DE2559509A1

DE2559509A1 - Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind

Info

Publication number: DE2559509A1
Application number: DE19752559509
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-06-24
Filing date: 1975-06-23
Publication date: 1976-12-30
Also published as: CH621339A5; CA1048497A; FI59246C; US4216220A; NL162376B; DE2527937A1; IE41172B1; NO752220L; DK283175A; FR2276043B1; IE41172L; DK150155B; FR2276043A1; DE2559509C2; FI59246B; NL7507462A; DE2527937C2; GB1505305A; NL162376C; NO149106C

Description

28 301 n/wa

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN

Benzcycloamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, worin sie enthalten sind

Ausscheidung aus P 25 27 937.2-44

Die Erfindung betrifft neue Benzcycloamidderivate der folgenden allgemeinen Formel

Ο (CH₂) _m-A-(CH₂) _n-COR B

worin R₁ ein Wasserstoff atom, eine C, .-Alkyl-, C^,, -Alkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet. B -CH₂-, bedeutet,

^R2

A -C- (worin R- und R, gleich oder unterschiedlich

R₃ sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine C._₄~Alky!gruppe darstellen) oder -CH=CH- bedeutet,

R. ~^0R5 (worin R₅ ein Wasserstoffatom, eine C, g-Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe darstellt)

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R₆

oder -N'T bedeutet (worin R^ und Ry gleich oder unter-R₇

schiedlich sein können und je Wasserstoff, ^c-]_4~Alkyl oder Aralkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann) und

m und η je 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten und in und η nicht mehr als 11 bedeuten.

Die Benzcycloamidderivate, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel I dargestellt werden, besitzen ausgezeichnete Y/irkungen bei der Inhibierung der Plättchenaggregation und sind nützlich, um Thrombose und Embolie zu verhindern.

Die Erfindung betrifft neue Benzcycloamidderivate und pharmazeutische Mittel für die Behandlung von Thrombose und Embolie, worin die Benzcycloamidderivate als aktive Bestandteile enthalten sind.

Auf medizinischem und pharmazeutischem Gebiet wurden viele therapeutische Systeme entwickelt, mit denen eine Reihe ernster Krankheiten behandelt werden kann. Für Kreislaufkrankheiten, insbesondere für ischämische Krankheiten, Arteriosklerose, celebrale Thrombose, wurde bis heute noch kein wirksames und zuverlässiges therapeutisches Mittel oder Verfahren entwickelt. Da diese Kreislaufkrankheiten oft sehr gefährlich bzw« tödlich sind, besitzt die Entwicklung von aussichtsreichen Mitteln, um diese gefährlichen Krankheiten zu verhindern und zu behandeln, für viele Personen sehr große Bedeutung. Man nimmt an, daß die Ursache dieser Krankheiten eine Thrombose ist, wie es von T.Hovig in "Platelet Adhesion and Aggregation in Thrombosis": Countermeasures (Mammen, Anderson und Barnhart als Herausgeber), S. 137 (1970; von J.Bizzozero in Virchows Arch., 90, 261 (1882), und von J.C.Eberth und C.Schimmelbusch

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- 3 in Virchows Arch., 105» 39 (1886), beschrieben wird.

Ein Thrombus ist ein Blutgerinnsel oder Blutklumpen, der durch Koagulation von Blut, das durch die Blutgefäße fließt, gebildet wird, und die Herkunft bzw. der Ursprung der Thrombusbildung und der Symptome, die durch den Thrombus verursacht werden, werden als Thrombose bezeichnet. Ein Thrombus ist nützlich, da beschädigte Teile der Blutgefäi3e verstärkt werden und da ein kontinuierliches Bluten, bedingt durch die Aktivität der Blutplättchen, als "Auslöser" verhindert wird. Andererseits besitzt der Thrombus negative Einflüsse, da der Thrombus die Blutgefäßhöhle verstopft· oder die Blutgefäße von Organen, Gliedern u.a. verstopft, wenn er zu den anderen Organen durch die Blutströmung transportiert wird und dabei wird eine Embolie-Infarktbildung verursacht. Blutgerinnsel, die sich daher in den Hauptorganen wie im Herz, der Lunge und dem Gehirn bilden, sind von tödlichen Wirkungen bzw. sehr gefährlichen Wirkungen begleitet wie durch cerebrale Infarktbildung, Embolie, myocardiale Infarktbildung und Lungeninfarktbildtüig. Bei anderen Krankheiten wie bei der Diabetes, bösartigen Tumoren, wesentlicher Hypertonie, valvularen Herzkrankheiten, Basedow'scher Krankheit, Aortasyndrcm-Schleimhauttumor u.a. werden Blutgerinnsel sekundär gebildet und entwickeln sich ebenfalls leicht, bedingt durch Änderungen im Blut per se, beispielsweise durch beschleunigte Koagulation usw., und der Blutgefäßwand (Sozo Matsuoka, Factors for Bleeding and Thrombosis, Seite 206, veröffentlicht von Kinbara Publishing Co., 1969, und Kanaine Kotake, "Thrombus Formation and Platelets", Metabolism and Disease, Band 10, Nr. 2, Seite 118, 1973).

Faktoren für die Blutgerinnselbildung sind (1) Änderungen in der Art des Blutes, (2) Änderungen in der Blutströmung und (3) Änderungen in der Blutgefäßwand, vgl. Tadashi Maekawa, Ketsueki To Myakkan (Blood and Vessel), Band 1, Nr. 4, Seiten 11 bis 24, 1970. Das normal strömende Blut besitzt ein

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passendes dynamisches Gleichgewicht zwischen der Aggregation und Dissoziation der Plättchen wie auch zwischen der Koagulation und Throinbolyse des Blutes. Die Thrombose kann auftreten, wenn dieses Gleichgewicht, bedingt durch Stress oder einen abnormalen physiologischen Zustand, gestört wird.

In den vergangenen Jahren hat die moderne Diät Arteriosklerosekrankheiten mit sich gebracht mit der Folge einer möglichen Erhöhung im Auftreten von Thrombose. Es besteht daher wegen dieser Umstände ein großer Bedarf, Chemotherapeutika für die Behandlung und Verhinderung von Thrombose zu entwickeln. Für die Thrombose ist es wirksamer, die Bildung von Blutgerinnseln .zu verhindern, indem man die weitere Entwicklung der Blutgerinnsel inhibiert. Krankheiten, die durch sekundär gebildete Blutgerinnsel hervorgerufen werden, können ebenfalls verbessert werden, indem man zusammen mit der Therapie für die Grundkrankheit therapeutische Mittel verabreicht, um die Blutgerinnsel zu vermindern bzw. herabzusetzen.

Als Folge von verschiedenen Untersuchungen bei der Entwicklung von wirksamen Mitteln für die Behandlung und Verhinderung von Thrombose wurde gefunden, daß 5-(2'-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril der folgenden Formel

0 - CHh - CH - CHp - NHC - CH, OH

bei niedrigen Konzentrationen die Aggregation von Blutplättchen spezifisch inhibiert und daß diese Verbindung sehr wirksam ist, um Thrombose zu verhüten und zu behandeln, wenn sie oral oder intravenös Säugetieren einschließlich Menschen verabreicht wird (vergl.offengelegte japanische Patentanmeldung

KOKAI 125,930/73).

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Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Benzcycloamidderivate zu schaffen, die bei der Verhütung von Thrombose und Embolie nützlich sind.

Es sollen weiterhin pharmazeutische Mittel geschaffen werden, die die neuen Benzcycloamidderivate als aktiven Bestandteil enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind neue Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel

(D

worin R₁ Wasserstoff, C..-Alkyl, C-.-Alkenyl oder Aralkyl

bedeutet
B ~^CH2~ bedeutet,

A -C- (worin R-, und R_ gleich oder unterschiedlich

R^ sein können und je Wasserstoff oder C, ,-Alkyl darstellen) oder -CH=CH- bedeutet.

R. "OR_n- (worin R,- Wasserstoff, C₁ „-Alkyl, Cycloalkyl ο -> τ —ο ρ

oder Aralkyl darstellt) oder -NC^_R6 bedeutet (worin R, und R_ gleich oder unterschxedlich sein können und je Wasserstoff, C₁ .-Alkyl oder Aralkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann) und

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m und η je O oder eine positive ganze Zahl bedeuten und m und η nicht mehr als 11 bedeuten.

Die neuen Benzcycloamidderivate, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel I dargestellt werden, besitzen ausgezeichnete Plättchenaggregation inhibierende Aktivitäten und sind für die Verhinderung von Thrombose und Embolie nützlich. Es wurde gefunden, daß die zuvor erwähnten Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel I antiphlogistische Wirkungen zeigen.

In der allgemeinen Formel I bedeutet R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe wie eine Allyl- oder Crotylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Bei A in der Formel I bedeuten IL, und FU· je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Bei R^ in der Formel I bedeutet R^ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Octylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, und Rr und Ry, die gleich oder unterschiedlich sein können, bedeuten je einzeln eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder sie können zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, z.B. eine Piperidyl-, Morpholyl-, Piperazyl- oder Thiazolylgruppe oder ähnliche Gruppen.

Wenn A in den erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivaten -C-

bedeutet, so kann das Kohlenstoffatom, an das R£ und R-, gebunden sind, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sein, und dabei können optische Isomere (DL-, D- und L-) der Derivate

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vorhanden sein. Wenn A -CH=CH- bedeutet, können geometrische Isomere (eis- und trans-) der Derivate auftreten.

Die Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, können nach Verfahren, wie sie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt werden, hergestellt werden.

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In den oben erwähnten Formeln besitzen A, B, R^,Rg, R-, m und η die gleichen Definitionen wie oben gegeben und R₅' bedeutet eine C_1-8-AIlCyI-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, X bedeutet ein Halogenatom und M bedeutet ein Alkalimetall.

Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I-b dargestellt wird, kann hergestellt werden, indem man ein Benzcycloamidderivat, das durch die allgemeine Formel VI dargestellt ist, hydrolysiert. Die oben erwähnte Hydrolysereaktion wird in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator kann man bekannte Katalysatoren, wie sie üblicherweise bei Hydrolysereaktionen verwendet werden, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren sind basische Verbindungen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid; Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure; aromatische Sulfonsäuren wie Naphthalinsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und Alkylsulfonsäuren wie Äthansulfonsäure. Im allgemeinen wird die Hydrolysereaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man i?."gendein bekanntes Lösungsmittel, wie es bei Hydrolyseverfahren üblicnerweise verwendet wird, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind V7asser; Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylenglykolj Ketone wie Aceton und Methyläthylketon; Äther wie Dioxan und Diäthylenglykol-monomethyläther (Moncglyme) und Fettsäuren wie Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktionstemperatur der Umsetzung beträgt üblicherweise von Zimmertemperatur bis 200⁰C» bevorzugt von 50 bis 150⁰C, und dio Reaktionszeit beträgt von 3 bis 48 Stunden, bevorzugt von 3 bis 30 Stunden.

Gegebenenfalls kann die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I-b dargestellt wird, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a durch Verasterur.gsreaktiori rait einem Alkohol, der durch die allgemeine Formel r'-OH dargestellt wird, überführt werden.

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In dem Alkohol, der durch die allgemeine Formel R₅OH dargestellt wird und der als Ausgangsmaterial bei der oben erwähnten Veresterungsreaktion verwendet wird, bedeutet R₅ ¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Octylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I-b mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R₅ ¹OH wird unter üblichen Veresterungsreaktionsbedingungen durchgeführt. Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Als Katalysator kann man irgendwelche bekannten Katalysatoren, wie sie bei der üblichen Veresterungsreaktion verwendet werden, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren sind Chlorwasserstoffsäuregas; anorganische Säuren wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, PoIyphosphorsäure, Bortrifulorid und Perchlorsäure; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Trifluonnethan-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Äthansulfonsäure; Anhydride wie Trifluormethansulfoxisäureanhydrid und Trichlormethansulfonsäureanhydrid; Thionylchlorid; Aceton-dimethylacetal und saure lonenaustauschharze. Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendein bekanntes Lösungsmittel, wie es bei üblichen Veresterungsreaktionen eingesetzt wird, verwenden. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; und Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglykol-monoraethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines Trocknungsini ttels wie wasserfreiem Calciumchlorid, wasserfreiem Kupfersulfat, wasserfreiem Calciumsulfat oder Phosphorpentoxid durchgeführt. Die Anteile an der Verbindung, die durch die allgemeine Formel I-b dargestellt wird, und an Alkohol, der durch die allgemeine Formel Rc¹OK dargestellt wird, können

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auf geeignete Weise ausgewählt werden. Wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, so v/ird der
Alkohol in größerem Überschuß verwendet, als wenn die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wo der Alkohol in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt
des 1- bis 2fachen, verwendet wird, bezogen auf die Mol der
Verbindung der allgemeinen Formel I-b. Die Reaktionstemperatur dieser Umsetzung ist nicht besonders begrenzt, sie liegt im allgemeinen im Bereich von -20 bis 20O⁰C, bevorzugt von
0 bis 150°C.

Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Endverbindung, die
durch die allgemeine Formel I-a dargestellt wird, in eine
Verbindung überführt werden, die durch die allgemeine Formel I-c dargestellt wird. Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I'-a dargestellt wird, kann mit einem Amin der

allgemeinen Formel HN_v umgesetzt werden, wobei man eine

Verbindung erhält, die durch die allgemeine Formel I -c dargestellt wird.

Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser, Methanol und Äthanol. Die Reaktionstemperaturen und Reaktionszeitbedingungen sind nicht besonders beschränkt und können auf geeignete Weise je nach Bedarf ausgewählt
werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung Jedoch bei Zimmertemperatur bis 100°C, bevorzugt bei Zimmertemperat\xr_t während mehrerer Stunden durchgeführt. Bei dieser Umsetzung kann das Amin in einer äquimolaren Menge oder im Überschuß verwendet
werden. Im allgemeinen wird das Amin in einer Menge des 5- bis lOfachen, bezogen auf die Mol an Fettsäureesterderivaten,
eingesetzt.

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Alternativ kann das Benzcycloamidderivat, das durch die allgemeine Formel I-a ausgedrückt wird, durch Alkoholyse eines Benzcycloamidderivats der allgemeinen Formel VI mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R^OH und dann durch Zugabe von Wasser und durch saure Hydrolyse der Mischung bei niedriger Temperatur, so niedrig wie bei 30 bis 40⁰C, während 10 Minuten hergestellt werden.

Die Umsetzung des Benzcycloamidderivats, das durch die obige allgemeine Formel VI dargestellt wird, mit dem Alkohol, der durch die allgemeine Formel Rc¹OH dargestellt wird, wird bei üblichen Alkoholysereaktionsbedingungen durchgeführt. Als Katalysator kann man irgendeinen bekannten Katalysator, . wie er üblicherweise bei Alkoholysereaktionen verwendet wird, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren sind Wasserstoffchlorid, Mineralsäuren wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und organische Säuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Äthansulfonsäure. Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendwelche bekannten Lösungsmittel, \^ie sie üblicherweise bei Alkoholysereaktionen verwendet werden, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme

und Diäthylenglykol-dimethyläther (Diglyme), aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol-, und aliphatische Kohlenwasserstoffe wie n-Pentan und η-Hexan. Die Anteile an Verbindungen, die durch die allgemeine Formel VI dargestellt werden, und an Alkohol, der durch die allgemeine Formel R^¹OH dargestellt wird, können auf geeignete Weise innerhalb großer Bereiche ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es jedoch wünschenswert, daß der letztere in einer Menge von dem 1- bis 5fachen, bevorzugt dem 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der erstgenannten Verbindung, verwendet wird. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -5,0 bis 100⁰C, bevorzugt von -20 bis 50°C, während einer Zeit von 1 bis 48 Stunden, bevorzugt 1 bis 24 Stunden, durchgeführt.

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Das Benzcycloamidderivat, das durch die allgemeine Formel I-a dargestellt wird, kann hergestellt werden, indem man einen halogenierten Fettsäureester der allgemeinen Formel III mit einem Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel JI umsetzt. Das Fettsäureesterderivat der allgemeinen Formel III,welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung.

Die Umsetzung des Hydrcxybenzcycloamidderivats, das durch die allgemeine Formel II dargestellt wird, mit dem halogenierten F-ettsäureesterderivat, das durch die allgemeine Formel III dargestellt wird, wird bei üblichen Dehydrohalogenierungsreaktionsbedingungen durchgeführt. Als Dehydrohaiogenierungsniittel kann man verschiedene basische Verbindungen verwenden. Konkrete Beispiele davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriümhydrogencarbonat, Kaliumliydrogencarbonat und Silbercarbonat, Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkoholate wie Natriummethylat und Natriumathylat und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und A" thylenglykol; Äther wie Dims thy lather, Tetrahydrofuran, Dioxari, Monoglyme und Biglyme; Ketone wie Aceton und Kethyläthylketon; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Ithylacetat, und dipolare aprotische Lösungsmittel wie N,N~Dimethy!formamid (DMF), Dimsthylsulfoxid (DMSO) und Hexamsthylphosphoramid (HI-IPA). Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metalljodids wie Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt. Die Anteile an den Verbindungen, die durch die allgemeine! Formeln II und III dargestellt werden, können auf geeignete Weise ausgewählt v/erden. Üblicherweise ist es wün-

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sehenswert, daß die letztere Verbindung in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol an der ersteren Verbindung, verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, sie liegt im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 200⁰C, besonders von 50 bis 150°C, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.

Das Benzcycloamidderivat, das' durch die allgemeine Formel VI dargestellt wird, kann ebenfalls erhalten werden, indem man ein Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, wobei man eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel IV dargestellt wird, erhält, und dann kann man die so gebildete Verbindung mit einem Metallcyanid umsetzen, das durch die allgemeine Formel MCN dargestellt wird. Das Hydroxybenzcycloamidderivat, das durch die allgemeine Formel II dargestellt wird, ist eine bekannte Verbindung. Das Alkyldihalogenid, das durch die allgemeine Formel V dargestellt wird, welches ein weiteres .Ausgangsmaterial ist, ist eine bekannte Verbindung.

Die oben erwähnte Umsetzung des Hydroxybenzcycloamids der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel V dargestellt wird, erfolgt unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen. Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man verschiedene basische Verbindungen einsetzen. Konkrete Beispiele davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbsrcarbonat; Alkalimetalle wie Natrium und Kalium; Alkoholate wie Natriummethylat und Natriuinäthylat, und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin und N, N-Dimethylanilin. Die Fteaktion kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilniimt. Konkrete Beispiele von Lösungsmitteln sind

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Alkohole wie Methanol, Äthanol, Prcpanol, Butanol und Äthylenglykol; Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; Ketone wie Aceton und Methyläthy!keton; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Äthylacetat; dipolare aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA und Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metalljodids wie Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt. Die Anteile an Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln II und V dargestellt werden, können auf geeignete Weise ausgewählt werden. Üblicherweise ist es jedoch wünschenswert, daß die letztere Verbindung in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders begrenzt; üblicherweise beträgt sie von Zimmertemperatur bis 200⁰C, bevorzugt von 50 bis 150⁰C, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.

Dann wird die Verbindung, die durch die allgemeine Formel IV dargestellt wird, entweder in Anwesenheit oder -Abwesenheit exnes Lösungsmittels mit einem Metallcyanid, das durch die allgemeine Formel MCN dargestellt wird, wie beispielsweise mit Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Silbercyanid «»der Kupfer(I)-cyanid umgesetzt. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Äthylenglykol; Ketone wie Aceton und Methyläthylketon; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme und Diglyme; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; dipolare aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO und KMPA; flüssiger Cyanwasserstoff und flüssiges Ammoniak. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metalljodids wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, durchgeführt. Die Anteile an Verbindungen, die durch die all-

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gemeineiFormeln IV und MCN dargestellt werden, können auf geeignete Weise ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß die letztere in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt und liegt im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 250⁰C, bevorzugt von 50 bis I50oc. Die Reaktionszeit beträgt von 30 Minuten bis 30 Stunden, bevorzugt von 30 Minuten bis 15 Stunden.

Die Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel VI dargestellt werden, können ebenfalls hergestellt werden, indem man ein Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel II einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIumsetzt.

Die Cyanoverbindung der allgemeinen Formel VII, die ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung. Die Umsetzung des Hydroxybenzcycloämids, das durch die allgemeine Formel II dargestellt wird, mit der Verbindung, die durch die allgemeine Formel VII dargestellt wird, erfolgt im wesentlichen unter bekannten Dehydrohalogenierungsreaktionsbedingungen. Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man verschiedene basische Verbindungen verwenden. Konkrete Beispiele davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat; Alkalimetalle wie Natrium und Kalium; Alkoholate wie Natriummethylat und Natriumäthylat; und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylenglykol; Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; Ketone wie Aceton und Methyläthylketon; aromatische

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Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Äthylacetat; dipolare aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metalljodids wie Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt. Die Anteile an Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln II und VII dargestellt v/erden, können auf geeignete V/eise ausgewählt werden. Üblicherweise ist es wünschenswert, daß die letztere in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Reaktionctemperatur ist nicht besonders begrenzt und liegt im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 200⁰C, bevorzugt von 50 bis 150⁰C, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.

Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel VI dargestellt werden, können alternativ durch Umsetzung eines Hydroxybenzcycloamidderivats der allgemeinen.. Formel II mit Acrylnitril hergestellt werden. Diese Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Beispiele von Katalysatoren sind Natriummethylat, Natr-i tunäthylat, Triton B, Natriumhydroxid, Kaliuinhydroxid und Kaliumcarbonat. Beispiele von Lösungsmitteln sind Benzol, Dioxan, Pyridin und Acrylnitril. Von diesen Lösungsmitteln ist Acrylnitril am meisten bevorzugt. Bei der zuvor erwähnten Umsetzung wird das Acrylnitril in einer Menge des 1- bis mehrfachen, bezogen auf die Mol an Hydroxybenzcycloamidderivat, verwendet. Die Umsetzung verläuft gleichmäßig bei Zimmertemperatur bis 150°C, aber bevorzugt wird sie bei 50 bis 100⁰C durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel I-a dargestellt werden und die erfindungsgemäß hergestellt werden, können gegebenenfalls durch Hydrolyse in die entsprechende freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I-b überführt werden.

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Die oben erwähnte flydrolysereaktion v/ird üblicherweise nach bekannten Verfahren in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator kann man einen bekannten Katalysator, wie er üblicherweise bei Hydrolysereaktionen eingesetzt v/ird, verwenden. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren sind basische Verbindungen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydro.-cid und Bariumhydroxid; Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure und Salpetersäure; und organische Säuren wie Essigsäure und aromatische Sulfonsäuren. Im allgomeinen erfolgt die Umsetzung in einem Lösungsmittel, Als Lösungsmittal kann-man irgendwelche bekannten Lösungsmittel, wie sie üblicherweise bei Hydrolysereaktionen eingesetzt v/erden, verwenden. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind V/asser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methylethylketon, Dioxan, Äthylenglykol und Essigsäure. Die Re aiktionstemperatur der Umsetzung ist nicht besonders begrenzt, aber sie liegt wünschenswerterweise im Bereich von Zimmertemperatur bis 2C0°C.

Das Bßnzcycloamidderivat der allgemeinen Formel

0(CH₂)H₁-A-(CH₂)Z₁-COOR₅ ·

Λ ^(I"^d)

v/orin A, B, R₅ ¹, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, das erfindungsgemäß hergestellt wurde, kann gegebenenfalls in ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel

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überführt werden, worin A, B, Rr¹, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und FL' eine C, ^-Alkyl-, C~ A-Alkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, indem man das Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel I-d mit einer Halogenidverbindung der allgemeinen Formel FU¹X umsetzt, worin R₁ ¹ und X die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Man kann so Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel I-d dargestellt werden, in ein Alkalimetallsalz in der 1-Stellung des Stickstoffs überführen und dann mit der Halogenidverbindung der allgemeinen Formel R.. ^!X kondensieren, wobei das Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel I-e erhalten wird. Bei der Durchführung der oben erwähnten Umsetzung v/ird das Alkalimetallsalz der Formel I-d durch Kondensation der Verbindung I-d bei 0 bis 200⁰C, bevorzugt bei Zimmertemperatur bis 50⁰C, mit einer Alkalimetallverbindungen wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumazid, metallischem Natrium oder metallischem Kalium in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem benzolartigen !lösungsmittel (Benzol, Toluol oder Xylol), η-Hexan, Cyclohexan, einem ätherartigen Lösungsmittel (Diäthyläther, 1,2-Diinethoxyäthan oder Dioxan) oder einem dipolaren aprot-lschen Lösungsmittel (DMF, HMPA oder DMSO), vorzugsweise in DI-IF, DMSO oder HMPA, hergestellt. Die Kondensationsreaktion des so hergestellten Alkalimetallsalzes der Verbindung I-d mit der Verbindung der Formel R^¹X verläuft erfolgreich, wenn die beiden bei Zimmertemperatur in beispielsweise DMF als Lösungsmittel umgesetzt werden. Die Menge an Alkalimetallverbindung beträgt das 1- bis 5fache, bevorzugt das 1- bis 3fache, bezogen auf die Mol der Verbindung I-d, wohingegen die Menge an Halogenidverbindung das 1- bis 5fache, bevorzugt das 1- bis 2fache, bezogen auf die Mol der Verbindung der Formel I-d, beträgt.

Ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel

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0(CH₂)_m - A - (CH₂)_n COOR₅

(I-f)

worin A, Rc, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und R^" ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet, d«s_erfindungsgemäß hergestellt werden kann, kann gegebenenfalls durch Reduktion in ein entsprechendes 3,4-Dihydrobenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel

0(CH₂)_m - A - (CH₂)_n COOR₅

(I-g)

überführt werden, worin A, R₁", Rc, πι und η die oben gegebener» Bedeutungen besitzen. Die Reduktion der Verbindung, die durv'i die allgemeine Formel I-f dargestellt wird, wird übliche« -reise durch Hydrierung dieser Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines üblichen Katalysators durchgeführt. Der in diesem Fall verwendete Katalysator ist beispielsweise ein Platinkatalysator wie Platindraht, Platinstab, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid oder kolloidales Platin; ein Palladiumkatalysator wie Palladiumschwarz, Palladiumschwamm, Palladiumoxid, Palladium-bariumsulfat, Palladium-bariumcarbonat, Palladiumkohle, Palladium-silikagel oder kolloidales Palladium; ein Metallkatalysator der Platin gruppe wie Asbest mit Rhodium, Iridium, kolloidales Rhodium, Ruthenium oder kolloidales Iridium; ein Nickelkatalysator wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raneynickel, Urushibaranickel, ein Nickelkatalysator, der durch thermische Zersetzung von Nickelformiat oder Nickelborid gebildet wird; ein

603863/106

Kobaltkatalysator wie reduziertes Kobalt, Raneykobalt, oder Urushibarakobalt; ein Eisenkatalysator wie reduziertes Eisen oder Raneyeisen; ein Kupferkatalysator wie reduziertes Kupfer, Raneykupfer oder Ulimannkupfer oder ein anderer Metallkatalysator wie Zink. Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise sein: ein niedriger Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol; Wasser; Essigsäure; ein Essigsäureester wie Methylacetat oder Äthylacetat; Äthylenglykol; ein Äther wie Diäthylather,Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Toluol, Benzol oder Xylol; ein Cycloalkan wie Cyclopentan oder Cyclohexan, oder ein n-Alkan wie η-Hexan oder n-Pentan. Die Umsetzung verläuft gut bei atmosphärischem Wasserstoffdruck oder bei einem Unterdruck, bevorzugt 1 bis 20 atm, und bei Zimmertemperatur bis unter dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt bei Zimmertemperatur bis 100⁰C.

Das Sr^-Dihydrobenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel

0(CH2)_m-A-(CH2)n-^C00R5

(I-h)

worin A, R^, R₅, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, das erfindungsgemäß erhalten wurde, kann gegebenenfalls durch Dehydrierung in ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel

(I-i)

609853/1054

überführt werden, worin A, FLj, R,-, m und η die oben gegebenen Definitionen besitzen. Die Dehydrierung der Verbindung I-h wird unter Verwendung eines Oxydationsmittels in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Bei der obigen Oxydation wird ein Benzochinon wie DDQ (2,3-0101:110^5,6-dicyano-benzochinon) oder Chloranil (2,3,5,6-Tetraehlorbenzochinon), ein Hydrierungskatalysator wie Selendioxid, Palladium-auf-Kohle, Palladiumruß, Platinoxid oder Raneynickel oder ein Bromierungsmittel wie NBS (N-Bromsuccinimid) oder Brom verwendet. Das bei der obigen Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyäthanol oder Dimethoxyäthan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cumol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlorinethan, Dichloräthan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ein Alkohol wie Butanol, Amyla-Ikohol oder Hexanol oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie DMF₁ DMSO oder HMPA sein. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Zimmertemperatur bis 300°C, bevorzuge 50 bis 200⁰C, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 48 Stunden, bevorzugt von 1 bis .20 Stunden. Der Anteil an Oxydationsmittel, der verwendet wird, beträgt das 1- bis 5fache, bevorzugt das 1- bis 2fache, bezogen auf die Mol an Verbindung I-i,bei einem 3enzochinon oder einem BromieruiigsmitteljUnd bei einem Hydrierungskatalysator wird üblicherweise eine katalytische Menge verwendet.

Die Benzcycloaraidderivate, die durch die zuvor angegebenen allgemeinen Formeln I dargestellt werden, sind neue Verbindungen mit ausgezeichneten Wirkungen bei der Inhibierung der Blutplättchenaggregation und sind somit nützliche Mittel, um Thrombose zu verhindern. Die Blutplättchenaggregations-Inhibierungswirkung und die Toxizität (LD₁-Q₁ mg/kg) von typischen erfindungsgemäßen, oben erwähnten neuen Benzcycloamidderivaten werden im folgenden angegeben.

609853/1054

Verbindungen,, die geprüft wurden;

CH,

0-CHCOOC₂H₅

CH

0-CHCOOC₂H₅

IT ""O H

CH₅-CHCOOC₂H₅

O(CH₂)^COOC₂H

609853/1054

O-CHCOO-n-amyl

CH-*

I ■
O-CHCOOCH

O(CH₂)₃C00C₂H₅

O(CH₂)3COO-n-amyl

O(CH₂)₅COOC₂H₅

609853/1054

0(CH₂)₆C00C

0(CH₂)₆C00H

0-CH-COOC₂H₅

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Tabelle I

Inhibitionswirkung von Benzcycloamidderivaten auf die collagen-induzierte Aggregation von

Kaninchenblutplättchen

CO CS cn co

ο 01

"t Verbindung—'	...konzentration der Testverbindungslösung	ΙΟ"⁷ Μ	10"⁶ M	ΙΟ"⁵ Μ	ΙΟ"⁴ Μ
A	ΙΟ"⁸ Μ	- ■	2 *	20 %	71 %
B	' ο it	-	-6	12	67
C D E	0	-	OD 00 O	38	36 2 ,
P	" 9 3	-	0	8	88
G H	-	OTP	3 5 '	25 8	55 90
I	mm	-'	6	22	48
J K	-	-	18 6	86 13	100
L		-	2	14	15 ■
M	-	-	2	-	VJl
7

Cn O CO

ro

cn ο co oo cn co

ο cn

Tabelle II

Inhibitionswirkung von BenzcycloamidcLerivaten auf die ADP-induzierte Aggregation von
Kaninchenblutplättchen

	Konzentration der Testvorbindungslösung-.	.ΙΟ"⁷ Μ	ICf⁶ M	10"⁵ M	*	•	ΙΟ"⁴ Μ
.Verbindung	ΙΟ"⁸ Μ	- *	5 io	25 io'	97	57 io
A	. - *	-	-6	54	■ 79	86
B	14	-	O	38	36
C	9	-	14	18	-18
D	14	8	10	58	100
E	-	-	20	90	100
F	-	-	7	15	74
G	-	-	2	8	65
H	-	8	0	-	82
I	. -	-4	25	100
J	-	7	10	37
K	-	-10"	7	13 '
L		-	11	3
. M	11

K) cn cn CD cn ο CD

Tabelle III

Toxizität von Benzcycloamidderivaten bei der Maus

(mg/kg)

Verbindung männliche Maus weibliche Maus

E > 1000 . } 1000

K 750 bis 1000 500 bis 1000

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Die Inhibitoraktivität für die Aggregation wurde bestimmt, wobei man ein AG-II-Typ Aggregometer (hergestellt von Bryston Manufacturing Co.) verwendete. Aus den Kaninchen wurde eine Blutprobe als Mischung aus Nitriumcitrat und Gesamtblut in einem Verhältnis von 1:9, ausgedrückt durch das Volumen, entnommen und 10 Minuten bei 1000 U/min zentrifugiert, wobei man ein blutplättchenreiches Plasma erhält (PRP). Das entstehende PRP wird abgetrennt und die verbleibende Blutprobe wird weiter bei 3000 ü/min während 15 Minuten zentrifugiert, wobei man ein blutplättchenarmes Plasma (PPP) erhält.

Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird entsprechend dem Brecher-Clonkite-Verfahren gezählt, und das PRP wird mit PPP verdünnt, um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 300 000/mm für einen adenosin-diphosphat(ADP)-induzierten Aggregationsversuch enthält, und um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 450 000/mm jfür den collagen-induzierten Aggregationsversuch enthält.

0,01 ml einer Lösung der Testverbindung mit vorbestimmter Konzentration (wie es in den folgenden Tabellen angegeben wird) wird dann zu 0,6 ml der PRP-Probe, wie oben erhalten, gegeben und die Mischung wird bei einer Temperatur von 37⁰C 1 Minute inkubiert. Es v/erden dann 0,07 ml einer ADP- oder Collagenlösung zu der Mischung zugefügt. Dann wird die Durchlässigkeit der Mischung bestimmt und die Änderungen in der Durchlässigkeit der Mischung werden unter Verwendung eines Aggregometers mit einer Rührerdrehzahlgeschwindigkeit von 1100 U/min bestimmt'. Bei diesem Versuch wird Auren Beronal-Puffer (pH 7,35) für die Herstellung der Lösungen von ADP, Collagen und der Testverbindungen verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von 7,5 x 10"^ M eingestellt,und die Collagenlösung wird hergestellt, indem man 100 mg Collagen mit 5 ml des obigen Puffers verreibt und die erhaltene überstehende Lösung wird als Collageninduziermittel verwendet. Adenosin und Acetylsalicylsäure werden als Vergleichsproben für den ADP-induzierten Aggregationstest und den collagen- induzierten

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Aggregationstest verwendet. Die Aggregations-Inhibierungsaktivität wird als Prozent Inhibierung (%), bezogen auf das Aggregationsverhältnis der Vergleichsproben, angegeben. Das Aggregationsverhältnis kann aus der folgenden Gleichung· bestimmt werden:

Aggregationsverliältnis = --· χ 100

u ·- a

worin

a die optische Dichte von PRP bedeutet,

b die optische Dichte von PRP, das mindestens eine

Testverbindung und ein Aggregations-Induzierraittel enthält,

bedeutet und c die optische Dichte von PPP bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivate können entweder so, wie sie sind, oder als Dosiseinheitsformen zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen Tieren, Säugetieren und Menschen verabreicht werden. Geeignete Verabreichungseinheitsformen umfassen orale Verabreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen für die orale Verabreichung; sublinguale und bukkale Verabreichungsformen und parenterale Verabreichungsformen, die für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung geeignet sind. Um die gewünschte Wirkung zu erreichen, variiert die Dosis an aktivem Bestandteil, die verabreicht wird, innerhalb eines großen Bereichs von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht/Tag. Jede Dosiseinheit kann von ungefähr 1 mg bis 500 mg an aktivem Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Solche geeignete Dosis kann 1- bis 4mal täglich verabreicht werden.

Bei der Herstellung von festen Zubereitungen wie Tabletten wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummiarabikum oder ähnlichen Verbindungen vermischt. Die Tablettenpräparationen können mit Saccharose oder anderen ge-

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eigneten Materialien überzogen oder behandelt werden, um eine verzögerte Aktivität zu erreichen, so daß kontinuierlich eine vorbestimmte Menge an Arzneimittel abgegeben wird. Eine kapseiförmige Zubereitung wird erhalten, indem man den aktiven Bestandteil mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Verdünnungsmittel mischt und die entstehende Mischung in starre Gelatinekapseln oder weiche Kapseln einfüllt. Eine Sirup- oder Elixierzubereitung kann den aktiven Bestandteil zusammen mit Saccharose oder ähnlichen Süßstoffen, Methyl- und Propyl-paraben als antiseptische Mittel und geeigneten Farbstoffen und Geschmacksstoffen enthalten.

Eine parenterale Flüssigkeit wird hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil in einem sterilisierten, flüssigen Trägermaterial löst. Bevorzugt wird als Trägermaterial Wasser oder eine Salzlösung verwendet. Ein Mittel, das parenteral verabreicht werden kann und die gewünschte Durchsichtigkeit und Stabilität besitzt, wird hergestellt, indem man ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 3 g aktiven Bestandteil in einer nichtflüchtigen, flüssigen Polyäthylenglykolmischung mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1500 löst, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich ist. Zu der entstehenden Lösung wird vorteilhafterweise ein Schmiermittel wie beispielsweise Natriumcarboxy-methylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol zugege.-ben. Die Lösung kann weiterhin Bactericide und Fungicide wie z.B. Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gewünschtenfalls kann ein isotonisches Mittel wie Zucker oder Natriumchlorid, ein Lokalanaesthetikum, ein Stabilisator oder ein Puffennittel zugefügt werden. Um die Stabilität zu verbessern, können die parenteralen Zubereitungen durch Gefriertrocknungsverfahren von Wasser befreit werden, Verfahren, die auf dem Gebiet üblich sind. Das Pulver, das durch gefriertrocknen gebildet wird, kann unmittelbar vor der Verwendung rekonstituiert werden.

809853/1054

5	g
50	g
25	g
25	g
1,	5 g
1	g

Herstellung von Tabletten

1OOO Tabletten für die orale Verwendung, die je 5 mg 6~(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

(a) 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

(b) Lactose, J.P.

(c) Maisstärke, J.P.

(d) kristalline Cellulose, J.P.

(e) Methylcellulose, J.P.

(f) Magnesiumstearat, J.P.

Die oben erwähnten Bestandteile, nämlich 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy~3,4-dihydrocarbostyril, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gut miteinander vermischt. Die entstehende Mischung wird durch Zugabe einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Methylcellulose granuliert. Die Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) gegeben und dann sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) gegeben und dann mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepreßt.

Herstellung von Kapseln

1000 zweistückige, starre Gelatinekapseln für die orale Verwendung, die je 10 mg 6-(i-Äthoxycarbqxy)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

(a) 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 1Og

(b) Lactose, J.P. 80 g

(c) Stärke, J.P, - . 30 g

(d) Talk, J.P. 5 g

(e) Magnesiumstearat, J.P. 1g.

Die oben erwähnten Komponenten werden fein vermählen und die entstehenden Teilchen werden gut miteinander vermischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Anschließend wird die Mischung in starre Gelatinekapseln der passenden Größe gegeben, wobei man Kapseln für die orale Verabreichung erhält.

Herstellung von In.jektionslösungen

Eine sterile, wäßrige Lösung, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

(a) S-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

(b) Polyäthylenglykol 4000, J.P.

(c) Natriumchlorid

(d) Polyoxyäthylenderivat von Sorbitan- - monooleat, J.P.

(e) Natrium-meta-bisulfit

(f) Methyl-paraben, J.P.

(g) Propyl-paraben, J.P.

(h) destilliertes Wasser für Injektions- ,

lösungen bis zu 100 ml

Eine Mischung, die die oben erwähnten Parabene, Natrium-metabisulfit und Natriumchlorid, enthält, wird in dem ungefähr 0,5fachen des Volumens davon an destilliertem Wasser für die Injektion unter Rühren bei 80⁰C gelöst. Die entstehende Lösung wird auf unter 40°C abgekühlt und die oben erwähnten aktiven Bestandteile und anschließend das Polyäthylenglykol 4000 und das Polyoxyäthylenderivat von Sorbitan-monooleat werden in der Lösung gelöst. Anschließend wird auf das Endvoluinen durch Zugabe von destilliertem Wasser für die Injektion eingestellt und dann wird durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filterpapier sterilisiert. 1 ml der hergestellten Lösung enthält 10 mg 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als aktiven Bestandteil.

1,0	g
0,3	g
0,9	g
0,4	g
0,1	g
0,18 g
0,02 g

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

1,64 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt, es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, man erhält 1,5 g 5-)2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 221 bis 224⁰C.

B e i s ρ i e 1 2

1 g 6-(2'._rCyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und dann aus Wasser umkristal lisiert, man erhält 0,2 g 6-(2^l-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form nadelartiger, farbloser Kristalle, Fp. 188 bis 19O,5°C.

Beispiel 3

0,4 g 7- (2 '-Cyanoäthoxy) -3,4-dihydro carbostyril werden zu 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit zur Trockene bei vermindertem Druck eingedampft, und das Konzentrat wird aus Wasser umkristallisiert, man erhält 0,2 g 7-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser,schuppenartiger Kristalle, Fp. 161 bis 164,5⁰C.

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Beispiel 4

1 g 8-(2^l-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wird zu 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt und anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und dann aus Wasser umkristallisiert; man erhält 0,7 g 8-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 247 bis 248,5°C.

BeisOiel 5

18 g N-Äthyl-5-(3^l-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 250 ml einer 2n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und die entstehende Mischung wird 17 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um Kristalle abzuscheiden. Die abgeschiedenen^Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 14 g N-Äthyl~5-(3'-carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 96 bis 98°C. ;

Beispiel 6

18 g 6-(3'-Cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 300 ml einer 2n wäßrigen Kaliumhydroxidlösung gegeben und die entstehende Mischung wird unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt und dann durch Zugabe von- Chlorwasserstoff säure angesäuert, um Kristalle abzuscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle v/erden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 17,5 g 6-(3'-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs, Fp. 218 bis 22O°C.

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Beispiele 7 bis 37

Entsprechend Beispiel 6 v/erden die in den folgenden Tabellen IV und V aufgeführten Verbindungen hergestellt.

RD98 5 3/10 5

Tabelle IV

ο co 00 cn co

O (Ul 4P»

i Beispiel	Stellung* ~- ■ des Substituent.	H	R₂	H	Eigenschaften	F-. P · C-
7	S 5	H	H	Ή	Kristallform .....	278 - 280
8	VJl	CH₅	CH₅	H	farblose, nadel-· artige JKristalle	246 - 248;5
9	VJl	H	H	CH₅	Il	196 - 198;5
■ 10	VJl	H	CH₅	H	Il	191 - 192_;5
11 -	6	H	H	H	Il	241;5 - 244
12	6	H	CH₅	CH₅	Il	207 - 210,5
13	6	H	CH₅	. H	Ii	172 - 175;5 I
14 ■	7	H	Il	262 ·- 264
		Il

U)

Tabelle IV (Fortsetzung)

cd ο co OO cn co

CD CXl

15	7	H	CHj	CHj	farblose,nadela^- ,' tige Kristalle.,.	205 - 2O6_;5
16	8	H	H	H	ti	227,5 - 229
17	' 8	H	CHj	H	Il	184 - 186
18	8	H	CHj	CHj	"	232,5 - 236,5
19	VJl	H	C₂H₅	"η	Il	247 - 248
20	5	CHj	CHj	H	It	148 - 149
21	5	CH₂-CH=CH₂	CHj	H	■ 11	144 - 145
22	..5	*CR₂-(Q)*	CHj	H	tt	157 - 160
23	6	H	C₂H₅	' H	• It	197 - 198
24	6 .	CH₂-(O)	CHj	H ■	It	148 - 149
25	7 '	H	C₂H₅	H	Il	194 -197
26 *	7	C₂H₅	C₂H₅	H	It	78 - 79
27	8	CH₂^o)	C₂H₅	H	Il	HS - 150
28 *	.8	H ■	C₂H₅	H	tr	175 - 180

U) co

	* *	•	*	• H H	]	R₂	Tabelle V	'" Eigenschaften..	F.p. ⁰C	2559509
		Stellung		.CHj .	CHj C₂H₅		Kristallform. .	280 - 281 282 - 284
	Beispiel	—jies ■ Substituents	H	CHj		farblose,flocken artige Kristalle - farblo s e,nadelar tige Kristalle	225 - 227	I
	,· Λ	in in	CH2-®	CHj		Il	276 - 279	U) VD
(O	Nr «ι	5	H	CHj	0-C-COOH	Il	186 - 187	I
(DO	29 30	• 6 ·	" C₂H₅	CHj		It	216 - 218
'Ti	31	6	H	C₂H₅	H H	Il i ·	137, - 139
'10 CD *(Tt*	32	7	H	H-	H	H	278 - 281
	35 "	7		CHj	H	Il	217 - 218
	34	8	H	ti
	35	8	CHj
	36'		H
	37	H
		CHj

Beispiel 36

Zu 15 g 5-(6'-eyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man 150 Bu. Wasser, 150 ml Dioxan und 25 g Natriumhydroxid und die entstehende Mischung wird 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um Kristalle abzuscheiden. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 13 g 5-(6*-Carboxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 138 bis 142⁰C.

B eispiele 39 bis 60

Entsprechend Beispiel 5 werden die in den folgenden Tabellen VI und VII dargestellten Verbindungen hergestellt.

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Tabelle YI

O (CH₂ )_mC (CH₂J₁₁COOH R₁	"BelspTel ...Nr.	Stellung d. Substituen- ten	H	R₅	Eigenschaften ·,	R'.p. (⁰C)
39	5	H	(CH₂)₅	Kristallform	212 - 215
40	5	H	(CH₂)₄	farbloser,amorphen Feststoff	175 - 177
' 41	5·	H	(CH₂)I₀	»t	132 - 133
42	5	CH₂C₆H₅	CH₃ CH₂CHCH₂	f arblo s e, nactelar- tiee Kristalle	195 - 198
43	5	CH₂CH=CH₂	(CH₂)₂	Il	185 - 188
44	5	(CH₂)₅	farblos er,amorphen Feststoff	•108 - 110
	farblose,nadelar-' tige Kristalle ^

Tabelle VI (Fortsetzimg) .

cr> O CO CJO

45	6	. H	(CH₂)4	farblose ,riadelarti- ge Kristalle	185 - 187
46	6	H	(CH₂)₆	farbloser,amorpher Feststoff	179 - 181
47	6	H	(CH₂ )₁₀	färblose,riadelartl-" ge Kristalle	140 - 143
48-	6	H	CH^ CH₂CHCH₂	farbloser,amorpher Feststoff	173 - 174
49	6	H	CH₃ 1 ° CH₂CH₂CH	farblo s e,nadelarti ge Kristalle	2Ql - 203
50	6	CH3	(CH₂)₃	It	156 - 159
51	6	CH2-CH=CH₂	(CH₂)₆	Il	95 - 97
52	7	H.	(CH₂)₃	Il	207 - 209
53	7	H	(CH₂)₅	Il	181 - 183
54 -	8	H	(CH₂)₆	(I	192 - 195

cn co cn ο co

Tabelle VII

CD O CO OO

·.. . 0(CH₂)_mCH(CH₂)_nC00H I J¹ ·. · ·	Stellung~d7 jSubstituen- ten	*■ ' , 1**	(CH₂)_mCH(CH₂)_n	".^Eigenschaften	F..p. (⁰C)
Bei spXel __Nr_? J	VJl	H	(CH₂) j	Kristallform..	.241 - 243
55	5	H	(CH₂)₄	;farbios e,nadelar- f] era ^1 o+allß——	196 - 197
. 56	VJl	H	(CH₂ )₆	If	163 - 165
57	5 ·	C2H5	(CH₂ )₃	ft	125 - 126
58	6	H	(CH₂)₃	It	257 - 258
59	6	H	(CH₂J₆	tt	201 - 203
60	ti

Beispiel 61

2,5 g 5-(i^f-Carboxy)-propoxy^^-dihydrocarbostyril werden zu 50 ml Äthanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff., gegeben und die entstehende Mischung wird 10 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird das Äthanol bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird in 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Viasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend wird die Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert; man erhält 2,1 g 5-(1 '-A'thoxycarbonylJ-propoxy-S^-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 108 bis 109°C.

Beispiel 62

2»3 g 6-(1'-Carboxy)-äthoxy-carbostyril und 1,5 g Cyclohexanol werden zu 50 ml Benzol gegeben und die entstehende Mischung wird 15 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluß erwärmt (wobei man das gebildete Wasser aus dem System entfernt). Nach der Umsetzung wird das ■ Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5#iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und die Chloroformschicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Chloroform durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,2 g 6-(1'-Cyclohexyloxycarbonyl)-äthoxy-carbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 162 bis 163°C.

609853/1054

Beispiel 65

2,5 g 7-O '-Carboxy)-propoxy~3,4-dihydrocarbostyril werden nach und nach zu einer Lösung aus 2 g Thionylchlorid in 20 ml n-Aiaylalkohol unter Rühren und Außenkühlung mit Eis gegeben und die entstehende Mischung wird bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 200 ml Äthylacetat gegossen, mit Äthylacetatlösun&, 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Äthylacetat durch Destillation entfernt und der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert; man erhält 2,2 g 7-0'-n-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 78 bis 8O⁰C.

Beispiele 64 bis 129

Entsprechend Beispiel 61 werden die in den folgenden Tabellen VIII und IX angegebenen Verbindungen hergestellt.

609853/105

Tabelle VIII

CD CO cn co

ο cn

ι² \ P • ' CCX R₁	"Be'lipiel" • Nr.	-Stellung d. Substituen- - . ten	H	R₂	>	R₅ ·	CH₅	Eigenschäften, '	Fp... (Kp. ) ⁰C
64	VJI	H	H	H	H-C₅H₁₁	Kristallform	179 ■- 180
65	5	H ■	H	. H	CH₂-O	farblo s e,nadelar- tige Kristalle	144 - 145
66 .	VJl	H	H	H	®	Il	163 - 164
* 67	VJI	H	H	H	CH₅	It	162 - 163
68	VJl	H		• H	n-C₅H₇	It	.137 - 138
69	.5	CH₅	H	Il	111 - 112
	Il

cn co cn O co

Tabelle VIII (Fortsetzung)

CD O CO OO

70	VJl	H	CH₅	H	ISO-O₃H₇	farblo s e,nadelar- .tige. Kristalle	134 - 135
71	5	η .; ·	CH₅	H	H-O₄H₉ ■	ti	103 - 104
72	5	H.	CH₅	H	^C₅H₁₁	It	102 - 103
73	5	K		H	1-O₅Hi₁	It	107 - 108
74	5	H	JF-	H		tt	132 - 134
75	5	H	CH₅	H	*(e)*	tt	116 - 117
76·	5	H	C₂H₅	H '	1-C₅H₇	It	120 - 121 *
77	5	H	C₂H₅	H	n-Butyl	It	77 - 78
78	VJl	H	C₂H₅	H	1-O₅H₁₁	Il	92 - 93
79	VJI	H	C₂H₅	H	CH₂O	tt I	109 - 110
80	VJI	H	C₂H₅	H		tt .	123 - 124

Tabelle VIII (Fortsetzung)

81	VJl	CHj	CHj	H	C₂H₅	rarblose,nääelar- tige Kristalle	44 - 45
, 82	5	OH₂-O	CHj	H	C₂H₅	It	75 - 78
83	5	CH₂-CH=CH₂	CHj	H	C₂H₅	farbloses öl	(Kp_0%5 157 - 158)
84	5	CHj	C₂H₅	H	C₂H₅	Il	(Kp_0f6 160 - 162)
85	5	^CH2"O	CHj	H	H-C₅H₁₁	Il	(Kp_0#6 211 - 213)
86	6	H	H	H	CHj	"farblose", nadelär- tigelfr istalle '	155 - 156
87	6	H .	H	H	H-C₄H₉	Il	118 - 119
88	6	H	H	H	1-C₅H₁₁	Il	77 - 78
89	* 6	H.	H	H	CH₂-Q	11	151 - 152
90	6	H	CHj	H	CHj	M	, 139 - 140
91	6	H	CHj	H	.1-C₃H₇	Il	125 - 126

Tabelle VIII (Fortsetzung)

92	6	H	CHj	H	Xi-O₄Ho.	■ farblo s e,hädelar- tlge Kristalle	102 - 103
93	6	H	CHj	H	B-C₅H₁₁	tt	88 - 89
94	6	H	CHj	H	/-CH₂CHj ^sCH₂CH₂CHj	farblöse,plätt- chenart.Kristalle	95 - 96
95 .	6 ·	H	CHj	H		farblose^nadelär= tige.. Kristalle	121 - 122
96	6	H	CHj	H	^CH2"O	färblo s"e7plä"t~t- ~" xhenart.Kristalle	152 - 153
97	6	H	C₂H₅	H	C₂H₅	If	86-87
98	6	H	C₂H₅	H	U-CjHy	farblose,nadelar- tige.Kristalle	100 - 101
99 '	6	H	C₂H₅	H	i-CjH₇	Il	112 - 113
100	6	CHj	CHj	H	C₂H₅	farbloses öl	*(^ΚΌ.65 ¹⁷° - ^{172) :}**
101	6	CHj	C₂H₅	H	C₂H₅	it	¹ (Kp_0>6 160 - 162)
• 102	6	OH₂-O	CHj	H	C₂H₅	ti	(Kp₀.8 185 - 188)

Tabelle VIII (Portsetzung)

O (O OO CJT U)

103

104

105

106

107

108

109

.H

CH-:

CH₅

CH;

C₂H₅

CH.

C₂H₅

CH₂-O

CH₅

C₂H₅

CH₂-

~färblö s e t nä'delärtige Kristalle

farblose,plättchen·
artige Kristalle

farbloses Öl

färblose,plättchen
artige .KrjLsialle

f ärblo s e, nad el.autige Kristalle

85 - 86

98 - 99

83 - 85

(Kp₂ 188 - 190)

103 - 104 ,

71 - 72

99 -

Tabelle IX

O CO

cn co

α cn

0-C-COOR₅

Beispiel .■—Mr* j	Stellung des Sübstltüenten	%	R₂	Rj	S₅	Eigenschaften	PP. (.Kp.) ⁰C
110	VJl	H	H	H	CHj	Kristallform' '_	256 *■ 258
111	5	H.	CHj	H	CHj	farblose ,"nadelt"· .artige Kri stalle	196 - 198
112	5	H	CHj	H	n-C₃H₇	ti	153 - 154
113	5	H	CHj	H	.«Λ. ...	Il	182 - 183
114	5	H	CHj	H	U-C₅U₁₁	Il	151 - 152
115	5	H	CHj	H		It	176 - 177
-

tn cn cn ο to

Tabelle IX (Fortsetzung)

cn O CD OO cn co

cn

116	5 .	H	CHj	H	C₂H₅	farbXose,nädel- artige^ Kristalle	182 - 183
117	5	H	C₂H₅	H	Ji-C₄H₉		147 - 149
118	5	H.	C₂H₅	H	C₂H₅	ή	144 - 145
119	5	CH₃	CH₃	H	C₂H₅		69 - 71
120	5	C₂H₅	CH₃	H	CH₃	farbloses öl	(Kp_{0 8} 185 - 187)
121	6	H	H	H	C₂H₅	"Tarblöse^nadel- " . jart ige JCri s t all e_	204 - 206
122	6	H	CH₃	H	n-C₄H_g	ti	159 - 161
. 123	6	H	CH₃	H	C₂H₅	M	136 - 137.
124	6	H	C₂H₅	H	η-Ο₃Ηγ	Il	129 - 130
125	6	H	C₂H₅	H	= C₂Hj	W \	120 - 122
126	7	H	CH₃	CH₃	H	137 - 140

UI

Tabelle IX (Fortsetzimg)

127	7	C₂H₅	C₂H₅	H	C₂H₅	i farbloses Öl	(Kp_{0 4} 183 - 184)
128	8	H	H	H	C₂H₅	farblos e,nadel^" .artige .Kristalle	119 - 120
129 .	8	H	CH₅	CH₃	C₂H₅	ti	126 - 128

Beispiel 130

4_f0 g 5-(4'-Carboxy)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 40 mg p-Toluolsulfonsäure werden zu 40 ml n-Propanol gegeben und die entstehende Mischung wird 10,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen gibt man zu der Reaktionsflüssigkeit 50 ml Chloroform und 50 ml einer 5%igen v/äßrigen Natriumhydroxidlösung und schüttelt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxid lösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation entfernt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält ^₁O g 5-(4^f-Propoxy-carbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 94 bis 96°C.

Beispiel Ί31

2,7 g 5-(3'-Carboxy)-propoxy-N-äthyl-3,4-dihydrocarbostyril, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,9 g n-Amylalkohol werden zu 27 ml gereinigtem Benzol gegeben und die Mischung wird 13»5 5tunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und zu dem Rückstand gibt pan 50 ml Chloroform und 50 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und schüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird der fraktionierten Destillation unterworfen, wobei man 3»1 g 5-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-N-äthyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form eines farblosen Öls erhält, Kp. _Q ₅ 202 bis 204^uC.

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Beispiel 132

4,2 g 6-(6^l-Carboxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril, 40 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,6 g Benzylalkohol werden zu 42 ml gereinigtem Benzol gegeben und die entstehende Mischung wird 15 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit auf gleiche-Weise wie in Beispiel 131 beschrieben behandelt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält 4,8 g 6-(6'-Benzyloxycarbonyl)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 98 bis 100°C.

Beispiele 133 bis 175

Entsprechend Beispiel 130 werden die in den folgenden Tabellen X und XI aufgeführten Verbindungen hergestellt.

609853/1054

Tabelle X

co

co co cn co

ο cn

0(CH₂)_mC(CH₂)_nC00R₅

flr^o .

* BeTspieli Nr, _ J	Stellung de Substituen- ten	H	(CH₂J_nC (CH₂ )_n ^R3	C₂H₅	Eigenschaften	Kristallform	FP. ( Kp.) ⁰C
133	VJl	H	(CH₂) j	n-C₃H₇	farblose,nadel artige. Kristalle. ."	171 - 173 ·
134	5	H	(CH₂J₄	i-C₅Hii	It	130 - 131
135	VJl	H .	(CH₂)₄	C₂H₅	!I	134 - 136
136	VJI	(CH₂)₆	ti	» 138 - 139

cn co cn O

cn

Tabelle'X (Fortsetzung)

ca LOI

Crt COt

CDi cm

137	VJI	H	(CH₂)₆	CH₂C₆H₅	farblos e,nadel- artige Kristalle	111 - 112
138	Il	C₂H₅	(CH₂)₅	C₂H₅	farbloses öl	(191 - 193/0,55)
139	Il	H	CHr₅ I * CH₂CHCH₂	C₂H₅	■"färBlöseVnacler- artige Kristalle	148 - 149 • *
140	6	H	(CH₂)₃	C₂H₅	Il «	. 130 - 132
141	Il	H	(CH₂)₃	H-C₅H₁₁	• Il	96 - 97
142	Il	H	(CH₂)₆	C₂H₅	Il	129 - 130 .
143	Il	' H	(CH₂)6	CH₂C₆K₅	11	141 - 143
144	, Il	CH₃	(CH₂)₃	C₂H₅	It	89 - 90

UI

Tabelle XI

ο co οο OT. co

cn

0(CH₂)_mC (CHg)_nCOOR₅

cn co cn O CD

Beispiel	Stellung ;._r des Substituent	H	(CHg)_1nCH(CHg)_n R₃	C₂H₅ .	Eigenschaften	F p. (.Kp.) ⁰C
145	VJl	H	(OHg)₃	1-C₃H₇	Kristallfonn	114 - 116'
146	5	H	• (CH₂),	H-C₅H₁₁	' farblose,nadel artige Kristalle	128 - 130
.147	* 5	H	(CH₂ )₃		11	112 - 114
148	VJl	(CH₂)₃	It	122 - 124 t
		11

CX)

Tabelle XI (Portsetzung)

CD co cn co

O CJl

149	5	H	(CH₂)4	O₂H₅ *	f arblose^nadel^" ~ -artige.Kristalle	118 - 120
150	5	H	(CH₂)₄	*-^C ₅%l	It	96 - 98
151	5	H .	(CH₂)6	C₂H₅	* Il	98 - 100
152'	• ·5	H	(CH₂)₆	H-C₄H₉	Il	79 - 81
153	5	H	(CH₂)₆	CH₂C₆H₅	Il	84 - 86
154	5	H	(OHg)₁₀	C₂H₅	Il	97 - 99
155	5	H	CH* ¹I CH₂CHCH₂	C₂H₅	Il	* 95 - 97
156	5	H	CH₃ CH₂-CH-CH₂	„..,	'it	84 - 85
157	5 ·	C₂H₅	(CH₂J₃"	C₂H₅	farbloses Öl	' (189 - 191/0,9)
158	5	CH₂CH=CH₂	(CH₂)₃	1-C₃H₇	Il	(185 - 187/0^8)

VO I

Tabelle XI (Fortsetzung)

σ» ο co co cn co

CD cn

159	VJl	OH₂-O	(CH₂)2	n-C₄H₉	f arblo s e, nadel- . artige JKristalle..	..46 - 48
160	6	H	(CH₂)₃	O₂H₅	Il	136 - 137
• 161	6	H	(CH₂)₃	O₂H₅	n	113 - .115
162	6	H	(CH₂)₃	1-O₃H₇	Il	104 - 105
163	6'	H	(CH₂)₄	H-C₅H₁₁	Il	75 - 77
164	6	H	(CH₂)₄	'2^H5	Il	115 .- 118
165	6	H	(CH₂)₆	H-C₅H₁₁	Il	72 - 74*
166	6	" H	(CH₂)₁₀	C₂H₅	Il	103 - 105
167	* 6	H	CH₃ CH₂-CH-CH₂	C₂H₅	K	99 - 102
168	6	"H	CH₃ CH₂-CHrCH₂	C₂H₅	t»	59 - 61
169 '	6	H	CH₂^	Il	63 - 64

Tabelle XI (Fortsetzung)

170	6	E	CH* I CH₂CH₂CH	C₂H₅	farbloses öl	(206 - 208/0,6)
171	6	CH₃ .	(CH₂)₃	C₂H₅		(197 - 199/0/7)
172	7	H	(CH₂)5	C₂H₅	"farblos e,nadel- artige Kristalle.	71 - 72
173	7	H	(CH₂J₅	n-C₄H₉	ti *	82 - 84
174	8	H.	(CH₂)₂	11-C₃H₇	TärblöseTflocken artige Kristalle ·	86 - 87
175	8	.H	(°^H2)6	21-C₃H₇	farbloses Öl	(213 - 214/0^6)

Beispiel 176

Zu 2,5 g 5-Äthoxycar"bonylmethoxy-3i4-dihydrocarbostyril fügt man 8 ml Ammoniakwasser,und die entstehende Mischung wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; es scheiden sich. Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 1,5 g. einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 293 bis 297⁰C. Entsprechend der NMR-, IR und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5-Carbamoylfliethoxy-3,4-dihydrocarbostyril ist.

Beispiel 177

Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man 6,8 ml Isopropylamin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,5 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 208,5 bis 209,5°C. Entsprechend der NMR-, IR- und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5- (N-Isopropylcarbamoyl)-methoxy-3,4-dihydro carbostyril ist.

Beispiel 178

Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man 10 ml Piperidin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit zur Trockene eingedampft und das Konzentrat in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Ligroin-Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,3 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 179 bis 180,5°C. Nach der NMR-, IR- und Elementaranalyse wird festgestellt, daß die Verbindung 5-(i^!- Piperidinocarbonyl)-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril ist.

Θ098Β3/105

— DO —

Beispiel 179

Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man 6,S ml Morpholin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,3 g einer Verbindung in JForm von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 217 bis 218,5°C. Nach der NMR-, IR- und Elementaranalyse stellt man fest, daß die Verbindung 5-(i'-Morpholinocarbonyl)-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril ist.

Beispiel 180

Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man 8,7 ml Benzylaiain und 13 ml Wasser, und die entstehende Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt; es scheiden sich.Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 1,9 g einex· Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 242 bis 243°C. Mit der NMR-, IR- und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5-(N-Benzylcarbamoyl)-niethoxy-3»4-dihydrocarbostyril ist.

Beispiele 181 bis 187

Entsprechend dem in Beispiel 176 beschriebenen Verfahren werden die in der folgenden Tabelle XII aufgeführten Verbindungen hergestellt.

/mc/

	Stellung d. Substltuen- ten	Ri	R₂	> o-c-c	Tabelle XII	30N<;	R₇	T» C C C C C .ζ	Eigenschaften	F p. (⁰C)	0 π π D η D O
•		H	H	*3	R6	H	Kristallform	244 - 246,5
Beispiel Nr₁J	6	H	K	H	H	H	farblo s e,nadel artige Kristalle	218 - 219
181	7	H	H	H	H	H		244 - 245,5
182	8	CH3	• H	H	H ·	H	11	246 - 247_;5	t
163	5	H	CH3	H	H	H		268 - 269
184		H	CH3	H	H	H	färblo s er,amorpher Feststoff -__.t	216 - 222^5
185	. 5	H	H	CH3	H	CH3	farblose,prismen- ' artige Kristalle	184 - 186
186 .	5		H	CH3		farblose,nadel- . artige Kristalle
187

Beispiel 186

Zu 2,6 g N-Äthyl~5-(3^l"äthoxycarbon3'-l)'-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man 10,5 ml Benzylamin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkkristallisierc; man erhält 1,9 g N-Äthyl~3~(3'-benzylcarbainoyl)-propoxy~3»4-dihydrocarboötyril in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs, Fp, 131 bis 134°C.

B e i jLPA ^{e :i}

Zu 2,6 g 8-(4^f-Äthoxycarbonyl)-butoxy-carbostyril gibt man 8 ml wäßriges Ammoniak und rührt die entstehende Mischung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab'. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Methanol umkristallisiert; -aan erhält 2,1 g B-(4^I-Carbamoyl)-butoxycarbostyril in Fora nadelartiger, farbloser Kristalle, Fp. 178 bis 180⁰C.

Entsprechend Beispiel 103 werden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 190

6-[3^l-(tI-n-Propylcarbanioyl)-2^I-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, farbloser,, amorpher Feststoff» Fp. 149 bis 150⁰C.

Beispiel 191

5-(3^f-CarbamoyI)~propoxycarbostyril, farblose, nadelartige Kristalle, Fp, 252 bis 255⁰C.

Beispiel 192

5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 4 Stunden in eine Lösung, die 6 g wasserfreies Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 25 g 5-(4^I-Cyano)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril enthält, unter Rühren eingeleitet, wobei

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die Temperatur bei -10 bis -5°C durch äußeres Kühlen mit Eis-Methanol g;halten wird. Die Lösurg wird 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann in 50 ml 2O?6ige ChIo rwass er stoff säure gegossen, während die Temperatur bei 30 bis 40⁰C gehalten wird. Nachdem man 10 Minuten bei 30 bis 40°C gerührt hat, wird dir; Lösuag mit Äthylacstat extrahiert, die Äthylacetatschicht wird mit Wasser, gesättigtein Natriumbicarbonat in
Wasser und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. t>as Lösungsmittel wird, anschließend entfernt und der Rückstand wird axis
!'!ethanol umkristallisiert, wobei man 12 g 5-(4'-Äthoxycarbonyl) butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 118 bis 120°C.

5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 5 Stunden in aine Lösung eingeleitet, die 7 g wasserfreies Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 26 g N-Äthyl-5-(3^f~cyano)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril enthält, wobei man
rührt uiid die Temperatur durch äußeres Kühlen mit Sis-Methanol bei -10 bis -5⁰C hält. Die Lösung wird 15 Stunden bei dieser
Temperatur gerührt und dann in 50 ml 2Oj6ige Chlorwasserstoffsäure gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 40 C hält. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur während 10 Minuten wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die- Äthylacetatschicht wird mit Wasser, Natriumbicarbonat-gesättigtem Wasser und
Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert; man erhält 15 g N-Äthyl-5~(3^l-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen
Flüssigkeit, Kp. _Q _g 189 bis 191⁰C

B eis ρ i e 1 e 194 bis 259

Entsprechend Beispiel 193 v/erden die in den folgenden Tabellen

XIII und XIV angegebenen Verbindungen hergestellt.

BAD OBiQlNAL

609853/1054

Tabelle XIII

R₂
0-0-000E5

Beispie Nr.	1 Stellung des Substituents	H	R₂	H	• % -	. Eigenschaften* _;	Pp. ( Kp.) ⁰C
194	5	H	H	H	C₂H₅	Kristallform ■	146 - 148
195	5	H	CH₅	CH₅	C₂H₅	farblose,nadel-j artige Kristalle	114 - 118
196	5	CH₅	CH₅	H	C₂H₅	tt	121,5 - 122_;5
197	5	' H	H	H .	C₂H₅	It	64_; 5 - 66_;5
198	6	H	H	H	C₂H₅	t»	» 129 - 132_;5
199	6	• CH₅	C₂H₅	η	111 - 113
		II

Cn CO cn O CO

N ■Ρ G) CQ

	O I VD O H	in	•	in OJ O	tt I UN OJ er»	94 - 99	in VO OJ H I in OJ H	O CD • H I	144 - 145	a * VO H I KN VO H	. 162 - 163
	=	O	£	£ *	£	£		£	em
	' OJ O	i	df OJ O	OJ O	in m OJ O		in O h	OJ g	Θ
	W	m	W	W	if	W	W	W
	W		W		I*	_M	W	W	W
	>	.202	m		m ■	W *	W	W	W
		ω	ω	co	in	in	in	in
	201	203	204	205	206	2*02	208	602
950 in KN £- OJ
©J i © οι <d w¹ (O ι ο ο ^: cd ti <H ctf
in »S,
if


VO
200

609853/1054

Tabelle XIII (Fortsetzung)

σχ ο co oo Cn co

CD CJl

210	VJl	H	CHj	H	CHj	farblose,nadel- : .artige Kristalle,.	137 - 138
. 211	5	H	H	H	H-C₃H₇ " ·	ti	. Ill - 112
212	5	H -	H	H	ISO-C₃H₇	ft It	1·34 - 135
213	5	H	H	H.	n-C₄H₉	ti	103 - 104
214	VJl	K	H	H	I₁-C₅H₁₁	tt	102 - 103
215	VJI	H	H	Ή	1SO-C₅H₁₁	tf	107 - IOC
216	VJI	H	η'	H	CH2~C3	tt	132 - 134
217	5	E	H	H	<D	ti	116 - 117
218	5	H	C₂H₅	H	C₂H₅	ti	108 - 109 ι
219	5	H	C₂H₅	H	ISO-C₃H₇ ·	tt I	120 - 121 J
220	VJI	H	C₂H₅	Jl-C₄Hg	It	77 - 78

cn co cn O CD

1T1

Tabelle XIII (Fortsetzung)

Z3-Ul

221	5	H	C₂H₅	H	Is₀-O₅H₁₁..	farbiose,nääei*^ .artige. Kristalle	92 - 93
222	5	H	^C2^H ₅	H	°Η₂Ο	ti	109 - HO
223	5	H .	. =2%	E	*(E)*	tt	123 - 124
224	5	CH₃	CH₃	H	C₂H₅	ti	44 - 45
225	5	CH₂-O	CH₃	H	C₂H₅	11	75 - 78
226	5	CH₂-CH=CH₂	CH₃	H	C₂H₅	farbloses.öl	(Kp_{0 5} 157 - 158)
227	. 5	CH₃	C₂H₅	H	C₂H₅	ti	.(Kp_{0 6} 160 - 162)
228	5	OH₂HQ	CH₃	H	H-C₅H₁₁	öl"	(Kp_{0 6} 211 - 213)
229	β	H	H	H	CH₃	f arbXö s e', na'del^·"" " artige Kristalle	155 - 156
230	6	H	H	H	η-0₄Η₉·	Il I	118 - 119
231	6	H	H	H	. iso-C CjH₁₁..-		77 - 78

Tabelle XIII (Fortsetzung)

OT O CO OO

Ol CaJ

232	6	H	H	H	OH₂-O	f arblos e~p nädel- artige _Kristalle^	151 - 152
. 233	6	H	CH₃	H	CH₅	tt	139 - 140
234	6	H -	CK₅	H	ΐ30-0₅Ηγ	rt	125 - 126
235	6	H	CH3	H	η-ΟψΗα,	It	102 - 103
236	6	H	CH₅	H	U-C₅H₁₁	I!	88 - 89
237	6	H "	CH₅	.H	^CH₂CH₅ CH ^CH₂CE₂CH₅	Tär&ld s e, plättche: artige Kristalle	^1- 95 - 96
238	6	H	CK₅	H	(η)	farblose,nadel- . artige Kristalle	121 - 122
239	6	H	CK₅	H	CH2<3	ι farblose ,plättche: '.artige Kristalle	¹^ 152 - 153
240	' 6	H	C₂H₅	H	C₂H₅		86 - 87
241	6	H	C₂H₅	' H	η-σ₅Ηγ	f arbiö s~e, na.d un artige Kristalle	100 - 101
242	6	H	C₂H₅	H	1SO-C₅Hy	It	112 - 113

cn co cn O LD

Tabelle XIII (Fortsetzung)

CD O CD OO cn CO

cn •J?»

243	6	CHj	CHj	H	C₂H₅	farbloses öl	*fcO,65 ¹⁷° - ¹⁷²⁾-**
244	6	CHj	C₂H₅	H	C₂H₅	It	(Kp₀ g 160 - 162)
245	6	CH₂-Q	CHj	H	C₂H₅	ti	(Kp_{1 8} 185 - 188)
246	7	H	CHj	H	C₂H₅	tf arblo s e, nadelt artige ^Kristalle	85 - 86
247	7	H	CHj	CHj	CH₂-O	tt >	98 - 99
248	7	H-	C₂H₅	H	C₂H₅ .	f arblose, plä tische artige Kristalle	^a" 83 - 85
249	7	• H	C₂H₅	•Η	H-C₅H₁₁	farblose,nadel- · artige Kristalle	78 - 80
250	7	C₂H₅	C₂H₅	H	C₂H₅	farbloses Öl	(KP_{2 0} 188 - 190)
251	• 8	H	CHj	H	CHj	farblose,plättche artige Kristalle	^1- 103 - 104
252	8	H	C₂H₅	H	C₂H₅	farblose,nadel artige,Kristalle,	71 - 72
253	8	CH₂-O	C₂H₅	H	CH₂-O	Il	• 99 - 101

cn O CD

-3

Tabell« XIV

OCH₂CH₂COOH

Beispiel Nr'.	Stellung des Substituenten	R₁	Eigenschaften	_t Fp. ■ ⁰C
254	5	H	Kristallform	221 - 224
255	5	CH₂CH₂COOH	farblose,nadel artige Kristalle	222^5 - 224
256	6	■ E	ti	188 - 190,5
257	6	CH₂CH₂COOH	ti	167 - 169
' 258	7	F I 111 »	ti	161 - 164.5
259	7	CH₂CH₂COOH	tt	157 - 159
tt

cn co cn O

Beispiel 260

5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 5 Stunden in eine Lösung eingeleitet, die 11g wasserfreien Amylalkohol, 300 ml wasserfreien Äther und 23 g 6-(3^f-Cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril enthält, wobei man rührt und die Temperatur durch Außenkühlung mit Eis-Methanol bei -10 bis -5°C hält. Die Lösung wird bei dieser Temperatur weitere 15 Stunden gerührt und dann in 50 ml 2O?6ige Chlorwasserstoff säure gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 40⁰C hält. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur während 15 Minuten wird die Lgsung mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser, mit Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 14 g 6-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydro carbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 75 bis 77°C.

Beispiele 261 bis 303

Entsprechend Beispiel 192 werden die in den folgenden Tabellen XV und XVI angegebenen Verbindungen hergestellt.

609853/1054

Tabelle XV

CD CD CD OO

Be'ispie3 ·— Nr.-)	Stellung d Substitu-. enten -_·	H	H₂ (CH₂ )_mC (CH₂J_n . R₃	^R5	* Eigenschaften	Fp. (;κρ.) ©Ο
261	5	H '	(CH₂)₃	C₂H₅	Kristallform :	114 - 116 *
262	5	H	(CH₂)₅	i~C-rHrr	farblose,nadel artige Kristalle	128 - 130
263	5 •	H_-	' (CH₂)₅	H-C₅H₁₁	Il	112 - 114
264	VJl .	- H	(CH₂)₃	®	ft	' 122 - 124
265	VJl	(CH₂)₄		,,.	' 94-96
	Il

Tabelle XV (Fortsetzung)

CT) O CD OO cn CO

cn

266	VJl	. H	(CH₂)₄	' 1-C₅H₁₁	•farblose,nadel-- .'. arti£e__Kristalle	96 - 98
267	5	H	(CH₂)₆	C₂H₅	tt	98 - 100
268	VJl	H .	(CH₂)₆	-C₄H₉	It	79 - 81
269	5	H	(CH₂)₆	CH₂C₆H₅	tt	84 - 86
270	VJl	H	(CH₂)₁₀	2 5	t» *	97 - 99
271	VJI	H	CH₃ CH₂CHCH₂	C₂H₅	It	95 - 97 m
272	5	H	CH₃ CH₂CHCH₂	,-C₄H₉	tt	84 - 85
273	• 5	C₂H₅	(CH₂J₃	H-C₅H₁₁	¹ farbloses Öl"	(202 - 204/0,5)
274	5	CH₂CH=CH₂	(CH₂ )₃	i-C₃H₇	i i . ; . , , t»	'(185 -187/Ό_;8)
275	5"	• CH₂C₆H₅	(CH₂)₆	.IX-C₄Hg _	' far bios e ,"nadel- ' artige Kristalle	46-48

LD cn CD CD

σ. ι

Tabelle XV (Fortsetzung)

276	6	H	(CH₂)₂	C₂H₅	£arblose,riäcCel- artige_ Kristalle	136 - 137
277	6	H	(CH₂)₃	^C2^H5	H	113 - 115
278	6	H .	(CH₂)₃	JL·—U-jH«	»1	104 - 105
279	' 6 ·	H	. (CH₂)₄	C₂H₅	It	115 - 118
280	6	H	(CH₂)₄	H-C₅H₁₁	ti	72 - 74
281	6	.H	(CH₂) ₆	C₂H₅	tt	103 - 105
282	6	H	. (CH₂)₆	CH₂CgH₅	ti	98'- 100
283	6	.H	(CH₂)₁₀	C₂H₅	tt	99 - 102
284	6	H	OH* I ⁷ CH₂-CH-CH₂	C₂H₅	tt	59 - 61
285	6	H	CH₅ CH₂-CH-CH₂		tt	63 - 64

cn co cn O co

Tabelle? XV (Fortsetzung)

σ> ο co

cn

286	6	K	CH₃ CH₂CH₂CH	C₂H₅ .	farbloses öl	(206 - 208/0_;6)
287'	• 6	CH₅	(CH₂)₃	C₂H₅		(197 - 199/0;7)
288	7	H	(CH₂)₅	C₂H₅	farbiose,nadei- artige_ Kristalle,	71 - 72
289	7	H	(CHg)₅	Ti-C₄H₉	M	82-84 .
290	8	H	(CH₂)₂	Π—Crtlln	farblose,plättchei artige Kristalle	^L" 86 - 87
291	. 8	H	(CH₂)₆	η-Ο,Η^	farbloses Öl	(213 - 214/0^6)

CD cn CD CD

Tabelle XVI

p(CH₂)_mCH(CH₂)_nOOOR5

Beisp. " Nr.	Stellung d. Substituen- ten	• ?i	R₂ (CH₂)_mCH(CH2)n	R₅	Eigenschaf ten__	Kristaliform	Fp. (Kp.) ⁰C
292 ' »	•5.	* H	(CH₂)₃	C₂H₅	farblose,nadelartige Kristalle	171 - 173
293	5	H . "	(CH₂)₄	η-σ,Ηγ.	(I	130 - 131 .
294	5	H	.(CH₂)₄	X-C₅H₁₁	Il	134 - 136
295	. 5	• H	(CH₂)₆	C₂H₅	ιΐ· :	136 -.139
296	5 ' ■	H	(CH₂)₆'	CH₂C₆H₅	Il	111 -, 112

Tabelle XVI ( Fortsetzung)

CD CD CO CO cn co

ez» cn

cn co cn O CD

297	VJl	C₂H₅	(CH₂)5	C₂H₅	^; farbloses öl	(191 - 193/0.55)
	VJI	H	CH* 1· CH₂CHCH₂	C₂H₅		148 - 149
298	6	H	(CH₂O₃	C₂H₅	'farblose,nadelar- »tige_ .Kristalle	130 - 132
299	6	H	(CH₂ )₃	H-C₅H₁₁	»	"96-97
300	β	H.	(OH₂)S	C₂H₅	Il	129 - 130
301	6	H	(CH₂)₆	CH₂C₆H₅	Il	141 - 143 -
302	6	CH₃ ·	(CH₂)₃	C₂H₅	• 1	89 - 90
303	Il

co O

Verflleichabeispiel 1

Zu einer Lösung aus 0,4 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser fügt man 2 g 6-(1·-Athoxycarbonyl)~äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril und dann v/ird die entstehende Mischung 10 Minuten am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen gibt man zu der Reaktionsflüssigkeit konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und dann aus Wasser umkristallisiert, man erhält 1,5 g 6-(1'-Carboxy)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 207 bis 210,5⁰C.

Ver&leichsbeispiel 2

Zu einer Lösung aus 2,6 g 5-(1'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy~3»4-dihydrocarbostyril in 30 ml Dimethylformamid gibt man 300 mg Natriumhydrid und dann wird die entstehende Mischung gerührt, bis die Bildung von Wasserstoff beendigt ist. Anschließend gibt man zu der Mischung 2,8 g Methyljodid und rührt dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur, wobei sich Kristalle von Natriumiodid abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das Dimethylformamid wird durch Destillation entfernt. Anschließend wird der Rückstand aus Chloroform-Petroläther umkristallisiertj man erhält 2,5 g N-Methyl-5-(1^täthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 44 bis 45°C.

Vergleichsbeispiel 3

Zu einer Lösung aus 2,3 g N-Methyl-5-(i^l-carboxy)-äthoxycarbcstyril in 5O ml Methanol gibt man 0,2 g Palladiumschwarz und dann wird die entstehende Mischung bei 50⁰C während 8 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,5 atm. reduziert. Der Katalysator wird anschließend durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat wird anschließend aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiertj man erhält 1,8 g N-Methyl-5-(i'-carboxy)-äthoxy-3#4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp.148 bis 149⁰C.

809853/1354

Vergleichsbeispiel 4

Zu einer Lösung aus 2,5 g 5-(4'-n-Propoxycarbonyl)-n-butoxycarbostyril in 50 ml Methanol fügt man 0,1 g Palladiumschwarz und dann wird die entstehende Mischung 8 Stunden bei 50⁰C und einem Wasserstoff druck von 2,5 atm. reduziert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das Konzentrat wird anschließend aus Methanol umkristallisiert; man erhält 1,9 g 5-(4'-n-Propoxycarbonyl)-n-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp.94 bis 96⁰C.

Vergleichsbeispiel fi

Zu 50 ml Dioxan gibt man 2,6 g 6-(2'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3»8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanßbenzochinon, und dann wird die entstehende Mischung 10 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird anschließend abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert. Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende Äthylacetatlösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann mit Wasser in der angegebenen »Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird anschließend entfernt und der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unterVerwendung von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Das entstehende Eluat wird konzentriert und das Konzentrat wird aus Methanol umkristallisiertj man erhält 1,9 g 6-(2'-Ätho:<ycarbonyl)-äthoxycarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 159 bis 161⁰C.

B e i s ρ i e 1 304

Eine Lösung aus 9»1 g Natriumäthylat in 200 ml Wasser wird mit 20. g 5-Hyaroxy-3|4-dihydrocarbostyril beladen und 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man weiterhin

609853/1 0 B

21 g Äthyl-a-bromacetat und erwärmt 4 Stunden am Rückfluß. Dabei scheidet sich Natriumbromid ab, das dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiertj man erhält 20 g 5-ilthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 146 bis 148⁰C.

Beispiel 305

Zu einer Lösung aus 3,4 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol gibt Jüan 7,3 g 6-Hydroxy-3»4-dihydrocarbostyril und erwärmt 2 Stunden am Rückfluß. Zu der Lösung gibt man weiter 10 g Äthyl-a-brompropionat und erwärmt 5 Stunden am Rückfluß. Es scheidet sich Natriumbromid ab, das durch Filtration entfernt wird, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumnydroxidlüsung gewaschen und dann mit Glaubersalz getrocknet, um das Äthylacetat zu entfernen. Anschließend wird der Rückstand aus einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und Äthanol umkristailisiertj man erhält 5 g 6-(1^!-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 111 bis 113°C.

Beispiel 306

Zu einer Lösung aus 3,4 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol fügt man 7,3 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und erwärmt 2 Stunden am Rückfluß. Zu dieser Lösung gibt man ferner 10,7 g Äthyl-cc-bromisobutyrat und erwärmt 6 Stunden am Rückfluß. Es scheidet sich Natriumbromid ab, das durch Filtration entfernt wird, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das Konzentrat wird in Chloroform gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxydlösung gewaschen und dann mit Glaubersalz getrocknet, um das Chloroform zu entfernen. Anschließend wird'der Rück-

9 8-53/1084

stand aus einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und Äthanol umkristallisiert; man erhält 5 g T-^'-ÄthoxycarbonylJ-isopropoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 114 bis 115,5°C.

Beispiel 307

Zu einer Lösung aus 1,5 g Natriumäthylat in 50 ml Äthanol gibt man 3 »3 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und erwärmt 2 Stunden am Rückfluß. Zu dieser Lösung gibt man ferner 5 g Äthyl-cc-bromacetat und erwärmt 4 Stunden am Rückfluß. Es scheidet sich Natriumbromid ab, das dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um das Äthylacetat zu entfernen. Der Rückstand wird anschließend aus Ligroin umkristallisiert} man erhält 2,6 g 8-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 92,5 bis 94°C.

Beispiele 308 bis 315

Entsprechend Beispiel 304 werden die in der folgenden Tabelle XVII aufgeführten Verbindungen hergestellt.

60Θ853/1054

Tabelle XVII

	Stellung d.' Substituen- ten.	*L	*2	R₃	^iVl	Eigenschaften	Fp. (⁰C)
Beisp. Nr. σ>	5	H	CH₃	H .	^R5	Kristallform	■14 - 118
co oo 308 cn	5	H .	CH3	CH₅	C₂H₅	farblose,nadel artige Kristalle	121.5 - 122.5
2: 309 ο	. 5	CHj	H	H	C₂H₅	Il	64.5 - 66.5
cn · "" ⁴^ 310	6	H	H	H	C₂H₅	Il	129 - 132.5
311	6	H	CH^	CH₃ ^-	C₂H₅	' Il	72 - 73:5
312	' 7	H	H	H,		Il	106 - 107
313	8	H	CH₅	H	C₂H₅	farblo s e,nade1- artige._IC.ristall.e_	94 - 99
314	8		CH3	CH₅	C₂H₅	Il	125 - 126.5
315		H		C₂H₅'	It

tn co cn ο

Beispiel 316

0,9 g metallisches Natrium werden in einer Lösung aus 4,8 g 5-Hydroxycarbostyril in 100 ml Äthylenglykol-monomethyläther gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei 85 bis 90⁰C 12 g Cyclohexyl-α-brompropionat, und die entstehende Mischung wird b Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5^iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand mit Petroläther kristallisiert und dann aus Methanol unikristallisiert, wobei man 5,8 g 5-(i ',-Cyclohexylcarbonyl)-äthoxycarbostyri± in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 176 bis 177°C.

Beispiel 517

0,9 g metallisches Natrium werden in einer Lösung aus 4,8 g 6-Hydrqxy-3,4™ dihydro carbostyril in 100 ml n-Propanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 10 g n-Propyl-oc-brombutyrat und rührt 5 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann' über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand aus Petroläther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,1 g 6-(i ^!-Propoxycarbonyl)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 100 bis 101⁰C.

B e i s ti i e 1

3,2 g S-Hydroxy-S^-dihydrocarbostyril und 1,3 g Natriummethy-

9853/1054

lat werden unter Erwärmen in 50 ml Methanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung gibt man 5,5 g Methyl-α-chlorpropionat und rührt 8 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Chloroformlösung wird mit 5^iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird anschließend mit Petroläther kristallisiert und dann aus Methanol unikristalltsiert, \irobei man 3,8 g 8-(1 ^f-Methoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle erhält, Fp. 103 bis 104° C

Beispiel 319 _ϊ:

16 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 9 g Natriuraäthylat werden unter Erwärmen in 200 nil Äthanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung fügt man 25 g Äthyl- cc~brombutyrat und erwärmt 8 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 300 ml Äthylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5$iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und dann mit "Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Äthylacetat durch Destillation entfernt. Anschließend wird der Rückstand mit Petroläther kristallisiert und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 21 g 7-(1 '-ÄthoxycarbonylJ-propoxy-S^-dihydrocarbostyril in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle erhält, Fp. 83 bis 85°C.

Beispiele 320 bis ?84

Entsprechend Beispiel 316 werden die in den folgenden Tabellen XVIII und XIX angegebenen Verbindungen hergestellt.

609853/1054

Tatelle XVIII

CD CD CO CO cn

CD cn

0-C-COOR₅

cn co cn Ό co

Beisp· Nr.	Stellung d. Sub s ti tuen-¹ ten .	H	R2	.R₃	R₅	; Eigenschaften	F.p. C-Kp-). ⁰C
320	5	• H₁	H	H	CH₅	Kristallform	179 - 180
321	5	H	H'	. H	11-O₅H₁₁	farblose,nadel artige Kristalle	144 - 145
322	5	H .	K	H	^CH2"O	Il	163 - 164 '
I 323	5	H	H	H	*(e) '*	Il	162 - 163
j 324	5	CH₃	H	CH₃-	Il	' 137 - 138
	It

CX)

Tabelle XVIII (Fortsetzung)

ο co oo CJl to

ο cn

325	VJl	H	CHj	H	i 1 : H I · '	iarblo se,nadel- artige Kristalle	111 - 112
326	5	" H	CHj	H	X-C₃H₇	Il	134 - 135 ·
327	• 5	H	¹ CHj	H	n-O₄E₉	Il	103 - 104
328	5	H	CHj	.H	H-U₅H₁₁	Il	102 - 103
329	5	H	CHj.	H	1-C₅H₁₁	H	107 - 108
330 ·	. 5 .	H	CHj	H	CH₂-O	Il	132 - 134
331	5	H	CHj	H		Il	116 - 117
332	5	H	C₂H₅	H	C₂H₅	Il	108 - 109
333	5	. H	C₂H₅	H	i-CjH-y	ti	120 - 121
334	5	H	C₂H₅	H	-C₄H₉	•1	77 - 78
335 .	5	H	C₂H₅	1-C₅H₁₁	Il	92 - 93

co

Tabelle XVIII (Fortsetzung)

co ο co CX) CJl co

CD Cn

336	VJl	H	C₂H₅	H ί	'^CH2"C}	farblose,nadal- :artige Kristalle	109 - HO
. 337	·. 5	H	^C2^H5	H	(h)	Il	123 - 124 ■
338	5	CH₅	CH₅	H	C₂H₅ .	ti	' 44-45
339	5		CH3	H	C₂H₅	Il	75 - 78
340	VJl	CH2-CH=CH₂	CH₅	H-	C₂H₅	farblose s "OI '·	(Kp_Of5 157 - 158)
341	VJI	.CH₅	■ C₂H₅	H	C₂H₅ ·	Il	(Kp_0#6 160 - 162)
342	5	^CH2"Q	CH₅	H	H-C₅H₁₁	Il	(Kp₀^₆ 211 - 213)
343	6	H	H	H	CH₅	farblose,nade1- - artige Kristalle	155 - 156
344	6	H	H	H	n-C^Hg	ti	118 - 119
345	6·	H	H.	H	1-C₅H₁₁	ti	77 - 78
346	6 ·	H	H	H	CH₂-Q	t!	151 - 152

O I

Tabelle XVIII (Fortsetzung)

CD O CD OO CD CaJ

cn

347	6	H	CHj	h'	CH?	farblose,nadel- artige_Kristalle.	139 - 140
348	6	H	CHj	H	X-CjH₇	tt	125 - 126
349	6	H	CHj	H	Xi-C₄H₉	I»	102 - 103
. 350	6	H	CHj	H	n-C₅H₇	It	88 - 89
351 ·	6	H	CHj	H	^CH₅CH, CH ^ά .* ^CH₂CH₂CHj	fsTrBlose, plätt- chenartige Kri stalle	95 - 96
352	6	H	CHj	H		<f ärblose ,nadel- ,artige Kristalle	: · 121 - 122
353	6	H '	CHj	H		farblose,plattehe artige Kristalle	ⁿ" 152 - 153
354	.6	H	C₂H₅	H	C₂H₅	tt	86 - 87
355	6	H	CHj	H	i-CjH₇	farblose,nadel- - 'artige. ,Kristalle	112 - 113
356	6	CHj	CHj	H ■ ..	C₂H₅	liarbiöses 'JSxZ	(Kp₀.₆₅ 170 - 172)

cn ex»

Tabelle XVIII (Fortsetzung)

CD CO

CaJ

cn

357	6	CH3	C₂H₅	H	C₂H₅	'farbloses öl. _.·	(Kp_0>6 160 - 162)
358	6	^OH2~Ö	CHj	H	C₂H₅	ti	(Kp_o'_#8 185 - 188)
359	7	H	CH₅	H	C₂H₅	ifarblose,nadel- • artige.,Kristalle	85-86
360	7	Η' '	CH5	CH₅	^CH2"O	Il	99 - 101
361	7	H	C₂H₅	'. ^Η	H-C₅H₁₁	Il	78-80
362·	, 7	.C₂H₅	C₂H₅	H	C₂H₅
363	8	H	C₂H₅	H	C₂H₅-	farbloses Öl :	(Kp₂ 188 - 190)
364	8	^CH2"^-O	C₂H₅	H	CH₂^Q	färDTös'eVnäoTel^ "" artige Kristalle	71 - 72 .
Il	■99 - 101

CD cn O CO

Tabelle XIX

ο co 00 cn co

O Cn

-	Beispiel Nr.	Stellung d. Substituenteii.	"H	O- i	R₂	R₂ -C-COOR₅ Rj . ' ΪΧΧ I	R₅	'·	FP. (Kp.) ⁰C
	365	VJ!	H-	H	•Rj	CHj		•256 - 258
366 ι t	*\J\*	H	. CHj	H.	CHj	Γ Eigenschaften '"_	196 - 198
367	VJl	H	CHj	H	n-C₃H₇	rKrTstaiiform	153 - 154
368	VJI	H	CHj	H	i-CjH₇	farblose,nadel- _artige_ JCristalle	182 - 183
369	5	CHj	H	H-C₅H₁₁	Il	151 - 152
	H	It
	Il
Il

cn co cn

vo Ul

Tabelle XIX (Fortsetzung)

en ο co oo CJl Ca)

370 .	5	H	CHj	H	CH₂-Q*	'färbio¥e7nadei- artige Kristalle	182 - 183
371	. 5	H	C₂H₅	H .	C₂H₅	Il	147 - 149
372 '	5	H	C₂H₅	H	Xi-C₄H₉	Il	144 - 145
373	5	CHj	CHj	• H	C₂H₅ .	Il	69 - 71
•374	5	C₂H₅	CHj	. H	C₂H₅	"farbloses Öl	(K-P₀^₈ 185 - 187)
375	6	H	H	H	CHj	f¥rblöse7riäc[el- artige Kristalle	204 - 206
376 "	6	H	CHj	H	C₂H₅	Il	159 - 161
377	6	H	CHj	H	Xi-C₄H₉	Il	136 - 137
378	6	H	CHj	H	©	It	162 - 163
379	6	H	C₂H₅	H	C₂H₅	H	129 - 130
380	6	H	C₂H₅	H	η-0,Η₇	Il	120 - 122

Tabelle XIX (Portsetzung)

CD CO OO cn

381	7	H	^CH3	CH3	C₂H₅ '	farblose,nadel-- ._artige_ Kristalle	137 - 140
382	•7	C₂H₅:	C₂H₅	H	C₂H₅	farbloses Öl ..7,	(Kp₀ _Λ 183 - 184)
383	8	H	H	H	C₂H₅	Tfarblo s e,nadel artige Kristalle	119 - 120
384	8	H	CH₃	CH3	C₂H₅	11	126 - 128

UI

cn

Beispiel 585

In 100 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei 80 bis 90⁰C während 1 Stunde 19 g N-Äthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 10 g Natriumäthylat und 2 g Natriumiodid gelöst. Zu der entstehenden Lösung gibt man 32 g Äthyl-γ-brombutyrat und rührt 10 Stunden bei 100 bis 110⁰C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform (300 ml 4mal) extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung, einer 0,5n wäßrigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird die Chloroformschicht konzentriert und das Konzentrat bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 21 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen Flüssigkeit erhält, Kp. _Q _g 189 bis 191⁰C.

Beispiel 586

Zu 100 ml Äthanol gibt man 16 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5,7 g Natriumhydroxid und die entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat fügt man 100 ml N,N-Dimethylformamid, 2 g Kaliumiodid und 45 g Propyl-5-bromvalerat. Die Mischung wird 10 Stunden bei 100 bis 110°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und dann in 1 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt und mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend werden die Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man 20 g 5-(4'-Propoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser·, nadelartiger Kristalle, Fp. 94 bis 96⁰C.

δ 0 9 R 5 3 / 1 Π B U

Beispiel 587

Zu 100 ml Äthanol fügt man 2,5 g metallisches Natrium und 16 g e-Hydroxy-jJj^-dihydrocarbostyril und die entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat gibt man 100 ml Dimethylsulfoxid und 2 g Natriumiodid und die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich eine Lösung bildet. Diese Lösung wird mit 40 g Äthyl-6-bromcaproat unter Rühren 10 Stunden bei 100 bis 110⁰C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 1 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt, mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 19 g 6-(6'-Äthoxycarbonyl)-hexyloxy-3»4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 103 bis 105⁰C."

Beispiele 388 bis 450

Entsprechend Beispiel 385 werden die in den folgenden Tabellen XX und XXI aufgeführten Verbindungen hergestellt.

609853/1054

Tabelle XX

ο co co cn co

cn

O (CH₂ )_mC (CH₂) _nCOOR

cn co cn O co

Beisp. • Nr.	Stellung d. Substltuen- ten ι	H	H₂ (CH₂)_mC(CH₂)_n ^R3	^R5 ·	„Eigenschaften..	¹FO?. (-KP·) ⁰C
	5 .	H.	(CH₂)₃	C₂H₅	Kristallform	114 - 116
388	5	H	(CH₂)₃	1-.C₅H₇	farblose,nadel- ' artige._Kristalle..'	128 - 130
389	5	H	(CH₂)₃	H-C₅H₁₁	It	112 - 114
390	5	H	(CH₂)₃	®*	It	122 - 124
391	5	(CH₂)₄	C₂H₅	Il	118 - 120
392		Il

OO I

Tabelle XX (Fortsetzung)

ο co α> cn co

cn

393	VJl	H	(CH₂)4	1-C₅H₁₁	farbiose,nadel- .artige Kristalle.	96 - 98
394	5	H	(CH₂)6	C₂H₅	Il	98 - 100
395	5	H	(CH₂)₆	n-C₄H_g	ti	79 - 81
396	5	H	(CH₂)6	CH₂C₆H₅	Il	84 - 86
397	VJl	H	(CH₂)xo	^C2^H5	Il	97 - 99
398	VJI	H	CH-* I * CH₂CHCH₂	C₂H₅	Il	95 - 97
399	VJl	H. ,	CH-* I CH₂-CH-CH₂	n-C₄H_g	It	84 - 85
400	VJI	C₂H₅	(CH₂)₃	U-C₅H₁₁	⁽ farbloses Öl	(202 - 204/0.5)
401	VJI	CH₂CH=CH₂	(CH₂)₅	i-C^Hy	It	(185 - 187/0.8)
402	5	CH₂C₆H₅	(CH₂)₆	11-C4H9	'farblose,nadel- •artigö.Kristalle	46 - 48

cn co cn ο co

VO VD

Tabelle XX (Fortsetzung)

cn ο CD co cn co

cn

403	. 6	.H	(CH₂)2	C₂H₅	farblose,nadel- . artige...Kristalle..	136 - 137
404	6	H	' (CH₂)*	C₂H₅'	11	113 - 115
405	6	H	(CH₂)₃	ί—C-zHiy	K	104 - 105
406	6	H	(CH₂)₃	H-C₅H₁₁	11	75 - 77
407	6 .	H	(CH₂)₄ .	C₂H₅	Il	115 - 118
408 ■	• 6	H	. (CH₂)₄	H-C₅H₁₁	ti	72 - 74
409	6	H	(CH₂)₆	CH₂CgH₅	Il	98 - 100
410	6	H	(CH₂)IO	C₂H₅ .	11	99 - 102
411	6	R	CH* ! CH₂-CH-CH₂	C₂H₅	It	-59 - 61
412	6	H	CH₃ I CH₂-CH-CH₂	CH₂O	Il	63 - 64

O O

Tabelle XX (Fortsetzung)

cn

CD OO cn co

CD cn

413	6	H	CH* ι ^p CH2CH2CH	C₂H₅	farbloses Öl '_'.'	(206 - 208/0.6)
414	6	CH₃	(CH₂)₃	C₂H₅	Il	(197 - 199/0.7)
415	7	H	(CH₂)₅	C₂H₅	farblose,nadel artige Kristalle	71 - 72
' 416	7	H	(CH₂)₅	n-C₄Hg	ti	82 - 84
417	8	H	(CH₂)₂ *	11-C₅H₇	färbio se,fIocken- artige Kristalle.	86 - 87
413	8	H	(CH₂)₆ .	n-C₅H₇	farbloses öl.	(213 - 214/0.6)

cn (JD (J-I CD CD

—Λ

Tabelle XXI

co OO cn to

cn

H₂

0(CH₂)_m0(CH₂)_nC0OR

.Beisp. - Nr.	Stellung d. Substituents	L R₁	H₂ (CH₂)_mC(CH₂)_n R₃	^R5	Eigenschaften	F p. ( Kp.) ⁰C
419	VJl	H	(CH₂)₃	C₂H₅	Kristallform .	171 - 173
420	VJl	TJ	• (CH₂),	n-C₃H₇	farblose,nadel- - artige Kristalle	130 - 131
421	VJl	H.	(CH₂),	1-C₅H₁₁	M	134 - 136
422 -	VJl	H	(CH₂)₆	O₂H₅	Il	138 - 139
423	VJl	H	(CH₂)₆	OH₂C₆H₅	Il	111 - 112
Il

Tabelle XXI (Fortsetzung)

• ι ι

C5 CO OQ

424	VJl	H'	' . ^CH3 CH₂CHCH₂	C₂H₅	farblose,nadel artige Kristalle	148 - 149
425	5	C₂H₅	(CHg)₃	C₂H₅	farbloses öl"	(191 - 193/0.55)
426	6	H	. (CHg)₃	C₂H₅.	'■ f arblö se, ha'del- _ artige Kristalle_	130 - 132
427	6	H .	(CHg)₃	H-C₅H₁₁	Il	96 - 97
428	6	H	(CHg)₆ ·	C₂H₅	Il	129 - 130
429	6	H :	. (CHg)₆	CH₂C₆H₅	Il	141 - 143
430	6	CH₅.	(CHg)₃	^C2^H5	»1	89 - 90

Verpleichsbeispiel 6

Zu 200 ml Äthanol gibt man 32 g 5 -Hydroxy- 3,4- dihydro carbostyril, 17 g Natriumäthylat und 1 g Kaliumiodid, und die entstehende Mischung wird unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, wobei sich eine Lösung bildet. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 56 g 1,6-Dibromhexan und die entstehende Mischung wird unter Rühren 12 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 40 g 5-(6'-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 135 bis 136°C.

Verpleichsbeispiel 7

Zu 200 ral Dimethylsulfoxid gibt man 26 g 5-(6¹-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5,5 g gepulvertes Natriumcyanid, und die entstehende Mischung wird 5 Stunden bei 100 bis 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 21 g 5-(6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs erhält, Fp. 169 bis 172°C.

Vergleichsbeispiel 8

Zu einer Lösung aus 3 »3 g metallischem Natrium in 200 ml Äthanol gibt man 19 g N-Äthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 2 g Natriumiodid, und die entstehende Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu der Mischung 24 g 3-Cyanopropylbromid und erwärmt 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit konzentriert und das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst. Die

609853/1054

Äthylacetatschicht wird mit O,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthylacetats durch Konzentration wird der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 15 g N-Äthyl~5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs erhält, Fp. 74 bis 76°C.

Vergleichsbeispiel 9

Zu einer Suspension aus 11,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 37, 1 g Acrylnitril gibt man 2 ml 40^ige Methanollösiuig aus Triton B und erwärmt 8,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert werden, wobei man 6,5 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 217 bis 222,5°C.

Beispiel 451

In 100 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei 80 bis 90⁰C während 1 Stunde 17 g S-Hydroxy^^-dihydrccarbostyril, 10 g Natriumäthylat und 2 g Natriumiodid gelöst. Zu der entstehenden Lösung fügt man 31 g Äthyl-γ-bromcrotönat und rührt 10 Stunden bei 100 bis 11O⁰C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung, mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird die Chloroformschicht konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 19 g 5-(3'-Äthoxycarbonyl -2^l-propenyloxy)-3_J4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 152 bis 153°C.

603853/1054

Beispiel 432

Zu 100 ml Äthanol gibt man 16 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5,7 g Natriumhydroxid, und die entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat gibt man 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 2 g Kaliumiodid und 40 g Äthyl-γ-bromcrotonat, und die Mischung wird 10 Stunden* bei 100 bis 110°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und dann in 1 1 Wasser gegossen, tfobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidl-isung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend werden die Kristalle aus Methanol umkristallisie-rt, wobei man 18 g 6-(3^l-Äthoxycarbonyl-2^t-propenyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 151 bis 152°C. -

Beispiel 433

Entsprechend Beispiel 431 wird 6-(3'-Äthoxycarbonyl-2^t« propenyloxy)-carbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle hergestellt, Fp. 213 bis 215⁰C.

Be i s ρ i e 1 434

3.2 g 5-Hydroxy-N-methyl-2-oxyindol werden in 15 ml getrocknetem Dimethylformamid gelöst und dann werden 960 mg 50?oiges Natriumhydrid zugefügt; man rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise unter Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten

4.3 g Äthyl-3-broBibutyrat und rührt weitere 30 Minuten bei 70 bis 80⁰C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung

in 300 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird mit Wasser (5 χ 100 ml) gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wird das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man 3,5 g 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propyloxy-N-methyl-2-oxyindoi

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- 3 07 -

in Form farbloser, prismenartiger Kristalle erhalt, Fp. 77,5 bis 79°C.

Beispiel 435

3,0 g 5-Hydroxyindol werden in 15 ml einer 2:1-Mischung aus Äthanol und Dimethylformamid gelöst, 1,0 g Natriumäthylat werden zugegeben und man rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise unter Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten 4,0 g Äthyl-3-brombutyrat und rührt v/eitere 30 Minuten bei 70 bis 80°C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in 250 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird mit YJasser (5 x 100 ml) gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Chloroform abdestilliert und der so erhaltene Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 3,0 g 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propyioxy~2-oxyindol in Form farbloser, mikroplättchenartiger Kristalle, Fp. 104 bis 106°C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

lieh sein können und je Wasserstoff oder C, ₄-Alkyl darstellen) oder -CH=CH- bedeutet, -OR₅ (worin R₅ Wasserstoff, C.g-Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl darstellt) oder -1

6 bedeu-

7 tet (worin R,, und R_ gleich oder unterschiedlich

sein können und je Wasserstoff, C ..,-Alkyl oder Aralkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann), und

und η je 0 oder eine ganze positive Zahl bedeuten und m+n nicht mehr als 11 bedeutet.

Verbindung nach Anspruch 1, dadurch net, dass A

gekennzeich-

- 109 -

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?2

bedeutet, worin R₂ und R₃ die oben angegebenen Definitionen besitzen.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, dass R₄ ~0^R ₅ bedeutet, worin R₅ die oben gegebene Definition besitzt.

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, dass R.

bedeutet, worin Rg und R₇ die oben gegebene Definitionen besitzen.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichn e t , dass A -CH=CH- bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ - OR₅ bedeutet, worin R_ die oben gegebene Definition besitzt.

- 110 -

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7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R.

-N

^R7

bedeutet, worin R_g und R_ die oben gegebenen Definitionen
besitzen.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , dass A

?2

-C-

bedeutet, worin R₂ und R₃ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich net, dass R. -OR₅ bedeutet, worin R₅ die oben angegebe ne Definition besitzt.

10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich net, dass R₄

-N

bedeutet, worin R- und R_ die oben gegebenen Definitionen

0 /

besitzen.

- 111 -

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11. 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-2-oxyindol.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R.

(D

Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, C₂_₄~Alkenyl oder Aralkyl bedeutet,
-CH₃- bedeutet,

?2

-C- (worin R_ und R₃ gleich oder unterschied-

R₃ lieh sein können und je Wasserstoff oder C. ,-Alkyl darstellen) oder -CH=CH- bedeutet, -0R_g (worin R_n. Wasserstoff, C_1-8-Al]CyI, Cycloalkyl oder Aralkyl darstellt) oder -NCT"_n6 be-

7 deutet (worin R, und R-, gleich oder unter schied-

D /

lieh sein können und je Wasserstoff, C._₄-Alkyl oder Aralkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann), und

und η je 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten und m+n nicht mehr als 11 bedeutet,

dadurch gekennzeichnet , dass man

(a) eine Verbindung der Formel

-A-(CH₉) CN
2 η

I¹O 9853/1054

(VI)

- 112 -

worin R₁, B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel

Ο (CH₂)_m-A-(CH₂) _nCOOH

(I-b)

erhält, worin R-, B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, und dann das Produkt der Formel (I-b) mit einem Alkohol der Formel R-¹OH umsetzt, worin R₅ ¹ C.,«- Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formel

(I-a)

erhält, worin R₁, R'₅# B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, oder

(b) eine Verbindung der Formel

(VI)

- 113 -

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worin R., B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkohol der Formel

R'₅OH

worin R' die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, der Alkoholyse unterwirft, wobei man eine Verbindung der Formel

O (CH₂) _m-A- (CH₂) ^

ψ O
R-,

(I-a)

erhält, worin R₁., R' , A, B, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, oder

(c) eine Verbindung der Formel

(ID

worin R- die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

X-(CH₂)_m-A-(CH₂)_nCOOR'

(III)

- 114 -

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umsetzt, worin R' » A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatora bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formel

p(CH_) -A-(CH₀) COOR¹

£ IR / Xi

₀)

(I-a)

erhält, worin R-, R' , A, B, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder

(d) eine Verbindung der Formel

0(CH₀) -A-(CH₀) COOR" u 2 m 2 η

-B

(I-a)

worin R-, R' , A, B, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel

.R

HN'

worin R_g und R_ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel

- 115 -

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O(CH₂)_m-A-(CH₂) _n. B

erhält, worin R-, R_g, R-, A, B, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.

13. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Thrombose und Embolie, dadurch gekennzeichnet , dass sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als aktiven Bestandteil und pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien oder Verdünnungsstoffe enthält.

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