DE2559509A1 - Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind - Google Patents
Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sindInfo
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Description
28 301 n/wa
OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN
Benzcycloamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, worin sie enthalten sind
Ausscheidung aus P 25 27 937.2-44
Die Erfindung betrifft neue Benzcycloamidderivate der folgenden allgemeinen Formel
Ο (CH2) m-A-(CH2) n-COR
B
worin R1 ein Wasserstoff atom, eine C, .-Alkyl-, C^,, -Alkenyl-
oder Aralkylgruppe bedeutet. B -CH2-, bedeutet,
R2
A -C- (worin R- und R, gleich oder unterschiedlich
R3 sein können und je ein Wasserstoffatom oder
eine C._4~Alky!gruppe darstellen) oder -CH=CH- bedeutet,
R. ~0R5 (worin R5 ein Wasserstoffatom, eine C, g-Alkylgruppe,
eine Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe darstellt)
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R6
oder -N'T bedeutet (worin R^ und Ry gleich oder unter-R7
schiedlich sein können und je Wasserstoff, c-]_4~Alkyl oder
Aralkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine
5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten
kann) und
m und η je 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten und in und η nicht mehr als 11 bedeuten.
Die Benzcycloamidderivate, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel I dargestellt werden, besitzen ausgezeichnete
Y/irkungen bei der Inhibierung der Plättchenaggregation und sind nützlich, um Thrombose und Embolie zu verhindern.
Die Erfindung betrifft neue Benzcycloamidderivate und pharmazeutische
Mittel für die Behandlung von Thrombose und Embolie, worin die Benzcycloamidderivate als aktive Bestandteile enthalten
sind.
Auf medizinischem und pharmazeutischem Gebiet wurden viele
therapeutische Systeme entwickelt, mit denen eine Reihe ernster Krankheiten behandelt werden kann. Für Kreislaufkrankheiten,
insbesondere für ischämische Krankheiten, Arteriosklerose, celebrale Thrombose, wurde bis heute noch kein wirksames
und zuverlässiges therapeutisches Mittel oder Verfahren entwickelt. Da diese Kreislaufkrankheiten oft sehr gefährlich
bzw« tödlich sind, besitzt die Entwicklung von aussichtsreichen Mitteln, um diese gefährlichen Krankheiten zu verhindern und
zu behandeln, für viele Personen sehr große Bedeutung. Man nimmt an, daß die Ursache dieser Krankheiten eine Thrombose
ist, wie es von T.Hovig in "Platelet Adhesion and Aggregation in Thrombosis": Countermeasures (Mammen, Anderson und Barnhart
als Herausgeber), S. 137 (1970; von J.Bizzozero in Virchows Arch., 90, 261 (1882), und von J.C.Eberth und C.Schimmelbusch
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- 3 in Virchows Arch., 105» 39 (1886), beschrieben wird.
Ein Thrombus ist ein Blutgerinnsel oder Blutklumpen, der durch Koagulation von Blut, das durch die Blutgefäße fließt,
gebildet wird, und die Herkunft bzw. der Ursprung der Thrombusbildung und der Symptome, die durch den Thrombus verursacht
werden, werden als Thrombose bezeichnet. Ein Thrombus ist nützlich, da beschädigte Teile der Blutgefäi3e verstärkt werden
und da ein kontinuierliches Bluten, bedingt durch die Aktivität der Blutplättchen, als "Auslöser" verhindert wird. Andererseits
besitzt der Thrombus negative Einflüsse, da der Thrombus die Blutgefäßhöhle verstopft· oder die Blutgefäße
von Organen, Gliedern u.a. verstopft, wenn er zu den anderen Organen durch die Blutströmung transportiert wird und dabei
wird eine Embolie-Infarktbildung verursacht. Blutgerinnsel,
die sich daher in den Hauptorganen wie im Herz, der Lunge und dem Gehirn bilden, sind von tödlichen Wirkungen bzw. sehr gefährlichen
Wirkungen begleitet wie durch cerebrale Infarktbildung, Embolie, myocardiale Infarktbildung und Lungeninfarktbildtüig.
Bei anderen Krankheiten wie bei der Diabetes, bösartigen Tumoren, wesentlicher Hypertonie, valvularen Herzkrankheiten,
Basedow'scher Krankheit, Aortasyndrcm-Schleimhauttumor
u.a. werden Blutgerinnsel sekundär gebildet und entwickeln sich ebenfalls leicht, bedingt durch Änderungen im
Blut per se, beispielsweise durch beschleunigte Koagulation usw., und der Blutgefäßwand (Sozo Matsuoka, Factors for
Bleeding and Thrombosis, Seite 206, veröffentlicht von Kinbara Publishing Co., 1969, und Kanaine Kotake, "Thrombus
Formation and Platelets", Metabolism and Disease, Band 10, Nr. 2, Seite 118, 1973).
Faktoren für die Blutgerinnselbildung sind (1) Änderungen in der Art des Blutes, (2) Änderungen in der Blutströmung und
(3) Änderungen in der Blutgefäßwand, vgl. Tadashi Maekawa,
Ketsueki To Myakkan (Blood and Vessel), Band 1, Nr. 4, Seiten
11 bis 24, 1970. Das normal strömende Blut besitzt ein
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passendes dynamisches Gleichgewicht zwischen der Aggregation und Dissoziation der Plättchen wie auch zwischen der Koagulation
und Throinbolyse des Blutes. Die Thrombose kann auftreten,
wenn dieses Gleichgewicht, bedingt durch Stress oder einen
abnormalen physiologischen Zustand, gestört wird.
In den vergangenen Jahren hat die moderne Diät Arteriosklerosekrankheiten
mit sich gebracht mit der Folge einer möglichen Erhöhung im Auftreten von Thrombose. Es besteht daher wegen
dieser Umstände ein großer Bedarf, Chemotherapeutika für die Behandlung und Verhinderung von Thrombose zu entwickeln.
Für die Thrombose ist es wirksamer, die Bildung von Blutgerinnseln .zu verhindern, indem man die weitere Entwicklung
der Blutgerinnsel inhibiert. Krankheiten, die durch sekundär gebildete Blutgerinnsel hervorgerufen werden, können
ebenfalls verbessert werden, indem man zusammen mit der Therapie für die Grundkrankheit therapeutische Mittel verabreicht,
um die Blutgerinnsel zu vermindern bzw. herabzusetzen.
Als Folge von verschiedenen Untersuchungen bei der Entwicklung von wirksamen Mitteln für die Behandlung und Verhinderung
von Thrombose wurde gefunden, daß 5-(2'-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
der folgenden Formel
0 - CHh - CH - CHp - NHC - CH,
OH
bei niedrigen Konzentrationen die Aggregation von Blutplättchen spezifisch inhibiert und daß diese Verbindung sehr wirksam
ist, um Thrombose zu verhüten und zu behandeln, wenn sie oral oder intravenös Säugetieren einschließlich Menschen verabreicht
wird (vergl.offengelegte japanische Patentanmeldung
KOKAI 125,930/73).
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Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue
Benzcycloamidderivate zu schaffen, die bei der Verhütung von Thrombose und Embolie nützlich sind.
Es sollen weiterhin pharmazeutische Mittel geschaffen werden,
die die neuen Benzcycloamidderivate als aktiven Bestandteil enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel
(D
worin R1 Wasserstoff, C..-Alkyl, C-.-Alkenyl oder Aralkyl
bedeutet
B ~CH2~ bedeutet,
B ~CH2~ bedeutet,
A -C- (worin R-, und R_ gleich oder unterschiedlich
R^ sein können und je Wasserstoff oder C, ,-Alkyl
darstellen) oder -CH=CH- bedeutet.
R. "ORn- (worin R,- Wasserstoff, C1 „-Alkyl, Cycloalkyl
ο -> τ —ο ρ
oder Aralkyl darstellt) oder -NC^R6 bedeutet
(worin R, und R_ gleich oder unterschxedlich sein
können und je Wasserstoff, C1 .-Alkyl oder Aralkyl
darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe
bilden, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann) und
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m und η je O oder eine positive ganze Zahl bedeuten
und m und η nicht mehr als 11 bedeuten.
Die neuen Benzcycloamidderivate, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel I dargestellt werden, besitzen ausgezeichnete
Plättchenaggregation inhibierende Aktivitäten und sind für die Verhinderung von Thrombose und Embolie nützlich. Es
wurde gefunden, daß die zuvor erwähnten Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel I antiphlogistische Wirkungen zeigen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet R^ ein Wasserstoffatom,
eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe wie eine Allyl-
oder Crotylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Bei A in der Formel I bedeuten IL, und
FU· je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe wie
eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Bei R^ in der
Formel I bedeutet R^ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigtkettige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Octylgruppe oder
eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, und Rr und Ry, die gleich oder unterschiedlich sein können, bedeuten
je einzeln eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie
eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder sie können zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische
Gruppe bilden, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, z.B. eine Piperidyl-,
Morpholyl-, Piperazyl- oder Thiazolylgruppe oder ähnliche Gruppen.
Wenn A in den erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivaten -C-
bedeutet, so kann das Kohlenstoffatom, an das R£ und R-, gebunden
sind, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sein, und dabei können optische Isomere (DL-, D- und L-) der Derivate
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vorhanden sein. Wenn A -CH=CH- bedeutet, können geometrische
Isomere (eis- und trans-) der Derivate auftreten.
Die Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, können nach Verfahren, wie sie in dem
folgenden Reaktionsschema dargestellt werden, hergestellt
werden.
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609853/105 A
In den oben erwähnten Formeln besitzen A, B, R^,Rg, R-, m
und η die gleichen Definitionen wie oben gegeben und R5' bedeutet
eine C1-8-AIlCyI-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, X
bedeutet ein Halogenatom und M bedeutet ein Alkalimetall.
Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I-b dargestellt
wird, kann hergestellt werden, indem man ein Benzcycloamidderivat,
das durch die allgemeine Formel VI dargestellt ist, hydrolysiert. Die oben erwähnte Hydrolysereaktion wird
in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines Katalysators
durchgeführt. Als Katalysator kann man bekannte Katalysatoren,
wie sie üblicherweise bei Hydrolysereaktionen verwendet werden, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren
sind basische Verbindungen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid; Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure,
Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure; aromatische
Sulfonsäuren wie Naphthalinsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure;
und Alkylsulfonsäuren wie Äthansulfonsäure. Im allgemeinen
wird die Hydrolysereaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man i?."gendein bekanntes
Lösungsmittel, wie es bei Hydrolyseverfahren üblicnerweise
verwendet wird, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind V7asser; Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol,
Butanol und Äthylenglykolj Ketone wie Aceton und Methyläthylketon;
Äther wie Dioxan und Diäthylenglykol-monomethyläther (Moncglyme) und Fettsäuren wie Essigsäure und Propionsäure.
Die Reaktionstemperatur der Umsetzung beträgt üblicherweise von Zimmertemperatur bis 2000C» bevorzugt von 50 bis 1500C,
und dio Reaktionszeit beträgt von 3 bis 48 Stunden, bevorzugt
von 3 bis 30 Stunden.
Gegebenenfalls kann die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I-b dargestellt wird, in eine Verbindung der allgemeinen
Formel I-a durch Verasterur.gsreaktiori rait einem Alkohol,
der durch die allgemeine Formel r'-OH dargestellt wird,
überführt werden.
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In dem Alkohol, der durch die allgemeine Formel R5OH dargestellt
wird und der als Ausgangsmaterial bei der oben erwähnten Veresterungsreaktion verwendet wird, bedeutet R5 1 eine
geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Octylgruppe
oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel I-b mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R5 1OH
wird unter üblichen Veresterungsreaktionsbedingungen durchgeführt. Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines Katalysators
durchgeführt werden. Als Katalysator kann man irgendwelche bekannten Katalysatoren, wie sie bei der üblichen Veresterungsreaktion verwendet werden, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher
Katalysatoren sind Chlorwasserstoffsäuregas; anorganische Säuren wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, PoIyphosphorsäure,
Bortrifulorid und Perchlorsäure; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Trifluonnethan-sulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure
und Äthansulfonsäure; Anhydride wie Trifluormethansulfoxisäureanhydrid
und Trichlormethansulfonsäureanhydrid; Thionylchlorid; Aceton-dimethylacetal und saure lonenaustauschharze.
Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel
kann man irgendein bekanntes Lösungsmittel, wie es bei üblichen Veresterungsreaktionen eingesetzt wird, verwenden.
Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform
und Tetrachlorkohlenstoff; und Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan und Äthylenglykol-monoraethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines Trocknungsini ttels wie wasserfreiem Calciumchlorid, wasserfreiem
Kupfersulfat, wasserfreiem Calciumsulfat oder Phosphorpentoxid durchgeführt. Die Anteile an der Verbindung, die durch
die allgemeine Formel I-b dargestellt wird, und an Alkohol, der durch die allgemeine Formel Rc1OK dargestellt wird, können
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auf geeignete Weise ausgewählt werden. Wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, so v/ird der
Alkohol in größerem Überschuß verwendet, als wenn die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wo der Alkohol in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt
des 1- bis 2fachen, verwendet wird, bezogen auf die Mol der
Verbindung der allgemeinen Formel I-b. Die Reaktionstemperatur dieser Umsetzung ist nicht besonders begrenzt, sie liegt im allgemeinen im Bereich von -20 bis 20O0C, bevorzugt von
0 bis 150°C.
Alkohol in größerem Überschuß verwendet, als wenn die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wo der Alkohol in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt
des 1- bis 2fachen, verwendet wird, bezogen auf die Mol der
Verbindung der allgemeinen Formel I-b. Die Reaktionstemperatur dieser Umsetzung ist nicht besonders begrenzt, sie liegt im allgemeinen im Bereich von -20 bis 20O0C, bevorzugt von
0 bis 150°C.
Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Endverbindung, die
durch die allgemeine Formel I-a dargestellt wird, in eine
Verbindung überführt werden, die durch die allgemeine Formel I-c dargestellt wird. Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I'-a dargestellt wird, kann mit einem Amin der
durch die allgemeine Formel I-a dargestellt wird, in eine
Verbindung überführt werden, die durch die allgemeine Formel I-c dargestellt wird. Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I'-a dargestellt wird, kann mit einem Amin der
allgemeinen Formel HNv umgesetzt werden, wobei man eine
Verbindung erhält, die durch die allgemeine Formel I -c dargestellt
wird.
Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels
durchgeführt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser, Methanol und Äthanol. Die Reaktionstemperaturen
und Reaktionszeitbedingungen sind nicht besonders beschränkt und können auf geeignete Weise je nach Bedarf ausgewählt
werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung Jedoch bei Zimmertemperatur bis 100°C, bevorzugt bei Zimmertemperat\xrt während mehrerer Stunden durchgeführt. Bei dieser Umsetzung kann das Amin in einer äquimolaren Menge oder im Überschuß verwendet
werden. Im allgemeinen wird das Amin in einer Menge des 5- bis lOfachen, bezogen auf die Mol an Fettsäureesterderivaten,
eingesetzt.
werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung Jedoch bei Zimmertemperatur bis 100°C, bevorzugt bei Zimmertemperat\xrt während mehrerer Stunden durchgeführt. Bei dieser Umsetzung kann das Amin in einer äquimolaren Menge oder im Überschuß verwendet
werden. Im allgemeinen wird das Amin in einer Menge des 5- bis lOfachen, bezogen auf die Mol an Fettsäureesterderivaten,
eingesetzt.
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Alternativ kann das Benzcycloamidderivat, das durch die allgemeine
Formel I-a ausgedrückt wird, durch Alkoholyse eines
Benzcycloamidderivats der allgemeinen Formel VI mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R^OH und dann durch Zugabe
von Wasser und durch saure Hydrolyse der Mischung bei niedriger Temperatur, so niedrig wie bei 30 bis 400C, während
10 Minuten hergestellt werden.
Die Umsetzung des Benzcycloamidderivats, das durch die obige allgemeine Formel VI dargestellt wird, mit dem Alkohol, der
durch die allgemeine Formel Rc1OH dargestellt wird, wird
bei üblichen Alkoholysereaktionsbedingungen durchgeführt. Als Katalysator kann man irgendeinen bekannten Katalysator,
. wie er üblicherweise bei Alkoholysereaktionen verwendet wird, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren sind
Wasserstoffchlorid, Mineralsäuren wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und organische Säuren
wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Äthansulfonsäure.
Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel
kann man irgendwelche bekannten Lösungsmittel, \^ie sie üblicherweise bei Alkoholysereaktionen verwendet werden,
einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme
und Diäthylenglykol-dimethyläther (Diglyme), aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol-, und aliphatische
Kohlenwasserstoffe wie n-Pentan und η-Hexan. Die Anteile an Verbindungen, die durch die allgemeine Formel VI
dargestellt werden, und an Alkohol, der durch die allgemeine Formel R^1OH dargestellt wird, können auf geeignete Weise
innerhalb großer Bereiche ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es jedoch wünschenswert, daß der letztere in einer Menge
von dem 1- bis 5fachen, bevorzugt dem 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der erstgenannten Verbindung, verwendet wird. Die
Umsetzung wird bei Temperaturen von -5,0 bis 1000C, bevorzugt
von -20 bis 50°C, während einer Zeit von 1 bis 48 Stunden, bevorzugt 1 bis 24 Stunden, durchgeführt.
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Das Benzcycloamidderivat, das durch die allgemeine Formel
I-a dargestellt wird, kann hergestellt werden, indem man
einen halogenierten Fettsäureester der allgemeinen Formel III mit einem Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
JI umsetzt. Das Fettsäureesterderivat der allgemeinen Formel III,welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte
Verbindung.
Die Umsetzung des Hydrcxybenzcycloamidderivats, das durch die allgemeine Formel II dargestellt wird, mit dem halogenierten
F-ettsäureesterderivat, das durch die allgemeine Formel III
dargestellt wird, wird bei üblichen Dehydrohalogenierungsreaktionsbedingungen
durchgeführt. Als Dehydrohaiogenierungsniittel
kann man verschiedene basische Verbindungen verwenden. Konkrete Beispiele davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriümhydrogencarbonat, Kaliumliydrogencarbonat und
Silbercarbonat, Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkoholate
wie Natriummethylat und Natriumathylat und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Die
Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann
man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel
sind Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und A" thylenglykol; Äther wie Dims thy lather, Tetrahydrofuran,
Dioxari, Monoglyme und Biglyme; Ketone wie Aceton und Kethyläthylketon;
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Ithylacetat, und dipolare
aprotische Lösungsmittel wie N,N~Dimethy!formamid
(DMF), Dimsthylsulfoxid (DMSO) und Hexamsthylphosphoramid
(HI-IPA). Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit
eines Metalljodids wie Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt.
Die Anteile an den Verbindungen, die durch die allgemeine!
Formeln II und III dargestellt werden, können auf geeignete Weise ausgewählt v/erden. Üblicherweise ist es wün-
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sehenswert, daß die letztere Verbindung in einer Menge des
1- bis 5fachen, bevorzugt des 1- bis 2fachen, bezogen auf
die Mol an der ersteren Verbindung, verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, sie liegt
im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 2000C, besonders
von 50 bis 150°C, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.
Das Benzcycloamidderivat, das' durch die allgemeine Formel VI
dargestellt wird, kann ebenfalls erhalten werden, indem man ein Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, wobei man eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel IV dargestellt
wird, erhält, und dann kann man die so gebildete Verbindung mit einem Metallcyanid umsetzen, das durch die allgemeine
Formel MCN dargestellt wird. Das Hydroxybenzcycloamidderivat, das durch die allgemeine Formel II dargestellt wird,
ist eine bekannte Verbindung. Das Alkyldihalogenid, das durch die allgemeine Formel V dargestellt wird, welches ein weiteres
.Ausgangsmaterial ist, ist eine bekannte Verbindung.
Die oben erwähnte Umsetzung des Hydroxybenzcycloamids der
allgemeinen Formel II mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel V dargestellt wird, erfolgt unter üblichen
Dehydrohalogenierungsbedingungen. Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man verschiedene basische Verbindungen einsetzen.
Konkrete Beispiele davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbsrcarbonat;
Alkalimetalle wie Natrium und Kalium; Alkoholate wie Natriummethylat und Natriuinäthylat, und organische Basen
wie Triäthylamin, Pyridin und N, N-Dimethylanilin. Die Fteaktion
kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung
nicht teilniimt. Konkrete Beispiele von Lösungsmitteln sind
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Alkohole wie Methanol, Äthanol, Prcpanol, Butanol und Äthylenglykol;
Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Monoglyme und Diglyme; Ketone wie Aceton und Methyläthy!keton;
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Äthylacetat; dipolare aprotische
Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA und Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metalljodids wie
Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt. Die Anteile an
Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln II und V dargestellt werden, können auf geeignete Weise ausgewählt werden.
Üblicherweise ist es jedoch wünschenswert, daß die letztere Verbindung in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des
1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders begrenzt;
üblicherweise beträgt sie von Zimmertemperatur bis 2000C,
bevorzugt von 50 bis 1500C, und die Reaktionszeit beträgt im
allgemeinen 1 bis 30 Stunden, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.
Dann wird die Verbindung, die durch die allgemeine Formel IV dargestellt wird, entweder in Anwesenheit oder -Abwesenheit
exnes Lösungsmittels mit einem Metallcyanid, das durch die
allgemeine Formel MCN dargestellt wird, wie beispielsweise mit Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Silbercyanid «»der Kupfer(I)-cyanid
umgesetzt. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
wird. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete
Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Äthylenglykol; Ketone wie
Aceton und Methyläthylketon; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran,
Monoglyme und Diglyme; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; dipolare aprotische Lösungsmittel
wie DMF, DMSO und KMPA; flüssiger Cyanwasserstoff und flüssiges Ammoniak. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit
eines Metalljodids wie Kaliumiodid oder Natriumiodid,
durchgeführt. Die Anteile an Verbindungen, die durch die all-
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gemeineiFormeln IV und MCN dargestellt werden, können auf
geeignete Weise ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß die letztere in einer Menge des 1- bis
5fachen, bevorzugt 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht
besonders begrenzt und liegt im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 2500C, bevorzugt von 50 bis I50oc. Die
Reaktionszeit beträgt von 30 Minuten bis 30 Stunden, bevorzugt von 30 Minuten bis 15 Stunden.
Die Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel VI
dargestellt werden, können ebenfalls hergestellt werden, indem man ein Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel II
einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIumsetzt.
Die Cyanoverbindung der allgemeinen Formel VII, die ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung.
Die Umsetzung des Hydroxybenzcycloämids, das durch die allgemeine Formel II dargestellt wird, mit der Verbindung,
die durch die allgemeine Formel VII dargestellt wird, erfolgt im wesentlichen unter bekannten Dehydrohalogenierungsreaktionsbedingungen.
Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man verschiedene basische Verbindungen verwenden. Konkrete Beispiele
davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat; Alkalimetalle wie Natrium und Kalium; Alkoholate wie Natriummethylat
und Natriumäthylat; und organische Basen wie Triäthylamin,
Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Die Umsetzung kann entweder
in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel
verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole wie
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylenglykol; Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme;
Ketone wie Aceton und Methyläthylketon; aromatische
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Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Äthylacetat; dipolare aprotische Lösungsmittel
wie DMF, DMSO und HMPA. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metalljodids wie Natriumiodid
oder Kaliumiodid durchgeführt. Die Anteile an Verbindungen,
die durch die allgemeinen Formeln II und VII dargestellt v/erden, können auf geeignete V/eise ausgewählt werden.
Üblicherweise ist es wünschenswert, daß die letztere in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des 1- bis 2fachen,
bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Reaktionctemperatur
ist nicht besonders begrenzt und liegt im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 2000C, bevorzugt
von 50 bis 1500C, und die Reaktionszeit beträgt im
allgemeinen 1 bis 30 Stunden, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.
Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel VI dargestellt werden, können alternativ durch Umsetzung eines Hydroxybenzcycloamidderivats
der allgemeinen.. Formel II mit Acrylnitril hergestellt werden. Diese Umsetzung wird üblicherweise
in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Beispiele von Katalysatoren sind Natriummethylat,
Natr-i tunäthylat, Triton B, Natriumhydroxid, Kaliuinhydroxid
und Kaliumcarbonat. Beispiele von Lösungsmitteln sind Benzol, Dioxan, Pyridin und Acrylnitril. Von diesen Lösungsmitteln
ist Acrylnitril am meisten bevorzugt. Bei der zuvor erwähnten Umsetzung wird das Acrylnitril in einer Menge des 1- bis
mehrfachen, bezogen auf die Mol an Hydroxybenzcycloamidderivat,
verwendet. Die Umsetzung verläuft gleichmäßig bei Zimmertemperatur bis 150°C, aber bevorzugt wird sie bei 50
bis 1000C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel I-a dargestellt werden und die erfindungsgemäß
hergestellt werden, können gegebenenfalls durch Hydrolyse in die entsprechende freie Carbonsäure der allgemeinen
Formel I-b überführt werden.
609853/105 U
Die oben erwähnte flydrolysereaktion v/ird üblicherweise nach bekannten Verfahren in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt.
Als Katalysator kann man einen bekannten Katalysator, wie er üblicherweise bei Hydrolysereaktionen eingesetzt v/ird,
verwenden. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren sind basische Verbindungen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydro.-cid und
Bariumhydroxid; Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff
säure und Salpetersäure; und organische Säuren wie Essigsäure und aromatische Sulfonsäuren. Im allgomeinen erfolgt
die Umsetzung in einem Lösungsmittel, Als Lösungsmittal kann-man irgendwelche bekannten Lösungsmittel, wie sie üblicherweise
bei Hydrolysereaktionen eingesetzt v/erden, verwenden. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind V/asser,
Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methylethylketon, Dioxan, Äthylenglykol und Essigsäure. Die Re aiktionstemperatur
der Umsetzung ist nicht besonders begrenzt, aber sie liegt wünschenswerterweise im Bereich von Zimmertemperatur bis
2C0°C.
Das Bßnzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
0(CH2)H1-A-(CH2)Z1-COOR5 ·
Λ (I"d)
v/orin A, B, R5 1, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
das erfindungsgemäß hergestellt wurde, kann gegebenenfalls in ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
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überführt werden, worin A, B, Rr1, m und η die oben gegebenen
Bedeutungen besitzen und FL' eine C, ^-Alkyl-, C~ A-Alkenyl-
oder Aralkylgruppe bedeutet, indem man das Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel I-d mit einer Halogenidverbindung
der allgemeinen Formel FU1X umsetzt, worin R1 1 und
X die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Man kann so Benzcycloamidderivate,
die durch die allgemeine Formel I-d dargestellt werden, in ein Alkalimetallsalz in der 1-Stellung
des Stickstoffs überführen und dann mit der Halogenidverbindung der allgemeinen Formel R.. !X kondensieren, wobei das Benzcycloamidderivat
der allgemeinen Formel I-e erhalten wird. Bei der Durchführung der oben erwähnten Umsetzung v/ird das
Alkalimetallsalz der Formel I-d durch Kondensation der Verbindung I-d bei 0 bis 2000C, bevorzugt bei Zimmertemperatur
bis 500C, mit einer Alkalimetallverbindungen wie Natriumhydrid,
Kaliumhydrid, Natriumazid, metallischem Natrium oder
metallischem Kalium in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
einem benzolartigen !lösungsmittel (Benzol, Toluol oder Xylol),
η-Hexan, Cyclohexan, einem ätherartigen Lösungsmittel (Diäthyläther, 1,2-Diinethoxyäthan oder Dioxan) oder einem dipolaren
aprot-lschen Lösungsmittel (DMF, HMPA oder DMSO), vorzugsweise
in DI-IF, DMSO oder HMPA, hergestellt. Die Kondensationsreaktion
des so hergestellten Alkalimetallsalzes der Verbindung I-d mit der Verbindung der Formel R^1X verläuft erfolgreich,
wenn die beiden bei Zimmertemperatur in beispielsweise DMF als Lösungsmittel umgesetzt werden. Die Menge an Alkalimetallverbindung
beträgt das 1- bis 5fache, bevorzugt das 1- bis 3fache, bezogen auf die Mol der Verbindung I-d, wohingegen
die Menge an Halogenidverbindung das 1- bis 5fache, bevorzugt
das 1- bis 2fache, bezogen auf die Mol der Verbindung
der Formel I-d, beträgt.
Ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
0 9853/1054
0(CH2)m - A - (CH2)n COOR5
(I-f)
worin A, Rc, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen
und R^" ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe wie
eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet,
d«s_erfindungsgemäß hergestellt werden kann, kann gegebenenfalls
durch Reduktion in ein entsprechendes 3,4-Dihydrobenzcycloamidderivat
der allgemeinen Formel
0(CH2)m - A - (CH2)n COOR5
(I-g)
überführt werden, worin A, R1", Rc, πι und η die oben gegebener»
Bedeutungen besitzen. Die Reduktion der Verbindung, die durv'i die allgemeine Formel I-f dargestellt wird, wird übliche«
-reise durch Hydrierung dieser Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines üblichen Katalysators
durchgeführt. Der in diesem Fall verwendete Katalysator ist beispielsweise ein Platinkatalysator wie Platindraht, Platinstab,
Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid oder kolloidales Platin; ein Palladiumkatalysator wie Palladiumschwarz,
Palladiumschwamm, Palladiumoxid, Palladium-bariumsulfat,
Palladium-bariumcarbonat, Palladiumkohle, Palladium-silikagel oder kolloidales Palladium; ein Metallkatalysator der Platin
gruppe wie Asbest mit Rhodium, Iridium, kolloidales Rhodium, Ruthenium oder kolloidales Iridium; ein Nickelkatalysator
wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raneynickel, Urushibaranickel,
ein Nickelkatalysator, der durch thermische Zersetzung von Nickelformiat oder Nickelborid gebildet wird; ein
603863/106
Kobaltkatalysator wie reduziertes Kobalt, Raneykobalt, oder Urushibarakobalt; ein Eisenkatalysator wie reduziertes
Eisen oder Raneyeisen; ein Kupferkatalysator wie reduziertes Kupfer, Raneykupfer oder Ulimannkupfer oder ein anderer Metallkatalysator
wie Zink. Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise sein: ein niedriger Alkohol
wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol; Wasser; Essigsäure; ein Essigsäureester wie Methylacetat oder Äthylacetat;
Äthylenglykol; ein Äther wie Diäthylather,Tetrahydrofuran
oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Toluol, Benzol oder Xylol; ein Cycloalkan wie Cyclopentan oder Cyclohexan,
oder ein n-Alkan wie η-Hexan oder n-Pentan. Die Umsetzung verläuft gut bei atmosphärischem Wasserstoffdruck
oder bei einem Unterdruck, bevorzugt 1 bis 20 atm, und bei Zimmertemperatur bis unter dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels, bevorzugt bei Zimmertemperatur bis 1000C.
Das Sr^-Dihydrobenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
0(CH2)m-A-(CH2)n-C00R5
(I-h)
worin A, R^, R5, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
das erfindungsgemäß erhalten wurde, kann gegebenenfalls durch Dehydrierung in ein Benzcycloamidderivat der
allgemeinen Formel
(I-i)
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überführt werden, worin A, FLj, R,-, m und η die oben gegebenen
Definitionen besitzen. Die Dehydrierung der Verbindung I-h wird unter Verwendung eines Oxydationsmittels in Anwesenheit
eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Bei der obigen
Oxydation wird ein Benzochinon wie DDQ (2,3-0101:110^5,6-dicyano-benzochinon)
oder Chloranil (2,3,5,6-Tetraehlorbenzochinon), ein Hydrierungskatalysator wie Selendioxid,
Palladium-auf-Kohle, Palladiumruß, Platinoxid oder Raneynickel
oder ein Bromierungsmittel wie NBS (N-Bromsuccinimid)
oder Brom verwendet. Das bei der obigen Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyäthanol
oder Dimethoxyäthan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff
wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cumol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlorinethan, Dichloräthan, Chloroform
oder Tetrachlorkohlenstoff, ein Alkohol wie Butanol, Amyla-Ikohol oder Hexanol oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel
wie DMF1 DMSO oder HMPA sein. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Zimmertemperatur bis 300°C, bevorzuge
50 bis 2000C, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 48 Stunden, bevorzugt von 1 bis .20 Stunden. Der Anteil
an Oxydationsmittel, der verwendet wird, beträgt das 1- bis 5fache, bevorzugt das 1- bis 2fache, bezogen auf die
Mol an Verbindung I-i,bei einem 3enzochinon oder einem BromieruiigsmitteljUnd
bei einem Hydrierungskatalysator wird üblicherweise eine katalytische Menge verwendet.
Die Benzcycloaraidderivate, die durch die zuvor angegebenen allgemeinen Formeln I dargestellt werden, sind neue Verbindungen
mit ausgezeichneten Wirkungen bei der Inhibierung der Blutplättchenaggregation und sind somit nützliche Mittel, um
Thrombose zu verhindern. Die Blutplättchenaggregations-Inhibierungswirkung und die Toxizität (LD1-Q1 mg/kg) von
typischen erfindungsgemäßen, oben erwähnten neuen Benzcycloamidderivaten
werden im folgenden angegeben.
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Verbindungen,, die geprüft wurden;
CH,
0-CHCOOC2H5
CH
0-CHCOOC2H5
IT ""O H
CH5-CHCOOC2H5
O(CH2)^COOC2H
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O-CHCOO-n-amyl
CH-*
I ■
O-CHCOOCH
O-CHCOOCH
O(CH2)3C00C2H5
O(CH2)3COO-n-amyl
O(CH2)5COOC2H5
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0(CH2)6C00C
0(CH2)6C00H
0-CH-COOC2H5
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Inhibitionswirkung von Benzcycloamidderivaten auf die collagen-induzierte Aggregation von
Kaninchenblutplättchen
CO CS
cn co
ο 01
"t Verbindung—' |
...konzentration der Testverbindungslösung | ΙΟ"7 Μ | 10"6 M | ΙΟ"5 Μ | ΙΟ"4 Μ |
A | ΙΟ"8 Μ | - ■ | 2 * | 20 % | 71 % |
B | ' ο it | - | -6 | 12 | 67 |
C D E |
0 | - | OD 00 O | 38 |
36
2 , |
P |
" 9
3 |
- | 0 | 8 | 88 |
G H |
- | OTP |
3
5 ' |
25
8 |
55
90 |
I | mm | -' | 6 | 22 | 48 |
J
K |
- | - |
18
6 |
86
13 |
100 |
L | - | 2 | 14 | 15 ■ | |
M | - | - | 2 | - | VJl |
7 |
Cn O CO
ro
cn ο co oo cn
co
ο cn
Inhibitionswirkung von BenzcycloamidcLerivaten auf die ADP-induzierte Aggregation von
Kaninchenblutplättchen
Kaninchenblutplättchen
Konzentration der Testvorbindungslösung-. | .ΙΟ"7 Μ | ICf6 M | 10"5 M | * | • | ΙΟ"4 Μ | |
.Verbindung | ΙΟ"8 Μ | - * | 5 io | 25 io' | 97 | 57 io | |
A | . - * | - | -6 | 54 | ■ 79 | 86 | |
B | 14 | - | O | 38 | 36 | ||
C | 9 | - | 14 | 18 | -18 | ||
D | 14 | 8 | 10 | 58 | 100 | ||
E | - | - | 20 | 90 | 100 | ||
F | - | - | 7 | 15 | 74 | ||
G | - | - | 2 | 8 | 65 | ||
H | - | 8 | 0 | - | 82 | ||
I | . - | -4 | 25 | 100 | |||
J | - | 7 | 10 | 37 | |||
K | - | -10" | 7 | 13 ' | |||
L | - | 11 | 3 | ||||
. M | 11 |
K) cn cn CD cn ο CD
Toxizität von Benzcycloamidderivaten bei der Maus
(mg/kg)
Verbindung männliche Maus weibliche Maus
E > 1000 . } 1000
K 750 bis 1000 500 bis 1000
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Die Inhibitoraktivität für die Aggregation wurde bestimmt, wobei man ein AG-II-Typ Aggregometer (hergestellt von Bryston
Manufacturing Co.) verwendete. Aus den Kaninchen wurde eine
Blutprobe als Mischung aus Nitriumcitrat und Gesamtblut in einem Verhältnis von 1:9, ausgedrückt durch das Volumen, entnommen
und 10 Minuten bei 1000 U/min zentrifugiert, wobei man ein blutplättchenreiches Plasma erhält (PRP). Das entstehende
PRP wird abgetrennt und die verbleibende Blutprobe wird weiter bei 3000 ü/min während 15 Minuten zentrifugiert, wobei man
ein blutplättchenarmes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird entsprechend dem Brecher-Clonkite-Verfahren gezählt, und das PRP wird mit PPP
verdünnt, um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 300 000/mm für einen adenosin-diphosphat(ADP)-induzierten
Aggregationsversuch enthält, und um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 450 000/mm
jfür den collagen-induzierten Aggregationsversuch enthält.
0,01 ml einer Lösung der Testverbindung mit vorbestimmter Konzentration
(wie es in den folgenden Tabellen angegeben wird) wird dann zu 0,6 ml der PRP-Probe, wie oben erhalten, gegeben
und die Mischung wird bei einer Temperatur von 370C 1 Minute
inkubiert. Es v/erden dann 0,07 ml einer ADP- oder Collagenlösung zu der Mischung zugefügt. Dann wird die Durchlässigkeit
der Mischung bestimmt und die Änderungen in der Durchlässigkeit der Mischung werden unter Verwendung eines Aggregometers
mit einer Rührerdrehzahlgeschwindigkeit von 1100 U/min bestimmt'. Bei diesem Versuch wird Auren Beronal-Puffer (pH 7,35) für die
Herstellung der Lösungen von ADP, Collagen und der Testverbindungen verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von
7,5 x 10"^ M eingestellt,und die Collagenlösung wird hergestellt,
indem man 100 mg Collagen mit 5 ml des obigen Puffers verreibt und die erhaltene überstehende Lösung wird
als Collageninduziermittel verwendet. Adenosin und Acetylsalicylsäure
werden als Vergleichsproben für den ADP-induzierten Aggregationstest und den collagen- induzierten
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Aggregationstest verwendet. Die Aggregations-Inhibierungsaktivität
wird als Prozent Inhibierung (%), bezogen auf
das Aggregationsverhältnis der Vergleichsproben, angegeben.
Das Aggregationsverhältnis kann aus der folgenden Gleichung· bestimmt werden:
Aggregationsverliältnis = --· χ 100
u ·- a
worin
a die optische Dichte von PRP bedeutet,
b die optische Dichte von PRP, das mindestens eine
Testverbindung und ein Aggregations-Induzierraittel enthält,
bedeutet und c die optische Dichte von PPP bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivate können entweder so, wie sie sind, oder als Dosiseinheitsformen zusammen mit üblichen
pharmazeutischen Trägerstoffen Tieren, Säugetieren und Menschen verabreicht werden. Geeignete Verabreichungseinheitsformen
umfassen orale Verabreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen für die orale Verabreichung;
sublinguale und bukkale Verabreichungsformen und parenterale Verabreichungsformen, die für subkutane, intramuskuläre
oder intravenöse Verabreichung geeignet sind. Um die gewünschte Wirkung zu erreichen, variiert die Dosis an
aktivem Bestandteil, die verabreicht wird, innerhalb eines großen Bereichs von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 100 mg/kg
Körpergewicht/Tag. Jede Dosiseinheit kann von ungefähr 1 mg bis 500 mg an aktivem Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger enthalten. Solche geeignete Dosis kann 1- bis 4mal täglich verabreicht werden.
Bei der Herstellung von festen Zubereitungen wie Tabletten wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen
Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk,
Gummiarabikum oder ähnlichen Verbindungen vermischt. Die Tablettenpräparationen können mit Saccharose oder anderen ge-
109853/10
eigneten Materialien überzogen oder behandelt werden, um eine verzögerte Aktivität zu erreichen, so daß kontinuierlich eine
vorbestimmte Menge an Arzneimittel abgegeben wird. Eine
kapseiförmige Zubereitung wird erhalten, indem man den aktiven Bestandteil mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff
oder Verdünnungsmittel mischt und die entstehende Mischung in starre Gelatinekapseln oder weiche Kapseln einfüllt. Eine
Sirup- oder Elixierzubereitung kann den aktiven Bestandteil zusammen mit Saccharose oder ähnlichen Süßstoffen, Methyl-
und Propyl-paraben als antiseptische Mittel und geeigneten Farbstoffen und Geschmacksstoffen enthalten.
Eine parenterale Flüssigkeit wird hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil in einem sterilisierten, flüssigen Trägermaterial
löst. Bevorzugt wird als Trägermaterial Wasser oder eine Salzlösung verwendet. Ein Mittel, das parenteral verabreicht
werden kann und die gewünschte Durchsichtigkeit und Stabilität besitzt, wird hergestellt, indem man ungefähr
0,1 mg bis ungefähr 3 g aktiven Bestandteil in einer nichtflüchtigen, flüssigen Polyäthylenglykolmischung mit einem Molekulargewicht
von 200 bis 1500 löst, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich ist. Zu der
entstehenden Lösung wird vorteilhafterweise ein Schmiermittel
wie beispielsweise Natriumcarboxy-methylcellulose, Methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol zugege.-ben. Die Lösung kann weiterhin Bactericide und Fungicide
wie z.B. Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gewünschtenfalls kann ein isotonisches Mittel wie
Zucker oder Natriumchlorid, ein Lokalanaesthetikum, ein Stabilisator
oder ein Puffennittel zugefügt werden. Um die Stabilität
zu verbessern, können die parenteralen Zubereitungen durch Gefriertrocknungsverfahren von Wasser befreit werden,
Verfahren, die auf dem Gebiet üblich sind. Das Pulver, das durch gefriertrocknen gebildet wird, kann unmittelbar vor der
Verwendung rekonstituiert werden.
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5 | g |
50 | g |
25 | g |
25 | g |
1, | 5 g |
1 | g |
1OOO Tabletten für die orale Verwendung, die je 5 mg 6~(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
(b) Lactose, J.P.
(c) Maisstärke, J.P.
(d) kristalline Cellulose, J.P.
(e) Methylcellulose, J.P.
(f) Magnesiumstearat, J.P.
Die oben erwähnten Bestandteile, nämlich 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy~3,4-dihydrocarbostyril,
Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gut miteinander vermischt. Die
entstehende Mischung wird durch Zugabe einer 5%igen wäßrigen
Lösung aus Methylcellulose granuliert. Die Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm
(200 mesh) gegeben und dann sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) gegeben und dann mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepreßt.
1000 zweistückige, starre Gelatinekapseln für die orale Verwendung,
die je 10 mg 6-(i-Äthoxycarbqxy)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril
enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
1Og
(b) Lactose, J.P. 80 g
(c) Stärke, J.P, - . 30 g
(d) Talk, J.P. 5 g
(e) Magnesiumstearat, J.P. 1g.
Die oben erwähnten Komponenten werden fein vermählen und
die entstehenden Teilchen werden gut miteinander vermischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Anschließend wird
die Mischung in starre Gelatinekapseln der passenden Größe gegeben, wobei man Kapseln für die orale Verabreichung erhält.
Eine sterile, wäßrige Lösung, die für die parenterale Verabreichung
geeignet ist, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) S-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
(b) Polyäthylenglykol 4000, J.P.
(c) Natriumchlorid
(d) Polyoxyäthylenderivat von Sorbitan- - monooleat, J.P.
(e) Natrium-meta-bisulfit
(f) Methyl-paraben, J.P.
(g) Propyl-paraben, J.P.
(h) destilliertes Wasser für Injektions- ,
lösungen bis zu 100 ml
Eine Mischung, die die oben erwähnten Parabene, Natrium-metabisulfit
und Natriumchlorid, enthält, wird in dem ungefähr 0,5fachen des Volumens davon an destilliertem Wasser für die
Injektion unter Rühren bei 800C gelöst. Die entstehende Lösung
wird auf unter 40°C abgekühlt und die oben erwähnten aktiven Bestandteile und anschließend das Polyäthylenglykol
4000 und das Polyoxyäthylenderivat von Sorbitan-monooleat werden in der Lösung gelöst. Anschließend wird auf das Endvoluinen
durch Zugabe von destilliertem Wasser für die Injektion eingestellt und dann wird durch sterile Filtration
durch ein geeignetes Filterpapier sterilisiert. 1 ml der hergestellten Lösung enthält 10 mg 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
als aktiven Bestandteil.
1,0 | g |
0,3 | g |
0,9 | g |
0,4 | g |
0,1 | g |
0,18 g | |
0,02 g |
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
1,64 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu
50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die
Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt, es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert
und aus Wasser umkristallisiert, man erhält 1,5 g 5-)2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 221 bis 2240C.
B e i s ρ i e 1 2
1 g 6-(2'.rCyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 30 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Anschließend
wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden
durch Filtration gewonnen und dann aus Wasser umkristal lisiert, man erhält 0,2 g 6-(2l-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form nadelartiger, farbloser Kristalle, Fp. 188 bis 19O,5°C.
0,4 g 7- (2 '-Cyanoäthoxy) -3,4-dihydro carbostyril werden zu
25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Anschließend
wird die Reaktionsflüssigkeit zur Trockene bei vermindertem Druck eingedampft, und das Konzentrat wird aus
Wasser umkristallisiert, man erhält 0,2 g 7-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser,schuppenartiger Kristalle, Fp. 161 bis 164,50C.
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Beispiel 4
1 g 8-(2l-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wird zu 25 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt und anschließend
wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert und dann aus Wasser umkristallisiert; man erhält 0,7 g 8-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 247 bis 248,5°C.
BeisOiel 5
18 g N-Äthyl-5-(3l-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden
zu 250 ml einer 2n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben
und die entstehende Mischung wird 17 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit
abgekühlt und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
um Kristalle abzuscheiden. Die abgeschiedenen^Kristalle
werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 14 g
N-Äthyl~5-(3'-carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 96 bis 98°C. ;
18 g 6-(3'-Cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden zu
300 ml einer 2n wäßrigen Kaliumhydroxidlösung gegeben und die entstehende Mischung wird unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß
erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt und dann durch Zugabe von- Chlorwasserstoff säure angesäuert, um Kristalle abzuscheiden.
Die abgeschiedenen Kristalle v/erden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert;
man erhält 17,5 g 6-(3'-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs, Fp. 218 bis 22O°C.
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Entsprechend Beispiel 6 v/erden die in den folgenden Tabellen IV und V aufgeführten Verbindungen hergestellt.
RD98 5 3/10 5
ο co
00
cn co
O (Ul
4P»
i Beispiel | Stellung* ~- ■ des Substituent. |
H | R2 | H | Eigenschaften | F-. P · C- |
7 |
S
5 |
H | H | Ή | Kristallform ..... | 278 - 280 |
8 | VJl | CH5 | CH5 | H | farblose, nadel-· artige JKristalle |
246 - 248;5 |
9 | VJl | H | H | CH5 | Il | 196 - 198;5 |
■ 10 | VJl | H | CH5 | H | Il | 191 - 192;5 |
11 - | 6 | H | H | H | Il | 241;5 - 244 |
12 | 6 | H | CH5 | CH5 | Il | 207 - 210,5 |
13 | 6 | H | CH5 | . H | Ii | 172 - 175;5 I |
14 ■ | 7 | H | Il | 262 ·- 264 | ||
Il |
U)
Tabelle IV (Fortsetzung)
cd
ο co
OO
cn co
CD CXl
15 | 7 | H | CHj | CHj | farblose,nadela^- ,' tige Kristalle.,. |
205 - 2O6;5 |
16 | 8 | H | H | H | ti | 227,5 - 229 |
17 | ' 8 | H | CHj | H | Il | 184 - 186 |
18 | 8 | H | CHj | CHj | " | 232,5 - 236,5 |
19 | VJl | H | C2H5 | "η | Il | 247 - 248 |
20 | 5 | CHj | CHj | H | It | 148 - 149 |
21 | 5 | CH2-CH=CH2 | CHj | H | ■ 11 | 144 - 145 |
22 | ..5 | CR2-(Q) | CHj | H | tt | 157 - 160 |
23 | 6 | H | C2H5 | ' H | • It | 197 - 198 |
24 | 6 . | CH2-(O) | CHj | H ■ | It | 148 - 149 |
25 | 7 ' | H | C2H5 | H | Il | 194 -197 |
26 * |
7 | C2H5 | C2H5 | H | It | 78 - 79 |
27 | 8 | CH2^o) | C2H5 | H | Il | HS - 150 |
28 * | .8 | H ■ | C2H5 | H | tr | 175 - 180 |
U) co
*
* |
• | * | • H H |
] | R2 | Tabelle V | '" Eigenschaften.. | F.p. 0C | 2559509 | |
Stellung | .CHj . | CHj C2H5 |
Kristallform. . | 280 - 281 282 - 284 |
||||||
Beispiel | —jies ■ Substituents |
H | CHj | farblose,flocken artige Kristalle - farblo s e,nadelar tige Kristalle |
225 - 227 | I | ||||
,· Λ | in in | CH2-® | CHj | Il | 276 - 279 | U) VD |
||||
(O | Nr «ι | 5 | H | CHj | 0-C-COOH | Il | 186 - 187 | I | ||
(DO | 29 30 |
• 6 · | " C2H5 | CHj | It | 216 - 218 | ||||
'Ti | 31 | 6 | H | C2H5 | H H |
Il i · |
137, - 139 | |||
'10
CD (Tt |
32 | 7 | H | H- | H | H | 278 - 281 | |||
35 " | 7 | CHj | H | Il | 217 - 218 | |||||
34 | 8 | H | ti | |||||||
35 | 8 | CHj | ||||||||
36' | H | |||||||||
37 | H | |||||||||
CHj | ||||||||||
Beispiel 36
Zu 15 g 5-(6'-eyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man
150 Bu. Wasser, 150 ml Dioxan und 25 g Natriumhydroxid und
die entstehende Mischung wird 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt,
durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um
Kristalle abzuscheiden. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus
Methanol umkristallisiert; man erhält 13 g 5-(6*-Carboxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 138 bis 1420C.
Entsprechend Beispiel 5 werden die in den folgenden Tabellen VI und VII dargestellten Verbindungen hergestellt.
609853/1054
O (CH2 )mC (CH2J11COOH R1 |
"BelspTel ...Nr. |
Stellung d. Substituen- ten |
H | R5 | Eigenschaften ·, | R'.p. (0C) |
39 | 5 | H | (CH2)5 | Kristallform | 212 - 215 | |
40 | 5 | H | (CH2)4 | farbloser,amorphen Feststoff |
175 - 177 | |
' 41 | 5· | H | (CH2)I0 | »t | 132 - 133 | |
42 | 5 | CH2C6H5 | CH3 CH2CHCH2 |
f arblo s e, nactelar- tiee Kristalle |
195 - 198 | |
43 | 5 | CH2CH=CH2 | (CH2)2 | Il | 185 - 188 | |
44 | 5 | (CH2)5 | farblos er,amorphen Feststoff |
•108 - 110 | ||
farblose,nadelar-' tige Kristalle ^ |
Tabelle VI (Fortsetzimg) .
cr>
O
CO
CJO
45 | 6 | . H | (CH2)4 | farblose ,riadelarti- ge Kristalle |
185 - 187 |
46 | 6 | H | (CH2)6 | farbloser,amorpher Feststoff |
179 - 181 |
47 | 6 | H | (CH2 )10 | färblose,riadelartl-" ge Kristalle |
140 - 143 |
48- | 6 | H | CH^ CH2CHCH2 |
farbloser,amorpher Feststoff |
173 - 174 |
49 | 6 | H | CH3 1 ° CH2CH2CH |
farblo s e,nadelarti ge Kristalle |
2Ql - 203 |
50 | 6 | CH3 | (CH2)3 | It | 156 - 159 |
51 | 6 | CH2-CH=CH2 | (CH2)6 | Il | 95 - 97 |
52 | 7 | H. | (CH2)3 | Il | 207 - 209 |
53 | 7 | H | (CH2)5 | Il | 181 - 183 |
54 - | 8 | H | (CH2)6 | (I | 192 - 195 |
cn co cn ο co
CD O CO OO
·.. . 0(CH2)mCH(CH2)nC00H I J1 ·. · · |
Stellung~d7 jSubstituen- ten |
■ ' , *1 | (CH2)mCH(CH2)n | ".^Eigenschaften | F..p. (0C) |
Bei spXel __Nr_? J |
VJl | H | (CH2) j | Kristallform.. | .241 - 243 |
55 | 5 | H | (CH2)4 | ;farbios e,nadelar- f] era ^1 o+allß—— |
196 - 197 |
. 56 | VJl | H | (CH2 )6 | If | 163 - 165 |
57 | 5 · | C2H5 | (CH2 )3 | ft | 125 - 126 |
58 | 6 | H | (CH2)3 | It | 257 - 258 |
59 | 6 | H | (CH2J6 | tt | 201 - 203 |
60 | ti |
Beispiel 61
2,5 g 5-(if-Carboxy)-propoxy^^-dihydrocarbostyril werden
zu 50 ml Äthanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff., gegeben und die entstehende Mischung wird 10 Stunden am Rückfluß erwärmt.
Nach der Umsetzung wird das Äthanol bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die entstehende
Lösung wird in 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Viasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend
wird die Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform durch Destillation
entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert;
man erhält 2,1 g 5-(1 '-A'thoxycarbonylJ-propoxy-S^-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 108 bis 109°C.
2»3 g 6-(1'-Carboxy)-äthoxy-carbostyril und 1,5 g Cyclohexanol
werden zu 50 ml Benzol gegeben und die entstehende Mischung wird 15 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung
am Rückfluß erwärmt (wobei man das gebildete Wasser aus dem System entfernt). Nach der Umsetzung wird das ■
Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand
wird in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5#iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in
der angegebenen Reihenfolge gewaschen und die Chloroformschicht
wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Chloroform durch Destillation entfernt,
und der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,2 g
6-(1'-Cyclohexyloxycarbonyl)-äthoxy-carbostyril in Form farbloser,
nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 162 bis 163°C.
609853/1054
Beispiel 65
2,5 g 7-O '-Carboxy)-propoxy~3,4-dihydrocarbostyril werden
nach und nach zu einer Lösung aus 2 g Thionylchlorid in 20 ml n-Aiaylalkohol unter Rühren und Außenkühlung mit Eis gegeben
und die entstehende Mischung wird bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 200 ml Äthylacetat gegossen, mit Äthylacetatlösun&,
5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in
der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Äthylacetat
durch Destillation entfernt und der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther
umkristallisiert; man erhält 2,2 g 7-0'-n-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 78 bis 8O0C.
Entsprechend Beispiel 61 werden die in den folgenden Tabellen VIII und IX angegebenen Verbindungen hergestellt.
609853/105
CD
CO
cn co
ο cn
ι2 \ P • ' CCX R1 |
"Be'lipiel" • Nr. |
-Stellung d. Substituen- - . ten |
H | R2 | > | R5 · | CH5 | Eigenschäften, ' | Fp... (Kp. ) 0C |
64 | VJI | H | H | H | H-C5H11 | Kristallform | 179 ■- 180 | ||
65 | 5 | H ■ | H | . H | CH2-O | farblo s e,nadelar- tige Kristalle |
144 - 145 | ||
66 . | VJl | H | H | H | ® | Il | 163 - 164 | ||
* 67 |
VJI | H | H | H | CH5 | It | 162 - 163 | ||
68 | VJl | H | • H | n-C5H7 | It | .137 - 138 | |||
69 | .5 | CH5 | H | Il | 111 - 112 | ||||
Il |
cn co cn O co
Tabelle VIII (Fortsetzung)
CD O CO OO
70 | VJl | H | CH5 | H | ISO-O3H7 | farblo s e,nadelar- .tige. Kristalle |
134 - 135 |
71 | 5 | η .; · | CH5 | H | H-O4H9 ■ | ti | 103 - 104 |
72 | 5 | H. | CH5 | H | ^C5H11 | It | 102 - 103 |
73 | 5 | K | H | 1-O5Hi1 | It | 107 - 108 | |
74 | 5 | H | JF- | H | tt | 132 - 134 | |
75 | 5 | H | CH5 | H | (e) | tt | 116 - 117 |
76· | 5 | H | C2H5 | H ' | 1-C5H7 | It | 120 - 121 * |
77 | 5 | H | C2H5 | H | n-Butyl | It | 77 - 78 |
78 | VJl | H | C2H5 | H | 1-O5H11 | Il | 92 - 93 |
79 | VJI | H | C2H5 | H | CH2O | tt I |
109 - 110 |
80 | VJI | H | C2H5 | H | tt . | 123 - 124 |
Tabelle VIII (Fortsetzung)
81 | VJl | CHj | CHj | H | C2H5 | rarblose,nääelar- tige Kristalle |
44 - 45 |
, 82 | 5 | OH2-O | CHj | H | C2H5 | It | 75 - 78 |
83 | 5 | CH2-CH=CH2 | CHj | H | C2H5 | farbloses öl | (Kp0%5 157 - 158) |
84 | 5 | CHj | C2H5 | H | C2H5 | Il | (Kp0f6 160 - 162) |
85 | 5 | CH2"O | CHj | H | H-C5H11 | Il | (Kp0#6 211 - 213) |
86 | 6 | H | H | H | CHj | "farblose", nadelär- tigelfr istalle ' |
155 - 156 |
87 | 6 | H . | H | H | H-C4H9 | Il | 118 - 119 |
88 | 6 | H | H | H | 1-C5H11 | Il | 77 - 78 |
89 | * 6 |
H. | H | H | CH2-Q | 11 | 151 - 152 |
90 | 6 | H | CHj | H | CHj | M | , 139 - 140 |
91 | 6 | H | CHj | H | .1-C3H7 | Il | 125 - 126 |
Tabelle VIII (Fortsetzung)
92 | 6 | H | CHj | H | Xi-O4Ho. | ■ farblo s e,hädelar- tlge Kristalle |
102 - 103 |
93 | 6 | H | CHj | H | B-C5H11 | tt | 88 - 89 |
94 | 6 | H | CHj | H | /-CH2CHj sCH2CH2CHj |
farblöse,plätt- chenart.Kristalle |
95 - 96 |
95 . | 6 · | H | CHj | H | farblose^nadelär= tige.. Kristalle |
121 - 122 | |
96 | 6 | H | CHj | H | CH2"O | färblo s"e7plä"t~t- ~" xhenart.Kristalle |
152 - 153 |
97 | 6 | H | C2H5 | H | C2H5 | If | 86-87 |
98 | 6 | H | C2H5 | H | U-CjHy | farblose,nadelar- tige.Kristalle |
100 - 101 |
99 ' | 6 | H | C2H5 | H | i-CjH7 | Il | 112 - 113 |
100 | 6 | CHj | CHj | H | C2H5 | farbloses öl | (Κ*Ό.65 17° - 172) : |
101 | 6 | CHj | C2H5 | H | C2H5 | it | 1 (Kp0>6 160 - 162) |
• 102 | 6 | OH2-O | CHj | H | C2H5 | ti | (Kp0.8 185 - 188) |
Tabelle VIII (Portsetzung)
O
(O
OO
CJT
U)
103
104
105
106
107
108
109
.H
CH-:
CH5
CH;
C2H5
C2H5
CH.
C2H5
CH2-O
CH5
C2H5
CH2-
~färblö s e t nä'delärtige
Kristalle
farblose,plättchen·
artige Kristalle
artige Kristalle
farbloses Öl
färblose,plättchen
artige .KrjLsialle
artige .KrjLsialle
f ärblo s e, nad el.autige
Kristalle
85 - 86
98 - 99
83 - 85
(Kp2 188 - 190)
103 - 104 ,
71 - 72
99 -
O CO
cn co
α cn
0-C-COOR5
Beispiel .■—Mr* j |
Stellung des Sübstltüenten |
% | R2 | Rj | S5 | Eigenschaften | PP. (.Kp.) 0C |
110 | VJl | H | H | H | CHj | Kristallform' '_ | 256 *■ 258 |
111 | 5 | H. | CHj | H | CHj | farblose ,"nadelt"· .artige Kri stalle |
196 - 198 |
112 | 5 | H | CHj | H | n-C3H7 | ti | 153 - 154 |
113 | 5 | H | CHj | H | .«Λ. ... | Il | 182 - 183 |
114 | 5 | H | CHj | H | U-C5U11 | Il | 151 - 152 |
115 | 5 | H | CHj | H | It | 176 - 177 | |
- |
tn cn cn ο
to
Tabelle IX (Fortsetzung)
cn
O CD OO
cn co
cn
116 | 5 . | H | CHj | H | C2H5 | farbXose,nädel- artige^ Kristalle |
182 - 183 |
117 | 5 | H | C2H5 | H | Ji-C4H9 | 147 - 149 | |
118 | 5 | H. | C2H5 | H | C2H5 | ή | 144 - 145 |
119 | 5 | CH3 | CH3 | H | C2H5 | 69 - 71 | |
120 | 5 | C2H5 | CH3 | H | CH3 | farbloses öl | (Kp0 8 185 - 187) |
121 | 6 | H | H | H | C2H5 | "Tarblöse^nadel- " . jart ige JCri s t all e_ |
204 - 206 |
122 | 6 | H | CH3 | H | n-C4Hg | ti | 159 - 161 |
. 123 | 6 | H | CH3 | H | C2H5 | M | 136 - 137. |
124 | 6 | H | C2H5 | H | η-Ο3Ηγ | Il | 129 - 130 |
125 | 6 | H | C2H5 | H | = C2Hj |
W
\ |
120 - 122 |
126 | 7 | H | CH3 | CH3 | H | 137 - 140 | |
UI
Tabelle IX (Fortsetzimg)
127 | 7 | C2H5 | C2H5 | H | C2H5 | i farbloses Öl | (Kp0 4 183 - 184) |
128 | 8 | H | H | H | C2H5 | farblos e,nadel^" .artige .Kristalle |
119 - 120 |
129 . | 8 | H | CH5 | CH3 | C2H5 | ti | 126 - 128 |
Beispiel 130
4f0 g 5-(4'-Carboxy)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 40 mg
p-Toluolsulfonsäure werden zu 40 ml n-Propanol gegeben und
die entstehende Mischung wird 10,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen gibt man zu der Reaktionsflüssigkeit 50 ml
Chloroform und 50 ml einer 5%igen v/äßrigen Natriumhydroxidlösung und schüttelt. Anschließend wird die organische Schicht
abgetrennt, mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxid lösung und
Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
anschließend durch Destillation entfernt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält ^1O g 5-(4f-Propoxy-carbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 94 bis 96°C.
Beispiel Ί31
2,7 g 5-(3'-Carboxy)-propoxy-N-äthyl-3,4-dihydrocarbostyril,
20 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,9 g n-Amylalkohol werden zu
27 ml gereinigtem Benzol gegeben und die Mischung wird 13»5 5tunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung
unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und zu dem Rückstand
gibt pan 50 ml Chloroform und 50 ml einer 5%igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung und schüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt
und der Rückstand wird der fraktionierten Destillation unterworfen, wobei man 3»1 g 5-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-N-äthyl-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen Öls erhält, Kp. Q 5 202 bis 204uC.
609853/1054
Beispiel 132
4,2 g 6-(6l-Carboxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril, 40 mg
p-Toluolsulfonsäure und 1,6 g Benzylalkohol werden zu 42 ml
gereinigtem Benzol gegeben und die entstehende Mischung wird 15 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung
am Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit auf gleiche-Weise wie in Beispiel 131 beschrieben
behandelt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält 4,8 g 6-(6'-Benzyloxycarbonyl)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 98 bis 100°C.
Entsprechend Beispiel 130 werden die in den folgenden Tabellen X und XI aufgeführten Verbindungen hergestellt.
609853/1054
co
co co cn co
ο cn
0(CH2)mC(CH2)nC00R5
flr^o .
* BeTspieli Nr, _ J |
Stellung de Substituen- ten |
H |
(CH2JnC (CH2 )n
R3 |
C2H5 | Eigenschaften | Kristallform | FP. ( Kp.) 0C |
133 | VJl | H | (CH2) j | n-C3H7 | farblose,nadel artige. Kristalle. ." |
171 - 173 · | |
134 | 5 | H | (CH2J4 | i-C5Hii | It | 130 - 131 | |
135 | VJl | H . | (CH2)4 | C2H5 | !I | 134 - 136 | |
136 | VJI | (CH2)6 | ti | » 138 - 139 | |||
cn co cn O
cn
Tabelle'X (Fortsetzung)
ca
LOI
Crt COt
CDi
cm
137 | VJI | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | farblos e,nadel- artige Kristalle |
111 - 112 |
138 | Il | C2H5 | (CH2)5 | C2H5 | farbloses öl | (191 - 193/0,55) |
139 | Il | H | CHr5 I * CH2CHCH2 |
C2H5 | ■"färBlöseVnacler- artige Kristalle |
148 - 149 • * |
140 | 6 | H | (CH2)3 | C2H5 | Il « | . 130 - 132 |
141 | Il | H | (CH2)3 | H-C5H11 | • Il |
96 - 97 |
142 | Il | H | (CH2)6 | C2H5 | Il | 129 - 130 . |
143 | Il | ' H | (CH2)6 | CH2C6K5 | 11 | 141 - 143 |
144 | , Il | CH3 | (CH2)3 | C2H5 | It | 89 - 90 |
UI
ο co οο
OT.
co
cn
0(CH2)mC (CHg)nCOOR5
cn co cn O CD
Beispiel | Stellung ;.r des Substituent |
H | (CHg)1nCH(CHg)n R3 |
C2H5 . | Eigenschaften | F p. (.Kp.) 0C |
145 | VJl | H | (OHg)3 | 1-C3H7 | Kristallfonn | 114 - 116' |
146 | 5 | H | • (CH2), | H-C5H11 | ' farblose,nadel artige Kristalle |
128 - 130 |
.147 |
*
5 |
H | (CH2 )3 | 11 | 112 - 114 | |
148 | VJl | (CH2)3 | It | 122 - 124 t |
||
11 |
CX)
Tabelle XI (Portsetzung)
CD
co cn co
O CJl
149 | 5 | H | (CH2)4 | O2H5 * | f arblose^nadel^" ~ -artige.Kristalle |
118 - 120 |
150 | 5 | H | (CH2)4 | *-C 5%l | It | 96 - 98 |
151 | 5 | H . | (CH2)6 | C2H5 | * Il |
98 - 100 |
152' | • ·5 | H | (CH2)6 | H-C4H9 | Il | 79 - 81 |
153 | 5 | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | Il | 84 - 86 |
154 | 5 | H | (OHg)10 | C2H5 | Il | 97 - 99 |
155 | 5 | H | CH* 1I CH2CHCH2 |
C2H5 | Il | * 95 - 97 |
156 | 5 | H | CH3 CH2-CH-CH2 |
„.., | 'it | 84 - 85 |
157 | 5 · | C2H5 | (CH2J3" | C2H5 | farbloses Öl | ' (189 - 191/0,9) |
158 | 5 | CH2CH=CH2 | (CH2)3 | 1-C3H7 | Il | (185 - 187/0^8) |
VO I
Tabelle XI (Fortsetzung)
σ» ο co
co cn co
CD cn
159 | VJl | OH2-O | (CH2)2 | n-C4H9 | f arblo s e, nadel- . artige JKristalle.. |
..46 - 48 |
160 | 6 | H | (CH2)3 | O2H5 | Il | 136 - 137 |
• 161 | 6 | H | (CH2)3 | O2H5 | n | 113 - .115 |
162 | 6 | H | (CH2)3 | 1-O3H7 | Il | 104 - 105 |
163 | 6' | H | (CH2)4 | H-C5H11 | Il | 75 - 77 |
164 | 6 | H | (CH2)4 | '2H5 | Il | 115 .- 118 |
165 | 6 | H | (CH2)6 | H-C5H11 | Il | 72 - 74* |
166 | 6 | " H | (CH2)10 | C2H5 | Il | 103 - 105 |
167 | * 6 |
H | CH3 CH2-CH-CH2 |
C2H5 | K | 99 - 102 |
168 | 6 | "H | CH3 CH2-CHrCH2 |
C2H5 | t» | 59 - 61 |
169 ' | 6 | H | CH2^ | Il | 63 - 64 | |
Tabelle XI (Fortsetzung)
170 | 6 | E | CH* I CH2CH2CH |
C2H5 | farbloses öl | (206 - 208/0,6) |
171 | 6 | CH3 . | (CH2)3 | C2H5 | (197 - 199/0/7) | |
172 | 7 | H | (CH2)5 | C2H5 | "farblos e,nadel- artige Kristalle. |
71 - 72 |
173 | 7 | H | (CH2J5 | n-C4H9 | ti * |
82 - 84 |
174 | 8 | H. | (CH2)2 | 11-C3H7 | TärblöseTflocken artige Kristalle · |
86 - 87 |
175 | 8 | .H | (°H2)6 | 21-C3H7 | farbloses Öl | (213 - 214/0^6) |
Beispiel 176
Zu 2,5 g 5-Äthoxycar"bonylmethoxy-3i4-dihydrocarbostyril fügt
man 8 ml Ammoniakwasser,und die entstehende Mischung wird
1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; es scheiden sich. Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration
gewonnen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 1,5 g. einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen
Kristallen, Fp. 293 bis 2970C. Entsprechend der NMR-, IR und
Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5-Carbamoylfliethoxy-3,4-dihydrocarbostyril
ist.
Beispiel 177
Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt
man 6,8 ml Isopropylamin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende
Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch
Filtration gewonnen und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,5 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen
Kristallen, Fp. 208,5 bis 209,5°C. Entsprechend der NMR-, IR- und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung
5- (N-Isopropylcarbamoyl)-methoxy-3,4-dihydro carbostyril
ist.
Beispiel 178
Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man
10 ml Piperidin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend wird
die Reaktionsflüssigkeit zur Trockene eingedampft und das Konzentrat in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird
mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird durch Destillation entfernt.
Der Rückstand wird aus Ligroin-Äthanol umkristallisiert; man
erhält 0,3 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 179 bis 180,5°C. Nach der NMR-, IR- und
Elementaranalyse wird festgestellt, daß die Verbindung 5-(i!-
Piperidinocarbonyl)-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril ist.
Θ098Β3/105
— DO —
Beispiel 179
Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man
6,S ml Morpholin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung
5 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration
entfernt und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,3 g einer Verbindung in JForm von farblosen, nadelartigen Kristallen,
Fp. 217 bis 218,5°C. Nach der NMR-, IR- und Elementaranalyse
stellt man fest, daß die Verbindung 5-(i'-Morpholinocarbonyl)-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril
ist.
Beispiel 180
Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man
8,7 ml Benzylaiain und 13 ml Wasser, und die entstehende Mischung
wird bei Zimmertemperatur gerührt; es scheiden sich.Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt
und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 1,9 g einex· Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen,
Fp. 242 bis 243°C. Mit der NMR-, IR- und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5-(N-Benzylcarbamoyl)-niethoxy-3»4-dihydrocarbostyril
ist.
Entsprechend dem in Beispiel 176 beschriebenen Verfahren werden die in der folgenden Tabelle XII aufgeführten Verbindungen
hergestellt.
/mc/
Stellung d. Substltuen- ten |
Ri | R2 | > o-c-c |
Tabelle XII | 30N<; | R7 | T» C C C C C .ζ |
Eigenschaften | F p. (0C) | 0 π π D η D O |
|
• | H | H | *3 | R6 | H | Kristallform | 244 - 246,5 | ||||
Beispiel Nr1J |
6 | H | K | H | H | H | farblo s e,nadel artige Kristalle |
218 - 219 | |||
181 | 7 | H | H | H | H | H | 244 - 245,5 | ||||
182 | 8 | CH3 | • H | H | H · | H | 11 | 246 - 247;5 | t | ||
163 | 5 | H | CH3 | H | H | H | 268 - 269 | ||||
184 | H | CH3 | H | H | H | färblo s er,amorpher Feststoff -__.t |
216 - 222^5 | ||||
185 | . 5 | H | H | CH3 | H | CH3 | farblose,prismen- ' artige Kristalle |
184 - 186 | |||
186 . | 5 | H | CH3 | farblose,nadel- . artige Kristalle |
|||||||
187 | |||||||||||
Beispiel 186
Zu 2,6 g N-Äthyl~5-(3l"äthoxycarbon3'-l)'-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
fügt man 10,5 ml Benzylamin und 10 ml Wasser und
rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle
werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkkristallisierc;
man erhält 1,9 g N-Äthyl~3~(3'-benzylcarbainoyl)-propoxy~3»4-dihydrocarboötyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs, Fp, 131 bis 134°C.
B e i jLPA e :i
Zu 2,6 g 8-(4f-Äthoxycarbonyl)-butoxy-carbostyril gibt man
8 ml wäßriges Ammoniak und rührt die entstehende Mischung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle
ab'. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt
und dann aus Methanol umkristallisiert; -aan erhält
2,1 g B-(4I-Carbamoyl)-butoxycarbostyril in Fora nadelartiger,
farbloser Kristalle, Fp. 178 bis 1800C.
Entsprechend Beispiel 103 werden die folgenden Verbindungen
hergestellt.
Beispiel 190
6-[3l-(tI-n-Propylcarbanioyl)-2I-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
farbloser,, amorpher Feststoff» Fp. 149 bis 1500C.
Beispiel 191
5-(3f-CarbamoyI)~propoxycarbostyril, farblose, nadelartige
Kristalle, Fp, 252 bis 2550C.
Beispiel 192
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr
4 Stunden in eine Lösung, die 6 g wasserfreies Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 25 g 5-(4I-Cyano)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthält, unter Rühren eingeleitet, wobei
609853/1054
die Temperatur bei -10 bis -5°C durch äußeres Kühlen mit Eis-Methanol
g;halten wird. Die Lösurg wird 20 Stunden bei dieser
Temperatur gerührt und dann in 50 ml 2O?6ige ChIo rwass er stoff säure
gegossen, während die Temperatur bei 30 bis 400C gehalten
wird. Nachdem man 10 Minuten bei 30 bis 40°C gerührt hat,
wird dir; Lösuag mit Äthylacstat extrahiert, die Äthylacetatschicht
wird mit Wasser, gesättigtein Natriumbicarbonat in
Wasser und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. t>as Lösungsmittel wird, anschließend entfernt und der Rückstand wird axis
!'!ethanol umkristallisiert, wobei man 12 g 5-(4'-Äthoxycarbonyl) butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 118 bis 120°C.
Wasser und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. t>as Lösungsmittel wird, anschließend entfernt und der Rückstand wird axis
!'!ethanol umkristallisiert, wobei man 12 g 5-(4'-Äthoxycarbonyl) butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 118 bis 120°C.
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr
5 Stunden in aine Lösung eingeleitet, die 7 g wasserfreies Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 26 g N-Äthyl-5-(3f~cyano)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril
enthält, wobei man
rührt uiid die Temperatur durch äußeres Kühlen mit Sis-Methanol bei -10 bis -50C hält. Die Lösung wird 15 Stunden bei dieser
Temperatur gerührt und dann in 50 ml 2Oj6ige Chlorwasserstoffsäure gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 40 C hält. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur während 10 Minuten wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die- Äthylacetatschicht wird mit Wasser, Natriumbicarbonat-gesättigtem Wasser und
Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert; man erhält 15 g N-Äthyl-5~(3l-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen
Flüssigkeit, Kp. Q g 189 bis 1910C
rührt uiid die Temperatur durch äußeres Kühlen mit Sis-Methanol bei -10 bis -50C hält. Die Lösung wird 15 Stunden bei dieser
Temperatur gerührt und dann in 50 ml 2Oj6ige Chlorwasserstoffsäure gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 40 C hält. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur während 10 Minuten wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die- Äthylacetatschicht wird mit Wasser, Natriumbicarbonat-gesättigtem Wasser und
Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert; man erhält 15 g N-Äthyl-5~(3l-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen
Flüssigkeit, Kp. Q g 189 bis 1910C
B eis ρ i e 1 e 194 bis 259
Entsprechend Beispiel 193 v/erden die in den folgenden Tabellen
XIII und XIV angegebenen Verbindungen hergestellt.
BAD OBiQlNAL
609853/1054
R2
0-0-000E5
0-0-000E5
Beispie Nr. |
1 Stellung des Substituents |
H | R2 | H | • % - | . Eigenschaften* ; | Pp. ( Kp.) 0C |
194 | 5 | H | H | H | C2H5 | Kristallform ■ | 146 - 148 |
195 | 5 | H | CH5 | CH5 | C2H5 | farblose,nadel-j artige Kristalle |
114 - 118 |
196 | 5 | CH5 | CH5 | H | C2H5 | tt | 121,5 - 122;5 |
197 | 5 | ' H | H | H . | C2H5 | It | 64; 5 - 66;5 |
198 | 6 | H | H | H | C2H5 | t» | » 129 - 132;5 |
199 | 6 | • CH5 | C2H5 | η | 111 - 113 | ||
II |
Cn CO cn O
CO
N ■Ρ G) CQ
O
I VD O H |
in | • |
in
OJ O |
tt I UN OJ er» |
94 - 99 |
in
VO OJ H I in OJ H |
O
CD • H I |
144 - 145 |
a
* VO H I KN VO H |
. 162 - 163 | |
= | O | £ |
£
* |
£ | £ | £ | em | ||||
' OJ
O |
i | df OJ O |
OJ
O |
in
m OJ O |
in
O h |
OJ
g |
Θ | ||||
W | m | W | W | if | W | W | W | ||||
W | W | I* | M | W | W | W | |||||
> | .202 | m | m ■ | W * | W | W | W | ||||
ω | ω | co | in | in | in | in | |||||
201 | 203 | 204 | 205 | 206 | 2*02 | 208 | 602 | ||||
950 in KN £- OJ |
|||||||||||
©J i © οι <d w1 (O ι ο ο : cd ti <H ctf |
|||||||||||
in »S, |
|||||||||||
if | |||||||||||
VO | |||||||||||
200 |
609853/1054
Tabelle XIII (Fortsetzung)
σχ ο co oo
Cn
co
CD CJl
210 | VJl | H | CHj | H | CHj | farblose,nadel- : .artige Kristalle,. |
137 - 138 |
. 211 | 5 | H | H | H | H-C3H7 " · | ti | . Ill - 112 |
212 | 5 | H - | H | H | ISO-C3H7 | ft It |
1·34 - 135 |
213 | 5 | H | H | H. | n-C4H9 | ti | 103 - 104 |
214 | VJl | K | H | H | I1-C5H11 | tt | 102 - 103 |
215 | VJI | H | H | Ή | 1SO-C5H11 | tf | 107 - IOC |
216 | VJI | H | η' | H | CH2~C3 | tt | 132 - 134 |
217 | 5 | E | H | H | <D | ti | 116 - 117 |
218 | 5 | H | C2H5 | H | C2H5 | ti | 108 - 109 ι |
219 | 5 | H | C2H5 | H | ISO-C3H7 · | tt I |
120 - 121 J |
220 | VJI | H | C2H5 | Jl-C4Hg | It | 77 - 78 | |
cn co cn O CD
1T1
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Z3-Ul
221 | 5 | H | C2H5 | H | Is0-O5H11.. | farbiose,nääei*^ .artige. Kristalle |
92 - 93 |
222 | 5 | H | C2H 5 | H | °Η2Ο | ti | 109 - HO |
223 | 5 | H . | . =2% | E | (E) | tt | 123 - 124 |
224 | 5 | CH3 | CH3 | H | C2H5 | ti | 44 - 45 |
225 | 5 | CH2-O | CH3 | H | C2H5 | 11 | 75 - 78 |
226 | 5 | CH2-CH=CH2 | CH3 | H | C2H5 | farbloses.öl | (Kp0 5 157 - 158) |
227 | . 5 | CH3 | C2H5 | H | C2H5 | ti | .(Kp0 6 160 - 162) |
228 | 5 | OH2HQ | CH3 | H | H-C5H11 | öl" | (Kp0 6 211 - 213) |
229 | β | H | H | H | CH3 | f arbXö s e', na'del^·"" " artige Kristalle |
155 - 156 |
230 | 6 | H | H | H | η-04Η9· | Il I |
118 - 119 |
231 | 6 | H | H | H | . iso-C CjH11..- | 77 - 78 |
Tabelle XIII (Fortsetzung)
OT
O
CO
OO
Ol
CaJ
232 | 6 | H | H | H | OH2-O | f arblos e~p nädel- artige _Kristalle^ |
151 - 152 |
. 233 | 6 | H | CH3 | H | CH5 | tt | 139 - 140 |
234 | 6 | H - | CK5 | H | ΐ30-05Ηγ | rt | 125 - 126 |
235 | 6 | H | CH3 | H | η-ΟψΗα, | It | 102 - 103 |
236 | 6 | H | CH5 | H | U-C5H11 | I! | 88 - 89 |
237 | 6 | H " | CH5 | .H | ^CH2CH5 CH ^CH2CE2CH5 |
Tär&ld s e, plättche: artige Kristalle |
1- 95 - 96 |
238 | 6 | H | CK5 | H | (η) | farblose,nadel- . artige Kristalle |
121 - 122 |
239 | 6 | H | CK5 | H | CH2<3 | ι farblose ,plättche: '.artige Kristalle |
1^ 152 - 153 |
240 | ' 6 | H | C2H5 | H | C2H5 | 86 - 87 | |
241 | 6 | H | C2H5 | ' H | η-σ5Ηγ | f arbiö s~e, na.d un artige Kristalle |
100 - 101 |
242 | 6 | H | C2H5 | H | 1SO-C5Hy | It | 112 - 113 |
cn co cn O LD
Tabelle XIII (Fortsetzung)
CD O CD OO
cn
CO
cn •J?»
243 | 6 | CHj | CHj | H | C2H5 | farbloses öl | fc*O,65 17° - 172)- |
244 | 6 | CHj | C2H5 | H | C2H5 | It | (Kp0 g 160 - 162) |
245 | 6 | CH2-Q | CHj | H | C2H5 | ti | (Kp1 8 185 - 188) |
246 | 7 | H | CHj | H | C2H5 | tf arblo s e, nadelt artige ^Kristalle |
85 - 86 |
247 | 7 | H | CHj | CHj | CH2-O | tt > |
98 - 99 |
248 | 7 | H- | C2H5 | H | C2H5 . | f arblose, plä tische artige Kristalle |
a" 83 - 85 |
249 | 7 | • H | C2H5 | •Η | H-C5H11 | farblose,nadel- · artige Kristalle |
78 - 80 |
250 | 7 | C2H5 | C2H5 | H | C2H5 | farbloses Öl | (KP2 0 188 - 190) |
251 | • 8 |
H | CHj | H | CHj | farblose,plättche artige Kristalle |
1- 103 - 104 |
252 | 8 | H | C2H5 | H | C2H5 | farblose,nadel artige,Kristalle, |
71 - 72 |
253 | 8 | CH2-O | C2H5 | H | CH2-O | Il | • 99 - 101 |
cn O CD
-3
Tabell« XIV
OCH2CH2COOH
Beispiel Nr'. | Stellung des Substituenten |
R1 | Eigenschaften | t Fp. ■ 0C |
254 | 5 | H | Kristallform | 221 - 224 |
255 | 5 | CH2CH2COOH | farblose,nadel artige Kristalle |
222^5 - 224 |
256 | 6 | ■ E | ti | 188 - 190,5 |
257 | 6 | CH2CH2COOH | ti | 167 - 169 |
' 258 | 7 | F I 111 » |
ti | 161 - 164.5 |
259 | 7 | CH2CH2COOH | tt | 157 - 159 |
tt |
cn co cn O
Beispiel 260
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 5 Stunden in eine Lösung eingeleitet, die 11g wasserfreien
Amylalkohol, 300 ml wasserfreien Äther und 23 g 6-(3f-Cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthält, wobei man rührt und die Temperatur durch Außenkühlung mit Eis-Methanol bei
-10 bis -5°C hält. Die Lösung wird bei dieser Temperatur weitere 15 Stunden gerührt und dann in 50 ml 2O?6ige Chlorwasserstoff
säure gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 400C hält. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur während
15 Minuten wird die Lgsung mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser, mit Wasser, das mit
Natriumbicarbonat gesättigt ist, und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert;
man erhält 14 g 6-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydro
carbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 75 bis 77°C.
Entsprechend Beispiel 192 werden die in den folgenden Tabellen XV und XVI angegebenen Verbindungen hergestellt.
609853/1054
CD CD CD OO
Be'ispie3 ·— Nr.-) |
Stellung d Substitu-. enten -_· |
H | H2 (CH2 )mC (CH2Jn . R3 |
R5 | * Eigenschaften | Fp. (;κρ.) ©Ο |
261 | 5 | H ' | (CH2)3 | C2H5 | Kristallform : | 114 - 116 * |
262 | 5 | H | (CH2)5 | i~C-rHrr | farblose,nadel artige Kristalle |
128 - 130 |
263 | 5 • |
H- | ' (CH2)5 | H-C5H11 | Il | 112 - 114 |
264 | VJl . | - H | (CH2)3 | ® | ft | ' 122 - 124 |
265 | VJl | (CH2)4 | ,,. | ' 94-96 | ||
Il |
Tabelle XV (Fortsetzung)
CT) O CD OO
cn
CO
cn
266 | VJl | . H | (CH2)4 | ' 1-C5H11 | •farblose,nadel-- .'. arti£e__Kristalle |
96 - 98 |
267 | 5 | H | (CH2)6 | C2H5 | tt | 98 - 100 |
268 | VJl | H . | (CH2)6 | -C4H9 | It | 79 - 81 |
269 | 5 | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | tt | 84 - 86 |
270 | VJl | H | (CH2)10 | 2 5 | t» * |
97 - 99 |
271 | VJI | H | CH3 CH2CHCH2 |
C2H5 | It | 95 - 97 m |
272 | 5 | H | CH3 CH2CHCH2 |
,-C4H9 | tt | 84 - 85 |
273 | • 5 | C2H5 | (CH2J3 | H-C5H11 | 1 farbloses Öl" | (202 - 204/0,5) |
274 | 5 | CH2CH=CH2 | (CH2 )3 | i-C3H7 | i i . ; . , , t» |
'(185 -187/Ό;8) |
275 | 5" | • CH2C6H5 | (CH2)6 | .IX-C4Hg _ | ' far bios e ,"nadel- ' artige Kristalle |
46-48 |
LD cn CD CD
σ. ι
Tabelle XV (Fortsetzung)
276 | 6 | H | (CH2)2 | C2H5 | £arblose,riäcCel- artige_ Kristalle |
136 - 137 |
277 | 6 | H | (CH2)3 | C2H5 | H | 113 - 115 |
278 | 6 | H . | (CH2)3 | JL·—U-jH« | »1 | 104 - 105 |
279 | ' 6 · | H | . (CH2)4 | C2H5 | It | 115 - 118 |
280 | 6 | H | (CH2)4 | H-C5H11 | ti | 72 - 74 |
281 | 6 | .H | (CH2) 6 | C2H5 | tt | 103 - 105 |
282 | 6 | H | . (CH2)6 | CH2CgH5 | ti | 98'- 100 |
283 | 6 | .H | (CH2)10 | C2H5 | tt | 99 - 102 |
284 | 6 | H | OH* I 7 CH2-CH-CH2 |
C2H5 | tt | 59 - 61 |
285 | 6 | H | CH5 CH2-CH-CH2 |
tt | 63 - 64 |
cn co cn O co
Tabelle? XV (Fortsetzung)
σ> ο co
cn
cn
286 | 6 | K | CH3 CH2CH2CH |
C2H5 . | farbloses öl | (206 - 208/0;6) |
287' | • 6 | CH5 | (CH2)3 | C2H5 | (197 - 199/0;7) | |
288 | 7 | H | (CH2)5 | C2H5 | farbiose,nadei- artige_ Kristalle, |
71 - 72 |
289 | 7 | H | (CHg)5 | Ti-C4H9 | M | 82-84 . |
290 | 8 | H | (CH2)2 | Π—Crtlln | farblose,plättchei artige Kristalle |
L" 86 - 87 |
291 | . 8 | H | (CH2)6 | η-Ο,Η^ | farbloses Öl | (213 - 214/0^6) |
CD cn CD CD
p(CH2)mCH(CH2)nOOOR5
Beisp. " Nr. |
Stellung d. Substituen- ten |
• ?i | R2 (CH2)mCH(CH2)n |
R5 | Eigenschaf ten__ | Kristaliform | Fp. (Kp.) 0C |
292 ' » |
•5. | * H |
(CH2)3 | C2H5 | farblose,nadelartige Kristalle |
171 - 173 | |
293 | 5 | H . " | (CH2)4 | η-σ,Ηγ. | (I | 130 - 131 . | |
294 | 5 | H | .(CH2)4 | X-C5H11 | Il | 134 - 136 | |
295 | . 5 | • H | (CH2)6 | C2H5 | ιΐ· : | 136 -.139 | |
296 | 5 ' ■ | H | (CH2)6' | CH2C6H5 | Il | 111 -, 112 |
Tabelle XVI ( Fortsetzung)
CD
CD CO CO
cn co
ez» cn
cn co cn O CD
297 | VJl | C2H5 | (CH2)5 | C2H5 | ; farbloses öl | (191 - 193/0.55) |
VJI | H | CH* 1· CH2CHCH2 |
C2H5 | 148 - 149 | ||
298 | 6 | H | (CH2O3 | C2H5 | 'farblose,nadelar- »tige_ .Kristalle |
130 - 132 |
299 | 6 | H | (CH2 )3 | H-C5H11 | » | "96-97 |
300 | β | H. | (OH2)S | C2H5 | Il | 129 - 130 |
301 | 6 | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | Il | 141 - 143 - |
302 | 6 | CH3 · | (CH2)3 | C2H5 | • 1 | 89 - 90 |
303 | Il |
co O
Zu einer Lösung aus 0,4 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser
fügt man 2 g 6-(1·-Athoxycarbonyl)~äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
und dann v/ird die entstehende Mischung 10 Minuten am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen gibt man zu der Reaktionsflüssigkeit konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, wobei sich
Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und dann aus Wasser umkristallisiert, man erhält
1,5 g 6-(1'-Carboxy)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 207 bis 210,50C.
Zu einer Lösung aus 2,6 g 5-(1'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy~3»4-dihydrocarbostyril
in 30 ml Dimethylformamid gibt man 300 mg Natriumhydrid und dann wird die entstehende Mischung gerührt,
bis die Bildung von Wasserstoff beendigt ist. Anschließend gibt man zu der Mischung 2,8 g Methyljodid und rührt dann
1 Stunde bei Zimmertemperatur, wobei sich Kristalle von Natriumiodid abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert und das Dimethylformamid wird durch Destillation entfernt. Anschließend wird der Rückstand aus Chloroform-Petroläther
umkristallisiertj man erhält 2,5 g N-Methyl-5-(1täthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 44 bis 45°C.
Zu einer Lösung aus 2,3 g N-Methyl-5-(il-carboxy)-äthoxycarbcstyril
in 5O ml Methanol gibt man 0,2 g Palladiumschwarz und dann wird die entstehende Mischung bei 500C während 8 Stunden
unter einem Wasserstoffdruck von 2,5 atm. reduziert. Der Katalysator
wird anschließend durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat
wird anschließend aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiertj
man erhält 1,8 g N-Methyl-5-(i'-carboxy)-äthoxy-3#4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp.148 bis 1490C.
809853/1354
Vergleichsbeispiel 4
Zu einer Lösung aus 2,5 g 5-(4'-n-Propoxycarbonyl)-n-butoxycarbostyril
in 50 ml Methanol fügt man 0,1 g Palladiumschwarz und dann wird die entstehende Mischung 8 Stunden bei 500C
und einem Wasserstoff druck von 2,5 atm. reduziert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt,
das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das Konzentrat wird anschließend aus Methanol umkristallisiert; man
erhält 1,9 g 5-(4'-n-Propoxycarbonyl)-n-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp.94 bis 960C.
Zu 50 ml Dioxan gibt man 2,6 g 6-(2'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 3»8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanßbenzochinon, und dann wird die entstehende Mischung 10 Stunden am
Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird anschließend abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert. Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende
Äthylacetatlösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
gewaschen und dann mit Wasser in der angegebenen »Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Äthylacetat wird anschließend entfernt und der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unterVerwendung
von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Das entstehende Eluat wird konzentriert und das
Konzentrat wird aus Methanol umkristallisiertj man erhält
1,9 g 6-(2'-Ätho:<ycarbonyl)-äthoxycarbostyril in Form farbloser,
nadelartiger Kristalle, Fp. 159 bis 1610C.
B e i s ρ i e 1 304
Eine Lösung aus 9»1 g Natriumäthylat in 200 ml Wasser wird
mit 20. g 5-Hyaroxy-3|4-dihydrocarbostyril beladen und 2 Stunden
am Rückfluß erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man weiterhin
609853/1 0 B
21 g Äthyl-a-bromacetat und erwärmt 4 Stunden am Rückfluß.
Dabei scheidet sich Natriumbromid ab, das dann abfiltriert
wird. Das Filtrat wird abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden.
Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiertj man
erhält 20 g 5-ilthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 146 bis 1480C.
Beispiel 305
Zu einer Lösung aus 3,4 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol
gibt Jüan 7,3 g 6-Hydroxy-3»4-dihydrocarbostyril und erwärmt
2 Stunden am Rückfluß. Zu der Lösung gibt man weiter 10 g Äthyl-a-brompropionat und erwärmt 5 Stunden am Rückfluß. Es
scheidet sich Natriumbromid ab, das durch Filtration entfernt wird, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumnydroxidlüsung
gewaschen und dann mit Glaubersalz getrocknet, um das Äthylacetat zu entfernen. Anschließend wird der
Rückstand aus einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und Äthanol umkristailisiertj man erhält 5 g 6-(1!-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 111 bis 113°C.
Beispiel 306
Zu einer Lösung aus 3,4 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol fügt man 7,3 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und erwärmt
2 Stunden am Rückfluß. Zu dieser Lösung gibt man ferner 10,7 g Äthyl-cc-bromisobutyrat und erwärmt 6 Stunden am Rückfluß. Es
scheidet sich Natriumbromid ab, das durch Filtration entfernt wird, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene
konzentriert. Das Konzentrat wird in Chloroform gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxydlösung
gewaschen und dann mit Glaubersalz getrocknet, um das Chloroform zu entfernen. Anschließend wird'der Rück-
9 8-53/1084
stand aus einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und Äthanol umkristallisiert; man erhält 5 g T-^'-ÄthoxycarbonylJ-isopropoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 114 bis 115,5°C.
Beispiel 307
Zu einer Lösung aus 1,5 g Natriumäthylat in 50 ml Äthanol gibt man 3 »3 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und erwärmt
2 Stunden am Rückfluß. Zu dieser Lösung gibt man ferner 5 g Äthyl-cc-bromacetat und erwärmt 4 Stunden am Rückfluß. Es
scheidet sich Natriumbromid ab, das dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert.
Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung
gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um das Äthylacetat zu entfernen. Der Rückstand
wird anschließend aus Ligroin umkristallisiert} man erhält 2,6 g 8-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 92,5 bis 94°C.
Entsprechend Beispiel 304 werden die in der folgenden Tabelle XVII aufgeführten Verbindungen hergestellt.
60Θ853/1054
Stellung d.' Substituen- ten. |
*L | *2 | R3 | iVl | Eigenschaften | Fp. (0C) | |
Beisp. Nr. σ> |
5 | H | CH3 | H . | R5 | Kristallform | ■14 - 118 |
co oo 308 cn |
5 | H . | CH3 | CH5 | C2H5 | farblose,nadel artige Kristalle |
121.5 - 122.5 |
2: 309 ο |
. 5 | CHj | H | H | C2H5 | Il | 64.5 - 66.5 |
cn · "" 4^ 310 |
6 | H | H | H | C2H5 | Il | 129 - 132.5 |
311 | 6 | H | CH^ | CH3 - | C2H5 | ' Il | 72 - 73:5 |
312 | ' 7 | H | H | H, | Il | 106 - 107 | |
313 | 8 | H | CH5 | H | C2H5 | farblo s e,nade1- artige._IC.ristall.e_ |
94 - 99 |
314 | 8 | CH3 | CH5 | C2H5 | Il | 125 - 126.5 | |
315 | H | C2H5' | It | ||||
tn co cn ο
Beispiel 316
0,9 g metallisches Natrium werden in einer Lösung aus 4,8 g 5-Hydroxycarbostyril in 100 ml Äthylenglykol-monomethyläther
gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei 85 bis 900C
12 g Cyclohexyl-α-brompropionat, und die entstehende Mischung
wird b Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5^iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und dann wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand mit Petroläther kristallisiert
und dann aus Methanol unikristallisiert, wobei man 5,8 g 5-(i ',-Cyclohexylcarbonyl)-äthoxycarbostyri± in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 176 bis 177°C.
Beispiel 517
0,9 g metallisches Natrium werden in einer Lösung aus 4,8 g 6-Hydrqxy-3,4™ dihydro carbostyril in 100 ml n-Propanol gelöst.
Zu dieser Lösung gibt man 10 g n-Propyl-oc-brombutyrat und
rührt 5 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird
in 100 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen
Reihenfolge gewaschen und dann' über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform bei vermindertem
Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand aus Petroläther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 5,1 g 6-(i !-Propoxycarbonyl)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 100 bis 1010C.
B e i s ti i e 1
3,2 g S-Hydroxy-S^-dihydrocarbostyril und 1,3 g Natriummethy-
9853/1054
lat werden unter Erwärmen in 50 ml Methanol gelöst. Zu der
entstehenden Lösung gibt man 5,5 g Methyl-α-chlorpropionat
und rührt 8 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand
wird in 50 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Chloroformlösung wird mit 5^iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser
in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform
durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird anschließend mit Petroläther kristallisiert und dann aus Methanol unikristalltsiert,
\irobei man 3,8 g 8-(1 f-Methoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle erhält, Fp. 103 bis 104° C
Beispiel 319 ϊ:
16 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 9 g Natriuraäthylat
werden unter Erwärmen in 200 nil Äthanol gelöst. Zu der entstehenden
Lösung fügt man 25 g Äthyl- cc~brombutyrat und erwärmt
8 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in
300 ml Äthylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5$iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und dann mit "Wasser in
der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Äthylacetat durch Destillation
entfernt. Anschließend wird der Rückstand mit Petroläther kristallisiert und dann aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man 21 g 7-(1 '-ÄthoxycarbonylJ-propoxy-S^-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle erhält, Fp. 83 bis 85°C.
Entsprechend Beispiel 316 werden die in den folgenden Tabellen
XVIII und XIX angegebenen Verbindungen hergestellt.
609853/1054
Tatelle XVIII
CD
CD CO CO
cn
CD
cn
0-C-COOR5
cn co cn Ό co
Beisp· Nr. |
Stellung d. Sub s ti tuen-1 ten . |
H | R2 | .R3 | R5 | ; Eigenschaften | F.p. C-Kp-). 0C |
320 | 5 | • H1 | H | H | CH5 | Kristallform | 179 - 180 |
321 | 5 | H | H' | . H | 11-O5H11 | farblose,nadel artige Kristalle |
144 - 145 |
322 | 5 | H . | K | H | CH2"O | Il | 163 - 164 ' |
I 323 | 5 | H | H | H | (e) ' | Il | 162 - 163 |
j 324 | 5 | CH3 | H | CH3- | Il | ' 137 - 138 | |
It |
CX)
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
ο co oo
CJl
to
ο cn
325 | VJl | H | CHj | H | i 1 : H I · ' | iarblo se,nadel- artige Kristalle |
111 - 112 |
326 | 5 | " H | CHj | H | X-C3H7 | Il | 134 - 135 · |
327 | • 5 | H | 1 CHj | H | n-O4E9 | Il | 103 - 104 |
328 | 5 | H | CHj | .H | H-U5H11 | Il | 102 - 103 |
329 | 5 | H | CHj. | H | 1-C5H11 | H | 107 - 108 |
330 · | . 5 . | H | CHj | H | CH2-O | Il | 132 - 134 |
331 | 5 | H | CHj | H | Il | 116 - 117 | |
332 | 5 | H | C2H5 | H | C2H5 | Il | 108 - 109 |
333 | 5 | . H | C2H5 | H | i-CjH-y | ti | 120 - 121 |
334 | 5 | H | C2H5 | H | -C4H9 | •1 | 77 - 78 |
335 . | 5 | H | C2H5 | 1-C5H11 | Il | 92 - 93 | |
co
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
co
ο co
CX)
CJl
co
CD Cn
336 | VJl | H | C2H5 | H ί | 'CH2"C} | farblose,nadal- :artige Kristalle |
109 - HO |
. 337 | ·. 5 | H | C2H5 | H | (h) | Il | 123 - 124 ■ |
338 | 5 | CH5 | CH5 | H | C2H5 . | ti | ' 44-45 |
339 | 5 | CH3 | H | C2H5 | Il | 75 - 78 | |
340 | VJl | CH2-CH=CH2 | CH5 | H- | C2H5 | farblose s "OI '· | (KpOf5 157 - 158) |
341 | VJI | .CH5 | ■ C2H5 | H | C2H5 · | Il | (Kp0#6 160 - 162) |
342 | 5 | CH2"Q | CH5 | H | H-C5H11 | Il | (Kp0^6 211 - 213) |
343 | 6 | H | H | H | CH5 | farblose,nade1- - artige Kristalle |
155 - 156 |
344 | 6 | H | H | H | n-C^Hg | ti | 118 - 119 |
345 | 6· | H | H. | H | 1-C5H11 | ti | 77 - 78 |
346 | 6 · | H | H | H | CH2-Q | t! | 151 - 152 |
O I
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
CD O CD OO CD CaJ
cn
347 | 6 | H | CHj | h' | CH? | farblose,nadel- artige_Kristalle. |
139 - 140 |
348 | 6 | H | CHj | H | X-CjH7 | tt | 125 - 126 |
349 | 6 | H | CHj | H | Xi-C4H9 | I» | 102 - 103 |
. 350 | 6 | H | CHj | H | n-C5H7 | It | 88 - 89 |
351 · | 6 | H | CHj | H | ^CH5CH, CH ά *. ^CH2CH2CHj |
fsTrBlose, plätt- chenartige Kri stalle |
95 - 96 |
352 | 6 | H | CHj | H | <f ärblose ,nadel- ,artige Kristalle |
: · 121 - 122 | |
353 | 6 | H ' | CHj | H | farblose,plattehe artige Kristalle |
n" 152 - 153 | |
354 | .6 | H | C2H5 | H | C2H5 | tt | 86 - 87 |
355 | 6 | H | CHj | H | i-CjH7 | farblose,nadel- - 'artige. ,Kristalle |
112 - 113 |
356 | 6 | CHj | CHj | H ■ .. | C2H5 | liarbiöses 'JSxZ | (Kp0.65 170 - 172) |
cn ex»
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
CD CO
CaJ
cn
357 | 6 | CH3 | C2H5 | H | C2H5 | 'farbloses öl. _.· | (Kp0>6 160 - 162) |
358 | 6 | OH2~Ö | CHj | H | C2H5 | ti | (Kpo'#8 185 - 188) |
359 | 7 | H | CH5 | H | C2H5 | ifarblose,nadel- • artige.,Kristalle |
85-86 |
360 | 7 | Η' ' | CH5 | CH5 | CH2"O | Il | 99 - 101 |
361 | 7 | H | C2H5 | '. Η | H-C5H11 | Il | 78-80 |
362· | , 7 | .C2H5 | C2H5 | H | C2H5 | ||
363 | 8 | H | C2H5 | H | C2H5- | farbloses Öl : | (Kp2 188 - 190) |
364 | 8 | CH2"-O | C2H5 | H | CH2^Q | färDTös'eVnäoTel^ "" artige Kristalle |
71 - 72 . |
Il | ■99 - 101 |
CD cn O CO
ο co 00 cn co
O Cn
- | Beispiel Nr. |
Stellung d. Substituenteii. |
"H | O- i |
R2 | R2 -C-COOR5 Rj . ' ΪΧΧ I |
R5 | '· | FP. (Kp.) 0C |
365 | VJ! | H- | H | •Rj | CHj | •256 - 258 | |||
366 ι t |
\J\ | H | . CHj | H. | CHj | Γ Eigenschaften '"_ | 196 - 198 | ||
367 | VJl | H | CHj | H | n-C3H7 | rKrTstaiiform | 153 - 154 | ||
368 | VJI | H | CHj | H | i-CjH7 | farblose,nadel- _artige_ JCristalle |
182 - 183 | ||
369 | 5 | CHj | H | H-C5H11 | Il | 151 - 152 | |||
H | It | ||||||||
Il | |||||||||
Il |
cn co cn
vo
Ul
Tabelle XIX (Fortsetzung)
en ο co oo
CJl Ca)
370 . | 5 | H | CHj | H | CH2-Q* | 'färbio¥e7nadei- artige Kristalle |
182 - 183 |
371 | . 5 | H | C2H5 | H . | C2H5 | Il | 147 - 149 |
372 ' | 5 | H | C2H5 | H | Xi-C4H9 | Il | 144 - 145 |
373 | 5 | CHj | CHj | • H | C2H5 . | Il | 69 - 71 |
•374 | 5 | C2H5 | CHj | . H | C2H5 | "farbloses Öl | (K-P0^8 185 - 187) |
375 | 6 | H | H | H | CHj | f¥rblöse7riäc[el- artige Kristalle |
204 - 206 |
376 " | 6 | H | CHj | H | C2H5 | Il | 159 - 161 |
377 | 6 | H | CHj | H | Xi-C4H9 | Il | 136 - 137 |
378 | 6 | H | CHj | H | © | It | 162 - 163 |
379 | 6 | H | C2H5 | H | C2H5 | H | 129 - 130 |
380 | 6 | H | C2H5 | H | η-0,Η7 | Il | 120 - 122 |
Tabelle XIX (Portsetzung)
CD CO OO
cn
381 | 7 | H | CH3 | CH3 | C2H5 ' | farblose,nadel-- ._artige_ Kristalle |
137 - 140 |
382 | •7 | C2H5: | C2H5 | H | C2H5 | farbloses Öl ..7, | (Kp0 Λ 183 - 184) |
383 | 8 | H | H | H | C2H5 | Tfarblo s e,nadel artige Kristalle |
119 - 120 |
384 | 8 | H | CH3 | CH3 | C2H5 | 11 | 126 - 128 |
UI
cn
Beispiel 585
In 100 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei 80 bis
900C während 1 Stunde 19 g N-Äthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,
10 g Natriumäthylat und 2 g Natriumiodid gelöst. Zu der entstehenden Lösung gibt man 32 g Äthyl-γ-brombutyrat
und rührt 10 Stunden bei 100 bis 1100C. Nach der Umsetzung
wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform (300 ml 4mal)
extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung, einer 0,5n wäßrigen Natriumhydroxidlösung
und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird
die Chloroformschicht konzentriert und das Konzentrat bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 21 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form einer farblosen Flüssigkeit erhält, Kp. Q g 189 bis 1910C.
Beispiel 586
Zu 100 ml Äthanol gibt man 16 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5,7 g Natriumhydroxid und die entstehende Mischung
wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat fügt man 100 ml N,N-Dimethylformamid, 2 g Kaliumiodid und 45 g Propyl-5-bromvalerat.
Die Mischung wird 10 Stunden bei 100 bis 110°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt
und dann in 1 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration
entfernt und mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend
werden die Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man 20 g 5-(4'-Propoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser·, nadelartiger Kristalle, Fp. 94 bis 960C.
δ 0 9 R 5 3 / 1 Π B U
Beispiel 587
Zu 100 ml Äthanol fügt man 2,5 g metallisches Natrium und
16 g e-Hydroxy-jJj^-dihydrocarbostyril und die entstehende
Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat gibt man 100 ml Dimethylsulfoxid und 2 g Natriumiodid
und die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich eine Lösung bildet. Diese Lösung wird mit 40 g
Äthyl-6-bromcaproat unter Rühren 10 Stunden bei 100 bis 1100C
umgesetzt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 1 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die
abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt, mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen
Reihenfolge gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 19 g 6-(6'-Äthoxycarbonyl)-hexyloxy-3»4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 103 bis 1050C."
Entsprechend Beispiel 385 werden die in den folgenden Tabellen
XX und XXI aufgeführten Verbindungen hergestellt.
609853/1054
ο co co cn
co
cn
O (CH2 )mC (CH2) nCOOR
cn co cn O co
Beisp. • Nr. |
Stellung d. Substltuen- ten ι |
H |
H2
(CH2)mC(CH2)n R3 |
R5 · | „Eigenschaften.. | 1FO?. (-KP·) 0C |
5 . | H. | (CH2)3 | C2H5 | Kristallform | 114 - 116 | |
388 | 5 | H | (CH2)3 | 1-.C5H7 | farblose,nadel- ' artige._Kristalle..' |
128 - 130 |
389 | 5 | H | (CH2)3 | H-C5H11 | It | 112 - 114 |
390 | 5 | H | (CH2)3 | ®* | It | 122 - 124 |
391 | 5 | (CH2)4 | C2H5 | Il | 118 - 120 | |
392 | Il |
OO I
Tabelle XX (Fortsetzung)
ο co
α>
cn co
cn
393 | VJl | H | (CH2)4 | 1-C5H11 | farbiose,nadel- .artige Kristalle. |
96 - 98 |
394 | 5 | H | (CH2)6 | C2H5 | Il | 98 - 100 |
395 | 5 | H | (CH2)6 | n-C4Hg | ti | 79 - 81 |
396 | 5 | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | Il | 84 - 86 |
397 | VJl | H | (CH2)xo | C2H5 | Il | 97 - 99 |
398 | VJI | H | CH-* I * CH2CHCH2 |
C2H5 | Il | 95 - 97 |
399 | VJl | H. , | CH-* I CH2-CH-CH2 |
n-C4Hg | It | 84 - 85 |
400 | VJI | C2H5 | (CH2)3 | U-C5H11 | ( farbloses Öl | (202 - 204/0.5) |
401 | VJI | CH2CH=CH2 | (CH2)5 | i-C^Hy | It | (185 - 187/0.8) |
402 | 5 | CH2C6H5 | (CH2)6 | 11-C4H9 | 'farblose,nadel- •artigö.Kristalle |
46 - 48 |
cn co cn
ο co
VO VD
Tabelle XX (Fortsetzung)
cn ο
CD
co cn
co
cn
403 | . 6 | .H | (CH2)2 | C2H5 | farblose,nadel- . artige...Kristalle.. |
136 - 137 |
404 | 6 | H | ' (CH2)* | C2H5' | 11 | 113 - 115 |
405 | 6 | H | (CH2)3 | ί—C-zHiy | K | 104 - 105 |
406 | 6 | H | (CH2)3 | H-C5H11 | 11 | 75 - 77 |
407 | 6 . | H | (CH2)4 . | C2H5 | Il | 115 - 118 |
408 ■ | • 6 | H | . (CH2)4 | H-C5H11 | ti | 72 - 74 |
409 | 6 | H | (CH2)6 | CH2CgH5 | Il | 98 - 100 |
410 | 6 | H | (CH2)IO | C2H5 . | 11 | 99 - 102 |
411 | 6 | R | CH* ! CH2-CH-CH2 |
C2H5 | It | -59 - 61 |
412 | 6 | H | CH3 I CH2-CH-CH2 |
CH2O | Il | 63 - 64 |
O O
Tabelle XX (Fortsetzung)
cn
CD OO
cn co
CD
cn
413 | 6 | H | CH* ι p CH2CH2CH |
C2H5 | farbloses Öl '_'.' | (206 - 208/0.6) |
414 | 6 | CH3 | (CH2)3 | C2H5 | Il | (197 - 199/0.7) |
415 | 7 | H | (CH2)5 | C2H5 | farblose,nadel artige Kristalle |
71 - 72 |
' 416 | 7 | H | (CH2)5 | n-C4Hg | ti | 82 - 84 |
417 | 8 | H | (CH2)2 * | 11-C5H7 | färbio se,fIocken- artige Kristalle. |
86 - 87 |
413 | 8 | H | (CH2)6 . | n-C5H7 | farbloses öl. | (213 - 214/0.6) |
cn (JD (J-I CD CD
—Λ
co
OO
cn to
cn
H2
0(CH2)m0(CH2)nC0OR
.Beisp. - Nr. |
Stellung d. Substituents |
L R1 | H2 (CH2)mC(CH2)n R3 |
R5 | Eigenschaften | F p. ( Kp.) 0C |
419 | VJl | H | (CH2)3 | C2H5 | Kristallform . | 171 - 173 |
420 | VJl | TJ | • (CH2), | n-C3H7 | farblose,nadel- - artige Kristalle |
130 - 131 |
421 | VJl | H. | (CH2), | 1-C5H11 | M | 134 - 136 |
422 - | VJl | H | (CH2)6 | O2H5 | Il | 138 - 139 |
423 | VJl | H | (CH2)6 | OH2C6H5 | Il | 111 - 112 |
Il |
Tabelle XXI (Fortsetzung)
• ι ι
C5 CO OQ
424 | VJl | H' | ' . CH3 CH2CHCH2 |
C2H5 | farblose,nadel artige Kristalle |
148 - 149 |
425 | 5 | C2H5 | (CHg)3 | C2H5 | farbloses öl" | (191 - 193/0.55) |
426 | 6 | H | . (CHg)3 | C2H5. | '■ f arblö se, ha'del- _ artige Kristalle_ |
130 - 132 |
427 | 6 | H . | (CHg)3 | H-C5H11 | Il | 96 - 97 |
428 | 6 | H | (CHg)6 · | C2H5 | Il | 129 - 130 |
429 | 6 | H : | . (CHg)6 | CH2C6H5 | Il | 141 - 143 |
430 | 6 | CH5. | (CHg)3 | C2H5 | »1 | 89 - 90 |
Verpleichsbeispiel 6
Zu 200 ml Äthanol gibt man 32 g 5 -Hydroxy- 3,4- dihydro carbostyril,
17 g Natriumäthylat und 1 g Kaliumiodid, und die entstehende Mischung wird unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erwärmt,
wobei sich eine Lösung bildet. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 56 g 1,6-Dibromhexan und die entstehende Mischung
wird unter Rühren 12 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, wobei sich Kristalle
abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung
und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 40 g 5-(6'-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 135 bis 136°C.
Zu 200 ral Dimethylsulfoxid gibt man 26 g 5-(61-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 5,5 g gepulvertes Natriumcyanid, und die entstehende Mischung wird 5 Stunden bei 100 bis 110°C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1
Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann
aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 21 g 5-(6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs erhält, Fp. 169 bis 172°C.
Zu einer Lösung aus 3 »3 g metallischem Natrium in 200 ml Äthanol
gibt man 19 g N-Äthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 2 g
Natriumiodid, und die entstehende Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu der Mischung
24 g 3-Cyanopropylbromid und erwärmt 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit konzentriert
und das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst. Die
609853/1054
Äthylacetatschicht wird mit O,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung
und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach
Entfernung des Äthylacetats durch Konzentration wird der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 15 g
N-Äthyl~5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form
eines farblosen, amorphen Feststoffs erhält, Fp. 74 bis 76°C.
Zu einer Suspension aus 11,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
in 37, 1 g Acrylnitril gibt man 2 ml 40^ige Methanollösiuig
aus Triton B und erwärmt 8,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt, wobei sich Kristalle
abscheiden, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert werden, wobei man 6,5 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 217 bis 222,5°C.
Beispiel 451
In 100 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei 80 bis
900C während 1 Stunde 17 g S-Hydroxy^^-dihydrccarbostyril,
10 g Natriumäthylat und 2 g Natriumiodid gelöst. Zu der entstehenden
Lösung fügt man 31 g Äthyl-γ-bromcrotönat und rührt 10 Stunden bei 100 bis 11O0C. Nach der Umsetzung wird die
Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung, mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in
der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird die Chloroformschicht
konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 19 g 5-(3'-Äthoxycarbonyl -2l-propenyloxy)-3J4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 152 bis 153°C.
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Beispiel 432
Zu 100 ml Äthanol gibt man 16 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 5,7 g Natriumhydroxid, und die entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat gibt man
100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 2 g Kaliumiodid und 40 g Äthyl-γ-bromcrotonat,
und die Mischung wird 10 Stunden* bei 100 bis 110°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit
abgekühlt und dann in 1 1 Wasser gegossen, tfobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert
und mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidl-isung und mit
Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend werden die Kristalle aus Methanol umkristallisie-rt, wobei
man 18 g 6-(3l-Äthoxycarbonyl-2t-propenyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 151 bis 152°C. -
Beispiel 433
Entsprechend Beispiel 431 wird 6-(3'-Äthoxycarbonyl-2t«
propenyloxy)-carbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle hergestellt, Fp. 213 bis 2150C.
Be i s ρ i e 1 434
3.2 g 5-Hydroxy-N-methyl-2-oxyindol werden in 15 ml getrocknetem
Dimethylformamid gelöst und dann werden 960 mg 50?oiges
Natriumhydrid zugefügt; man rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise
unter Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten
4.3 g Äthyl-3-broBibutyrat und rührt weitere 30 Minuten bei
70 bis 800C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung
in 300 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird mit
Wasser (5 χ 100 ml) gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und anschließend wird das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung
aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man 3,5 g 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propyloxy-N-methyl-2-oxyindoi
609853/1054
- 3 07 -
in Form farbloser, prismenartiger Kristalle erhalt, Fp. 77,5
bis 79°C.
Beispiel 435
3,0 g 5-Hydroxyindol werden in 15 ml einer 2:1-Mischung aus
Äthanol und Dimethylformamid gelöst, 1,0 g Natriumäthylat werden zugegeben und man rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur.
Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise unter
Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten 4,0 g Äthyl-3-brombutyrat und rührt v/eitere 30 Minuten bei 70 bis
80°C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in 250 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird mit YJasser
(5 x 100 ml) gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Chloroform abdestilliert
und der so erhaltene Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 3,0 g 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propyioxy~2-oxyindol
in Form farbloser, mikroplättchenartiger Kristalle, Fp. 104 bis 106°C.
609853/1054
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHElieh sein können und je Wasserstoff oder C, 4-Alkyl darstellen) oder -CH=CH- bedeutet, -OR5 (worin R5 Wasserstoff, C.g-Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl darstellt) oder -16 bedeu-7 tet (worin R,, und R_ gleich oder unterschiedlichsein können und je Wasserstoff, C ..,-Alkyl oder Aralkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann), undund η je 0 oder eine ganze positive Zahl bedeuten und m+n nicht mehr als 11 bedeutet.Verbindung nach Anspruch 1, dadurch net, dass Agekennzeich-- 109 -609853/1054?2bedeutet, worin R2 und R3 die oben angegebenen Definitionen besitzen.3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, dass R4 ~0R 5 bedeutet, worin R5 die oben gegebene Definition besitzt.4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, dass R.bedeutet, worin Rg und R7 die oben gegebene Definitionen besitzen.5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichn e t , dass A -CH=CH- bedeutet.6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R4 - OR5 bedeutet, worin R_ die oben gegebene Definition besitzt.- 110 -609853/10547. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R.-NR7bedeutet, worin Rg und R_ die oben gegebenen Definitionen
besitzen.8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , dass A?2-C-bedeutet, worin R2 und R3 die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich net, dass R. -OR5 bedeutet, worin R5 die oben angegebe ne Definition besitzt.10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich net, dass R4-Nbedeutet, worin R- und R_ die oben gegebenen Definitionen0 /besitzen.- 111 -609853/105411. 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-2-oxyindol.12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin R.(DWasserstoff, C1 ,-Alkyl, C2_4~Alkenyl oder Aralkyl bedeutet,
-CH3- bedeutet,?2-C- (worin R_ und R3 gleich oder unterschied-R3 lieh sein können und je Wasserstoff oder C. ,-Alkyl darstellen) oder -CH=CH- bedeutet, -0Rg (worin Rn. Wasserstoff, C1-8-Al]CyI, Cycloalkyl oder Aralkyl darstellt) oder -NCT"n6 be-7 deutet (worin R, und R-, gleich oder unter schied-D /lieh sein können und je Wasserstoff, C._4-Alkyl oder Aralkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann), undund η je 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten und m+n nicht mehr als 11 bedeutet,dadurch gekennzeichnet , dass man(a) eine Verbindung der Formel-A-(CH9) CN
2 ηI1O 9853/1054(VI)- 112 -worin R1, B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der FormelΟ (CH2)m-A-(CH2) nCOOH(I-b)erhält, worin R-, B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, und dann das Produkt der Formel (I-b) mit einem Alkohol der Formel R-1OH umsetzt, worin R5 1 C.,«- Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formel(I-a)erhält, worin R1, R'5# B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, oder(b) eine Verbindung der Formel(VI)- 113 -609853/1054worin R., B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkohol der FormelR'5OHworin R' die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, der Alkoholyse unterwirft, wobei man eine Verbindung der FormelO (CH2) m-A- (CH2) ^ψ O
R-,(I-a)erhält, worin R1., R' , A, B, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, oder(c) eine Verbindung der Formel(IDworin R- die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der FormelX-(CH2)m-A-(CH2)nCOOR'(III)- 114 -609853/1054umsetzt, worin R' » A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatora bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formelp(CH_) -A-(CH0) COOR1£ IR / Xi0)(I-a)erhält, worin R-, R' , A, B, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder(d) eine Verbindung der Formel0(CH0) -A-(CH0) COOR" u 2 m 2 η-B(I-a)worin R-, R' , A, B, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel.RHN'worin Rg und R_ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel- 115 -609853/1054O(CH2)m-A-(CH2) n. Berhält, worin R-, Rg, R-, A, B, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.13. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Thrombose und Embolie, dadurch gekennzeichnet , dass sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als aktiven Bestandteil und pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien oder Verdünnungsstoffe enthält.609853/1054
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