FI66372C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler Download PDF

Info

Publication number
FI66372C
FI66372C FI792628A FI792628A FI66372C FI 66372 C FI66372 C FI 66372C FI 792628 A FI792628 A FI 792628A FI 792628 A FI792628 A FI 792628A FI 66372 C FI66372 C FI 66372C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
methyl
dihydro
phenyl
oxo
Prior art date
Application number
FI792628A
Other languages
English (en)
Other versions
FI66372B (fi
FI792628A7 (fi
Inventor
Volkhard Austel
Joachim Heider
Wolfgang Eberlein
Willi Diederen
Walter Haarman
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782837161 external-priority patent/DE2837161A1/de
Priority claimed from DE19792922336 external-priority patent/DE2922336A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI792628A7 publication Critical patent/FI792628A7/fi
Publication of FI66372B publication Critical patent/FI66372B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66372C publication Critical patent/FI66372C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RSF^l [B] 01)ku«!-utusjulka»su 6 6372
V&tAQ 1 J 1 ' UTLÄGCNINGSSKRIFT Ο Ό O I /L
3_ λ3 "C07 O'WOI» // C 07 D 235/014, (51) Kv-lk./IntCL 237/Qi< SUOMI—FINLAND pi) ΝΜ«Μ^-Ν«ΜΜβι^ 792628 (22) Hatanbptlvi — AmBknlntriaf 23.08.79 (23) AlkupiWt—GIWtiMOdag 23.08.79 (41) TuNik lulklMksi — Blhrit offantNg 26.02.80
Pmtanttl· ja reklrteHhailltu. ΝΛ.1«2ποη j, lumL^k.^ 9q n.
Patent· och reglsterstyreleen Anabkanutbtfdochuti jkrtft1n publtcarxl iy.uo.on (32)(33)(31) Pyrdttr «wort»·» Begird prlorket 25.08.78 01.06.79 Saksan Liittotasava1ta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2837161.1, P 2922336.7 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Volkhard Austel, Biberach, Joachim Heider, Warthausen,
Wolfgang Eberlein, Biberach, Willi Diederen, Biberach,
Walter Haarmann, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (710 Leitzinger Oy (52) Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 5~ tai 6-asemassa pyridatsinonirenkaalla substituoituja bentsimidatsoleja - Förfarande för framstä11 ning av farmakologiskt verkande i 5“ eller 6-ställning med en pyridazinonring substituerade bensimidazoler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 5- tai 6-asemassa pyridatsinonirenkaalla substituoituja bentsimidatsoleja, joilla on kaava I
R B R3 j
/v<tV
2 2 jossa A ja B ovat kukin vetyatomi tai yhdessä toinen sidos, R^ on vetyatomi, tr ifluorimetyyliryhmä, 1-11-hiiliatominen alkyyli-ryhmä, 3-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, mahdollisesti 1-6-hiili-atomisella alkyyliryhmällä substituoitu hydroksi- tai merkaptoryhmä, fenvylialkyyliryhmä, jossa on alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu halogeeni-atomilla, 1-4-hiiliatomisella alkyyliryhmällä, metyylisulfinyyli-, hydroksi-, mekapto-, metyylimerkapto- ja/tai alkoksiryhmällä, joka 66372 ί I ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, j 1*2 on vetyatomi, 1-5-hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-6-’~iiliatominen ! sykloalkyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, jossa on alkyyliosassa | 1-3 hiiliatomia, ja | on 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti j sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on antiviraalisen, interferonia ja haavaumia ehkäisevän vaikutuksen lisäksi erityisesti kardio-vaskulaarisia vaikutuksia, nimittäin kardiotoninen, verenpainetta alentava ja/tai antitromboottinen vaikutus.
Keksinnön mukaisesti uudet bentsimidatsolit, valmistetaan seuraavilla menetelmävaihtoehdoilla: a) Syklisoidaan yleiskaavan II mukainen, mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettu yhdiste
B
X R3 I
H” *ΙΤ)
Y
jossa A, B, Rj ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja toinen ryhmistä X tai Y on vetyatomi ja toinen ryhmistä X tai Y tai sekä ryhmä X että Y on ryhmä, jonka kaava on 3 ζιχ / ζ2 66372 c - R4 jossa Z1 Z2' ^ot^a voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat mahdollisesti substituoitua aminoryhmää tai mahdollisesti alemmilla alkyyliryhmillä substituoitua hydroksi- tai merkaptoryhmää, tai Z1 ^a Z2 ova^- yhdessä happi- tai rikkiatomi, mahdollisesti 1-3-hiili-atomisella alkyyliryhmällä substituoitu iminoryhmä, alkyleenidioksi-tai alkyleeniditioryhmä, jossa on kulloinkin 2 tai 3 hiiliatomia, ja tarkoittaa samaa kuin ryhmä R^ edellä tai mahdollisesti 1-3-hiili-atomisella alkyyliryhmällä substituoitua aminoryhmää, tai sen alkalisuola, kun R^ on merkaptoryhmä.
Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten etanolissa, isopropanolissa, jääetikassa, klooribentseenissä, toluee-nissa, ksyleenissä, glykolissa, glykolimonometyylieetterissä, di-etyleeniglykolidimetyylieetterissä, dimetyyliformamidissa, tetraliinis-sa tai yleiskaavan II mukaisen yhdisteen valmistukseen käytetyn asy-lointiaineen ylimäärässä, esimerkiksi seuraavissa: R^CN, (R^COJ^O, R^COOH, R^CSOH tai R^CSSH ja niiden esterit, ortoesterit, amidit, halogenidit tai metojodidit, korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä O ja 250°C, mahdollisesti kondensointiaineen, kuten fosforioksikloridin, tionyylikloridin, sulfuryylikloridin, rikkihapon, suolahapon, fosforihapon, polyfosforihapon, p-tolueenisul-fonihapon, jääetikan, etikkahappoanhydridin läsnäollessa tai mahdollisesti myös emäksen, kuten kaliumetylaatin tai kalium-tert.butylaatin läsnäollessa. Syklisointi voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta ja/tai ilman kondensointiainetta.
Reaktio on kuitenkin erityisen suositeltavaa suorittaa siten, 6ttä vastaava 6-(asyyliamino-nitro-fenyyli)-pyridatsin-3-oni muunnetaan vastaavaksi yleiskaavan II mukaiseksi yhdisteeksi pelkistämällä, esimerkiksi pelkistämällä vedyllä hydrauskatalyytin, kuten Raney-nikkelin, platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, pelkistämällä metalleilla, 4 66372 kuten raudalla, tinalla tai sinkillä tai pelkistämällä metallisuo-loilla, kuten rauta-(II)-sulfaati11a, tina-(II)-kloridi 11a tai kromi-(II)-kloridilla tai pelkistämällä hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnäollessa. Tämä yleiskaavan II mukainen yhdiste syklisoidaan mahdollisesti samassa reaktioseoksessa tarvittaessa hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon tai kaavan R-^COOH mukaisen karboksyylihapon läsnäollessa tai kondensointiaineen, kuten fosforioksikloridin läsnäollessa tai emäksen, kuten kalium-etylaatin läsnäollessa, mahdollisesti liuottimessa, kuten etanolissa, isopro-panolissa, glykolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai klooribentseenissä lämpötiloissa välillä 0 ja 250°C.
Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on merkapto-ryhmä, reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti siten, että yleiskaavan II mukainen yhdiste valmistetaan in situ saattamalla vastaava 7,8-diaminoyhdiste reagoimaan rikkihiilen kanssa alkalialkoholaatin läsnäollessa, esimerkiksi kalium-etylaatin läsnäollessa, alkoholipitoisen liuottimen, kuten etanolin läsnäollessa. Sen jälkeen sykli-sointi suoritetaan yksinkertaisesti kuumentamalla reaktioseosta, parhaiten kuumentamalla reaktioseoksen kiehumislämpötilaan.
b) Yleiskaavan III mukainen karboksyylihappo O A B N ·. . -
// I, -1- C - C - CH - COOH
AA ; N X r3 R2 jossa A, B, R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen esteri, amidi tai halogenidi saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten etano lissa, isopropanolissa, jääetikassa, propionihapossa ja/tai hydratsii- 5 66372 nin tai hydratsiini-hydraatin ylimäärässä, korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä O ja 150°C, ja mahdollisesti konden-sointiaineena toimivan hapon, kuten rikkihapon tai p-tolueenisulfoni-hapon läsnäollessa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
Menetelmällä a) tai b) saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A ja B ovat kukin vetyatomi, voidaan sen jälkeen haluttaessa muuntaa dehydraamalla yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A ja B ovat yhdessä toinen sidos ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi-tai merkaptoryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mono-, di- tai tri-substituoitu hydroksi- ja/tai merkaptoryhmällä ja/tai R^ on vetyatomi, muunnetaan alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkoksi-, alkyylimerkapto- ja/tai alkyyliyhdisteeksi, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vähintään yhdellä alkyylimerkaptoryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, muunnetaan hapettamalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkyylisulfinyyli-fenyyliyhdisteeksi, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkyylimer-kaptoryhmä, muunnetaan hapettamalla ja sen jälkeen lohkaisemalla hydrolyyttisesti muodostunut alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyli-ryhmä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi hydroksiyhdisteeksi.
Myöhempi dehydraus suoritetaan dehydrausäineella, kuten bromilla, fosforipentakloridilla, 3-nitro-bentseenisulfonyylihappamella natriumilla, kromitrioksidilla, N-bromisukkinimidillä, vetyperoksidilla tai natriumnitriitillä liuottimessa, kuten jääetikassa, propionihapossa, vesi/jääetikassa tai nitrobentseenissä, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 50 ja 80°C.
Myöhempi alkylointi suoritetaan alkylointiaineella, kuten alkyyliha-logenidilla, dialkyylisulfaatilla, trialkyylioksonium-tetrafluoribo-raatilla tai diatsoalkaanilla, esimerkiksi metyylijodidilla, dime-tyylisulfaatilla, dietyylisulfaatilla, etyylibromidilla tai diatso-metaanilla, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, metanoli/vedessä, dietyylieetterissä tai dioksaanissa, mahdollisesti emäksen, kuten natriumbikarbonaatin, natriumkarbonaatin, 66372 natriumhydroksidin, natriummetylaatin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, lämpötiloissa aina käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan asti.
Myöhempi hapettaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten jääetikassa tai trifluorietikkahapossa ja tarkoituksenmukaisesti käyttämällä ekvivalentti hapetinta, kuten vetyperoksidia, mikäli valmistetaan alkyylisulfinyylifenyyliyhdistettä, lämpötiloissa välillä O ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Yleiskaavan I mukaiset saadut yhdisteet, joissa A ja B ovat kukin vetyatomi, voidaan edelleen erottaa optisesti aktiivisiksi antipo-deikseen rasemaattilohkaisun avulla. Rasemaattilohkaisu suoritetaan tarkoituksenmukaisesti fraktiokiteyttämällä vastaava suola optisesti aktiivisten happojen, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, omenahapon, kamferihapon tai kamferisulfonihapon kanssa.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan lisäksi haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Tässä tarkoituksessa tulevat happoina kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen II ja III mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (kts. englantilainen patentti 1 466 547). Siten esimerkiksi yleiskaavan III mukainen yhdiste saadaan saattamalla yleiskaavan IV mukainen yhdiste
Cl—^ CO - CH - Hal (IV) R3 reagoimaan maloniesterin kanssa. Tämän jälkeen näin saatu yhdiste saippuoidaan, dekarboksyloidaan, nitrataan, klooriatomi korvataan vastaavalla aminoryhmällä, asyloidaan, pelkistetään nitroryhmä ja syklieoidaan halutuksi bentsimidatsoliksi.
7 66372
Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat suomalaisen patenttijulkaisun 59408 yhdisteistä siten, että alkyylisubstituentit ovat pyridatsiinirenkaan 5-asemassa. Sitä paitsi uusilla bentsimidatso-leilla on yllättäen suurempi vaikutusteho ja/tai parempi oraalinen resoptio. Oheisen keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on siten, kuten jo edellä mainittiin, orgaalisen resoption ollessa erittäin hyvä, paremmat farmakologiset ominaisuudet, so. antiviraalisen, interferonia indusoivan ja haavaumia ehkäisevän vaikutuksen lisäksi erityisesti kardiovaskulaarisiä ominaisuuksia, nimittäin kardiotoni-nen, verenpainetta alentava ja/tai antitromboottinen vaikutus.
Jäljempänä esitetyllä tavalla tutkittiin biologiset ominaisuudet esimerkiksi seuraavista yhdisteistä, joista yhdisteet A-R ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja yhdisteet S-W ovat tunnettuja suomalaisesta patenttijulkaisusta 59408.
A - 2-metyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pvridatsi-nyyli)-bentsimidatsoli, B = 2-metyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, C = 2-trifluorimetyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, D = 5(6)-{5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, E = 2-(2-fluor ifenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentimidatsoli, F = 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, G = 2-metyylimerkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyr idatsinyyli)-bentsimidatsoli, H = 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 8 66372 6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, I = 2-(4-metyyli-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, K = 2-(2-pentyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi, L = l-metyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli M = l-bentsyyli-2-metyyi-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, verrattuna yhdisteisiin N = 2-merkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, 0 = 2-hydroksi-5(6)- (5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, P = 2-heksyylimerkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, Q = 2-isopropyylimerkapto-5(6)- (5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, ja R = 2-etoksi-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli)-bentsimidtasoli S = 2-metyyli-5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli (esim. 8), T = 2-metyyli-5(6)-(4-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli (esim 17), U = 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(4-metyyli-3-okso-4,5-dihydro- 9 66372 2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli (esim. 31), V = 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(4-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli (esim. 33), ja W = 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(2,4-dimetyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli (esim. 36).
1. Trombosyyttien kasautumisen määrittäminen Bron'in ja Cross'in menetelmällä (J. Physiol. 170, 397 (1964)):__
Trombosyyttien kasautuminen mitattiin terveiden koehenkilöiden run-sashiutaleisessa plasmassa. Menetelmässä mitattiin fotometrisesti ja rekisteröitiin optisen tiheyden pieneneminen sen jälkeen, kun oli lisätty Sigma-yhtiön, St. Louis/USA, kaupallista kollageenia, joka sisältää 1 mg kollageeni-fibrillejä per ml. Tiheyskäyrän kaltevuus-kulmasta laskettiin kasautumisnopeus (Vmax). "Optical density" (O.D.) laskettiin siitä käyrän pisteestä, jossa valonläpäisevyys oli suurin. Mahdollisimman suuri kasautuminen lakaistiin lisäämällä noin 0,01 ml kollageeniliuosta 1 mlraan runsashiutaleista plasmaa.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko I
Yhdiste ec50' umol/1 A 0,01 B 34 C 0,1 D 0,12 H 0,08 M_, 1,0_ 2. Verenpainetta alentavan ja positiivisen inotrooppisen vaikutuksen määrittäminen narkotisoiduilla kissoilla:_
Tutkimukset suoritettiin kissoilla, jotka oli narkotisoitu pentobar- 10 66372 bitaali-natriumilla (40 mg/kg i.p.)· Eläimet hengittävät spontaanisti. Valtimoverenpaine mitattiin Aorta abdominalis-valtimossa Statham-painemuuntimella (P 23 Dc). Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen osoittamiseksi mitattiin sydämen vasemman kammion paine katetrimano-metrillä (Millar PC-350 A). Analogidifferentoijän avulla tästä saatiin kontraktiliteettiparametri dp/dtmax.
Tutkittavat aineet injisoitiin Vena femoralis-laskimoon. Liuottimena käytettiin fysiologista keittosuolaliuosta tai polydioli 200. Jokainen yhdiste tutkittiin vähintään 3 kissalla, annostuksen ollessa 0,1, 0,5 tai 2,0 mg/kg i.v. Tutkittujen yhdisteiden vaikutusaika oli vähintään 1 tunti.
Saadut keskiarvot on esitetty seuraavassa taulukossa:
Yhdiste Annos mg/kg i.v. Verenpaineen muutos, mmHg Lisäys dp/dt, % A 0,1 - 26/24 + 53 B 0,5 + 18/15 + 25 C 0,1 - 65/35 + 91 D 0,5 - 55/48 + 159 E 0,5 - 8/10 + 107 F 0,5 - 28/33 + 89 G 0,1 - 36/40 + 51 H 0,1 +3/0 +23 I 0,5 + 33/15 + 118 K 0,1 - 10/13 + 83 L 0,1 + 14/9 + 17 M 0,1 - 37/33 + 123 N 0,05 - 5/-5 + 67 O 0,5 - 47/-38 + 128 P 2,0 - 35/-40 + 153 Q 0,1 - 17/-20 + 58 __R __ _0,1_ _ ____ - 15/-18 _____ + 84 S 0,5 - 10/-10 + 11 + T 0,5 + 5/3 + 23 + U 0,5 + 15/35 + 10 + V 2,0 - 40/40 - 5 _W 2,0__’_ - 26_ + Vaikutusaika: 2,5 - 20 minuuttia 3. Akuutti toksisuus:
Tutkittavien yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-antavasti valkoisilla hiirillä oraalisen kerta-annoksen antamisen jälkeen (tarkkailuaika: 14 päivää):
Taulukko III
11 66372 - ---------------------1---
Yhdiste Akuutti toksisuus, mg/kg p.o.
A >600 (3 eläimestä kuoli 1) C >450 (6 eläimestä kuoli 0) E >600 (6 eläimestä kuoli 0) H ~600 (6 eläimestä kuoli 3) I >600 (6 eläimestä kuoli O)
Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi keksinnön mukaisesti valmistetut, yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden optisesti aktiiviset antipodit sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sopivat kroonisen sydäninsuffisienssin tai Angina Pectoriksen hoitoon ja/tai valtimo-tromboembolian ja arteriaalisten tukkeutumissairauksien ennakkohoi-toon, sekä haavaumien hoitoon ja virusten ja virussairauksien torjuntaan.
Käyttöä varten voidaan uudet bentsimidatsolit, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi käyttömuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, lääkepuikoiksi, suspensioiksi, ampulleiksi tai tipoiksi. Yksittäis-annos on tällöin 1-4 kertaa päivässä 5 - 200 mg, parhaiten kuitenkin 15 - 150 mg.
Koska yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tautomeerisina muotoinaan 1H tai 3H, substituutiopaikka bentsimidatsoliytimessä osoitettiin merkinnällä 5(6).
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: 12 66372
Esimerkki 1 2- (4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ a) 3-/3-nitro-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-bentsoyyli/-voihappo- metyyliesteri__ 10 g 3-(3-nitro-4-amino-bentsoyyli)-voihappometyyliesteriä ja 10,2 g 4-anishappokloridia kuumennetaan refluksoiden 100 mlrssa klooribentsee-niä, kunnes 3-(3-nitro-4-amino-bentsoyyli)-voihappometyyliesteri on reagoinut kokonaan. Reaktioseosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja suodokseen lisätään sykloheksaania, jolloin tuote kiteytyy. Se erotetaan imulla ja pestään sykloheksaanilla ja petroli-eetterillä .
Saanto: 10,7 g (73 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 107 - 117°C.
b) 5-metyyli-6-/3-nitro-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-3- okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiini_ 20 ml 80-prosenttista hydratsiinihydraattia tiputetaan sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 150 ml:aan jääetikkaa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 10,7 g 3-/3-nitro-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-bentsoyyli/-voihappometyyliesteriä ja seosta kuumennetaan 40 minuuttia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 250 ml jäävettä, sakka erotetaan imulla ja pestään jäävedellä.
Saanto: 9,8 g (96 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 219°C.
c) 5-metyyli-6-/3-amino-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-3- okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiini_ 9,8 g 5-metyyli-6-/3-nitro-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/- 3- okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia liuotetaan lOOO ml:aan etanolia ja hydrataan 23 tuntia huoneen lämpötilassa 5 bar vetypaineessa, kun mukana on 1 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Muodostunut sakka erotetaan imulla ja käytetään seuraavassa vaiheessa katalyyttiä erottamatta. Tuotetta voidaan saada lisää emäliuoksesta.
Saanto: 8,5 g (94,4 % teoreettisesta).
13 66372 d) 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Kohdassa c)'saatua tuotetta 100 ml:ssa jääetikkaa kuumennetaan 1,5 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen suodatetaan vielä kuumana lasisintterin läpi. Suodokseen lisätään 100 g jäitä, muodostunut oranssinkeltainen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään laimealla etikkahapolla. Yhdistetyt suodokset säädetään alkaliseksi ammoniakilla. Saostunut tuote erotetaan kiteyttämisensä jälkeen imulla ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 50:1 ja 25:1). Hydrokloridi saostetaan metanolista eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 4,45 g (49,8 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 311°C (hajoaa).
Esimerkki 2 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi__ a) 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(l-okso-2-metyyli-3-metoksikarbonyyli- 1-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ 9,2 g 5-metyyli-6-/3-nitro-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia hydrataan seoksessa, jossa on 300 ml metanolia ja 3 ml jääetikkaa, 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa 5 bar vetypaineessa, kun mukana on 2 g 10-prosenttista palladium-hiiltä. Reaktioseökseen johdetaan 2,5 tuntia suolahappokaasua kuumentaen refluksoiden. Tämän jälkeen lisätään eetteriä, erotetaan imulla ja pestään eetterillä.
Saanto: 4,5 g (50,5 % teoreettisesta)
Sulamispiste: yli 300°C.
b) 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli-hydrokloridi___, 10 ml:aan jääetikkaa liuotetaan 1 ml 80-prosenttista hydratsiinihyd-raattia, ja jäähdyttämisen jälkeen lisätään 0,43 g 2-(4-metoksi-fenyy li)-5(6)-(l-okso-2-metyyli-3-metoksikarbonyyli-l-propyyli)-bentsimi-datsoli-hydrokloridia, saostunut tuote erotetaan imulla, pestään 14 66372 vedellä ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluointiaine: kloro-formi/metanoli = 50 : 1). Hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla etanolista.
Saanto: 0,3 g (70,3 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 314°C (hajoaa).
Esimerkki 3 2-metyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ 29 g 5-metyyli-6-(3-nitro-4-asetamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia hydrataan seoksessa, jossa on 1200 ml metanolia ja 100 ml jääetikkaa, huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia 5 bar vetypaineessa, kun mukana on 5 g 10-prosenttista palladium-hiiltä. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan jääetikkaa ja liuos kuumennetaan 40 minuuttia l00°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan yhteen litraan jäitä ja säädetään pH-arvoon 8 lisäämällä väkevää ammoniakkia ja samalla jäähdyttäen. Saostunut vapaa emäs muunnetaan lopuksi hydrokloridiksi liuottamalla metanoliin ja lisäämällä eetteripä toista suolahappoa.
Saanto: 19,7 g (70,7 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 308°C.
Esimerkki 4 2-metyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli 8 g 2-metyyli-5-(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridia suspendoidaan 250 ml:aan jääetikkaa ja suspensioon lisätään tipottain 70°C:ssa ja samalla sekoittaen liuos, jossa on 3 ml bromia 30 ml:ssa jääetikkaa. Lisäyksen jälkeen seos pidetään vielä 1 tunti 70°C:ssa, sen jälkeen jäähdytetään ja saostunut öljymäinen tuote kiteytetään lisäämällä 20 ml vettä ja lämmittämällä vähän aikaa. Kiteet:erotetaan imulla, hierretään väkevän ammoniakin kanssa, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanoli/vedestä. Saanto: 5,6 g (89 % teoreettisesta)
Sulamispiste: yli 300°C.
15 66372
Esimerkki 5 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_______________
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti käyttämällä 0,74 g 2-(4-metoksi-fenyyli) -5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridia ja 0,33 ml bromia. Tuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluointiaine: kloroformi/metanoli = 50:1). Saanto: 0,35 g (52,6 % teoreettisesta)
Sulamispiste: yli 300°C.
Esimerkki 6 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi___ a) 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(l-okso-2-metyyli-3-etoksikarbonyyli- 1-propyyli) -bentsimidatsoli-hydrokloridi___
Valmistetaan esimerkin 2a) mukaisesti käyttämällä 12,2 g 5-metyyli-6-/3-nitro-4-(2,4-dimetoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-3-okso-4,5-di-hydro-2H-pyridatsiinia. Imidatsolirengas suljetaan etanolipitoisella suolahapolla. Tuote puhdistetaan \ain ylimalkaisesti ja käytetään tässä muodossa edelleen.
Saanto: 4 g (31,2 % teoreettisesta).
b) 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bnetsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetetaan esimerkin 2b) mukaisesti kohdassa 6a) saadusta tuotteesta.
Saanto: 0,78 g (21,1 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 266°C.
Esimerkki 7 2-(4-metyyli-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 2b) mukaisesti 1,5 g:zta 2-(4-metyyli-fenyyli)- 16 66372 5(6)-(l-oksö-2-metyyli-3-metoksikarbonyyli-l-propyyli)-bentsimidatso-li-hydrokloridista.
Saanto: 0,24 g (16,5 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 340°C (hajoaa).
Esimerkki 8 2-(4-metyyli-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi___
Valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 21,5 g:sta 5-metyy1Ϊ-6-/2-amino-4-(4-metyyli-bentsoyyliamino)-fenyyli/-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia (Ei tarvitse puhdistaa kromatograafisesti).
Saanto: 18,8 g (82,7 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 340°C (hajoaa).
Esimerkki 9 2-syklopropyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_______
Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 2,3 g:sta 5-metyyli-6-(3-nitro- 4-syklopropyylikarbonyyliamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinista.
Saanto: 1,35 g (61,2 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 235 - 237°C (hajoaa).
Esimerkki 10 1,2-dimetyyli-5 (6) - (5-metyy.li-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) -bents imi dat so li__________________ a) 5-metyyli-6-(3-amino-4-asetyyli-raetyyliamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiini __________ 0,65 g 5-metyyli-6-(3-nitro-4-asetyyli-metyyliamino-fenyyli)-3-okso- 4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 0,5 ml 80-prosenttista hydratsiinhydraattia ja 0,5 g Raney-nikkeliä, minkä jälkeen kuumennetaan 10 minuuttia 30°C:ssa.
66372
Katalyytti erotetaan suodattamalla, suodokseen lisätään jääetikkaa ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös käytetään suoraan.
b) 1,2-dimetyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli) -bentsimidatsoli_______________
Valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdassa 10a saadusta tuotteesta. Saanto: 0,15 g (27,4 % teoreettisesta)
Sulamispiste: yli 250°C.
Esimerkki 11 2-2 (2-fluori-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ 3,2 g 5-metyyli-6-/3-amino-4-(2-fluori-bnetsoyyliamino)-fenyyli/-3-okso-4,5-dihydro-2Ii-pyridatsiinia suspendoidaan 150 ml:aan isopropanolia ja seokseen johdetaan 2 tuntia suolahappokaasua samalla keittäen refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan ja jäännös kiteytetään hiertämällä eetterin kanssa.
Saanto: 1,35 g (40 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 295°C.
Esimerkki 12 2-fenyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 2,0 g:sta 5-metyyli-6-(3-amino-4-bentsoyyliamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia.
Saanto: 0,85 g (40,5 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 335°C.
Esimerkki 13 2-isopropyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 6,2 g:sta 5-metyyli-6-(3-amino- 4-isobutyryyliamino-fenyy li) -3-okso-4,5-dihydro-2II-pyridatsiinia.
18 66372
Saanto: 4,7 g (71 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 270 - 272°C.
Esimerkki 14 2-n-pentyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli-hydrokloridi___________________
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 1,8 g:sta 5-metvyli-6-(3-amino-4-kaproyyliamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia.
Saanto: 0,8 g (41,8 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 244°C.
Esimerkki 15 2-(4-kloori-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) -bentsimldatsoli___________.
Valmistetaan esimerkin 2b) mukaisesti 1,45 g:sta 2-(4-kloori-fenyyli)-5(6)-(l-okso-2-metyyli-3-metoksikarbonyyli-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridia.
Saanto: 0,32 g (23 % teoreettisesta)
Sulamispiste: sintrautuu 78°C:sta lähtien.
Esimerkki 16 2-trifluorimetyyli-5(6)-5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli) -bentsimidatsoli____________ 11 g 5-metyyli-6-(3,4-diamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyri-datsiinia ja 70 ml trifluorietikkahappoa kuumennetaan 2 tuntia ref-luksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, lisätään jäävettä ja säädetään ammoniakkipitoiseksi. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, etyyliasetaattifaasi haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 50-prosenttisesta etanolista lisäämällä aktiivihiiltä.
Saanto: 6,4 g (50 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 278 - 280°C.
Esimerkki 17 66372 19 2-trifluorimetyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bents imi da tso li_________________________
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 6 g:sta 2-trifluorimetyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia. . Saanto: 0,8 g (13,5 % teoreettisesta)
Sulamispiste: yli 300°C (etanolista).
Esimerkki 18 5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_____________
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti 2,0 g:sta 5-metyyli-6~(3,4-diaminofenyyli)-4-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia ja muurahaishaposta. Hydrokloridi saostetaan metanolista eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytetään uudelleen etanoli/eeteristä.
Saanto: 0,6 g (28,9 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 300°C (hajoaa).
Esimerkki 19 2-merkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bents imidatso li__________ 5,2 g kaliumhydroksidia liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml etanolia ja 6,6 ml vettä, minkä jälkeen lisätään 3,84 g rikkihiiltä ja 11,0 g 5-metyyli-6-(3,4-diamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia ja kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Laimennetaan vedellä, laimennetaan jääetikalla ja saostunut tuote erotetaan imulla ja pestään vedellä.
Saanto: 10,6 g raakatuotetta (94,3 % teoreettisesta)
Tuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluointiaine: Kloroformi/etanoli = 9:1).
Sulamispiste: yli 300°C.
2-metyylimerkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi- nyyli) -bentsimidatsoli_______
Esimerkki 20 20 66372 6/0 g esimerkissä 19 valmistettua raakatuotetta liuotetaan 250 ml:aan dimetyyliformamidia ja sen jälkeen lisätään 3,3 g metyylijodidia ja 1,4 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa,ja 1 tunti 50°C:ssa. Liuotin haihdutetaan tyhjiössä, jäännös hierretään veden kanssa ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä. Sanato: 1,5 g (23,8 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 268°C (hajoaa).
Esimerkki 21 2-sykloheksyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi____
Valmistetaan esimerkin le) ja Id) mukaiesti 9,7 g:sta 5-metyyli-6-(3-nitro-4-sykloheksyylikarbonyyliamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia. Hydrokloridi saostetaan asetonista eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto: 2,3 g (24,7 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 315 - 320°C.
Esimerkki 22 2-(4-tert.butyyli-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli-hydrokloridi-hydraatti__ a) 5-metyyli-6-/3-amino-4-(4-tert.butyyli-bentsoyyli-amino)-fenyyli/- 3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiini_
Valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 12,6 g:sta 5-metyyli-6-/3-nitro- 4-(4-tert.butyyli-bentsoyyli-amino)-fenyyli/-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia. Katalyytin suodattamisen jälkeen tuote saostetaan vedellä.
Saanto: 9,9 g (84,5 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 215 - 217°C.
21 66372 b) 2-(4-tert.butyyli)-fenyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bentsimjdatsoli-hydrokloridi-hydraatti_
Valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdassa a) saadusta tuotteesta. Saanto: 7,9 g (73 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 294 - 298°C.
Esimerkki 23 2-(2-pentyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ a) 5-metyyli-6-/3-amino-4-(2-metyyli-valeryyli-amino)-fenyyli/-3- okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiini_
Valmistetaan esimerkin 22a) mukaisesti 12,5 g:sta 5-metyyli-6-/3-nitro-4-(2-metyyli-valeryyli-amino)-fenyyli/-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia. Veden lisäämisen jälkeen tuote uutetaan etyyliasetaatilla.
Saanto: 4,2 g (36,6 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 179 - 181°C.
b) 2-(2-pentyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi- nyyli-bentsimidatsoli)-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdassa a) saadusta tuotteesta. Saanto: 1,3 g (28,4 % teoreettisesta)
Sulamispiste: sintrautuu 150°C:sta lähtien.
Esimerkki 24 2-(n-heksyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ a) 5-metyyli-6-(3-amino-4-heptanoyyli-amino-fenyyli)-3-okso-4,5-di-hydro-2H-pyridatsiini___
Valmistetaan esimerkin 22a) mukaisesti 11,75 g:sta 5-metyyli-6-(3-nitro-4-heptanoyyli-amino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia. Saanto: 8,0 g (78 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 158 - 1600^ b) 2-(n-heksyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi- nyyli)-bentsimidateoli-hydrokloridi_ 22 66372
Valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdassa a) saadusta tuotteesta. Saanto: 6,2 g (73,5 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 225 - 227°C.
Esimerkki 25 1- sykloheksyyli-2-metyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_ 1,3 g 5-metyyli-6-(3-amino-4-sykloheksyyliamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia ja 50 ml jääetikkaa kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden. Reaktioseos kaadetaan jäille, neutraloidaan ammoniakilla ja saostunut tuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluoin-tiaine: metyleenikloridi/asetoni = 10:0 - 9:1).
Saanto: 0,4 g (28,5 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 259 - 262°C (hajoaa).
Esimerkki 26 2- hydroksi-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) - bentsimidatsoliini_ 2 g 2-metyylimerkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia liuotetaan lOO ml:aan jääetikkaa, liuokseen lisätään 10 ml 30-prosenttista vetyperoksidia ja kuumennetaan 6 tuntia 50°C:ssa. 3 ja 4 tunnin kuluttua lisätään vielä kummallakin kertaa 2 ml vetyperoksidia. Suurin osa reaktioseoksesta haihdutetaan tyhjiössä, minkä jälkeen kaadetaan veteen ja sakka kiteytetään uudelleen etanoli/sykloheksaanista.
Saanto: 0,37 g (21 % teoreettisesta)
Sulamispiste: yli 300°C.
Esimerkki 27 23 66372 2-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso- 4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_ 2,5 g 5-metyyli-6-/3-amino-4-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-bentsoyyli-amino)-fenyyli/-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia kuumennetaan 100 ml:ssa jääetikkaa 2,5 tuntia refluksoiden, reaktioseos suodatetaan kuumana ja jäähdyttämisen jälkeen sekoitetaan jään ja väkevän ammoniakin seokseen. Saostunut tuote kiteytetään uudelleen metyleenikloridista kuivaamisen jälkeen.
Saanto: 1,1 g (57,7 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 155 - 165°C (hajoaa).
Esimerkki 28 l-syklopropyyli-2-metyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_ a) 5-metyyli-6-(3-amino-4-syklopropyyliamino-fenyyli)-3-okso-4,5- dihydro-2H-pyridatsiini___ 5,8 g 5-metyyli-6-(3-nitro-4-syklopropyyliamino-fenyyli)-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsiinia hydrataan seoksessa, jossa on 100 ml etanolia ja 20 ml jääetikkaa, 5 at vetypaineessa, kun läsnä on 0,5 g 10-pro-senttista palladium-hiiltä. Lisätään 120 ml jääetikkaa, katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös käytetään enempää puhdistamatta.
b) l-syklopropyyli-2-metyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli_______
Valmistetaan esimerkin 25 mukaisesti kohdassa a) saadusta tuotteesta ja 30 ml:sta jääetikkaa (kuumentamisaika: 3 tuntia, ei tarvitse puhdistaa pylväässä).
Saanto: 4,6 g (81,5 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 246 - 250°C.
24 I Esimerkki 29 66372 j 2“heksyylimerkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso~4,5-dihydro-2H-6-pyri- i datsinyyli)-bentsimidatsoli___ ι j Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti 2,6 g:sta 2-merkapto-5(6) - (5-j metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia I ja 1,7 g:sta 1-bromiheksaania (reaktiolämpötila: 80°C, reaktioaika: ! 7 tuntia) .
j Saanto: 1,0 g (29 % teoreettisesta) J Sulamispiste: 172°C (hajoaa, isopropanoli/petrolieetteristä).
i
Esimerkki 30 1-metyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli_____ 6.4 g 5-metyyli-6-/3-nitro-4-(N-metyyli-(4-metoksi-bentsoyyli)-amino)-fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia käsitellään vedyllä 5 bar paineessa 2,5 tunnin aikana huoneen lämpötilassa 100 ml:ssa etanolia, kun mukana on 0,6 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: metyleeni-kloridi/etanoli 19:1 - 9:1). Vastaavat jakeet yhdistetään ja tuote kiteytetään hiertämällä eetterin kanssa.
Saanto: 0,15 g (3 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 248 - 249°C.
Esimerkki 31 l-bentsyyli-2-metyyli-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli) -bentsimidatsoli____ a) 5-metyyli-6-(3-amino-4-bentsyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-oni_____ 6,75 g 5-metyyli-6-(3-nitro-4-bentsyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia seoksessa, jossa on 100 ml etanolia ja 20 ml jääetikkaa, käsitellään 5 bar vetypaineella huoneen lämpötilassa 3.5 tunnin aikana 0,7 g:11a 10-prosenttista palladiumhiili-katalyyt- 25 6 6 3 7 2 tiä. Katalyytti erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
b) l-bentsyyli-2-metyyli-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Kohdassa a) saatu tuote otetaan 100 ml:aan jääetikkaa ja kuumennetaan 2,5 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen lisätään jäitä, säädetään ammoniakkipitoiseksi ja saostunut tuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: ensin puhdas metyleenikloridi, sen jälkeen yhä enemmän asetonia, kunnes metyleenikloridin ja asetonin seossuhde = 10:3). Eluointiaineen haihduttamisen jälkeen huote kiteytyy hierrettäessä eetterin kanssa.
Saanto: 2,2 g (33 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 279°C.
Esimerkki 32 1- sykloheksyyli-2-metyyli-6-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-py- ridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 1,3 g:Sta 5-metyyli-6-(3-amino-4-sykloheksyyliaminofenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia.
Sen jälkeen kun kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/asetoni = 10:0 - 9:1) on erotettu 1-sykloheksyyli-2-metyyli-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H~6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli voidaan tuote saada puhtaassa muodossa.
Saanto: 0,1 g (7 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 237°C (hajoaa)
Esimerkki 33 2- isopropyylimerkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-py- ridatsinyyli)-bentsimidatsoli_ 3,4 g 2-merkapto-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyy-li)-bentsimidatsolia liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 1,62 g isopropyylibromidia ja 1,1 g natriumbikarbonaattia ja kuumennetaan höyryhauteella 20 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: 26 66372 kloroformi/etanoli 9:1).
Saanto: 0,45 g {11 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 120 - 121°C.
Esimerkki 34 2-(2-metoksi-4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_ 0,9 g 2-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso- 4.5- dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia liuotetaan 50 mitään jääetikkaa ja liuokseen lisätään liuos, jossa on 0,24 g 30-prosent-tista vetyperoksidia 10 ml:ssa jääetikkaa. Reaktioseoksen annetaan seistä 22 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan jäilie, säädetään ammoniakkipitoiseksi ja muodostunut sakka puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: metyleeni-kloridi/etanoli 19:1). Eluointiaineen haihduttamisen jälkeen jäännös hierretään asetonin ja eetterin kanssa, jolloin se kiteytyy.
Saanto: 0,5 g (53 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 173 - 180°C.
Esimerkki 35 2-(1-fenyvli-2-propyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi__ 5,1 g 5-metyyli-6-/3-amino-4-(3-fenyyli-isobutyryyli-amino)-fenyyli/- 4.5- dihydro-2H-pyridatsin-3-onia 100 ml:ssa jääetikkaa kuumennetaan 1,5 tuntia refluksoiden. Jääetikka tislataan pois, jäännös otetaan etanolin ja asetonin seokseen ja hydrokloridi saostetaan eetteripi-toisella suolahapolla. Hydrokloridi kiteytyy kokonaan hierrettäessä eetterin ja etanolin seoksen kanssa.
Saanto: 2,4 g (45 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 235 - 239°C.
Esimerkki 36 2-sykloheptyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi______________
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä 5,5 g 5-metyyli-6- 27 66372 (3-amino-4-sykloheptyylikarbonyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia.
Saanto: 4,2 g(73 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 255 - 259°C.
Esimerkki 37 2-(4-hydroksifenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi__
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 6,3 g:sta 5-metyyli-6-/3-amino-4-(4-hydroksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3- onia.
Saanto: 4,4 g (66 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 350 - 354°C.
Esimerkki 38 2- (4-n-heksyylioksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-β-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 5,7 g:sta 5-metyyli-6-/3-amino-4-(4-n-heksyylioksi-bentsoyyli-amino)-fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyri-datsin-3-onia.
Saanto: 3,55 g (60 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 278 - 282°C.
Esimerkki 39 2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli____
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 14,9 g:sta 5-metyyli-6-/3-amino-4-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyri-datsin-3-onia. Jääetikan haihduttamisen jälkeen saatu jäännös uutetaan kiehuvalla etanolilla. Haihduttamalla etanoli ja sekoittamalla eetterin kanssa saadaan yhdiste kiteisessä muodossa.
Saanto: 9,2 g (65 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 295 - 300°C.
28 66372
Esimerkki 40 1-(3-metyyli-butyyli)-2-metyyli-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli________ a) 5-metyyli-6-/3-amino-4-(N-asetyyli-N-(3-metyyli-butyyli)-amino)- fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-oni_____ 6 g 5-metyyli-6-/3-nitro-4-(N-asetyyli-N-(3-metyyli-butyyli)-amino)-fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia liuotetaan 150 ml:aan etanolia, lisätään 4 g Raney-nikkeliä ja 3 ml 98-prosenttista hydrat-siinihydraattia ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Katalyytti erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös käytetään puhdistamatta.
b) 1-(3-metyyli-butyyli)-2-metyyli-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro- 2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti kohdassa a) saadusta tuotteesta. Puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 9:1).
Saanto: 2,2 g (43 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 247°C.
Esimerkki 41 1- bentsyyli-2-trifluorimetyyli-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro~2H- 6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli________________
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 5,2 g:sta 5-metyyli-6-(3-nitro-4-bentsyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia.
Saanto: 1,4 g (23 % teoreettisesat)
Sulamispiste: 210 - 212°C.
Esimerkki 42 2- metyyli-5(6)-(5-etyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)- bentsimidatsoli_____
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 1,2 g:sta 5-etyyli-6-(3-nitro-4-amino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridätsin-3-onia.
29
Saanto: 0,5 g (41 % teoreettisesta) 6 6 3 V 2
Sulamispiste: 291 - 295°C.
Esimerkki 43 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-etyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä 3,6 g 5-etyyli-6-/3-amino-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia.
Saanto: 3,6 g (91 % teoreettisesta)
Sulamsipiste: 178 - 198°C.
Esimerkki 44 2-(3-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Esimerkin 35 mukaisessa valmistuksessa käytetään 2,2 g 5-metyyli-6-/3-amino-4- (3-metoksi-rbentsoyyliamino) -fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia. Puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 19:1).
Saanto: 0,72 g (34 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 295 - 298°C.
Esimerkki 45 2-(2-bromi-5-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_________
Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti 2,8 g:sta 5-metyyli-6-/3-amino-4-(2-bromi-5-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia.
Saanto: 0,75 g (28 % teoreettisesta)
Sulamispiste: sintrautuu 70°C:sta lähtien.
30 66372
Esimerkki 46 2-undekyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli___________________________ a) 5-metyyli-6-(3-amino-4-undekaanikarbonyyliamino-fenyyli)-4,5-di- hydro-2H-pyridatsin-3-oni___________ 10 g 5-metyyli-6-(3-nitro-4-undekaanikarbonyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliform-amidia ja käsitellään huoneen lämpötilassa 5 bar vedyllä 1,2 tuntia, kun mukana on 1 g 10-prosenttista palladiumhiiItä. Katalyytti erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen kaadetaan jääveteen, uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi haihdutetaan, öljymäinen jäännös käytetään suoraan.
b) 2-undekyyli-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)- bentsimidatsoli_________
Kohdassa a) saatu tuote liuotetaan 100 mitään jääetikkaa ja kuumennetaan tunti refluksoiden. Liuos haihdutetaan puoleen tilavuuteen, kaadetaan jäihin ja säädetään ammoniakkipitoiseksi. Saostunut tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Yhdistettä saadaan lisää puhdistamalla emäliuokset kromatograafisesti (piihappogeeli, eluointi-aine: metyleenikloridi/etanoli = 19:1).
Saanto: 7,7 g (87 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 165 - 169°C (hajoaa)
Esimerkki 47 2-metyyli-5(6)-(5-n-butyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli___________
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 4 g:sta 5-n-butyyli-6~(3-nitro-4-amino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia.
Saanto: 1,7 g (43 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 184 - 186°C (hajoaa).
31
Esimerkki 48 6 6 3 7 2 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-n-butyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi______
Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti 4,2 g:sta 5-n-butyyli-6-/3-amino-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-2H-pyri-datsin-3-onia. Hydrokloridi saostetaan etyyliasetaatista eetteripi-toisella suolahapolla.
Saanto: 3,2 g (73 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 160 - 190°C.
Esimerkki 49 2-(1-fenyyli-l-etyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 3 g:sta 5-metyyli-6-/3-amino-4-(2-fenyyli-propionyyli) -fenyyli/-4,5-dihydro-2H-py ridatsin-3-onia. Saanto: 1,6 g (51 % teoreettisesta)
Sulamispiste: sintrautuu 85°C:sta lähtien.
Esimerkki 50 i.
2- etoksi-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)- bentsimidatsoli-hydrokloridi_____________ 10,9 g 5-metyyli-6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin- 3- onia suspendoidaan 12,5 g:aan ortohiilihappo-tetraetyyliesteriä, suspensioon lisätään 10 ml dimetyylisulfoksidia ja kuumennetaan refluksoiden 1,5 tuntia. Liuotin tislataan pois ja öljymäinen jäännös kiteytetään hiertämällä eetteri/kloroformin kanssa.
Hydrokloridi saostetaan eetterpitoisella suolahapolla asetoni/etanolis-ta 1:1 ja kiteytetään uudelleen etanoli/isopropanolista.
Saanto: 7,6 g (49 % teoreettisesta)
Sulamispiste: yli 300°C.
Esimerkki 51 6 6 3 7 2 32 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi__ 1,1 g 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridia suspendoidaan 50 ml:aan metanolia ja lisätään 0,34 g natriummetylaattia. Sen jälkeen, kun on muodostunut kirkas liuos, lisätään annoksittain 2,52 g dimetyyli-sulfaattia ja vielä 0,34 g natriummetylaattia. Koko reaktioaika on 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jäilie, neutraloidaan ja sakka puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 50:1 - 25:1). Hydrokloridi saostetaan eetterpitoisella suolahapolla metanolista.
Saanto: 0,59 g (52 % teoreettisestä)
Sulamispiste: 311°C (hajoaa).
Esimerkki 52 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ a) 5-metyyli-6-/3-amino-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5- dihydro-2H-pyridatsin-3-oni_______________ 203 g 5-metyyli-6-/3-nitro-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/- 4.5- dihydro-2H-pyridatsin-3-onia liuotetaan 1,7 litraan dimetyyliform-amidia ja käsitellään 2 tuntia 5 bar vetypaineessa, kun mukana on 20 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Katalyytin suodattamisen jälkeen suodos kaadetaan 7,5 litraan jäävettä ja saostunut tuote kuivataan 120°C:ssa.
Saanto: 182 g (97 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 253°C.
b) 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi______ 180 g 5-metyyli-6-/3-amino-4-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/- 4.5- dihydro-2H-pyridatsin-3-onia suspendoidaan 1,5 litraan jääetikkaa ja kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen alipaineessa i 66372 33 tislataan pois 350 ml liuotinta. Loput seoksesta käsitellään aktiivi-hiilellä 70°C:ssa, erotetaan suodattamalla ja 20°C:een jäähdyttämisen jälkeen suodos tiputetaan sekoittaen seokseen, jossa on 2 litraa jää-vettä ja 1,5 litraa väkevää ammoniakkia. Lämpötila pidetään alle 20°C lisäämällä jäitä. Saostunut tuote pestään vedellä ja kuivataan 80°C:ssa. Emäs muunnetaan hydrokloridiksi liuottamalla isopropanoliin, lisäämällä väkevää suolahappoa ja laimentamalla 2 litralla asetonia. Emäliuoksissa vielä oleva vapaa emäs käsitellään vastaavasti.
Saanto: 176 g (93 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 300 - 306°C (hajoaa).
Esimerkki 53 2- (4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ 0,22 g 5-metyyli-6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-dihvdro-2H-pyridatsin- 3- onia ja 0,2 g 4-metoksi-bentsamidiini-hydrokloridia hierretään keskenään ja kuumennetaan sen jälkeen 40 minuuttia 160°C:ssa. Reak-tioseos puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeeIillä (eluointi-aine: metyleenikloridi/etanoli 50:1 - 25:1) ja hydrokloridi saostetaan eetterpitoisella suolahapolla metanolista.
Saanto: 0,04 g (10 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 305 - 307°C (hajoaa).
Esimerkki 54 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro~2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Seosta, jossa on 0,22 g 5-metyyli-6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-onia, 0,15 g 4-metoksi-bentsonitriiliä ja 0,17 g p-tolueenisulfonihappoa, kuumennetaan 30 minuuttia 160°C:ssa. Reaktio-seos jatkokäsitellään kuten esimerkissä 32.
Saanto: 0,06 g (16 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 304 - 309°C (hajoaa).
34 66372
Esimerkki 55 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi__
Valmistetaan esimerkin 54 mukaisesti käyttämällä p-tolueenisulfoni-hapon asemesta 0,22 g kaliumtert.butylaattia.
Saanto: 0,03 g (8 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 305 - 306°C (hajoaa).
Esimerkki 56 2- (4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi____ 0,22 g 5-metyyli-6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin- 3- onia ja 0,42 g S-metyyli-4-metoksi-tiobentsoehappo-morfolidi-jo-didia kuumennetaan 3 ml:ssa etyleeniglykolia lo minuuttia 140°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan jääveteen, tuote otetaan eetteriin ja puhdistetaan esimerkin 53 mukaisesti.
Saanto: 0,13 g (35 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 309 - 311°C (hajoaa).
Esimerkki 57 2- (4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyylj) -bentsi midatsoli-hydrokloridi________ 0,22 g 5-metyyli-6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-dihydro-2H-pyridatsin- 3- onia ja 0,29 g 4-metoksi-bentsoehappo-fenyyliesteriä kuumennetaan 30 minuuttia 150°C:ssa. Reaktioseos jatkokäsitellään esimerkin 53 mukaisesti.
Saanto: 0,23 g (62 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 108 - 111°C (hajoaa).

Claims (1)

  1. 66372 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 5- tai 6-asemassa pyridatsinonirenkaalla substituoituja bentsimidatsoleja, joilla on kaava I B h3 I R!-{ XJ-(I> jossa A ja B ovat kukin vetyatomi tai yhdessä toinen sidos, r-j^ on vetyatomi, trifluorimetyyliryhmä, 1-11-hiiliatominen alkyyli-ryhmä, 3-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, mahdollisesti 1-6-hiili-atomisella alkyyliryhmällä substituoitu hydroksi- tai merkaptoryhmä, fenyylialkyyliryhmä, jossa on alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu halogeeni-atomilla, 1-4-hiiliatomisella alkyyliryhmällä, metyylisulfinyyli-, hydroksi-, mekapto-, metyylimerkapto- ja/tai alkoksiryhmällä, joka ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, R2 on vetyatomi, 1-5-hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-6-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, jossa on alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, ja r3 on 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettu yleiskaavan (II) mukainen yhdiste T (II) ^ · Y 36 6 6 3 7 2 jossa A, B, 1*2 ja R-j tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä X ja Y on vetyatomi ja toinen ryhmistä X ja Y tai sekä ryhmä X että Y on ryhmä, jonka kaava on Zl\^ Z2 -c- r4 jossa ja Zj» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat mahdollisesti substituoituja aminoryhmiä tai mahdollisesti alemmilla alkyyliryhmillä substituoituja hydroksi- tai merkaptoryhmiä tai Z^ ja Z2 ovat yhdessä happi- tai rikkiatomi, mahdollisesti 1-3-hiili-atomisella alkyyliryhmällä substituoitu iminoryhmä, alkyleenidioksi-tai alkyleeniditioryhmä, jossa kulloinkin on 2 tai 3 hiiliatomia, ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä R^ tai mahdollisesti 1-4-hiiliatomi-sella alkyyliryhmällä substituoitua aminoryhmää, tai sen alkali-suolaa, kun R4 on merkaptoryhmä, tai b) yleiskaavan (III) mukainen karboksyylihappo o A B Rx-J| -|—- C - C - CH - COOH (III) 'n R3 H jossa A, B ja R^ - Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen esteri, amidi tai halogenidi saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa ja tämän jälkeen menetelmällä a tai b saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A ja B ovat kukin vetyatomi, haluttaessa muunnetaan dehydraamalla yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A ja B ovat yhdessä toinen sidos, ja/tai saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi-tai merkaptoryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mono-, di- tai trisubsti-tuoitu hydroksi- ja/tai merkaptoryhmälla, ja/tai R2 on vetyatomi, muunnetaan alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi alkoksi-, alkyylimerkapto ja/tai alkyyliyhdisteeksi ja/tai saatu 66372 yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vähintään yhdellä alkyylimerkaptoryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, muunnetaan hapettamalla vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi alkyylisulfinyyli-fenyyliyhdisteeksi ja/tai saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on alkyylimerkaptoryhmä, muunnetaan hapettamalla ja sen jälkeen lohkaisemalla hydrolyyttisesti muodostunut alkyylisulfinyyli-tai alkyylisulfonyyliryhmä vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi hydroksiyhdisteeksi ja/tai saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla. ; 38 6 6 3 7 2 i i I För far ancle för framställning av f armakologiskt verkande i 5- eller 6-position med en pyridazinonring substituerade bensimidazoler med formeln ! I r2 där A och B bägge Mr en väteatom eller tillsammans andra bindning, är en väteatom, en tr ifluormetylgrupp, en alkylgrupp med 1-11 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, en eventuellt med en alkylgrupp med 1-6 kolatomer substituerad hydroxi- eller markaptogrupp, en fenylalkylgrupp med 1-3 kolatomer i alkyldelen eller en fenylgrupp som kan vara mono-, di- eller trisubstituerad med en halogenatom, 1-4 kolatomig alkylgrupp, metylsulfinyl-, hydroxi-, merkapto-, metylmerkapto och/eller alkoxigrupp innehällande 1-6 kolatomer, R2 Mr en väteatom, en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en cykloalkyl- I ^ grupp med 3-6 kolatomer eller en fenylalkylgrupp med 1-3 kolatomer i alkyldelen, och Rj är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, och deras fysiologiskt lämpliga syra-additionssalter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) att en förening med formeln (II) B X R3 I o ^ I Y 39 66372 där A, B, R2 och R3 avser det samma som ovan, den ena av gruppecna X och Y är en väteatom och den andra av grupperna X och Y eller bSde gruppen X och Y avser en grupp med formeln z2 -C- r4 där och Z2* som kan vara lika eller olika, avser eventuellt substi-tuerade aminogrupper eller eventuellt med lägre alkylgrupper substituerade hydroxi- eller merkaptogrupper eller z1 och z2 tillsammans är en syre- eller svavelatom, en eventuellt med en 1-3 kolatomig alkylgrupp substituerad iminogrupp, alkylendioxi-eller alkylenditiogrupp, med i vardera 2 eller 3 kolatomer, och R4 avser det samma som R^ ovan eller en eventuellt med en 1-4 kolatomig alkylgrupp substituerad aminogrupp, eller dess alkalisalt, dä R4 är en merkaptogrupp, cykliseras, eller b) en karboxylsyra med den allmänna formeln (III) /j 0 A A // Tl I " ' ' R·^ -(f --C - C - CH - COOH *3 (III> där A, B och R^ - R^ avser det samma som ovan, eller dess ester, amid eller halogenid omsätts med en hydrazin och därefter överförs eventuellt en förening erhällen enligt forfarandet a eller b med den allmänna formeln (I) där A och B bäda är en väteatom, genom dehydrering till en förening med formeln (1), där A och B tillsammans bildar en andra bindning och/eller den erhällna föreningen med formlen (I), där R^ är en hydroxi- eller merkaptogrupp eller en fenylgrupp, som är mono-, di- eller trisubstituerad med en hydroxi- och/eller merkaptogrupp, och/eller Rj är en väteatom, omvandlas genom alkylering till motsvarande alkoxi-, alkylmerkapto-
FI792628A 1978-08-25 1979-08-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler FI66372C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2837161 1978-08-25
DE19782837161 DE2837161A1 (de) 1978-08-25 1978-08-25 Neue benzimidazole und deren verwendung
DE19792922336 DE2922336A1 (de) 1979-06-01 1979-06-01 Neue in 5- oder 6-stellung durch einen pyridazinonring substituierte benzimidazole und deren verwendung als arzneimittel
DE2922336 1979-06-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI792628A7 FI792628A7 (fi) 1980-02-26
FI66372B FI66372B (fi) 1984-06-29
FI66372C true FI66372C (fi) 1984-10-10

Family

ID=25775527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI792628A FI66372C (fi) 1978-08-25 1979-08-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4361563A (fi)
EP (1) EP0008391B1 (fi)
AU (1) AU528825B2 (fi)
BG (1) BG60428B2 (fi)
CA (1) CA1134362A (fi)
CS (1) CS410191A3 (fi)
DE (1) DE2962051D1 (fi)
DK (1) DK152496C (fi)
ES (2) ES8101067A1 (fi)
FI (1) FI66372C (fi)
GR (1) GR69998B (fi)
HK (1) HK50585A (fi)
IE (1) IE48814B1 (fi)
MX (1) MX9202731A (fi)
NL (1) NL980035I2 (fi)
PH (1) PH17515A (fi)
SG (1) SG285G (fi)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4699909A (en) * 1981-07-25 1987-10-13 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
DE3129447A1 (de) * 1981-07-25 1983-02-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
IL69027A (en) * 1982-06-21 1988-08-31 Wellcome Found Process for the production of interferon
US4734415A (en) * 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
US4717730A (en) * 1982-12-03 1988-01-05 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-(substituted)phenyl-5-methyl-3-(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions containing the compounds as active components
US4521416A (en) * 1983-03-22 1985-06-04 Warner-Lambert Company 4,5-Dihydro-6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones
GB8320005D0 (en) * 1983-07-25 1983-08-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzothiazoline derivatives
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
US4647564A (en) * 1984-05-14 1987-03-03 Eli Lilly And Company Inotropic agents
CA1248099A (en) * 1984-05-14 1989-01-03 David W. Robertson Indoline and 2-indolinone derivatives
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US4617302A (en) * 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
DE3511110A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4906630A (en) * 1985-11-22 1990-03-06 Rorer Pharmaceutical Corporation Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds
US4725686A (en) * 1985-11-22 1988-02-16 William H. Rorer, Inc. Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4868300A (en) * 1985-11-22 1989-09-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4785101A (en) * 1985-11-22 1988-11-15 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-hydroxypyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same and their uses
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
DE3704879A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0326307B1 (en) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
DE3805635A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
EP0350990B1 (en) * 1988-07-11 1995-09-20 Akzo Nobel N.V. Pyridazinone derivatives
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3908531A1 (de) * 1989-03-16 1990-09-20 Thomae Gmbh Dr K Arzneimittel mit einer positiv inotropen wirkung, enthaltend eine synergistisch wirkende mischung, bestehend aus einem benzimidazol und einem ss-blocker, deren herstellung und deren verwendung
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4001622A1 (de) * 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Orale arzneimittelformen von pimobendan
US5364646A (en) * 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
CA2060138A1 (en) * 1991-01-29 1992-07-30 Youichi Shiokawa New use of the adenosine antagonist
ID24054A (id) * 1997-06-10 2000-07-06 Glaxo Group Ltd Glaxo Turunan turunan benzimidazol
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2215327T3 (es) 1998-10-23 2004-10-01 Toray Industries, Inc. Composicion de medicamento inmunomodulador.
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
CA2416243C (en) * 2000-07-31 2009-12-08 Carl Ernest Alexander Personal oral hygiene composition and device
CA2451699A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis
DE10203086A1 (de) * 2002-01-28 2003-07-31 Bayer Ag 5-Ring Heterozyklen
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) * 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
JP4714921B2 (ja) * 2005-02-14 2011-07-06 トーアエイヨー株式会社 ピモベンダンの製造法及びその中間体
EP1915341A2 (en) 2005-08-15 2008-04-30 Irm, Llc Compounds and compositions as tpo mimetics
PL1951227T3 (pl) * 2005-11-14 2017-09-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca
EP1920785A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
US8664252B2 (en) 2008-11-25 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
NL1037569C2 (en) * 2009-12-18 2011-06-21 Eurovet Animal Health B V Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use.
MX2014001556A (es) 2011-08-12 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmed Composicion farmaceutica de sabor enmascarado.
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
PL3021832T3 (pl) 2013-07-19 2021-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny
BR122019024673B1 (pt) 2013-12-04 2023-04-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN106432095B (zh) * 2016-09-09 2019-04-16 东南大学 匹莫苯丹关键中间体6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的制备
CN106518850B (zh) * 2016-11-15 2019-04-09 青岛农业大学 一种匹莫苯丹的化学合成方法
WO2022073954A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan in the anaesthesia of non-human mammals
US20240197727A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Solid dispersions comprising amorphous pimobendan and one or more stabilizing polymers
JP2026508931A (ja) * 2023-03-10 2026-03-13 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー ホスホジエステラーゼ３（ｐｄｅ３）阻害剤
WO2024240632A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2427943C2 (de) * 1974-06-10 1984-08-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5416485A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivatives and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
HK50585A (en) 1985-07-12
ES482789A0 (es) 1980-12-01
NL980035I1 (nl) 1999-02-01
ES8105001A1 (es) 1981-05-16
IE48814B1 (en) 1985-05-29
US4361563A (en) 1982-11-30
CA1134362A (en) 1982-10-26
ES491970A0 (es) 1981-05-16
EP0008391B1 (de) 1982-02-03
DK152496B (da) 1988-03-07
FI66372B (fi) 1984-06-29
DK354279A (da) 1980-02-26
AU5027979A (en) 1980-02-28
ES8101067A1 (es) 1980-12-01
BG60428B2 (bg) 1995-03-31
MX9202731A (es) 1992-06-30
PH17515A (en) 1984-09-13
DE2962051D1 (en) 1982-03-11
EP0008391A1 (de) 1980-03-05
DK152496C (da) 1988-07-25
SG285G (en) 1985-11-15
IE791629L (en) 1980-02-25
AU528825B2 (en) 1983-05-12
FI792628A7 (fi) 1980-02-26
CS410191A3 (en) 1992-05-13
NL980035I2 (nl) 1999-03-01
GR69998B (fi) 1982-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66372C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler
FI59408B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler
JPS6324996B2 (fi)
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
DE3614132A1 (de) 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel
DE2559509A1 (de) Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind
Combs et al. Heteroatom analogs of bemoradan: chemistry and cardiotonic activity of 1, 4-benzothiazinylpyridazinones
US4954501A (en) Piperazine substituted 6-phenyldihydro-3(2H)-pyridazinones, and pharmaceutical preparations containing these
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3824271A (en) 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
SU581866A3 (ru) Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей
RU1813087C (ru) Способ получени производных 2-бензимидазол или 2-имидазопиридинсульфонамида
SK159695A3 (en) 1,3-dihydro-2h-pyrrolo/2,3-b/ quinolin-2-one derivatives, method and intermediate products for their production, pharmaceutical agents on their base and their manufacturing process
NO159273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.
HU196758B (en) Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
JPS58167573A (ja) 新規な６−アリ−ル−４，５−ジヒドロ−３（２ｈ）−ピリダジノン、その製法及び用途
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
KR790001578B1 (ko) 벤즈이미다졸류의 제조 방법
JPS59104378A (ja) カルボスチリル誘導体
DE2922336A1 (de) Neue in 5- oder 6-stellung durch einen pyridazinonring substituierte benzimidazole und deren verwendung als arzneimittel
CS195293B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů pyridazinu
JPS60123479A (ja) ４，１‐ベンゾオキサゼピン‐２（３ｈ）‐オン化合物
JPS60214781A (ja) ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体
JPS6261030B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT