一般に溶
媒中で行われる。用いられる溶媒は混合酸無水物
法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であり、具体
的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、DMF、DMSO、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙
げられる。混合酸無水物法において使用されるア
ルキルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチ
ル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロ
モ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げら
れる。該法におけるカルボン酸(4)とアルキルハロ
カルボン酸とアミン（1a）の使用割合は通常当
モルづつ使用されるが、カルボン酸(4)に対してア
ルキルハロカルボン酸及びアミン（1a）を１〜
1.5倍モル使用してもよい。 またカルボン酸ハライドにアミン（1a）を反
応させる方法を採用する場合、該反応には、前記
反応行程式１に示す一般式(2)の化合物と一般式(3)
の化合物との反応と同様の反応条件を採用でき
る。 一般式（1a）の化合物と一般式(5)の化合物と
の反応も、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化
合物との反応と同様の反応条件下に実施できる。
この反応によれば一般式（1c）のうちR′が芳香
環上に置換基を有することのあるフエニル低級ア
ルキルである本発明化合物が製造される。 尚、前記反応行程式１において、出発原料とし
て用いられる一般式(3)の化合物は、例えば反応行
程式２において、一般式（1a）の化合物の替わ
りにピペラジンを用い、同様にして一般式(4)又は
一般式(5)の化合物と反応させることにより容易に
得ることができる。 かくして得られる本発明の化合物のうち、塩基
性基を有する化合物は医薬的に許容される酸を作
用させることにより容易に酸付加塩とすることが
できる。 該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸等の有機酸を挙げることができる。 かくして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイ等を
例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及び人に投与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ
適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態と
しては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注
射剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り１〜10mgとし、数回
に分けて投与することもできる。また投与単位形
態中に有効成分を10〜200mg含有せしめるのがよ
い。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用容液等
の経口剤は常法に従つて製造される。例えば錠剤
は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の通
常の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプ
セル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填される。 また注射等の非経口剤は常法に従つて製造され
る。即ち非経口投与用薬剤は本発明化合物を滅菌
した液状担体に容解又は懸濁して製造される。好
ましい担体は水または塩水である。 次に本発明化合物の薬理試験について述べる。 薬理試験 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈内投
与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓をロツク液中に摘出する。右冠状動脈より洞
結節動脈に向つてカニユーレを挿入し、右心房を
カニユーレと共に摘出する。次いで予めペントバ
ルビタールのナトリウム塩（30mg／Kg、静脈内投
与）により麻酔し、ヘパリン処理（1000U／Kg、
静脈内投与）した体重18〜27Kgの雌雄雑種成犬の
頚動脈から血液を、ペリスタリツクポンプを介し
て右冠状動脈に挿入したカリユーレに導き、右心
房を潅流する。潅流圧は100mmHgの定圧とする。
右心房の運動は静止張力２ｇ下で、力変位変換器
を介して心房筋の収縮力を測定する。記録はイン
ク書き記録計上に記録させる。尚この方法の詳細
は千葉らにより報告されている〔Japan，J.
Pharmacol，25，433〜439（1975）、Naunyn―
Schmiedberg's Arch.Pharmacol，289，315〜
325（1975）〕。 供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユー
レに近接して接続したゴムチユーブを介して動脈
内に10〜30μの容量で注射する。供試化合物の
陽性変力作用は化合物投与前の発生張力に対する
％変化（上昇）として表わす。 結果を下記第１表に示す。 供試化合物 Γ６―（１―ピペラジニル）スルホニル―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水
和物

【表】 以下に本発明の実施例及び製剤例を挙げる。 実施例 １ ６―クロロスルホニル―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル28ｇ、炭酸カリウム18ｇ及びDMF150
mlの混合物を室温にて撹拌しながらＮ―ベンジル
ピペラジン21ｇのDMF15ml溶液を徐々に滴下す
る。室温にて40分撹拌後、多量の飽和食塩水に注
ぎクロロホルム抽出する。水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、クロロホルムを留去する。残渣
をメタノールに懸濁し塩酸―エタノールにて塩酸
塩とし、水―メタノールより再結晶して６―（４
―ベンジル―１―ピペラジニル）スルホニル―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩31ｇ
を得る。 淡色紫色針状晶、融点280〜283℃ 元素分析値（C₂₀H₂₃O₃N₃S・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.93 5.73 9.96 分析値（％） 56.76 5.81 9.94 実施例 ２ ６―クロルスルホニル―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル2.5ｇ、４―フエニルピペラジン2.0ｇ
及びDBU3.0ｇを加え６時間加熱還流する。反応
液を５％炭化水素ナトリウム100ml中に投入し１
時間室温で撹拌する。不溶物質を取し、水洗、
乾燥後、メタノールより再結晶して６―（４―フ
エニル―１―ピペラジニル）スルホニル―３，４
―ジヒドロカルボスチリル1.9ｇを得る。 無色粉末状晶、融点172〜175℃ 元素分析値（C₁₉H₂₁O₃N₃Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.44 5.70 11.31 分析値（％） 61.21 5.76 11.50 実施例 ３ ６―クロロスルホニル―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル4.9ｇ及び沃化ナトリウム7.5ｇを無水
DMF120mlに分散し、50〜60℃で２時間撹拌のの
ち、４―（４―メチルベンゾイル）ピペラジン
10.4ｇ及びトリエチルアミン５mlを加え50〜60℃
で６時間撹拌し、次いで室温で24時間撹拌する。
反応液を減圧濃縮し、残留物に５％炭酸水素ナト
リウム水80mlを加え、生成物をクロロホルム抽出
する。水洗、脱水後クロロホルムを留去する。残
渣をメタノールより再結晶して６―｛４―（４―
メチルベンゾイル）―１―ピペラジニル｝スルホ
ニル―３，４―ジヒドロカルボスチリル6.4ｇを
得る。 無りん片状晶、融点181〜182.5℃ 元素分析値（C₁₂H₂₃O₄N₃Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.00 5.61 10.16 分析値（％） 61.25 5.48 10.11 実施例 ４〜８ 実施例１と同様にして第２表の化合物を得る。

【表】 実施例 ９ ６―（４―ベンジル―１―ビペラジニル）スル
ホニル―３，４―ジヒドロカルボスチリル26ｇの
DMF350ml溶液に、10％―パラジウム―炭素3.5
ｇを加え、40〜50℃にて３時間接触還元する。触
媒と過して除き、DMFを留去する。残渣を塩
酸―エタノールにて塩酸塩とし、水―エタノール
にて再結晶して、６―（１―ピペラジニル）スル
ホニル―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物4.7ｇを得る。 無色針状晶、融点293〜295℃ 元素分析値（C₁₃H₁₇O₃N₃S・HCl・1/2H₂Oとし
て） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 45.82 5.62 12.33 分析値（％） 45.99 5.35 12.44 実施例 10 ６―（１―ピペラジニル）スルホニル―３，４
―ジヒドロカルボスチリル1.0ｇ、トリエチルア
ミン0.6ml及びPMF8mlの混合物を室温にて撹拌
下にベンゾイルクロライド1.1ｇのDMF2ml溶液
を徐々に滴下する。室温にて１時間撹拌後、多量
の飽和食塩水に注ぎクロロホルムにて抽出する。
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後クロロホル
ムを留去し、残渣をエタノールで結晶化し過す
る。メタノールより再結晶して６―（４―ベンゾ
イル―１―ピペラジニル）スルホニル―３，４―
ジヒドロカルボスチリル950mgを得る。 無色針状晶、融点206.5〜208℃ 元素分析値（C₂₀H₂₁O₄N₃Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.13 5.30 10.52 分析値（％） 60.24 5.17 10.48 実施例 11 ６―（１―ピペラジニル）スルホニル―３，４
―ジヒドロカルボスチリル3.06ｇ、４―メトキシ
ベンジルクロライド1.8ｇ及びトリエチルアミン
2.0mlをDMF50ml中に混和し、50℃で３時間撹拌
る。反応液を飽和食塩水50mlと５％炭酸水素ナト
リウム水50mlとの混合液中に投入し、生成物をク
ロロホルム抽出する。水洗、脱水後クロロホルム
を留去し、残渣を塩酸―エタノールにて塩酸塩と
して、メタノールより再結晶し６―｛４―（４―
メトキシベンジル）―１―ピペラジニル｝スルホ
ニル―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩2.8ｇを得る。 無色粒状晶、融点254〜257℃（分解） 元素分析値（C₂₁H₂₅O₄N₃S・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 55.81 5.80 9.30 分析値（％） 55.89 5.78 9.40 実施例 12〜15 実施例10又は11と同様にして第３表の化合物を
得る。

【表】 製剤例 １ ６―（４―ベンジル―１―ピペラジニル）スル
ホニル―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩 ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ６―｛４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニル｝スルホニル―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル 500mg ポリエチレングリコール（分子量 4000）
300mg 塩化ナトリウム 900mg ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
400mg メタ重亜硫酸ナトリウム 100mg メチル―パラベン 180mg プロピル―パラベン 20mg 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却
し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコー
ルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートその溶液中に溶解した。次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当な
フイルターペーパーを用いて滅菌過することに
より滅菌して１mlずつアンプルに分注し、注射剤
を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、フエニル基、フエニル低級
   アルキル基又はベンゾイル基を示し、各基は芳香
   環上に置換基として低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基又はハロゲン原子を有していてもよい。〕 で表わされる３，４―ジヒドロカルボスチリル誘
   導体及びその塩。