DK150155B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzocycloamid-derivater - Google Patents

Description

150155

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzocycloamid-derivater med den i kravets indledning angivne almene formel (I), som er nyttige til at forhindre thrombosis og embolisme.

Hidtil har udviklingen inden for medicin og farmaci medvirket til skabelsen af fremskredne terapeutiske systemer, hvorved et antal alvorlige sygdomme er blevet overvundet. Imidlertid er der endnu ikke blevet frembragt noget effektivt og pålideligt terapeutisk middel eller nogen metode til overvindelse af kredsløbssygdomme, især ischæmiske sygdomme, arterioschlerosis og cerebral thrombosis. Eftersom disse kredsløbssygdomme ofte er fatale, har udviklingen af lovende midler til forhindring og behandling af disse alvorlige sygdomme optaget mange mennesker. Årsagen til disse sygdomme antages at være thrombosis som beskrevet i Hovig, T.: "Platelet Adhesion and Aggregation in Thrombosis": Countermeasures (Mammen, E.P., Anderson, G.F. & Barahar, M.I. Eds.), side 137 (1970);

Bizzozero, J.: Virchows Arch., 90, 261 (1882); og Eberth, J.C. & Schimmelbusch, C.: Virchows Arch., 103. 39 (1886).

Thrombus er en klump dannet ved koagulering af blod strømmende i • et blodkar, og oprindelsen til thrombusdannelsen og de deraf følgende symptomer kaldes thrombosis. En thrombus er nyttig derved, at beskadigede dele af et blodkar forstærkes, og at fortsat blødning på grund af blodpladernes aktivitet som "aftrækker" forhindres. På den anden side har thromben negative sider derved, at den. tilstopper blodkarret eller tilstopper blodkarrene i organer, lemmer og lignende, når den transporteres til andre organer af blodstrømmen, og derved forårsager en embolus infarkt. Derfor ledsages thromber dannet i hovedorganerne, såsom hjertet, lungerne, hjernen og lignende, af fatale virkninger, såsom hjerteinfarkt (embolus), myocardieinfarkt og lungeinfarkt. Endvidere er der ved andre sygdomme, såsom diabetes, ondartede tumorer, essentiel hypertension, valvulær hjertesygdom, aortasyndrom, mucøs tumor og lignende, tendens til at thromber dannes sekundært og også let udvikles på grund af ændringer i selve blodet, f.eks. koagulationsaccelerationstilstand, og i blodkarvæggen (Sozo Matsuoka, Factors for Bleeding and Thrombosis, side 206, udgivet af Kinbara Publishing Co., 1969 og Kaname Kotake, "Thrombus Formation and Platelets", Metabolism and Disease, Vol. 10, No. 2, side 118, 1973).

2 150155

Faktorerne for thrombusdannelse Inkluderer l) ændring i blodets natur, 2) ændring i blodstrømmen og 3) ændring i blodkarvæggen.

Her kan henvises til Tadashi Maekawa, Ketsueki To Myakkan (Blood and Vessel), Vol. 1, No. 4, side 11-24, 1970. Det normale strømmende blod opretholder en passende dynamisk balance mellem aggregation og dissociation af blodplader såvel soa mellem koagulation og thrombolyse af blodet. Thrombosis kan forekomme, når denne balance går tabt på grund af stress eller unormale physiologiske tilstande.

I de senere år har den moderne kost højst sandsynligt vist tendens til at.inducere arteriosclerotiske forstyrrelser, som muligvis er årsagen til forøgelse i forekomsten af thrombosis. Under disse omstændigheder er der et stærkt ønske om udvikling af chemoterapeutica til behandling og forhindring af thrombosis. Ved thrombosis er det mere effektivt at forhindre dannelsen af thromber ved at inhibere yderligere udvikling af thromber. Forstyrrelser fremkaldt af sekundært dannede thromber kan også forbedres ved indgivning af terapeutiske midler til fjernelse af thrombeme i kombination med terapi for den grundlæggende sygdom.

Formålet for den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte benzocycloamid-derivater, som er nyttige til at forhindre thrombosis og embolisme, og kan anvendes som aktiv ingrediens i et farmaceutisk middel til behandling af thrombosis og embolisme.

Dette opnås med de ifølge opfindelsen fremstillede benzocycloamid-derivater, som har den i kravet angivne almene formel (I).

De hidtil ukendte benzocycloamidderivater med den angivne almene formel (I) har udmærket inhiberende virksomhed overfor blodpladeagg-regation og er nyttige som midler til at forhindre thrombose og embolisme. Det har også vist sig, at de omhandlede benzocycloamidderivater har antiphlogistiske virkninger.

R2 Når A i formel (I) er -C-, kan det carbonatom, hvortil R2 og R3 er R3 3 150155 bundet, være assymstrisk, og derved kan der fremkomme optiske isomere (dl-,d- og 1—) af derivaterne. Også når A er -CH=CH-, forekommer der geometriske isomere (cis- og trans-) af derivaterne.

Benzocycloamidderivaterne med den almene formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af udgangsmaterialerne belyses ved det nedenstående reaktionsskema.

150155 4 g o o X J* U ^ cm J} N. WC* CM S 3 *?

8 “ L ° H

i O

i«-( H ^Lf “ I^p 1

>? I \ * T

CM CM ^ S3 H

Bf 8 ^ & .

I I H O

<J «ή H ' — t_j

I I t> I W

— s E'-' *? ° ° o £ S -S >-Κ H iT * S S I Lf- + + ΐ i / to / / in / / ' tf - M / / \ O *

H / / tf \ O

/ - W w\ C5 x o o \ ^ ° tf tf«B ~ SH ° + Y O Ϊ ·.-& + ___* i _j tj J: £ o-Vi

tf O

o — o

<J

‘s ^ w ^ o >ί{ 4* 5 150156 I reaktionsskemaets formler har A, B, R1, m og n den i kravet angivne

RV

betydning, R·' betyder alkyl med 1-8 carbonatomer cycloalkyl med 3-7 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldeles, X betyder halogen, og M betyder et alkalimetal.

For det første kan forbindelsen med den almene formel (i-b) fremstilles ved hydrolyse af et benzocycloamidderivat med den almene formel (VI)·. Den ovennævnte hydrolysereaktion udføres ved en kendt fremgangsmåde i nærvær af en katalysator. Som katalysator kan anvendes en af de konventionelle katalysatorer ved den sædvanlige hydrolysereaktion. Konkrete eksempler på sådanne katalysatorer inkluderer basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid og bariumhydroxid; mineralsyrer, såsom svovlsyre, salpetersyre, saltsyre og phosphorsyre; aromatiske sulfonsyrer, såsom naphthalensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; og alkylsulfon-syrer, . såsom ethansulfonsyre. I almindelighed udføres hydrolysereaktionen i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert konventionelt opløsningsmiddel, som anvendes ved den sædvanlige hydrolysereaktion. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer vand; alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol; ketoner, såsom acetone og methylethylketon; ethere, såsom dioxan og diethylenglycol-mono-methylether (monoglym); og mættede alifatiske syrer, såsom eddikesyre og propionsyre. Reaktionstemperaturen er almindeligvis fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis 50-150°C, og reaktionstiden er fra 3 til 48 timer, fortrinsvis 3-30 timer.

Om nødvendigt kan forbindelsen med den almene formel (I-b) omdannes til en forbindelse med den almene formel (i-a) ved esterifice-ring med en alkohol med den almene formel R^* OH, hvor R^' har den ovenstående betydning. Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel (I-b) og alkoholen med den almene formel R^' OH udføres under konventionelle esterificeringsbetingelser. Denne reaktion gennemføres i nærvær af en katalysator. Som katalysator kan anvendes eh- · hver konventionel katalysator, som anvendes ved sædvanlige esteri-ficeringsreaktioner. Konkrete eksempler på sådanne katalysatorer er hydrogenchloridgas, uorganiske syrer, såsom koncentreret svovlsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, bortrifluorid og perchlorsyre, organ- 6 150155 iske syrer, såsom trifluoreddikesyre, trifluormethansulfonsyre, nap-hthalensulfonsyrer, p-tolueneulfonsyre, benzensulfonsyre og ethansul-fonsyre, anhydrider, såsom trlfluormethansulfonsyreanhydrid og trich-lormethansulfonsyreanhydrid, thionylchlorid, acetone/dimethylacetal og sure ionbytterharpikser. Reaktionen kan udføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være ethvert konventionelt opløsningsmiddel, som anvendes ved sædvanlige esterificeri-ngsreaktioner. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, dichlorethan, chloroform Og carbontetrachlorid, og ethere, såsom diethylether, tetrahyd-rofuran, dioxan og ethylenglycol-monomethylether. Endvidere udføres reaktionen med fordel under anvendelse af et tørringsmiddel, såsom vandfrit calciumchlorid, vandfrit kobbersulfat, vandfrit calciumsulfat eller phosphorpentoxid. Mængdeforholdene mellem forbindelsen med den almene formel (I-b) og alkoholen med den almene formel R-* OH udvælges passende. Hvis imidlertid reaktionen gennemføres i fravær af opløsningsmiddel, anvendes alkoholen i større overskud, end hvis reaktionen gennemføres i nærvær af et opløsningsmiddel, hvor alkoholen anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af forbindelsen med den almene formel (I-b). Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er almindeligvis fra - 20 til 200°C, fortrinsvis fra 0 til 150°C.

Alternativt kan benzocycloamidderivatet med den almene formel (I-a) fremstilles ved alkoholyse af et benzocycloamidderivat med den almene formel (VI) med en alkohol med den almene formel R^'oH og efterfølgende tilsætning af vand, hvorefter blandingen underkastes sur . hydrolyse ved en temperatur så lav som 30-40°C i 10 minutter. Reaktionen mellem benzocycloamidderivatet med den ovennævnte almene formel (VI) og alkoholen med den almene formel R-5 OH udføres under konventionelle alkoholyse-reaktionsbetingelser. Som katalysator kan anvendes enhver katalysator, der sædvanligvis anvendes ved alkohollyse-reaktioner. Konkrete eksempler på sådanne katalysatorer inkluderer hydrogenchlorid, mineralsyrer, såsom koncentreret svovlsyre, phos-phorsyre og salpetersyre, og organiske syrer, såsom benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og ethansulfonsyre. Reaktionen udføres i 150155 7 nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert konventionelt opløsningsmiddel som sædvanligvis anvendes ved alkoholysereaktioner. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycolminomethylether (monoglym) og diethylenglycol-dimethylether (diglym), aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, og alifatiske carbonhydrider, såsom m-pentan og n-hex-an. Mængdeforholdene mellem forbindelsen med den almene formel (VI) og alkoholen med den almene formle R^'oH kan udvælges passende indenfor et bredt område. Imidlertid er det i almindelighed ønskeligt, at alkoholen anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af forbindelsen med formlen (VI). Denne reaktion gennemføres ved en temperatur fra -50 til 100°C, fortrinsvis fra -20 til 50°C, i et tidsrum på 1-48 timer, fortrinsvis 1-24 timer.

Endvidere kan benzocycloamidderivatet med den almene formel (I-a) fremstilles ved omsætning af en halogeneret fedtsyreester med den almene formel (III) med et hydroxybenzocycloamidderivat med den almene formel (II). Fedtsyreesterderivatet med den almene formel (III), der anvendes som udgangsmateriale, er en kendt forbindelse. Reaktion nen gennemføres under konventionelle dehydrohalogeneringsbetingelser.

Som dehydrohalogeneringsmiddel kan anvendes forskellige basiske forbindelser. Konkrete eksempler derpå inkluderer uorganiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, matriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat og sølvcarbonat, alkalimetaller, såsom natrium og kalium, alkoholater, såsom natriummet-hanolat og natriumethanolat, og organiske baser, såsom triethylåmin, . pyridin og Ν,Ν-dimethylanilin. Reaktionen kan gennemføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert opløsningsmiddel blot det ikke deltager i reaktionen. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol, ethere, såsom dimethylether, tetrahydrofuran, dioxan monoglym og diglym, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, estere, såsom methylacetat og ethylacetat, og dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphoramid. Endvidere gennemføres 150155 8 ζ reaktionen med fordel i nærvær af et metaliodid, såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Mængdeforholdene mellem forbindelserne med de almene formler (II) og (III) kan udvælges passende. Imidlertid er det almindeligvis ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er sædvanligvis fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, og reaktionstiden er almindeligvis 1-30 timer, fortrinsvis 1-15 timer.

Benzocycloamid-udgangsmaterialet med den almene formel (IV) kan fremstilles ved omsætning af et hydroxybenzocycloamidderivat med den almene formel (II) med en forbindelse med den almene formel (V) til dannelse af en forbindelse med den almene formel (IV) og efterfølgende omsætning af den således dannede forbindelse med et metalcyanid med den almene formel MCN. Hydroxybenzycycloamidderivatet med den almene formel (II) er en kendt forbindelse. Alkyldihalogenidet med den almene formel (V), som er det andet udgangsmateriale, er også en kendt forbindelse. Den ovennævnte reaktion gennemføres under konventionelle dehydrohalogeneringsbetingelser. Som dehydrohaloge-neringsmiddel kan anvendes forskellige basiske forbindelser. Konkrete eksempler derpå inkluderer uorganiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natrium-hydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat og sølvcarbonat, alkalimetaller, såsom natrium og kalium, alkoholater, såsom natrium-methanolat og natriumethanolat, og organiske baser, såsom tri-ethylamin, pyridin og Ν,Ν-dimethylanilin. Reaktionen kan udføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen. Konkrete eksempler på opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylengly col, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym og diglym, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, estere, såsom methylacetat og ethylacetat, dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphor-amid, og vand. Endvidere udføres reaktionen med fordel i nærvær af et metaliodid, såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Mængde- 150155 9 forholdene mellem forbindelserne med de almene formler (II) og (V) kan udvælges passende. Imidlertid er det i almindelighed ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er sædvanligvis fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, og reaktionstiden er almindeligvis 1-30 timer, fortrinsvis 1-15 timer.

I næste trin omsættes forbindelsen med den almene formel (IV) i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel med et metalcyanid med den almene formel MCN, såsom natriumcyanid, kaliumcyanid, sølvcyanid eller cuprocyanid. I almindelighed er det ønskeligt, at reaktionen udføres i nærvær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer vand, alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og ethylenglycoli ketoner, såsom acetone og methylethylketon, ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, monoglym og diglym, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulf-oxid og hexamethylphosphoramid, flydende hydrogencyanid, og flydende ammoniak. Denne reaktion gennemføres med fordel i nærvær af et metaliodid, såsom kaliumiodid eller natriumiodid. Mængdeforholdene mellem forbindelserne med de almene formler (IV) og MCN kan udvælges passende. Imidlertid er det almindeligvis ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af den førstnævnte. Reaktionstempera-turen er ikke særlig begrænset, men er sædvanligvis fra stuetemperatur til 250°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, og reaktionstiden er fra 30 minutter til 30 timer, fortrinsvis fra 30 minutter til 15 timer.

Benzocycloamidderivatet med den almene formel (VI) kan også fremstilles ved omsætning af et hydroxybenzocycloamidderivat med den almene formel (il) med en forbindelse med den almene formel (VII). Forbindelsen med den almene formel (VII), som er den anden udgangs- 10 150155 forbindelse, er en kendt forbindelse. Reaktionen mellem hydroxy-benzocycloamidet med den almene formel (II) og forbindelsen med den almene formel (VII) udføres under konventionelle dehydrohalo-generingsbetingelser. Som dehydrohalogeneringsmiddel kan anvendes forskellige basiske forbindelser. Konkrete eksempler herpå er u-organiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydro-gencarbonat og sølvcarbonat, alkalimetaller, såsom natrium og kalium, alkoholater, såsom natriummethanolat, og natriumethanolat, og organiske baser, såsom triethylamin, pyridin og N,N-dimethyl-anilin. Denne reaktion kan udføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym og diglym; ketoner, såsom acetone og methylethylketon, aromatiske carbon-hydrider, såsom benzen, toluen og xylen, estere, såsom methyl-acetat og ethylacetat, og dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphor-amid. Reaktionen udføres med fordel i nærvær af et metaliodid, såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Mængdeforholdene mellem forbindelserne med de almene formler (II) og (VII) kan udvælges passende. Imidlertid er det almindeligvis ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er sædvanligvis fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis frå 50 til 150°C, og reaktionstiden er almindeligvis 1-30 timer, fortrinsvis 1-15 timer.

Endvidere kan forbindelsen med den almene formel (VI) alternativt fremstilles ved omsætning af et hydroxybenzocycloamidderi-vat med den almene formel (II) med acrylonitril. Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel i nærvær af en katalysator. Eksempler på katalysatoren er natriummethanolat, natriumethanolat, Triton B, natriumhydroxid, kaliumhydroxid og kaliumcarbonat. Eksempler på opløsningsmidlet er benzen, dioxan, 150155 11 pyridin og acrylonitril. Blandt disse opløsningsmidler er acryloni-tril mest toretrukkent. Ved den ovennævnte reaktion anvendes acryl-onitrilet i en molær mængde på 1 til flere gange mængden af hydroxy-benzocycloamidderivatet. Reaktionen foregår selv ved stuetemperatur og op til 150°c, men udføres fortrinsvis ved 50-100°C.

Benzocycloamidderivatet med den almene formel (Ι-a), som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan om nødvendigt ved hydrolyse omdannes til den tilsvarende fri carboxylsyre med den almene formel (I-b). Denne hydrolysereaktion udføres almindeligvis ifølge en kendt fremgangsmåde i nærvær af en katalysator. Som katalysator anvendes en konventionel katalysator ved sædvanlige hydrolysereaktioner. Konkrete eksempler på sådanne katalysatorer inkluderer basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid og bariumhydroxid, mineralsyrer, såsom svovlsyre, saltsyre og salpetersyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre og aromatiske sulfonsyrer. Almindeligvis gennemføres denne reaktion i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert konventionelt opløsningsmiddel, som anvendes ved sædvanlige hydrolysereaktioner. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer vand, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methylethylketon, dioxan, ethylenglycol og eddikesyre. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er ønskelig fra stuetemperatur til 200°C.

Benzocycloamidderivatet med den almene formel 0(CH2)m-A-(CH2)n-C00R5 to, i

H

Cl hvori A, B, R^ , m og n har den ovenfor angivne betydning, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan om nødvendigt omdannes til benzocycloamidderivatet med den almene formel 150156 12 O (CH2 )n-A- (CH2) n-COOR5' 'i'

FT

r, j| hvori A, B, R·3 , m og n har den ovenfor angivne betydning, og R er alkyl med 1-4 carbonatomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, ved omsætning af benz-ocycloamidderivatet med den almene formel (Ι-d) med en halogenid-forbindelse med den almene formel R^*X, hvori R^* og X har den ovenfor angivne betydning. Således omdannes benxocycloamidderivatet med den almene formel (Ι-d) til et alkalimetalsalt ved 1-nitrogenatomet og kondenseres derpå med halogenidforbindelsen med den almene formel R^'x, hvorved der opnås benzocycloamidderivatet med den almene formel (Ι-e). Alkalimetalsaltet af forbindelsen (i-d) fremstilles ved at kondensere forbindelsen (I-d) ved 0-200°C, fortrinsvis ved fra stuetemperatur til 50°C, med en alkalimetalforbindelse, såsom nat-riumhydrid, kaliumhydrid, natriumazid, metallisk natrium eller metallisk kalium, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk car-bonhydrid (benzen, toluen eller xylen), n-hexan, cyclohexan, en ether (diethylether, 1,2-dimethoxyethan eller dioxan) eller et dipolært aprotisk opløsningsmiddel (dimethylformamid, hexamethylphosphor-amid eller dime thyl sulf oxid), fortrinsvis dimethylf ormamid, hexamet-hylphosphoramid eller dimethylsulfoxid. Kondensationen af det således fremstillede alkalimetalsalt af forbindelsen (I-d) med forbindelsen me-.d formlen R^'x sker, når de to omsættes ved stuetemperatur i f.eks. dimethylf ormamid. I dette tilfælde er den molære mængde af alkali-metalforbindelsen 1-5 gange, fortrinsvis 1-3 gange, mængden af forbindelsen med formlen (I-d) medens den molære mængde af halogenidforbindelsen er 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af forbindelsen med formel (I-d).

Benzocycloamidderivatet med den almene formel 150155 13 0(CH2)El-A-(CH2)nC00R5 øcx 11"

R

hvori A, R-5, m og n har den ovenfor angivne betydning,og R1" er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan om nødvendigt ved reduktion omdannes til et tilsvarende 3,4-dihydro-benzocycloamidderivat med den almene formel ‘ 0(CH2)m-A-(CH2)I1C00R5 (I-g) i i* R1 1" ς hvori A, R , R-% m og n har den ovenfor angivne betydning. Reaktionen udføres almindeligvis ved hydrogenering af forbindelsen med den almene formel (I-f) i et egnet opløsningsmiddel i nærvær af en konventionel katalysator. Den katalysator, som anvendes i dette tilfælde, kan f.eks. være en platinkatalysator, såsom platintråd, platinstang, platinsvamp, platinsort, platinoxid eller kolloidalt platin, en palladiumkatalysator, såsom palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoxid, palladiumbariumsulfat, palladiumbariumcarbonat, palladiumkul, palladiumsilicagel eller kolloidalt pallakium, en katalysator fra platingruppen, såsom asbest-båret rhodium, iridium, kolloidalt rhodium, ruthenium eller kolloidalt iridium, en nikkelkatalysator, såsom reduceret nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel, Urushibara-nikkel, en nikkelkatalysator dannet ved termisk dekomponering af nikkelformi-at, eller nikkel-borid, en cobaltkatalysator, såsom reduceret cobalt, Raney-cobalt eller Urushibara-cobalt, en jernkatalysator, såsom reduceret jern eller Raney-jern, en kobber-katalysator, såsom reduceret kobber, Raney-kobber, eller Ullmann-kobber, eller en anden metal- 150155 14 katalysator, såsom zink. Det opløsningsmiddel, som anvendes ved reaktionen, er f.eks. en lavere alkanol, såsom methanol, ethanol eller isopropanol; vand; eddikesyre; en eddikesyreester, såsom methylacetat eller ethylacetat; ethylenglycol; en ether, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan; et aromatisk car-honhydrid, såsom toluen, henzen eller xylen; en cycloalkan, såsom cyclopentan eller cyclohexan; eller en n-alkan, såsom n-hexan eller n-pentan. Reaktionen foregår med held ved atmosfærisk hydrogentryk eller under forhøjet tryk, fortrinsvis 1-20 atm., og ved stuetemperatur til under kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis ved fra stuetemperatur til 100°C.

Endvidere kan 3,4-dihydrohenzocycloamidderivatet med den almene formel 0(CH2)m-A-(CH2)nC0°R5 hn · (i-h)

Ri 1 <5 hvori A, R , R , m og n har den ovenfor angivne betydning, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, om nødvendigt omdannes ved dehydrogenering til et benzocycloamidderivat med den almene formel 0(0¾ )m-A- (CH2 )nC00S5 tfx ^Sr^o (i-i)

• rL

1 *5 hvori A, R , R , m og n har den ovenfor angivne betydning. Dehy-drogeneringen af forbindelsen (I-h) udføres ved anvendelse af et oxidationsmiddel i nærvær af et egnet opløsningsmiddel. Oxidationsmidlet kan f.eks. være en benzoquinon, såsom 2,3-dichlor- 150155 15 5,6-dicyanbenzoquinon eller 2,3,5j 6-tetrachlorbenzoquinon, en hy-drogeneringskatalysator, såsom selendioxid, palladiumkul, palladiumsort, platinoxid eller Raney-nikkel, eller et bromeringsmid-del, såsom N-bromsuccinimid eller brom. Opløsningsmidlet kan være en ether, såsom dioxan, tetrahydrofuran, methoxyethanol eller di-methoxyethan, et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, toluen, xy-len eller cumen, et halogeneret carbonhydrid, såsom dichlormethan, dichlorethan, chloroform eller carbontetrachlorid, en alkohol, såsom butanol, amylalkohol eller hexanol, eller dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexa-methylphosphoramid. Reaktionstemperaturen er i området fra stuetemperatur til 300°C, fortrinsvis 50-200°C, og reaktionstiden er i området fra 1 til 48 timer, fortrinsvis 1-20 timer. Den anvendte mængde af oxidationsmidlet er 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, den molære mængde af forbindelsen (i-i) i tilfælde af en benzoqui-non eller et bromeringsmiddel, og er en sædvanlig katalytisk mængde i tilfælde af en hydrogeneringskatalysator.

Alle benzocycloamidderivaterne med de førnævnte almene formler (I) er hidtil ukendte forbindelser, som har udmærket blodplade-aggregations-inhiberende virkninger og er nyttige som midler til at forhindre thrombosis. De blodpladeaggregations-inhiberende virkninger og toxiciteten (LD^q, mg/kg) af typiske derivater blandt de ovennævnte hidtil kendte benzocycloamidderivater, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er som vist nedenfor.

Den aggregations-inhiberende aktivitet blev bestemt ved anvendelse af et aggregometer af AG-II type (fremstillet af Bryston Manufacturing CO.). En blodprøve blev udtaget fra kaniner som blanding af natriumcitrat og helt blod i et volumenforhold på 1:9 og centrifugeret ved 1000 o/m i 10 minutter til opnåelse af en blodpladerig plasma (BRP). Den resulterende BRP blev skilt fra, og den resterende blodprøve blev yderligere centrifugeret ved 3000 o/m i 15 minutter til opnåelse af en blodpladefattig plasma (BFP).

Antallet af blodplader i BRP blev talt i overensstemmelse med Brecher-Clonkite-metoden, og BRP blev fortyndet med BFP til fremstilling af en BRP-prøve indeholdende blodplader i en mængde af 150155 16

O

300.000/mm til en adenosindiphosphat (ADP)-induceret aggregationsprøvning og en BRP-prøve indeholdende hlodplader i en mængde på 450.000/mm til en collagen-induceret aggregationsprøvning.

0,01 ml af en opløsning af en prøveforhindelse med en forudfastsat koncentration (som vist i tabellerne nedenfor) sattes derpå til 0,6 ml af den ovenfor opnåede BRP-prøve, og blandingen blev inkuberet ved en temperatur på 37°C i 1 minut. Derpå sattes 0,07 ml af en ADP- eller collagen-opløsning til blandingen. Blandingen blev derpå underkastet en transmittans-bestemmelse, og ændringer i blandingens transmittens blev optegnet under anvendelse af ag-gregomeieret med en omrørerrotationshastighed på 1100 o/m. Ved denne prøvning anvendtes Auren Beronal puffer (pH 7,35) til fremstillingen af opløsninger af ADP, collagen og prøveforbindelserne. ADP blev indstillet til en koncentration på 7,5 x 10“%, og collagen-opløsningen blev fremstillet ved at udrive 100 mg collagen med 5 ml af den ovenstående puffer, og den opnåede overvæske blev anvendt som collagen-induktor. Adenosin og acetylsalicylsyre anvendtes som kontroller for henholdsvis den ADP-inducerede aggregationsprøvning og den collagen-inducerede aggregationsprøvning. Den aggregations-inhiberende aktivitet blev bestemt som inhiberingsprocenten (%) i forhold til kontrollernes aggregationsforhold. Aggregationsforholdet kan udregnes af den følgende ligning:

Aggregationsforhold = x 100 hvori

Ha" er den optiske tæthed af BRP, "b" er den optiske tæthed af BRP, hvori der er inkorporeret en prøveforbindelse og en aggregationsinduktor, og "c" er den optiske tæthed af BFP.

150155 17

Prøvede forbindelser: A 7¾ 0-CHCOOC2H5 ttα

H

ch3 B o-chcooc2h5 χχχ.

H

CH-z I 5 c o-ghcooc2h5 tta ch3

d XXX

I H

ch5-chcooc2h5 150155 18 o(ch2)3cooc2h5 Η ch3 F O-CHCOO-n-amyl

H

CHv.

I vCH3 ft o-ciicooc-ηΓ

Yo?

H

0(CH2)5C00C2H5 όζχ,

H

0(CH2)^COO-n-amyl

uX

H

150155 19 o(ch2)5cooc2h5 xxx

H

o(ch2)6cooc2k5 w.

H

o(ch2)6cooh

XXX

H

M

o-ch-cooc2h5 ch5 150155 20 g

T HC-vocooocOir\ooOOHir\irv σ o md κλ chroiacr>vi-otAH

.5 η H

u S

§ «-- S1 ft s * g

ηΛ D ΐ OCVjl- 100o0m00cviv0tf\<· I UdP W O OJ H to, c\l CO CO Η H

W H"* H

Hd « ft H ^__ o) .5--: +>«o 2 ^ s •H ft © φ i covoocOOOOtovinvocovocvj cm

O® I 3 ' H

Ό Λ g H

•H C S

6 -H ft__;_ rH C π» o td -< J HJ< ® g M o - ^ PQ >1-H 5 s.

2 n c -Si * I- I I I I I I I I I I I

° O +! 2

fi-H g H

Φ -p Π Λ to 2____ cn g

ή tu K

« fc, c g O' o O' O' ro C te ** I O o σ' tA I I II I I I I C-

•H O

β +> H

λ; o)

Μ M

H (1) > υ ----——---

G

Φ Ό 0) OG tn G •'-I i—i (U 0) k Π3

Φ G

Λ -η «jfPoOSfecbWHt-aMHlg Η Λ Λ Μ C Ο Η ft *- I _ - --- ----- — ----- ----- - 150155 21

S

if Ε-νΟνΟΟΟΟΟ'ΦΙΛΟϋΟΡ'-ΚΝ^

OiTiOOtAHOOOVOOOOK^H

O' Η I Η Η Η β ·—> ·Η <*> fi__ _ w ai--—- s Μ rH Ξ +J Φ ft <0 Ό O LTv _

> «3 tn i ir» -st- I Itr-cTiCOCDOOpi^CO I •HfHOlOCMtrv CD O «Λ H IT* CT> H

M ft (0 H

(DO H Ό O Φ *ΰ pH *o -

•Η Λ C

E C -H

«-π λ a

O C U

ι-t Λ O ^ _ _ . .

u Αί Ή1 mvoO'si-OOC^cviOmpoH >,QJO '1 HHCM CviH r-i

O -Η > H

O S

NC H

CO ft--—-—-

Φ -H

Λ +* 4-1

C cd S

w eS § I iiiiraiiioo's-t-oi

tA tn tn -rf o 1 V

M C tn 4J Η I

Λ -pH cd cd <C C !-c ^ Ai +> +>--:-:-

U Φ C

•Η M Φ

>0) O S

-S £ * 3 3....... '3

c c Ο Η H

Φ -H ·“*

5·) I O ft JQ Q

•H < ------------------ Λ C »cd Φ H ft tn

i—I

Φ Ό

'.5 <i pq O n « fti O W M. *-3 M Hl S

Λ o ft 150155 22 TABEL 3

Toxicitet af benzocycloamidderivater hos mus

Forbindelse LD^q (fflg/kg)

Hanmus Hunmus E >1000 >1000 K 750 - 1000 500 - 1000 150155 23

Yderligere prøvningsresultater med hensyn til henholdsvis ADP- og collagen-induceret aggregation af kaninblodplader, samt toxicitet på mus for en række forbindelser fremstillet i de efterfølgende eksempler er anført i den følgende tabel A.

TABEL A

Inhiberende virkning på aggregation af kaninblodplader (¾)

Koncentration af prøve- Toxicitet LD^q (mg/kg) forbindelse i opløsning, på mus

Prøve forbindelse (eksempel nr.) 10-¾ 10-¾ 10-¾ Hanmus Hunmus

Gruppe I (Tabel 4)

Eks. 11 a) * 8 9 15 >1000 *1000 bPio 0 5

Eks. 13 a) 3 5 10 800-1000 700-100 ' b) 0 3 5

Eks. 24 a) 0 2 7 500- 800 500-700 b) 0 0 0

Gruppe II (Tabel 5)

Eks. 29 a) 0 13 20 >1000 >1000 b) 0 5 10

Eks. 33 a) 0 7 12 600- 800 500-700 b) 0 0 0

Eks. 36 a) 7 - 10 >1000 >1000 b) 0 - 5 x å): ADP-induceret aggregation af kaninblodplader xx b): Collagen-induceret aggregation af kaninblodplader

Koncentration af prøve- Toxicitet LD^q (mg/kg) forbindelse i opløsning. på mus 150155 24

Prøve forbindelse (eksempel nr.) 10-½ 10"% 10-½ Hanmus Hunmus

Gruppe III (Tabel 6, 7 og 14)

Eks. 46 a) 7 8 14 >1000 >1000 (forb. L) b) 2 15

Eks. 48 a) 6 9 15 800-1000 750-1000 b) 5 13 17

Eks. 43 a) 0 12 15 500-800 450-700 b) 0 5 8

Eks. 58 a) 2 13 20 700-1000 700-1000 b) 0 7 16

Eks. 49 a) 5 23 75 700-900 700-850 b) 2 7 84

Eks. 51 a) 0 8 15 600-900 500-800 b) 0 7 12

Eks. 2 a) 8 9 18 >1000 >1000 b) 10 0 15

Eks. 241 a) 2 10 17 900-1000 800-950 b) 0 5 8

Eks. 239 a) 0 7 12 900-1000 800-950 b) 0 2 10

Eks. 55 a) 10 41 52 >1000 >1000 b) 6 23 48

Eks. 59 a) 5 23 52 >1000 >1000 b) 0 15 28

Koncentration af prøve- Toxicitet LD^q (mg/kg) forbindelse i opløsning. på mus_ 150155 25

Prøve forbindelse (eksempel nr.) 10-½ 10-½ 10' Λΐ Hanmus Hunmus

Gruppe IV (Tabel 8, 13, 17 og 18 )

Forbindelse A a) 5 25 57 >1000 >1000 b) 2 20 71

Eks.100 a) 0 - 36 800-1000 750-1000 (forb. C) b) 0 - 36

Eks.103 a) 14 - 8 >1000 >1000 (forb. D) b) 8 - 2

Forbindelse F a) 20 79 100 >1000 >1000 b) 0 8 88

Forbindelse M a) 11 - 3 900-1000 900-1000 .

b) 2 - 5

Eks. 66 a) 4 11 17 500-700 500-650 b) 0 3 8

Eks. 82 a) 0 3 8 600-900 600-900 b) 0 0 0

Eks. 87 a) 25 38 42 > 1000 >1000 b) 0 15 33

Eks.104 a) 7 0 8 800-900 800-1000 b) 0 0 6

Eks.106 a) 3 0 7 700-900 700-900 b) 0 0 0

Eks. 178 a) 18 - 32 > 1000 >1000 b) 4 - 43

Eks. 193 a) 12 - 28 >1000 >1000 b) 8 - 35

Eks. 221 a) 2 8 15 > 1000 >1000 b) 0 6 10

Eks. 229 a) - 3 10 500-700 600-700 b) 0 0 0

Koncentration af prøve- Toxicitet LD^q (mg/kg) forbindelse i opløsning på mus 150155 26

Prøve forbindelse (eksempel nr.) 10~% 10~% 10"^ Hanmus Hunmus

Gruppe V ( Tabel 9 og 19)

Eks. 122 a) -6 54 86 71000 71000 (forb. B) b) 12 67

Forbindelse G a) 7 38 74 900-1000 850-1000 b) 3 25 55

Eks. 119 a) 2 19 37 900-1000 850-1000 b) 0 6 18

Eks. 121 a) 12 38 62 >1000 >1000 b) 3 18 43

Eks. 126 a) - 8 12 > 1000 >1000 b) - 0 0

Eks. 128 a) - 9 17 >1000 ;?Ί000 b) - 0 3

Gruppe VI (Tabel 10, 16 og 21)

Eks. 133 a) 12 38 51 > 1000 >1000 b) 8 25 43

Eks. 139 a) 10 27 37 800-1000 750-950 b) 6 12 23

Eks. 144 a) 7 12 28 800-1000 800-1000 b) 0 5 17

Eks. 134 a) 0 2 14 500-800 500-700 b) 0 0 0

Koncentration af prøve- Toxicitet LD^q (mg/kg) forbindelse i opløsning nå mus 150155 27

Prøve forbindelse (eksempel nr.) 10-½ 10-½ 10-½ Hanmus Hunmus

Gruppe VII (Tabel 11, 15 og 20)

Forbindelse D a) 10 97 100 >1000 >1000 b) 8 38 92

Eks. 245 a) 2 18 65 >1000 >1000 b) 5 8 90

Forbindelse I a) 0 58 82 >1000 >1000 b) 6 22 48

Forbindelse K a) 10 15 37 750-1000 500-1000 b) 6 13 31

Eks. 148 & 248 a) 7 16 28 500-800 500-800 b) 0 8 12

Eks. 155 & 259 a) 2 9 17 700-900 650-800 b) 0 0 5

Eks. 159 a) 0 8 12 500-800 500-800 b) 0 0 0

Eks. 168 a) 35 82 97 > 1000 >1000 b) 21 43 65

Eks. 171 a) 23 41 76 >1000 >1000 b) 6 15 37

Eks. 172 a) 6 8 21 >1000 >1000 b) 0 0 7

Eks. 174 a) 0 12 16 >1000 >1000 b) 0 0 3

Eks. 258 a) 5 - 12 800-1000 650-1000 b) 0 - 3

Koncentration af prøve- Toxicitet LD^g (mg/kg) forbindelse i opløsning på mus 150155 28

Prøve forbindelse (eksemnel nr.) 10-¾ 10-¾ 10-¾ Hanmus Hunmus

Gruppe X (Eksempler 418, 419)

Eks. 418 a) 7 13 21 >1000 >1000 b) 0 4 10

Eks. 419 a) 9 23 38 >1000 >1000 b) 0 9 13

Referenceforbindelse

Acetyl salicyl- a) 0 0 0 1100 1100 syre b) 5 16 67

Yderligere prøvningsresultater med hensyn til henholdsvis ADP-og collagen-induceret aggregation af kaninblodplader for en rakke forbindelser fremstillet i de supplerende eksempler 420-435 er anført i den følgende tabel B.

TABEL· B

Inhiberende virkning på aggregation af kanin- blodplader (%)_

Koncentration af prøve-forbindelse i opløsning

Prøve- forbindelse _6 _5 _4

(ok-g ampel nr. \ Prøvninqsmåde 10 M 10 M 10 M

412 a) 6 14 20 b) 0 5 13 150155 29 TABEL B (fortsat)

Koncentration af prøve-forbindelse i opløsning

Prøveforbindelse _£ _c _4

(eksempel nr. ) Prøvningsmåde 10 M 10 M 10 M

421 a) 5 10 16 b) 0 3 8 422 a) 10 22 30 b) 0 8 17 423 a) 8 19 32 b) 0 10 17 424 a) 5 16 29 b) 0 9 15 425 a) 0 8 19 b) 0 0 12 426 a) 008 b) 0 0 0 427 a) 006 b) 0 0 0 428 a) 0 15 22 b) 0 6 13 429 a) 0 7 17 b) 0 0 8 430 a) 3 18 27 b) 0 5 16 30 150155 TABEL B (fortsat)

Koncentration af prøve-forbindelse i opløsning

Prøveforbindelse __

(eksempel nr.) Prøvninqsmåde 10 bM 10 ~*M 10 4M

431 a) 0 12 18 b) 0 0 11 432 a) 0 13 20 b) 0 0 12 433 a) 0 0 14 b) 0 0 5 434 a) 0 0 15 b) 0 0 6 435 a) 0 9 12 b) 0 0 7 * a) ADP-induceret aggregation af kaninbiodplader.

b) Collagen-induceret aggregation af kaninblodplader.

150155 31

Benzocycloamidforbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan indgives enten som de er eller i enhedsformer i kombination med konventionelle farmaceutiske bærere til dyr, fortrinsvis pattedyr, herunder mennesker. Egnede enhedsformer inkluderer sådanne orale indgiv-ningsformer som tabletter, kapsler, pulvere, granulater og orale opløsninger; sublinguale og bukkale indgivningsformer; og parenterale indgivningsformer; som er nyttige til subcutan, intramuskulær eller* intravenøs indgivning. For at opnå en ønsket virkning kan' den indgivne dosis af den aktive ingrediens varieres over et så bredt område som fra omkring 0,1 til omkring 100 mg/kg legemsvægt pr. dag. Hver enhedsdosis kan indeholde fra omkring 1 til omkring 500 rag aktiv ingrediens i kombination med en farmaceutisk bærer. En sådan egnet dosis kan indgives 1-4 gange om dagen.

De følgende præparationer belyser fremstillingen af udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

PRÆPARATION 1

Til 200 ml ethanol sattes 32 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 17 g natriumethanolat og 1 g kaliumiodid, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbage svaling og omrøring i 1 time til dannelse af en opløsning. I denne opløsning hældtes 56 g 1,6-di-bromhexan, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 12 timer. Efter reaktionen blev reaktionsvæsken afkølet til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med en 0,5N vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved.der blev opnået 40 g 5—(6* — brom)hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 135-136°C.

PRÆPARATION 2

Til 200 ml dimethylsulfoxid sattes 26 g 5-(6’-brom)hexylo>cy-3,4-dihydrocarbostyril og 5,5 g pulveriseret natriumcyanid, og den 150155 32 resulterende blanding blev opvarmet til 100-110°C i 5 timer.

Efter afkøling blev reaktionsvæsken hældt ud i 1,5 liter vand til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og derpå omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 21 g 5-(6'-cyan)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af et farveløst amorft fast stof, smp. 169-172°C.

PRÆPARATION 3

Til en opløsning af 3,3 g metallisk natrium i 200 ml éthanol sattes 19 g N-ethyl-5-hydroxy-3>4-dihydrocarbostyril og 2 g natrium-iodid, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Derefter blev blandingen tilsat 24 g 3-cyanpropyIbromid og derpå opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 10 timer.

Efter reaktionen blev reaktionsvæsken koncentreret, og koncentratet blev opløst i ethylacetat. Ethylacetatlaget blev vasket med 0,5N vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og tørret med vandfrit natriumsulfat. Efter fjernelse af ethyl-acetatet ved koncentrering blev remanensen omkrystalliseret fra ligroin, hvorved der blev opnået 15 g N-ethyl-5-(3’-cyan)-prcpoxy- 3,4-dih.ydrocarbostyril i form af et farveløst amorft fast stof, smp. 74-76°C.

PRÆPARATION 4

En suspension af 11,4 g 5-hydroxy-3> 4-dihydrocarbostyril i 37,1 g acrylonitril blev tilsat 2 ml af en 4C$ methanolopløsning af "Triton B" og opvarmet under tilbagesvaling i 8,5 timer. Reaktions væsken blev afkølet til udfældning af krystaller, som blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret ,fra methanol, hvorved der blev opnået 6,5 g 5-(2’-cyanethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 217-222,5°C.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

t 150155 33 EKSEMPEL 1 1,64 g 5-(2’-cyanethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril sattes til 50 ml koncentreret saltsyre, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Derefter blev reaktionsvæsken afkølet til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og., derpå omkrystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 1,5 g 5‘-(2*-carboxyethoxy).T3»4-dihydrocarbo-styril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 221-224°C.

EKSEMPEL 2 1 g 6-(21-cyanethoxy)-3,4-dihydrocarbostyrii sattes til 30 ml koncentreret saltsyre, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter· blev reaktions væsken afkølet til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 0,2 g 6-(2'-carboxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril i fom af farveløse nålelignende krystaller, smp. 188-190,5°C.

aKS3MP5L 5 0,4 g 7-(2'-cyanethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril sattes til 25 ml koncentreret saltsyre, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter blev reaktionsvæsken koncentreret til tørhed under formindsket tryk, og koncentratet blev omkrystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 0,2 g 7-(2'-carboxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse skællignende krystaller,, smp. 161-164,5°C.

EKSSMPSL 4 1 g 8-(2'-cyanethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril sattes til 25 ml koncentreret saltsyre, og den resulterende blanding blev opvarmet vinder tilbage svaling i 5 timer. Derefter blev reakt i ons væsken afkølet til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 0,7 g 8-(21-carboxyethoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 247-248,5°C.

150155 34 EKSEMPEL 5 IS g N-ethyl-5-(3’ -cyan)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes til 250 al af en 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 17 timer. Derefter blev reaktionsvæsken afkølet og syrnet ved tilsætning af saltsyre til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og derpå omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 14 g N-ethyl-5-(31 -carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 96-98°C.

EKSEMPEL 6 13 g 6-(3'-cyan)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes til 300 ml af en· 2N vandig kaliumhydroxidopløsning og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbage svaling og omrøring i 18 timer. Derefxer blev reaktionsvæsken afkølet og gjort sur ved tilsætning af saltsyre til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 17,5 g 6-(3f-carboxy-pro?oxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af et farveløst amorft fast stof,.smp. 218-220°C.

EKSEMPEL 7-37

Ifølge proceduren fra eksempel 6 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i tabel 4 og 5.

150155 35 l n m in m in * t. » * *· O CO CO cm -Μ- o in «Μ· 00 \t Οι οι H f- Ί>

U CM N rl rl ftl N rl W

° . .......

é

ε 00 VD VO r—i rH C CM CM

Μ ς- O'» d O C" CO

CM CM H iH CM CM H CM

cn

•rf H

iH rH 1)

Ο) SJH

43 rH rH

(C g o<tJ 03

4* P C +J

too in=p = = = = = C MH CD >1 Φ fH ID Cl 01 (0 8Ji

Η -P i-H

03 <33 CD

>i > Ό m u u c

o « «3 CD

0 fa C .-1-

O

cm 1 m o ° ^ _ft tn tn

1 /\ _i m jrj M

O ( 3-¾ « W ίϋ S o W Hi ο K

____ M cm tn £\ in tn CQ 3 H-ι . . 3 3 < fnjUoWOKOOffi

Eh tn

pq 3 WOWKWWW

P

C

Οι Φ £ 0

•h +J

£ ^ in inininioioioc-- •H 03 -P 43 CO 0 03

I—I

CD

ft s · .¾¾ c~- oooiOHCM tn'M- fa 150155 36 in trv

vrT ’<yi vo vo oocr'inOCOcnt'- OO

O N (D fi CM C\J rl CM CMHHHHHHf-i-|r1 I I I I. 1 I I I I I I I I 1 in in in r-k ·ΐ n C'-OO^-C'-t'-co·^·®©^ 0 cm oo tn >ί in O' i 5 j

CM (Μ Η, N CMHHHHHH r-iH

60 •H S-*

Η ω HJH HH

°cd cd fj-p ε = ε ε = ε = = Γε = = =· 10 <D >>

CQ

5» X

rH

^ øø -P > 'ύ to u a m cd ω -P fc S3 S*---- o

<N

w tn tn

^j. o KMO WSJWKWWWttWW PI

m ---------——- <5 in in in in in in 2 tn tntn idfntntnixicnMWidid ^ a w W CM w W W CM ta CM OJ CM cvi O K.oo oooooooooo

CM

►jh S' 1® ® %<§>„ *Tj td w h id o i ΠΓ id T id o *1 id

,χ, m m hh CM CM CM CM

w id td w 5oo o

C- 00 00 00 inintninvoMDC-d-OOOO

in ίο o 00 cnOHCMtn^-incOd-®

H Η Ή H HCMCMCMCMCMCMCMCMCM

150155 37

Η *3" Ο- <Τ\ t~· GO θ'» r-i CO

Ο 00 00 CM C— CO Η CO 00 Η

O CM CM CM CM H CM r-l CM CM

I i I I I I I I I

Q, a O cm mVOvD vOt—GOC--CO 00 00 CM C^- 00 H CO Ε~“ r-l

CM CM CM CM H CM H CM CM

L i 0 ^1 Fh ·Ή f-i jia d ø H ø

0' SiH 0 H

X g HH

M fi <3 0 oaj ø 'ίί Ό Π +s S +> . . - - = t = 0 'H ^ W W " ” " “ bO H 0 >* 0 >4 H ø ro in M Pi

•P SM

ro Η H

·>, øøøø > Xj > t3 M U ti U ti u 0 0 0 0 g I fa ti fa fl___ o o <M I to to tf—o-cd o ^ KWWWW'oWido in o /Τ' η· \ v s-tf--—----

H \\*»-/ LT\ LO

m X \ to id to to to to td to gij \\ // tf o o o o o o o td o CO cm id

Hftl w td o td § td o* td td -p ti &P <3 W *p •ri LTV LO LO CO VO C~- C 00 00 H *H -p H ø ro Η Ω +> ti ra ro 1 m . cn O H CM to -M- LO co t> WH in cm to to to to to to to to tf ø <d H ft I _ 38 150155 EKSEMPEL 38

Til 15 g 5-(61-cyan)hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes 150 ml vand, 150 ml dioxan og 25 g natriumhydroxid, og den resulterende blanding "blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 20 timer. Derefter blev reaktionsvæsken afkølet og gjort sur ved tilsætning af saltsyre til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 13 g 5-(6’-carboxy)hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 138-142°C.

EKSEMPEL 39 - 60

Ifølge proceduren fra eksempel 5 fremstilledes de forbindelser, der er angivet i tabel 6 og 7· 150155 39

*—* LT\ C tP\ GO CO O

ο η o tn cn co h

O CM Η Η Η H H

' ilt) II

Q. CM ΙΛ CM ΙΠ in $0

S’ H t— O'* oo P

CQ CM Η Η Η Η H

>.! — — ................... — ' ' ' " —”~

I I

JL| y) ω 0) +5 H β +5 ·ΗJh' 3 «Η HQ) Η HQ)

Cd in Q> Η >β Q> Η Q Η Η Ο Η Η cq s »cd cd S »Cd Cd ,β a S β-μ « β-μ ω β = w = w &ο ο ·μ*Η <ΐ) > +>«ι- ω >> ω <η ω ο λ β to c «ι β η s-μ Sfe . 6+ 8,¾

Cd Η W Η Η tt Η +5 Ο) CD Q) 0) 0) 0) 4' ί> -μ ί> τ) > μ > ΰ fe !>> β «1 β β β « β ^ 8 U £8 «SS £*£§ CM Ο β g r-J w CM ϋ cn / \ H trj O _ co fe-o-fe ( fe-DS Λ, o tn "a- H cMCMjn g \ , CM v-IO ^ ^ ^ fe ^ 'P, fe ^ )-( fe-O-fe cm cm CM CO, o cm cm

W ni / \ E fe fe W fe W' fe W

S fe f) o o o o-o o o 3 o OJ --- no — —

En — fe ® o o o

CM

fe

LP, O

_, fe II

H co fe fe fe fe fe fe O, o

fe fe O O

+3

P

0) Μ β β1 μ •Η ‘Η ΙΠ ΙΠ 1Λ IP ΙΟ ΙΟ η «η μ Η ¢10 >Η *2 μ β μ ® Η 0) ρ. · § £ σ> ο Η cm t<-\ 5 HA -ί -ί fe __lw J__l—j__— 150155 40 c«- H to St- to CO . O-l Lf^ CO CO st- Ο Ο ^ £- o og cr>

Η Η Η H CM Η ΟΊ CM Η H

III I I I I I I I

m σ> o to H

co c- st- c- ο lo ο ω o-.

hhh H C\lH cm η h

(Jo tio M

•H ti -P *H in +5 <rj Sj Η Φ <H Η® Ή Η Φ φ H ti Φ H ti © r-j

i—I i—I O HH Ο HH

ocflcdS °Φ Φ S °Φ Φ β-Ρ Φ Φ-Ρ 3 S-P - ra w ra φ >> +? ¢- a>>j -P ^ © >> ra ti ra c ra ti mo rati

ta^sj s-η s,« &-P

Η H tt Η Η Μ H

Φ φ φ φ Φ Φ ΦΦ >-d >·ο >-Ρ >,3 ti t) οι h ti ti W k £ -ρ φ φ Φ κ Φ φ cd cd ΦΦ φ føfJfeS-Cufl fe *Η Cnfj ra---------- -Ρ ti ο 'Η ο to —' vj- VO Η CM Κ g CO VO tO ^ΙΑ

M3 Τι "w too ° CM CM CM CM CM CM

μ ώ w k m wKwwmw

Ifj ο δ δ a-Ο Ο ο ο ο ο ο Η ϋ-wv^ CM CM '— " ' tq ΐύ Κ ^ Ο Ο ΕΗ___;________

CM

W

ο

II

to W W ο trjirjW Η Μ oiWWffi

W

ϋ MD MO VO VO VO VO ΜΟ Ο C0 ir\VOC~ 00 θ'! ο Η CM to si-

•^- v|- sf ST st" LALOIOIOIO

150155 41 — c— ro ro' ο ·3- cr> CO <Μ ιτ\ ο Ο oj Η Η Η cvi ro I 1 I I I t rt, Η Ό tn in C'- Η n -s)· O'! CD CM in Ο CM γΗ Η Η cm cm i W Dl q> -rH ^ Δ φ

«5 <U r-C

r"“l (—i co g °(B cd ΰ fc c 4-)

φ O CO

- - r r H H CO S-l cd s *

+3 i-H

CO Φ <U

>> > ro

►ri i-1 S-l C

w m ta cd § fa.fi _______ o

S

^ Sh CM ^ w o ~ O n w ^ ^ ^ ft \ H '—* tn Ό tn cn co tå K~°s \7'~a %-§, 5 5 5.:™«« I ^ M i § s g s s § g W V 1 CM ^ _ — — — —

o ac // K

CT w in ad H % på w w μ o ad w

-P

s eo φ s s

Ή -P

H -P in in in tn co co H<H -P •H (li ®

+3 'S

CQ 3 m

rS

Q) ft · f!b in cø C" ro cn O.

g H in m in in in co

_1 m 1 1 1 1 I I

42 150155 EKSEMPEL 6l 2.5 g 5- (1'-carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes til 50 ml ethanol mættet med hydrogenchlorid, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer. Efter reaktionen blev ethanolet fjernet under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i chloroform. Den resulterende opløsning blev vasket med en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge. Derefter blev chloroformlaget tørret med vandfrit natriumsulfat, og chloroformet blev fjernet ved destillation. Remanensen blev krystalliseret med petroleumsether og derpå omkrystalliseret fra chloroform/petroleumsether, hvorved der blev opnået 2.1 g 5-(l'-ethoxycarbonyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 108-109°C.

EKSEMPEL 62 2.5 g 6-(1'-carboxy)ethoxy-carbostyril og 1,5 g cyclohexanol sattes til 50 ml benzen, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbage svaling i 15 timer under anvendelse af et Dean-Stark-apparat (idet det dannede vand blev fjernet fra systemet). Efter reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og remanensen blev opløst i chloroform. Den resulterende opløsning blev vasket med en 5% natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i denne rækkefølge, og chloroformlaget blev tørret med vandfrit natriumsulfat. Derpå blev chloroformet fjernet ved destillation, og remanensen blev krystalliseret med petroleumsether og derpå omkrystalliseret fra chloroform/petroleumsether, hvorved der blev opnået 2.2 g 6-(l,-cyclohexyloxycarbonyl)ethoxy-carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 162-163°C.

EKSEMPEL 63 2.5 g 7-(l'-carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes lidt efter lidt til en opløsning af 2 g thionylchlorid i 20 ml n-amyl-alkohol under omrøring og udvendig afkøling med is, og den resulterende blanding blev omrørt ved denne temperatur i 30 minutter.

Efter reaktionen blev reaktionsvæsken hældt ud i 200 ml ethylace-tat, vasket med en ethylacetatopløsning, en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå tørret med 150155 43 vandfrit natriumsulfat. Derefter blev ethylacetatet fjernet ved destillation, og remanensen blev krystalliseret med petroleums-ether og derpå omkrystalliseret fra chloroform/petroleumsether, hvorved der blev opnået 2,2 g 7- (1'-n-amyloxycarbonyl)propoxy- 3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 78-80°C.

EKSEMPEL 64 - 129

Ifølge proceduren fra eksempel 61 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i tabel 8 og 9.

150155 44

O o irv sj- to CO CM

^ Η Η Η Η Η H

i i i i I ’ 1 w cn -m- in ™ £- h

[>- rtf- VO VO tO iH

• Η Η Η Η Η H

& CQ^ ____ a " i" ω · ®

,Q i)H

Π3 H <0 3 * l| ω o oh yj CH CQ ·“· _ Μ H a oj = ¢0 Γ» ΓΠ +3 £» c ” e| 'S ι2.? t-i _________ pcj in V /"ο to to o oj 1¾] Jf* 9

w i S vV S A

m ο o a ο o a pi // co o /— _______

„ O / \ H

d ° \ ^-iEj fO

CQ W I in '—\ ft| Jij frj W W W W

<! pi -0-¾ / V

Eh I fj------- ----Vl.Z' to in

® CM W W

w k a k w o o pj k w w ω w w a <0 &o $ S -H m m in ’ in tn in •H +3 H Sh to Η ιΟ,ο *H a -P m tm,_________

H

0) §* . kj- Ln o c— co cn

øS^OVOvCOMSVO

ra a _La------- 150155 45 in si- to CO s}- C*- H O ^ to Ο Ο O rn H OJ 00 to H oj ΗΗΗΗΗΗΗΓ~σ>ΗΗ I i i I I 1 I I I I 1 «d-K'vCvjC'-CMVDOC'-OO Crt t*"\

tooootoHcvc-criqoj HHHHHHH

bO

•H ft Η ω <D H Η H »cd cd «+> 03 „„-----c S^i

H

0) 0) !> ί3 U d cd a> fa d____________

td Η Η Η H

^ o id td id k* I» tn -p id +3 I st- in in ir m d in T (Oj

cd ο ο ο o w (w o m q oj ltd J

to to i i i td krV i i i id -p -rl d d -η o ' ·η d ή co in

O

Ή -------------- cotdtdtdtdtdidtdtdtatdtd H m in m in in 3 to to to to to to id id id td td td td id td Cd id id cm cm cm cm cm

^BOOOOOOOOOO

tdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtd inininininininininintn OHCMtost-invot-cocnq c— Er— c— c— c— c— n— c— c^- oo i _llil_____ 46 150155 00 C\J tn

CM VO (Τ' CM O VD

in 00 in H CO Ln cm | ltr-oH 1 I I 1 1 1 ' $ £. S S w K 3 £ 5} § .-£

m vo vo I <H r-irHiH

•t Wt O o o ft ft & x s, & ά ώ •H Sh ·Η η ΗΦ Η0) (!) Η. Φ Φ η ΗΗ ·Η Η Η »dj cd Η °Φ ® cl +) Ο β+> CQ ® φ>» = μ - = φ h = = = = - ω β s ω η S44 Η Η <D ι~1 øm Ι> ω φ >fa U >·β u β φ β β Λ φ· fa φ φ fa β____-___£lS_____:-- 9 fa &Γ W* ^ +) CMCMCMCMlfallfafa l £ ΟΟΟθβΟβ-ΗθΟ-rt Ο «Η___________ V-/ ® fafafafafafafafafaffi^ fa ______ fa----G=\---- å i i g o™ i w' w w ω s i' Q I λ tn cm o tn

g § CM U CM fa fa fa fa fa K

fa s o o

Lf\irvir\ir\LT\VOVO^O,O^OvC

_j λι rc\ ^1* lf\ VO t- 00 σχ O pH

00 00 CO oo CO 00 COC0 CO CTi ΟΪ 150155 47

CM <M CO

C- CO CO

Η Η H

tA CM CA H tA , , Ο ολ co cm in r- Ο Η I I 1 H CO o || I I I I I I ^ ®

Η Η rH

CM CO in rH CM CO O CM ^

O CD 03 CM LA CD Ο H VOVO.GO

Η Η Η Η H * * *

O O O

g g & i S i S A> •H ^ i ·Η Pe ^ Ή h Η Φ d Φ H © d H © © H ,2 Η ΦΗ S ΦΗ HH 12 r-i Η H 12 HH © ceded 5 © ocdcdjjin ceded ·η fi-P d-P β *P d® S-P h

Μ P* CQ CQ P*'© CQ O

Φ - 0) >5 0) >5 CD cd = (S >1 : = =

,00 u coin CQ in CQ H 03 CQ

51,¾ 8¾ S ft 8,¾ 8

Η Η H rH pH H

<Ud) φ φ (ϋΦΦΟ ΦΦ Φ >Ό Ϊ>Ό) >"© ί>Τ5 > "ti > fnPi ieS .infl ^ fcrt h 1¾ fa fl fa gj fa __fa fl___fa____ ca

W

o tA cm

y-S pTj W

^ 03 H ^oj ^oj /''A t> t- J *, ^ g s (5) V ^ ^ ^ ^ - | f <? \β' iff <% ? s % "« =¾ <8 © rf Ο ΟΟβ-ΗΟΟΟ

00 W W W KWWWWffiffiK

H___________ PQ ir\ ire ir\ m

*?< tA tA' ca tAtAKKWtAjs tA

EHjxjK fr| ffiK CM CM CM K CMffi

OO O OOOOOOOO

tA tA

W W

M W w wtritEiiijwoo^ o VO vo co eovocovovococovo

CM · CA 'Φ ireCOC-COCOOHCM

03 03 03 03 03 03 03 03 Ο Ο O

rH rH rH

48 150155 -- o O'! P* Η vo cn in ·Η p η* p 03 O'» O0 H Η ' ‘ ‘ ® ' ' ' in CO fn 03 in Η α) <Π οο Η Ο C— οί Η m Ά 34 t Jn λ) 1

ώ P? ·Η &D

•Η Α Λ Α Η Α -Η Α Η tu d ω φ φ η φ φ Η ΆΗ ΦΗ

(—f)—) Η Φ CdHrHH

«α) cd π) ·Η η <ΰ °Φ Φ

fl-P h+3 h ft-P A-P

ω &ua o w ω φ *>> - Φ >> Φ >1 Φ >1 = ca su μα μ mama ajy $34 S 034 S34

Η Η Η Η H

φφ φφ Φ ΦΦΦΦ.

>tJ t> >Ά >·Α

A A A A A A A A A

Φ·Φ to Φ Φ ΦΦΦΦ 1¾¾ A 1¾ &» A S _

ϊ 0 Q

m m in in in T

+5 mix! W tn w ni .

A m M m cm ώ mtA oooooooo —>------- tn

^trJotrJMiAWW

.J

S_______ <· in in in in S tn cn K W tn M W, K K m cm w cmcvj o o o o o o o c 9 W w W O W W ni o c— c— t- n- oo co go tn %} in vo C— 00 cn ° o p o g o o

Η Η Η Η Η Η H

49_ 150155 o o ^ CO <0 H- CM £-

.in σ» in CO ir» c~ a c\i HH Η Η H

S I I I i I I

. v£> >.0 tr» CM Η *O

tv m οί in OD in t>

q CM HH Η Η H

W

U bo <0 ·Η Sh £t Η ω

id ØH

Λ HH

ø »øø

ti G S-F

ø C ø bO o ø >> fe ΐί ø Sh = = = = = H S^£! Λ H -P 0 0’

0 > xJ

h * « ?H 0 0 fe fe fl

H

0- 0- H

ir» m w a /'s

ο; t n tn m 1 κ I

tn tn o o o ‘s/

O fe fe I I I

m /, S o a ·η « _ (¾ _—!/ cr» o /)\ H------- , o v ia-gi fe u \_J »ο, m cm I m r^\ k fe fe Μ ω w w P gi —o-gj^^ Jj ° tn tn tn tn tn

Cd fe K fe fe fe K fe o o u O o

H

m fe w w fe fe k -p s

Sf i #rJ T3 _3 ·Η irs m in m m m H^-g 3*1 W 0 __ 0 g· S .· o H cm tn ^ in

0¾ Η Η H H H H

MS Η Η Η Η Η H

rH

fe 150155 50 Γ ΟΟ ^ ο-, ^ Η 10 Η Γ- Ό W Ο ω 4 Η I ο Κ} to OJ ^ Η Η Η C— C\l Η Η Η Η Η I , I I CO I I I I < 1 nif.vj.ffl >=j- C\ '-Ο Ο"' Ο t— ω 5 4 VO 0> Ο in tn ™ 3 Η Η Η Η ·> C\J ι-Ι Η Η Η Η Ο Μ L 3¾ πω η φ 0) Η Ο) Φ Η

Η Η j HH

offj ¢) Η «Λ fd

fl-P Ο ti-P

ω ra (ΰ >> _ _ W <D >> = r r. c -

Kl ti “ ~ ~ ®

$ J4 H Q X

Η ® H

φ 0) > 0) <D

> T) ti !> 'ti ti ti (0 ti ti

CO Φ fe Cti O

fa ti_____! Jfi_Ei_____;___ I o pf s- H in^rmin ί' * ^ w' o cvj ioci titi ixS M cp |jti

ώ CM I CM OJ W ni I OJ I CM

C o o ti o o o o ti o ti o C*----------- ni ^

g WWWWffiKKMWWO

------------

ip. ir\ LO LO

[fl K K tn tn tn tn K K tn tT “ ™ s w „ s g ™ ™ g

OOOOOttiOOOOO

in

tn K

i-H (\J

WWWooWWWWWW

ιηιηιηιηιηιονοΌνο ^

ior-<x>cnOr-ic\jtn^t-ini£> HHHHnjnjnirij CMnicM

150155 51 -Φ οο · Η Ο oo

I OJ CVJ

Η Η to,

CO I I

ιΗ

-ι. ΟΊ VO

H CM

O H H

& ω •rt ΪΗ H 0)

Φ H Q) H r—I

•H °(d Cd

H S-P

ο ω <u >> to mu = s si a

Η H

ω <d ω > t>-d u u a cd cd <5

1¾ 1¾ S

-P

$ lt\ in to,

S K W W

•jr cm cm cvj g ο ο a *8 to,

CTv M

. tn w o

§ IfN

Eh W tf1

OJ M

o iU o LO, w

CM

o W M

0- 00 CO

to- CD av

CM CM CM

Η Η H

150155 52 EKSEMPEL 150 4,0 g 5-(4'-carboxy)butoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 40 mg p-toluen-sulfonsyre sattes til 40 ml n-propanol, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 10,5 timer. Efter afkøling blev reaktionsvæsken tilsat 50 ml chloroform og 50 ml af en 5$ vandig natriumhydroxidopløsning og derpå udsat for rystning. Derefter blev det organiske lag skilt fra, vasket med en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå tørret med vandfrit natriumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 4,0 g 5-(4’-propoxy-carbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 94-96°C.

EKSEMPEL 151 2,7 g 5- (3 ’-carboxy)propoxy-N-ethyl-3,4-dihydrocarbostyril, 20 mg p-toluensulfonsyre og 0,9 g n-amylalkohol sattes til 27 ml renset benzen, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 15,5 timer ved anvendelse af et Dean-Stark-apparat. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og remanensen blev tilsat 50 ml chloroform og 50 ml af en % vandig natriumhydroxidopløsning og derpå udsat for rystning. Det organiske lag blev skilt fra og vasket med en 5%.vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og remanensen blev underkastet fraktioneret destillation, hvorved der blev opnået 3,1 g 5-(3'-amyloxycarbonyl)propoxy-N-ethyl-3,4-dihydrocarbostyril i form af en farveløs olie, kp.Q ^ 202-204°C.

EKSEMPEL 152 4,2 g 6-(6*-carboxy)hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril, 40 mg p-toluen-sulfonsyre og 1,6 g benzylalkohol sattes til 42 ml renset benzen, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 timer ved anvendelse af et Dean-Stark-apparat. Efter reaktionen blev reaktionsvæsken behandlet på samme måde som i eksempel 131, og remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 4,8 g 6-(6’-benzyloxycarbonyl)hexyloxy-3,4-dihydrocarbo- 150155 53 styril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 98-100°C. EKSEMPEL 153 - 175

Ifølge proceduren fra eksempel 130 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i tabel 10 og 11.

150155 54 o o tO r-l σι O CO to to H r-l r-\ r-l •till ft Μ H O oo w t"- \r\ ro tn rH Η H i—l i . w (φ_______

S

Λ i W 60 fl «Η k S3 Η Φ 60 φη Η H t-i a ocfl cd

S fl-P

O 01 _ ty Φ !>»

· 01 U

cd S^J -P . H ra Φ Φ >>

U k S

t2 cd Φ Λ Εκ ej.

in ** *____ pi

o C- H

O Cd H

H; in to trj jo in· Cd o in Cd

O CVJ O CM I O

Η W /7 OSi°

j c\i 3 to A \ H

H pi- O-K V S-PJ “ S -? >=< -? H w1 w1 O- / V1—' C\j — ^' λ ^ ^ ^ W— o— iij ni ™ ni ni g Cd Cd Cd Cd ^-T o o o o CM --- w v_^ — cd o

Hrt Cd cd .Cd Cd — 60 φ S *

•H -P

Η ·η in in in - in Η «Η -p •H cd ai -P £ 03 d m

H

Φ Q.

p i K\ ^ in vo ω k tn jn to· to

CQ £| H rH Η H

Λ h_iiii 150155 55 LP\ Λ c\j ιτ\ σ> cm Ο «λ _.ι - vt tn r- m μ- ο Η ο Η Η CT> Η Η θ' | Κ\ I I I I I * Η 3 GO ο VD θ'» Η θ'» tn σ\ oj μ- οο Η I Η Η Η Η Γ"I ΟΊ Η

I I

bo W)

•Η k -Η U

Η Φ Η Φ.

0) Η ω ΦΗ Η Η ·Η ΗΗ

ο(ΰ cd Η °co cd β-Ρ Ο S-P

Μ CQ - C ε s s φ >> W Φ >> CQ fn S ‘ W S-i

H S

Η Φ H

ω φ > φ φ > -d k > x) k sd cd u ti co φ fa gmi fa ci____fa d_______ ^ k" h w* .p νφ td ^

Mom in m in in o in S w td td td o td <\i td

f? tdOI % C\J I CM td CM

£ S Ο O O0OOO

o «Η________ o H^qj^ tn cn vo vo cn

CV1 '— -—· '—' - ' '''V

1-3 ΛΙ CM td CM CM CM CM CM

0 trjtd^otdtdidfdtd CQ O o · id td o o o o o < ^ o—o ^ ^ ^ w w cm td o in ._ td w W o* td id td td td o tot s vot = = = f— CD cn OHCVJtA-ci·

to to CA

hhhhhhh h 150155 56 o 0 CO O M" 'I ί H il rf S <>> >

w M- CO CM CNJ

. H cm H cm

Q. H 1-1 H H

u----—--- Φ fil 4

cd W

Λ Hk 01 H ® d a tu η

® & HH

&o o »o} af

Η «Η ti-P

H 01 ed a> >» = = = -p vi k 01 s,ii

H

Sh CD 0> M it a a>

ία fe S

g .

O H

°d Tk w~ & />.

w o W riP cT cf 15J

, K A CM i I

n o j—« o -h d j pi — o—cd ( fe-ccj d W ^ )—C "cm fej cm / \ w

H o // S IA tA CA CA

<0^^ ^5-0-¾ AI CM CM ni a w tc m w 0000 CM — ^ — w o

iH

fej W {ri W W

— d s 3 - - 5 +3 *3 j. -H m in in in Γ71 H jj H Cd η •H o -P 3 ra π

H

Cd ft S in co c- 00 Φ h Μ" Μ" M· M-

01 ft Η Η Η H

fel <x> 150155 57 /—s

Q O O

cm co o H to σ» c- tn ~> >· Η ΟΊ H 00 00 ΟΊ ΟΊ 00 σι oo

I I I I I f I I Η H

oovaoocn^-fr tn h- i i

Hcr>cnc~-cocr·» cn co σιη

H CD CO

Η H

4o H& .5 ' <D H □ HH ^ «0 CG ° fl-P ω

w S

mu d S Λ £ H £ <S> <D y > ·ϋ · ® as- fe Pi ——— ————— _ ”" -p -μ Η σι w01 4Γ £! M o W o cm W W 9 W. 9 3- ni I ni i W cm cm· \ ™ '

O-HOShOO o Pi o -H

H

H

J----------’ s

(¾ O CM

2? ^ ^ CD CO MO H S

CM - CM' CM CM CM CM ffi tn I <M ™ WKMUitnMtnoWWMK O O O O O o K_g °—^ 3 3 g g _ £1 in S? w ' w w w w w w w %, w o % ία _________o in in in tn in m in in tnin øv O H cm tn H· in to £r .® ' sj- in m in in tn in in in tn Η Η Η Η Η Η Η H Hri 150155 58 C- ΙΓι ITS <0 ΙΓ> ro to η o c- h q q ^

Ni-HHHC-Hf-HrH vO

i i i i i i i i i 1 i

VOVOtrvsf'ir\ir\C\jK''0'‘ 0>l KN

«§- to η o t> Η ο Ο cn in vo

rH rH rH H rH

to •H in η ω

<1> H rH rH °cd <fl fl-P

ω _ - _ (!)>,= = = = - - - - ~ - ra in s,y i—i d> O > TJ hS cd ω fe fl____________ irt H rH (^''h CT\ Ο Η Η Γ jl

tø K MK W

-P ^ITiLn^LnLT'tr' tf\ LT\ tT\ T

koWWOoWOKW W

O I OJ OJ I I OJ I CvJ CM CM W

<Η fJOO-H SO Coo O O

V-/ H-----------

H CM CM

J O W w

M CO CM ΚΛ fA [A VO Η O O

3 --- ---- ^ --- .— —- -— --- --- ϊ E<^ I

3 CM CM CM CM CM CM CM CM CM W W W W

fe W W W w w W W w W 0—0 0 — 0 o 00003003 ^ ^

^ MW

o 0

WWWWWWWW. W W

CM

w 0

mCDVOVDVOVOVOVOCO CO MD

0\OrHCMtC\'3"U"'VOC~ CO CT>

ITS VO CO CO VO VO - VO CO CO CO CO

HrHHHHHrHHH H rH

150155 59

VD VO

I» ^ » o o _ p \ \ CM Μ' C— \ CD <T> C- ¢0 CO M-

Ο <T> H

C\j HI I I CM

I I H CM CD I

1 C- CO CO

CO C~- tA

Ο θ'» H

CM H CM

I bO

W) H

m H U H U

. j Η V p <0

H © Η MH

O H H ® H ®

»cd cd H ffi H

to Si-P ‘H-P H

ta to wo H = © >> = ® h m W U « d ©

> SAd S

c. Η Η H

H Q> φ ® © © r? > TJ > Ό > £ s h « -¾ <ti © cd 0) cd fød fød fø -P σ\ c~ c-

cd WWW

W [Ti tA LA "=r ΙΑ tA

f w W W o o o

d cvl CM CM I I I

o o o o d d d Ή V-/ r4 Η to

t-χ-* HH

J 0—0 tA in LA CM CD

ry cm ^ ^ -«-s

m w CM CM CM CM CM

S o w w w w w ^ cm ° ° 3 3 3 o

CA

W o w w w w

KO KO c-- c— CO CO

o H CM CA CA

r— C^- C— C— c— c~-

H Η Η H r-l H

150155 60 EKSEMPEL 176 5 g vandfrit hydrogenchlorid blev i løbet af omkring 4 timer indsprøjtet i en opløsning bestående af 6 g vandfrit ethanol, 300 ml vandfri ether og 25 g 5 - (4' -cyan)butoxy-3,4-dihydrocarbo styri1 under omrøring, og medens temperaturen holdtes mellem -10 og -5°C ved udvendig afkøling med is/methanol. Opløsningen blev omrørt ved denne temperatur i 20 timer og derpå hældt ud i 50 ml 20$ saltsyre, medens temperaturen holdtes ved 30-40°C. Efter omrøring ved 30-40°C i 10 minutter blev opløsningen extraheret med ethyl-acetat, og ethylacetatlaget blev vasket med vand, mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå tørret med vandfrit natriumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet, og remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 12 g 5-(4’-ethoxycarbonyl)butoxy-3,4-di-hydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 118-120°C.

EKSEMPEL 177 5 g vandfrit hydrogenchlorid blev i løbet af omkring 5 timer indsprøjtet i en opløsning bestående af 7 g vandfrit ethanol, 300 ml vandfri ether og 26 g N-ethyl-5-(3'-cyan)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril under omrøring, og medens temperaturen holdtes mellem .-10 og -5°C ved udvendig afkøling med is/methanol. Opløsningen blev omrørt ved denne temperatur i 15 timer og derpå hældt ud i 50 ml 20$ saltsyre, medens temperaturen holdtes ved 30-40°C. Efter omrøring ved denne temperatur i 10 minutter blev opløsningen extraheret med ethylacetat, og ethylacetatlaget blev vasket med vand, mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå tørret med vandfrit natriumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet, og remanensen blev underkastet destillation under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 15 g N-ethyl-5-(3’-ethoxycarbonyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af en farveløs væske, kp.Q g 189-191°C.

15015 S

61 EKSEMPEL 178-243

Ifølge proceduren fra eksempel 177 fremstilledes de forbindelser, der er angivet i tabel 12 og 13.

_ ^ _____ 150155 ιλ ir\ *» ΙΓ\ ^ υ ω ω cm » oj ια Ο vj- Η CM VO ΓΑ Η Η Η Η U? Η Η _ ι I I i I Γ

·, ΙΓΝ ITS

pif ^ Λ νο "Μ· Η «φ CT> Η «sfr Η OJ VO CM Η r-i Η Η Η Η é å u φ-—,------ ,ο ω cd ·Η k ' X Η Φ Μ Φ Η S3 ΗΗ Φ θ <d Φ ω u β-ρ Η ο ω «Η Φ >1 _ HWSh-cd . Φ,ϋ -Ρ Η ω ω φ >> >/ϋ å Φ i fe S3 _____ ΙΑ cti ΙΑ A A A A ΙΑ w W Μ Μ Ρ3 W %

CM CM CM CM CM CM

O O O O O O

ΙΑ O-------

5j § / ^ Η ΓΑ tcT

H o ( Si-Pi 03 W W ο P3 W W

j CM I IA \-(

g 03-0-03 ζ-\ ΚΛ A A

<2 I CM W M W

6¾ O (¾ ffi o o W Μ o

A

H w 03 03 W W O W a +5 S3 a> § 3 £

ΗΉ-ΡΙΑ A A A M3 VO

Η Φ CQ .

•Η ,Ο P Φ

CQ CO

iH

Φ Q. ·

Sr. co eft o r-i <N f> m3 r-r^co oo co oo rø r-l i—1 r—l ’i—l t—1 r-1 -Ιϋ—————— — 150155 63 in in

Ll^ h- tn vo O in vh rn tn Ο H vi- m oo vj- vo io C-- Η Η <T» O' Η Η Η Η Γ-Ι I I I j I I I I I · in ft cmio nj- cvi ' -st- in σ> vl· m oj - •H U H 0)

Orl Η H »cd td a +5 in (D >> r = = r = = = = =

ω h s X H

Φ 0) >Ti U S id a) 1¾ £ _______

£ Q

I £ £ £ £ £ £ i f $ Θ Χ,ΟΟΟϋΟΟΟβΟ o _________ --------- ^ tn tn ΓΊ § tn tn tf> in ¢4 W W W K M w hh >-« goHo w u ο K W ►*-<

fcH

WJUWWWWWWKW

votr-C'-COCOOOtnininin m 0> O rH CM ΓΟ ^ cfi co r*· rn co σ» ·σ> σ\ σ'» CO Ο) CO CO SrHHrHrHr-l i—I i—I r-4 i—ί 150155 64 (O CM in tn <Ό H· C“~ g) _ tn H tn O o O tn H O cm ro H H H Η H Η Η Η H H C-

I i I i i i I I II I

C—r-jfsj-triCMD-CMCIJCOOt'' in H tX OOO tn H O ™ r- hhhhhhhhhh _J------------- 60 Η H <P ØH Η H oø cd

CO

0 >- VI U - - - - - - = r s = 5),¾ “

H

0 0 u a

cd 0 fø CJ

H

t— Η C-

ώ HK K

•*-n t- rn σι H in f· Π tn cn -P K o K K O W' ^ ΙΛ 9 cd tn t h- in I T in i -m- m tn o o o o o ηιΓκΙκ o o -μ K i co I i ω K cm ra i O fi H o ti Η O o H £ o____________ <w---

hWKKKWKKKKKK

d---------in in ΪΡΓ’

g tn W W K

3 ω CM CM CM

g O K K KW K W K o o o KKWWK KWKKWW

ιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιη in id oo σι O r-l CM M 'd*

n\ ΟΊ CTity.CJlCT'OOOOO

150155 65 ,. , " . ... " -1. ' j I s' i co cm k\

in vo H

Η H' cm q VO CTi

tn h cm in 00 I I 1 d S

σν Η H sf t- ^.HH

C~ O r-j . .

I I I i i in vo H i I I

cm σ> -d- ir\ in vo 5 p p ?: s h i i i ; W> 5 c •H U d fc H CD - ,2 oh ® .2d hh d dd crt co H "ffl ® d-P 0 φ 2, _ = - = CQt Φ >> = = 01 d ® 2 aii 3* $ Η H* ΦΟ > o > tJ k t rt u d co Hg cd ω 1¾ $2 fa a_________5ίϋ___ h d σν ^

'n k J1 W WO

40 O /\ in in in in m ^ I

S o CM|W|WWWWOif>o o

Si If, S CM CM CM CM I W · ®

g. .rio oooo do d-H

O_____------- <Η

Wwwmwwwwwwww

H

fa in in in jn

fa WWW tn tn tn W

W oj cm cm W W W ™ ® M m

*aj ooooooooWWW

en .

CM

w

K fpj w sT

W W W o ο o WWW

CM CM CM

W W W

o o o ininininintnininioiovo

mvOn-COCTiOi—ICNM^lD O O O O O r-I i—I r—i i—I r-I ι—I

CMCMCMCNCMCMCNrMCMCMCM

150155 66

CM O VO tO OJ tO H fO

cr> vj CM O CT> ό cm 10 £- o H

H H H H . CO CT> Η H CO Η H

I ! I I I I I « 1 ' *

HcnincMCOinHCM'£>qq

m in Μ O co cr> c\j in ω q H

Hr-iHH HH HH

i tn i ϋ> ,

(Ti H tj) -H H M

•HP r-i P -Η P ι-Ι p HQ)

,h <U <D <D .-i <U <D <D 0) H

O) i—i Uh Φη ΌΗ HH

i—ii—i u i—i i—ii—i fd i—i °flj κί

"(tin) H li ·ιί li H U S -P

C -P Qi-P C -P ft-P 03 in ra tn tn Q) >» (U >i - r r = (U >1 Φ >1 (U >1 z Min = tn p cn ρ cn p cn p sii

S ,Μ S ,¾ S S ^ H

i—i i—i i—i i—ϊ 0) (D

φφ (1) 1) (D (U i) QJ >XJ

> Ό > T3 > τί > Ό kg Ρ ΰ p G P £3 Ρ C Hjd) nj cd (Ctunstutco) &, g fa c_____1 fa c fa c fag_____ to S3 o

to CM

r- ffi S3 E- 0*g Η. O O S3 to cn H CM CM f 1 C- to

I ·Μ- ΙΟ O O i JO to I

S CM to o o o \ / [tEj] CM ffl q o M a S3 CQ i i K S3 cm i cn

tj00-HS3S30 00E3H

G —:-------

H

wS3S3S3S3S3S3S3S3.SiS3S3

CN

i—ί ________________ in tn in

ri tn cn ν*ν κ\ ιη tn toW Ή W

5 ώ S3 S3 S3 S3 S3 S3 cm cm cm g kSooooooooo S3 - S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 vo vdvomdvdvd \o\ovdvovd co o co σι o ih cm po «ί irivo «-IrH rHr-ICMCMCMCMCMfMpq CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM {\j 150155 67 -—- ·-—·

CM CM CO O

t>- VD (O °? Η Η H r\

III I H

1 1 1 vo σ> in · o o OJ q ·

OOinOOCnCOCOCOr-tt-H

l" VO 00 .,5.11

Η Η I I I I Η I I I

vO VO CO in CO tn 00 - in Η ολ . ·. CO ov CO C" Ο O C~-

Ο ο H cT H

& & st é I S-/ v-/ ΗΦ ^ Λ -¾ ® . ® •rl . rHrl 10 Ί --1 d d 0} d 51¾ « n «3 'st* ål 33 di _ α> ϊΑ> _ s “ ω id - mMcoij ® 2ίί°5π

H S)^ Ss H

m H , 1 r—i CD Γ1 > φφ Φ0} > ga>

in > ΌΪ > Ό > ^ B

Cd £ d MdUflcOinSSHS

£ SS Søiafflfaejece® w 1¾ ΰ fafi fajn fa ΰ 1¾¾

5 O £ O

ω in in in in m m in in 'r P ffiWWW tcm id o td in id ni

p % cm cm ^ td n) l ™ E cm W

0 OOO OOOdOOUO

ih __________ tn h tuKintdofdididCdidtd ^___________:-- S in m m tn in in g tn id tn tn cntd td ffi tn id id tu W W W W W w w w W cu

“ QQOOOOOOOOO

tn

g g 0 w * * « 3* p. « Q

CM l™

id K

o o vovovoC~-C~C^C~r~C0C0C0 t-eoCTiOrHcsM^-invor^ cMtNCNMroromnM'^co cmcmcmojcncmcmcmcmcncm --- 1---- 150155 68 in in o ·* ·* ο ·ί ^ O O' 51 C\J CM ΟΊ · VO VO LT\

CM CM Η Η Η H

1 I I I I I

ft S in CO ·>

Sh Ι-f CM OD C- H 0“ 0 c\j c\i co vo vo in

,α cm CM Η Η Η H

(0 M--1------ g cn

-Η M

2n r-H ¢,

W S Η H

H «10 (0 O C 1) y n (U >, c r = r =

Λ 10 M

*P SX

C™) 10 r—i

,° >» <D <D

m o /—{ η M u c - Η o ( S-« ξ g lJ CM ?-< 1 1 ” v) fH g g g §/ 8 8 8 o o o

H CM CM CM

Ph W g W g W g

CM CM CM

WWW

O O o § 1 5 3 .

Ί -P

JZj q_jH m in vo \o c- t- s «*» n a 10

Si« fi

H

0) ft 00 σι O rH CM Γ0

S n CO Μ1 ·Μ· M1 "CP

0) CM CM CM CM CM CM

01 ,¾ 150155 69 EKSEMPEL 244 5 g vandfrit hydrogenchlorid blev i løbet af 5 timer indsprøjtet i en opløsning bestående af 11 g vandfri amylalkohol, 500 ml vandfri ether og 25 g 6-(3·-cyan)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril under omrøring, og medens temperaturen holdtes ved mellem -10 og -5°C ved udvendig afkøling med is/methanol. Denne opløsning blev yderligere omrørt ved samme temperatur i 15 timer og derpå hældt ud i 50 ml 20% saltsyre, medens temperaturen holdtes ved 30-40°C. Efter omrøring ved denne temperatur i 15 minutter blev opløsningen extraheret med ethylacetat, og det organiske lag blev vasket med vand, mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå tørret med vandfrit natriumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet under formindsket tryk, og remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 14 g 6- (3' -amylcarb'onyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 75-77°C.

EKSEMPEL 245-287

Ifølge proceduren fra eksempel 176 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i tabel 15 og 16.

70 1501 SB

o o

VO O *M- «ΜΗ tn H CM CO

rH i“ 1 fH iH CT* Λ r i i i i « . » ft -M- CO CM CM ·Μ- fa H C\J H OJ cr>

* H rH H H

é

CO

u_______ ro

P I

cd bo fa ·Γί Sh ca H ro

S ©H

O) HrH

bO S »cd Φ.

H £+? o ro Μ © >) H ro ίπ cd sx

-p H

ro ro ω !>» > 'd ϊ7 kg M cd ro tn fa g_____.

fa ,

O H

o c- H n- rS fa fa fa d ^ tn m tn fn Λ fa fa o o [fal u tn oj o cm i i v/ i HK// o η « £ H cm v_^tn / V h------ W fa —o-fa( fa-fa g j w j

P-t CM / \ CM

fa vc >y K tn tn tn tn -m-

2- “ ^2^ CM CM CM CM CM

cr fa-o-fa fa fa K W fa g o o o o o y . ___' '—X ^ v_x

CM

fa o •“fe fa fa fa fa fa ti bo d

Ρ» -P

•ri #rj H +3 tn tn in cn in H *Ρ to ri Cdp P ti co ro S tn to C"· co Q\ ω <r <r -d· ,<r <r

ro H · CM CM CM CM CM

fa <B k H.ftS _ 150155

in CO

•k 91

O O

O \ \ ro ο H 10 cr> c~- in £- co σ,Ηθθοοσ»σ> cooro^ (\1 r~i i i i i i i 1 , , 1 io oo cn -μ· c— in ^ M) <£ n- oo cn cn co o oo ^

CM H

_ — I

I b0

to -r| U

ri ti 2

Η Φ ®H

<D Η Η Η H

hh o «ace «ctf af „ S +? rj Jj 01 01 * CQ » 01 >> <D >, - - - = = H r K) S-j,

S u - P

H id > H

η « α> o Q) <D (0 >'d S xJ fa P-ι Ci

ta « P

to ω fas! fa ΰ______________ "Sh σ> frP h?'1 H Jr J?'' £ ^in^-^inm Γ owacviW W ο ο ο o

ο I CM I K cm cm I I I I

tH -rlOCiOO Ο S Cj’Hfi S-/ |£) o H ^-ιοιοιοΗ Cj oatntnvo 1 s—s r ' ' ' ' ' £r| N ' "

ri cvj CM CM CM CM tn o tn O CM CM CM

9 td trj W W MWHtUffita M w 3 O o o o o 0 — 0 0 — 0 o o o

W W

o o

CM

W

O m

in il W

►jH φ w w w W W ‘ w « ™ w a o o in in in in in in in in in in o -i cm tn <f m io , s co 15 in m m m in in if) JO :)() )f)

CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

150155 72 C— in in 00 O c\i mH'OHvi-Q.qq h ^

,-) Η Η H C— Η Η H . VD

i t I I t i i I I 1 votn'M-tncvitncOcr* O'* tn tnHOHO-Ocno'i in ·ιο Η Η H r-l r-( b0

•H U

H 0) «Η HH ocd cd PJ+3 ta <& >> _ _ _ _ ca^ = = = = = = = ,Η φ a> > id U pi cd ω 1¾ pi ______ Ϊ c- Η &Γ f\ iS κ Μ io

f? in in in in in in o in in T

T W K o W o W ^cm W W cm

cm nj i cm I cv K n cvi W

tgoo-H'odooo ο a >·«✓ n ----- .-...- — —------ - __ - "" —————

00 CM

ΙΟ O W W

H cm tn cn vo vo H^O

1-3 CM CM CM CM CM CM CM W Μ Μ ώ i£

3 w ώ w . W W W W W o-q o-q ffl oooooooo « I

«?i* s -> s—^ ^ tvi v\J

c-i W K

^ o o

friW.KWW'KWW W W

VO VO VO Ό VO VO VO VO VO VO

ο h cm tn <1· n vo oo cn

10. 10 10 ΙΟ VO ID VO VO ID VO

CM CM CM CM CM CVJCMCVl C\J (M

?3 150155 VO t" M3

c> cT O

CO (T> CM ^ "ί o <n r- oo oo h

" H . . . W

' 1 H CO >-0 1 \Ω f— Γ— CO CO to S S 5 ε 57 •H t» _j h Η ® d ®

®H SiH

® HH Λ d I0 h octf cd ,5 ca h

;H fl -P C Ή H

O W Ή W O

Φ >> Φ >> 03 = M U .= Μ ίο 01 Β S£i Q^! 5

Η Η Η H

φ φφ (BO® b> > TØ > ·β ->

U U ΰ U ti U

flj (0 0) KJ Φ C0

Pn fø C3 fei pj 1¾ <"·» +5 ® ® cn r- o

•P WWW

£ in in 1Λ O- ^ P W W W ο ο o

OJ CO CM 1 I I

—' o O O S S 3 in_______

H

W fr\

W WW i<~\ Lf\ Lf\ OJ VO

ffi o— O ^ ^

<i CO CO CO CO CM CO

E4 w W w w W W

ϋ · o o o o o CO — W w ^ ^ w o tn

W. o W W W W

VO VO C— C— 00 GO

O . H CM to <1· in

0-. C^- C— C^— C

CM CM CM CM CM CM

150155 74 0 o

to H co cn c\J

C~ to to to H

Η Η Η Η H

'-'I I I I I

ft H O ^ CO H

ii to to to H

' Η Η Η Η H

é 01 ti (0

A

Cd * i!„

W bO

$3 ·Η Sh

<1) H <D

&0 ØH

M S HH h «cd co O flHJ Ή 03 Η a> f, r r = E CO 03

-P SAj 03 H

φ <D

U >T3

^ CO CD

a fa g!_____ o o H lo

β C- r-t K

,-C 1Λ a a VD

cm V» ίο to in to o M3 W O fti W 9 o K o* zi o // cm i i cm a

vi —i' O S ·Η O O

J w. a /> H.

H ^-¾ \ φ-* -5------- CQ \/ Ji nr / \ cm ^ M ^ λ a o o ΙΛ 'i H· ^ ω

O ^ CM' W CM CM CM CM CM

Pi —o a a a a a a O O O O o

CM

a o

rH

pi a a a a a

-P

β

(D

On .£

H S

•H .p ^ ^ cq m in in in in •H “« S ” a ω , V£> IS- CO CP o ®H · N IN IN IN 00 .^0)¾ CM CM CM CM a a ft s 150155 75

R

» O'» CM Ο ΙΑ O Vi· ΙΑ C" tA ^ Ο \ γ-! Η cn Η Η σι ΙΆ

σ\ I I ι i i I

Η . _ CO ο to θ'» Η <Γ> I Vj- [Α σι C\J 'tf 00

«—I ι—I r"l *H

Η σ\ Η ·—' ώ •Η h Η Φ Φ Φ Η •Η Η Η Η «Φ Φ Ό β-Ρ

CQ

Φ Φ >> _ - - - r Φ W Η Η S.2 Φ ιΗ > Φ φ

φ u S

[it Φ Φ

Pn S3 ____________ ------— 4^

5° Η JA

Φ Η Κ

+» W tO

h in in in in ια ο tn

ρ κ Μ tn ο W, W

!(Η CM AJ Al I CM tEj Al

w O O o d O O O

to H _____

m tA CMtAtAVDVOtA

3 A fc£| «v ✓-•'s.

S CM tAO ™ ™ JT0 JS° M CEJW.WWWWKW o o — o o o o o o "" o tn „ W Jp O W M iU w ω o

Cf\ LA UD to to to to H Al IA <f m to t~-

00 CO CO CO 00 . . 00 CO

c\| Al Al AI Al Al CM

150155 76 EKSEMPEL 288

En opløsning af 9,1 g natriumethanolat i 200 ml vand blev tilsat 20 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og opvarmet under tilbage-svaling i 2 timer. Denne opløsning blev yderligere tilsat 21 g ethyl-cc-br omacetat og opvarmet under tilbage svaling i 4 timer til udfældning af natriumbromid, som derpå blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev afkølet til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og derpå om-krystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 20 g 5-ethoxy-carbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 146-148°C.

EKSEMPEL 289

En opløsning af 3,4 g natriumethanolat i 100 ml ethanol blev tilsat 7,3 g 6-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril og opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Denne opløsning blev yderligere tilsat 10 g ethyl-a-brompropionat og opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer til udfældning af natriumbromid, som derpå blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørhed linder formindsket tryk. Koncentratet blev opløst i ethylacetat, og den resulterende opløsning blev vasket med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og derpå tørret med Glauber’s salt til fjernelse af ethyl-acetatet.. Derefter blev remanensen omkrystalliseret fra en blanding af vand og ethanol, hvorved der blev opnået 5 g 6-(l’-ethoxy-carbonyl)ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse skællignende krystaller, smp.lll-113°C.

EKSEMPEL 290

En opløsning af 3,4 g natriumethanolat i 100 ml ethanol blev tilsat 7,3 g 7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Denne opløsning blev yderligere tilsat 10,7 g ethyl-a-bromisobutyrat og opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer til udfældning af natriumbromid, som derpå blev fjernet ved filtre- 150155 77 ring, og filtratet blev koncentreret til tørhed under formindsket tryk. Koncentratet blev opløst i chloroform, og den resulterende opløsning blev vasket med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og derpå tørret med Glauber’s salt til fjernelse af chlo-roformet. Derefter blev remanensen omkrystalliseret fra en blanding af vand og ethanol, hvorved der blev opnået 5 g 7-(2’-ethoxy-carbonyl)isopropoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse skællignende krystaller, smp. 114-115»5°C.

EKSEMPEL 291

En opløsning af 1,5 g natriumethanolat i 50 ml ethanol blev tilsat 3,3 g 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Denne opløsning blev yderligere tilsat 5 g ethyl-a-bromacetat og opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer til udfældning af natriumbromid, som derpå blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret til tørhed under formindsket tryk. Koncentratet blev opløst i ethylacetat, og den resulterende opløsning blev vasket med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og derpå tørret med vandfrit natriumsulfat til fjernelse af ethyl-acetatet. Derefter blev remanensen omkrystalliseret fra ligroin, hvorved der blev opnået 2,6 g 8-ethoxy carbonylmethoxy-3,4-dihydro-carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp.

92,5-94°C.

EKSEMPEL 292 - 299

Ifølge proceduren fra eksempel 288 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i tabel 17.

150155 78 in ιτ\ , ·> in ~ in Γ> 00 CM * CM Λ Ο Η CM M3 ΙΟ tn *— Η Η cd Η C-

I ! 1 1 I

• ft in m S «ι CQ ^ ri Ψ σι (Μ Η CM CD CM [ΤΗ Η Η -:_Η------ ω δο rQ ·η Fh cd Η ω

ΛΙ ØH

CO HH

ΰ S »cd cd

(D U fl-P

W) o ra

fa 'H 0 r*> - - E

H CO p “ cd tsi 44

-P H

CO (D(D

>> >

Fj Fh S

fa cd cd fa a_____

in P

ft .—& tn in cn in in

S / \ H m W W W K X

O \ fe — ft ft CM CM CM CM CM

O \ / O O O O O

js T >=( H ni I t n / \ rej — α-ρί V, h------ Η I ^ cn tn

PQ rn _ W _ _ W

fij fa o fa fa o

Eh tn tn tn cd fa fa fa fa o o W fa o tn H(H fa fa o fa fa •p

S

&0 § S 43 Η Ή -p in in in co co Høm H H -P d 03 ra

H

CD

ft S · cm tn -i in co ø Fh cn σι etc σ\ cn co S cm cd ed cm cd fa H_____ 79

1501 SB

UN

Λ t— vo

O CTt CM

Η θ'» H

I I I

vo tf\

o O'» CM

»H H

"S "

•rj U

H 0 0) H Η H »03 0 ϋ-Ρ m 0 >> to in = = <s>,y

H

0 0 > τ) u ci 0 0 fa sJ.

-P

0 ij ir\ it» in

X, W W W

o CM CM CM

CH Ο Ο O

V-/ !>--- H to

. W

a w w o 9 < ζή--- ί<Λ cc\ M w w

WOO

WWW

c- co co c^- ω σ» σ» σ» σ»

CM CM CM

150155 80 EKSEMPEL 300 0,9 g metallisk natrium blev opløst i en opløsning af 4,8 g 5-hydroxycarbostyril i 100 ml ethylenglycol-monometliylether. Denne opløsning blev under omrøring ved 85-90°C tilsat 12 g cyclohexyl-a-brompropionat, og den resulterende blanding blev omrørt ved den nævnte temperatur i 5 timer. Efter reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i 100 ml chloroform. Den resulterende opløsning blev vasket med en 5% vandig natriumcarbonatopløsning og vand i denne rækkefølge.

Chloroformlaget blev tørret med vandfrit natriumsulfat, og derpå blev chloroformen fjernet ved formindsket tryk. Derefter blev remanensen krystalliseret med petroleumsether og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 5,8 g 5-(l'-cyclo-hexyloxycarbonyl)ethoxycarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 176-177°C.

EKSEMPEL 501 0,9 g metallisk natrium blev opløst i en opløsning af 4,8 g 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril i 100 ml n-propanol. Denne opløsning blev tilsat 10 g n-propyl-a-brombutyrat og . omrørt tinder tilbagesvaling i 5 timer. Efter reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og remanensen blev opløst i 100 ml chloroform. Den resulterende opløsning blev vasket med en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og tørret med vandfrit natriumsulfat, og derpå blev chloroformet fjernet tinder formindsket tryk. Derefter blev remanensen krystalliseret med pe-troleumsether og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 5,1 g 6-(l'-propoxycarbonyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 100-101°C.

EKSEMPEL 502 3,2 g 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,3 g natriummethanolat blev opløst under opvarmning i 50 ml methanol. Den resulterende opløsning blev tilsat 5,5 g methyl-a-chlorpropionat og derpå omrørt under tilbagesvaling i 5 timer. Efter reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og remanensen blev opløst i 50 ml chloroform. Den resulterende chlorof ormopløsning blev vasket 150155 81 med en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og tørret med vandfrit natriumsulfat, og derpå blev chloro-formet fjernet ved destillation. Derefter blev remanensen krystalliseret med petroleumsether og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 3,8 g 8-(l'-methoxycarbonyl)ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse pladelignende krystaller, smp. 103-104°C.

EKSEMPEL 303 1β g 7“hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 9 g natriumethanolat blev under opvarmning opløst i 200 ml ethanol. Den resulterende opløsning blev tilsat 25 g ethyl-a-brombutyrat og opvarmet under tilbagesvaling i 8 timer. Efter reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i 300 ml ethyl-acetat. Den resulterende opløsning blev vasket med en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og tørret med vandfrit natriumsulfat, og derpå blev ethylacetatet fjernet ved destillation. Derefter blev remanensen krystalliseret med petroleumsether og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 7-(l'-ethoxycarbonyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse pladelignende krystaller, smp. 83-85°C.

EKSEMPEL 304 - 368

Ifølge proceduren fra eksempel 300 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i tabel 18 og 19.

82 150155 0 o o in si· tn od 03 M3 M3 tn

' s H H r-| iH r-I

O. I I I I I

1A

—" σι -φ tn w c-- r- vj- U> VD tn

• r-I Η Η Η H

i* S CQ Φ °---+:------ tø ti

X ‘ri U

οι η ω

S ®H

0 S HH

bo u «cø cø H O fj -P

iH 01 H (D !>i ,cø ra u

V

01 r-I

^ ®φ s >·ϋ w u s (0 0) fa g!__ :_____ έ1 p m in i

Pi ' t n o cm (,n t n k i w 1 wJ k tn o o s o o ω g _f.______ h f ( / “ ^ « w a m m g B-o-« J=\--------

Pi K W w w o

rH

Pi w w w w w

-P

S

<D

b0 S •H ·<"! (-JIH+3 m m in in in i«e M “ M -s· m vd oo

rar-t . O O O O O

^ ^ ^ 10 101

fa PkG

83 - 150155

SRS88£5SKji°R

Η Η Η H rH Η Η Η H C~ C' I I I I I I I I I ' 1 H^k>cmd-c\j^cooc~; c\j

HtnoOOtOHqC'JC'-Cn —I------------

SlO

•H Pi Η <D Ω) H Η H efll CO fl-p

Ui Φ raSnr = = t = = r = = =

S X

iH

<1> Oi > "ti ^ a

® <D

fe s ____

-P

I tT tf tf t? tf O ^ w" tf tf o cT <T tf tf tf \ (m) tf f f f T* iii i i K KS cm i i i — C! -H SJ β Ή O O ·Η β ·Η CD_____________ Η

ri WWWWWKWWWWW

s

PQ

<-----------

Eh in tn in m tn tn tn tntn tn tn K W W td M td ‘ ffl K M W W ™ cm ni ai ooooooooooo in w w w w m w w w w a ininintnininininininin o^ohcm m<f· ιηνοΕ^οο o*>

OHHHHHHHHHH

m to to to to to to tn to to to 150155 84 co cvT tn

in co H

Η H cm O I t 1 co O? cm H cm in co in H CO in

in vo H

.1 1 1 1 ^ -¾ % 1 11 ' g s. 3 p 0' o o s a p it hh · - · · h h h

Pi ft Ά

XXX

'—^ ^—' _t----------1------ yi b0

•P P *H P

Η (D Ο) Η Φ

φ Η iH Φ H

HH Η Η H

o(0 φ O o(0 to s-p p-p ra raw φ>> s Φ >) ra p = = = H - " rap- S Λ Φ 8Λ

Η κ> H

φ Φ P Φ Φ > cO > i5

P P fa P P

(0 Φ co Φ fa p ____fa p____

^ Π) Η rn H

+> LJ Λ W Μ M W* cO t m m in in in ^ in 1 Φ w K K WWW otn o 0 cm

-P w V/ CM CM CM CM I W I IW

p a 0000 P 0 P -h 0 0 «Η-------------

CO WWWWWWWWWWW

H

j----1------- m in in in

m W W tn m in W cn ^ . cm cm- W W W cm W

Eh 0 000000WWWW

, , ί P S 8 0 » « « «

CM O CM

W I W

° w 0 0 urvinintninininvovovovo OHCMfn<f-incoi>“00(TiO CNj CMCMCMOJCMniCMCMCMfn mmrnmtnmmtnmtnm 150155 85 I - I I "* ..........."" "" --

CM

r-

rH

O CO tn CM m 5 n

vl-CMOCTiVD CM in C~- Η O

Η Η H 00 Gc Η H CO H IS_

lilt I I I < 1 VO

CTt m CM ¢0 LTV H CM VO CM O

tn cm o co σ> cm in oo H

Η Η Η Η H 1-1 ft ώ 1? ~5 & 'Hh !lj ti T+ U Jj ti *H ti Η Φ « Φ Π+Φ Φ 05 Η Φ Φ Φ Η £ Η ΦΗ- 5η ΦΗ ’'Ι ΗΗ ^ γΗ Η Η ·5η ΗΗ Η 3¾ ™ cfl ocd cd “Λ °cd Φ o

ti-P ^-P S-P Ή,-Ρ ti-P

ω fta i a ftra <n w cd J>> s r = Φ >> Φ >, Φ >> = Φ'>> s

ια u ra ti cq ti ® ti ra ti H

13^|φ Η Η Η Η Η £> Φ Φ ΦΦ φφ ΦΦ ΦΦ h > ό >rd > *ϋ >*d cd ί.β ua ti ti ti ti ti ti fa φφ φφ φφ φφ φφ Ρρ Φ fa ri 1¾ ti 1¾ ti___fa ti__ tn „—„ w

+3 O

lie tn cm

CO Hrl HH

t t- cr> c- 'oj *ηι f^} s ti |xj ixl Jxl fri tti O tn -s- lK o o /s. T in tn tn

^ tn o o o \,. / Γ titi J titi o W

^ w i i i \w/ <y s ™ ™

^ O -H ti ti O o O -H O

H---:-------

fa · M w W W w KWfaWW

<j|_____—. , ...... .— — - & tn tn tn tn tn tr!!UKK W KfaMitifa o o o O o o o cm o o w o tn

Ed

KttiWK W WWtdtdO

vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo

H CM tn -ί ΙΛ VO IS CQ g} O

tn tn tn tn tn tn m tn tn <t· tntntntn tn tn tn tn tn tn 150155 86 cm ro o vo ro o'* Η Η Η Η Η i i VO Ο Ο I CM Ο 00 Η 00 Η ο in 00 νο ω ι ι ι οο ι ι r-iO Η „ Η Λ οο m οο Η θ'! ο ~ 00 οί ο- r- ΟΊ

. ο CM

Ρ, . · X Ά Pi

' X X

'w' —---1— -----J-- 6D ω Φ Ή Ρ Ή Ρ •Η Η Φ Η Φ Η ΦΗ Φ ®Η

Ο Η Η ·Η HrJ

oed Φ Η °cd cd

ra g +> o S3 -P

s cq ω H - O >> - = · W Φ >> r φ ta Sh s ra Sh

> &*>$ H S^sJ

Sh iH Φ r4 CO Φ Φ > Φ Φ h

Sh S3 cd P S3 cd Φ (¾ cd Φ ___&i_a_______

s O O

S in in in Ύ ^ JT> JT1 ' J3 S3 S3 S3 cm O S3 S3 cm CM CM CM S3 1 CM CM S3 g o o o o s3ooo

Sh---------- w tn ώ ®S3S3S3oS3 S3S3S3 ni h3________ @ in in m tn in

PS S3 tn tn tn S3 S3 S3 S3 < cm S3 · S3 S3 CM CM CM CM E-toOOOOODO

& Q c Q

O cm S3 S3 S3 o S3 cm S3 S3

O - O

vovot— ε·-£— C-COGO

h cm m <f- m vo i>- co tnmtnmmmmm 150155 87 0 ° 00 oo ^ κ\ cm lo cn in co ir*

cm Η Η Η H

"7 i i i i i

S1 Vfl VO tO CM H

3 m ολ ltv 00 m

OJ Η Η Η H

03_______ ”2o •Η ίπ Η ω

U HH

<D rlH

£3 g °c0 cd

cO fi S-P

X o M

Μ fH Φ !>> = = - s

a H W P

Φ CO § X

hO -PH

H to 0) Φ t» >-d P hii

Isej CO (D

_____fa-g______

iH

C— C"~ H

WWW

tn to to. in

ςύ to (Λ O O O

O W W i I I

to h O O S -H c

Ph rr 11 " —

O // \ H

O ^ S_f£j ^ 5 ? \—( w w w w w w H cm I ro i \ j W —o-W β

(¾ I

m r\ to to to to

3 ° CM,. w W W W

H W W o o o o

Tw W W W W W

_ — a <ϋ ρ (50 -P Η ·Η .¾ +5 ^ ο to tn in in in H«h-§ £ rt» 03

rH

φ CM

ft CJi Ο H fX tO

g <f lf\ 1Λ 5} Ifl a> · io to to ^ to to p ___w____.__ 150155 88 c-- oo

tn CH LO VO H C- CO O CM

| O VO to VO to CM

Η Η H C"- CM Η Η H i—I :-1

I I I I 00 I I I II I

cm c~ -Μ- σ» *vt- ΟΊ I VO I CM I (Τι O

CO'd-^-VO “ ο lO |C) VO CM CM

HH H ^-’cmHHHHH

έ -1-------1-------

fcO tsO

•H St 0 -H Si H <D >rl Η 0

0 rH r-1 Φ iH

r—I iH · O i—I iH

«0 0 «0 ffl

si -P ra S -P

ra s ω 0) H ø >> ia S r = = øra s» = = = = --

SiS !> S.M

Η ίπ H

0 0 0 0 0 > >d (¾ >

S3 U

0 0 0 0 1¾ S___ h fl ;___

Ocn ΟΛ w w _ in -sT LO ΙΟ LO "«t- LO to CM ffi o W K to M o [kJ a 'f

$ W CM I CM CM M CM I V/ CM I

® OO SiO O OO a O s

Si-----------

O

l·!

^ WWKKMWWWK WW

GF> I—I ------------- to in in in t-J to ω frj to to to to to {r; to

1¾ K CM-CMWiU^ffiWW CM CM

m OOOOOUJOOOQO

< IH----------- in to w

W W K 5 o1 w W W W W W

inininininvovovovo vovo <J-invOC--CO^OHCM to <1- inmininminvovovo vovo tntofototofototofototo 89 150155 S—s vt-

CD

H

O O 00

vf- I C\J <M

H HH

I CO I I

H

0- CO vo

tn _ H OJ

Η O Η H

__j___ b0 sb •Η Ph H S-i Η © Η © <DH © © H,

HH H HH

oflj © H «© ftf fi-P O S+* ω ω <D >, © © >> =

© 8 to SU

ajk! h s x

Η φ H

0) φ > © © >-d k > tf

Sh S © in fl © © fa .© © fa d___fa gi__ ✓—s +5 © ra p r. in ΙΓ» in LT\

o K W w W

i: cm cm cvi m d o o o o H ^ JT1

H W _ M

[ i o K W o

H

0____ < in H m ixj to«

W % W

O O W O

in

K

OJ

« o K W

C— C- CO CO

ΙΛ VO (S CO

VO VO U3 VO

m η n fOi 150155 90 EKSEMPEL 369 I 100 ml dimethylsulfoxid opløstes under omrøring ved 80-90°C i 1 time 19 g N-ethyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 10 g natrium-ethariolat og 2 g natriumiodid. Den resulterende opløsning blev tilsat 32 g ethyl-if-brombutyrat og omrørt ved 100-110°C i 10 timer. Efter reaktionen blev reaktionsvæsken hældt ud i 1,5 liter mættet natriumchloridopløsning og derpå extraheret med chloroform (300 ml x 4 gange). Chloroformlaget blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, en 0,5N vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge, og derpå tørret med vandfrit natriumsulfat. Derefter blev chloroformlaget koncentreret, og koncentratet blev destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 21 g N-ethyl-5-(3'-ethoxycarbonyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af en farveløs væske, kp.n Q 189-191°C.

EKSEMPEL 370

Til 100 ml ethanol sattes 16 g 5-&ydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 5,7 g natriumhydroxid, og den resulterende blanding blev koncentreret til tørhed. Til koncentratet sattes derpå .100 ml N,N-dimethylformamid, 2 g kaliumiodid og 45 g propyl-5-bromvalerat, og blandingen blev omrørt ved 100-110°C i 10 timer. Efter reaktionen blev reaktionsvæsken afkølet og derpå hældt ud i 1 liter vand til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket med en 0,5N vandig natriumhy-droxidopløsning og vand i denne rækkefølge. Derefter blev krystallerne omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 20 g 5-(4’-propoxycarbonyl)butoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 94-96°C.

EKSEMPEL 371

Til 100 ml ethanol sattes 2,5 g metallisk natrium og 16 g 6-hy-droxy-3,4-dihydrocarbostyril, og den resulterende blanding blev koncentreret til tørhed. Til koncentratet sattes 100 ml dimethyl-sulfoxid og 2 g natriumiodid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time til dannelse af en opløsning. Denne opløsning blev omsat med 40 g ethyl-6-bromcaproat under omrøring ved 100-110°C i 10 timer. Efter reaktionen blev reaktionsvæsken hældt ud i 150155 91 1 liter vand til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med en 0,5N vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 19 g 6-(6'-ethoxy-carbonyl)hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 103-105°C.

EKSEMPEL 37-2 -414

Ifølge proceduren fra eksempel 369 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i tabel 20 og 21.

92

15015S

o 0

V£> O ^ O

<H CA H CM CM

H ri H r-t H

'T.....

fi< ^ CO CM CM CO

i—1 CM H CM H

v ^ i—1 rH H H H

w u------ 0 p

CO I

M

ta ·η ^

Si HØ

0 0 rH

fcO HH

H æd ø

S S3-P

u ta „ o ø !>> - ch ta-u Η

0 H

•P øø ta t> t3 >> U S3 U øø fc<i P&l d _____ §

O

"cm o ^ td" w"1 ____ O g —1/ ^ K o o .[td] td

CM CM -O fA / \ H CM I I V/ CM

. pi—o-P3 ( td—Pi o ->h c o H S \_f______ PQ "”cm / \ S3 c td n ^

Eh O // CM

S tA tA fA CA "3- CM — IA ^ ^ ^ ^

Od — O — pi CM CM CM CM CM

m a td td td td td o o o o o id1 ^ W ^ o

H

Pi P3 td td td id +3 S3 *0 §

' 5 -P

•j H

H, -p ic\ m in in in H* cq •H 0 o P ø W to

H

S . CM KV <t 1A CO

g* c N N S S

§ g _ΓΑ ΓΑ tA IA tA

ra _L_Ed______ 93 150155

,^-N /"S

in CO

* *» ° moHv.oo’v d- in c~- oo .

h co oo cr> en °o o co ^

CM i I

I I I I I * 1 , , 1 ιοΟΟΟ'ΐ'^Ο—1^''^ i? σ c~- co σ cn ω οω^ cm Λ hfi ω dm Φ <H Φ m d ,·Η Φ Η _i_i η η η ΓΊ •Tj o «cd cd

°g.S S-P

Λ - I - si 3* ‘ ‘ · ' Ϊ ' 3*

|| s II

U________j_il o

if r-4 in H

CO __j rr\ Hj CT\ rH D—

» K wp « WWKW

1? in m ^ o in in <a- in tn «a· u fri o cm tri fri o o o o

O i CM | M CM CM I I II

-A o ri o o o ri ri T-ι a o ni C\! f-3 o fri m ^)-'J3U3vdH cm o tn tn co co ^ ^ ^ ^ ^ fr{ I ^^ -—

^ CM CM' CM CM CMtnOWfcESCMCM^CM

eh wkwwwww o—o a w fri o O O O OO — O lo o o O. V . --- --- --- CM CM '—*— w w o o _

CM

w O in II w in ffi M3 w · w W W W tri W fi^oo o rri !ri * o o m in in in in in in m in tn in οο σ o h cm in cn in co co oo co oo · co oo tn m tn tn tn tn tn tn tn tn 150155 94 c- in in <Χ) Ο cm tnHOC^H^-OO H ^

Hr-IHt-HC-HH vd vo I 1 I I 1 1 1 1 » » νο.ιηνί'ΐηιηΛίοοσ» σ\ tc\ tn h o c— H c*- οι o~> in vo Η Η H r-f to

•Π ?h Η ω Q> H Η H

°C0- as a-p to ω >> M in _ a^i = = = = = ~ -

H

0 0 *>-d u a aS <0 fa C3 /-\ ------—---

-P

CO

CO

f* Η H in xjr-'x n C- H W I j] f° MW M vo 1¾^ in in m in m in o m in τ w WMOOMOCvM W ni

_ CM CM l 1 CM i M CM CM W

o OO-H. SOSOO o o

CM

w__:_________ m

ffl CM CM

<j Ο M K

EH CMtn tntn'^-'sJ-vOi-t o^o

CM CM- CM CM CM CM CM CM W W W M

WKKKMKWW O—o o—o 000 0.0000 I i w ^ ^ -w ^ ni ω o o aw'wwwwww w w

VOCOVOVOVOVOVOO vo VO

^.coovOHCMfn-i m vo cocD®cTicJvovcTvcr\ σν cn fn intnrnrninininin to -------1---- 150155 95 vo C·— νο_ it fc o o o \ \ Cvl -sf- t~ \ CO (TV CD CO 'i-

O ' CTv H

CVJ ιΗ I I I CM

I I H CM VO I

C- CO 00

VO c— CO

O CTi H

CVJ H CM

to "5

ω ·Η in Jj ^ <D

•Η H 0 λ Q "H

H 0 H hrtr-j H

Ο Η Η «Η O

°cd ø 0

•W ti -P G -P W

q to ^ ra s

H 0 !>» 0 t>> iH

0 mu _ ra 0 > = Q^! - CSry >

in Η H U

ø 0 0 0 0 0 1¾ >-d >-% fa

ίπ Pi k H

0 0 0 0 ___fa 0___fa gj__ Λ -P (Ti C C~~ 0 td id id

0 ITv LTV LTV si" ΚΛ KV

-P id id td ο ο o

U CM CM CM I I I

O O 0 0 3 3 3 <Η o

CM

CO

j M a to in IT» CM VO

m 0—0 ^ ^ »-N

m CM CM CM CM CM CM

S κ td id td td id S o o o o o o CM '—" — '— — '—' td o to td td o td td td td

VO VO C- C- <0 CD

t- GO Cd Ο H C\] ον σν σν ο ο o to to to -Φ <f 150155 96 o o

Kl H vo cn C\J

✓-s f- KA KA ΙΆ H

• Η Η Η Η H

O,

.« I I I I I

s.__'

H O s}· CD H

I>- KA KA KA H

Ο. Η Η Η Η i-i w

EO

p Φ------

§ I

X W)

ra -ri P

S Η Φ a> <dh

fcfl HH

K g otg cfl

P S-P

O W

<Η Φ ÉA " H rap cd s ,Μ

-P H ra Φ (D

>> > τ*

P PS

m isd cd Φ

Pd _________ o o rH Lf\ r- H Ή

CM O ITV W td vO

ir! /, ed in ka in in o , 5 W o O K cj

Jv CM '—'to, ff \ H CM I I CM K

™ Pd-O-Cd V S-« o S -H O O

J S \_/ - ________ I ω L·} - I o JkJ $

O rCA-'M-'^-VOVO

ci w ^

pd— o—ed CM CM CM CM CM

a w tu w w w ^ o o o o o m "" "" o

H

ed PS " PS W K W

-P

s δ£) 0)

S S

•H -P

H H

H'H-p ua m ua in in •H cd “ +3 ^

CO P

CQ

H

0) §* ·ρ to id- in vo is 1*3333$ M 1111, 97 150155 /*> in in O'» * CM O tn

^ Ο ΚΛ C~- tn ««) O

H S H cn Η H cr> tn

I σ'» I I I I I

H

00 O CO CTc H CT> e- i tn cr> cm sj- co

Η Η Η H

H CTN H

bfl bO

•H β ·Η ΗΦ HO)

φ H © © H

Η Η -Η Η H

°© © H °© © pj -P Ό β +3 a © _ © >, W <D >5 = = ® β .1¾ S h &.M H §.*4

H ’.© H

Φ Φ J> © ©

>3 B

β β © Bj s © φ fe © Φ

fe β 1¾ S

ΐ Η ιη

© Η W

Μ pij vjD

-Ρ in in ιλ in jp o if*

β 1¾ W £β o W cm W

P OJ CM CM I CM M CM

'HO ΟΟβΟΟΟ

H

CM-------

Kl CM tn tn tn VO CO tn pq pq

3 mo CM CM CM CM CM OJ

S S w w w ω w w w 0-0 O o o o o o ^CVJ w w w w w o tn

in W

W W W W W W o

CM

O

in m co co co vo co 00 σ\ Ο H CM ΚΊ -i

O O r-l Η Η Η H

<J- <J- <}- <f -cf -cf EKSEMPEL 415 150155 98 I 100 ml dimethylsulfoxid opløstes tinder omrøring ved 80-90°C i 1 time 17 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 10 g natriumethanolat og 2 g natriumiodid. Den resulterende opløsning blev tilsat 31 g ethyl-i(-bromcrotonat og omrørt ved 100-110°C i 10 timer. Efter reaktionen blev reaktionsvæsken hældt ud i 1,5 liter mættet na-triumchloridopløsning og derpå extraheret med chloroform. Chloro-formlaget blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, en 0,5N vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå tørret med vandfrit natriumsulfat. Derefter blev chloroformlaget koncentreret og remanensen omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 19 g 5-(3’-ethoxycarbonyl-2'-propenyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 152-153°C.

EKSEMPEL 416

Til 100 ml ethanol sattes 16 g 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 5,7 g natriumhydroxid, og den resulterende blanding blev koncentreret til tørhed. Til koncentratet sattes derpå 100 ml N,N-dimethylformamid, 2 g kaliumiodid og 40 g ethyl-^-bromerotonat, og blandingen blev omrørt ved 100-110°C i 10 timer. Efter reaktionen blev reaktionsvæsken afkølet og hældt ud i 1 liter vand til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket med en 0,5N vandig natriumhydroxidopløsning og vand i denne, rækkefølge. Derefter blev krystallerne omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 18 g 6-(3 * — ethoxycarbonyl-21)propenyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 151-152°C.

EKSEMPEL 417

Ifølge proceduren fra eksempel 418 fremstilledes 6-(3'-ethoxy-carbonyl-2’-propenyloxy)carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 213-215°C.

EKSEMPEL 418 150155 99 3.2 g 5-hydroxy-N-methyl-2-oxyindol blev opløst i 15 ml tørret dimethylformamid. Derpå tilsattes 960 mg 50% natriumhydrid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter. Til den således opnåede blanding sattes dråbevis i løbet af 30 minutter 4.3 g ethyl-3-brombutyrat under omrøring ved den samme temperatur, og omrøringen fortsattes ved 70-80°C i 30 minutter. Efter reaktionen blev reaktionsblandingen opløst i 300 ml chloroform, og chloroformopløsningen blev vasket med vand (5 x 100 ml) og tørret med vandfirt natriumsulfat. Derefter blev chloroformet afdestilleret, og den opnåede remanens blev omkrystalliseret fra en blanding af benzen og hexan, hvorved der blev opnået 3,5 g 5- (3'-ethoxycarbonyl)propyloxy-N-methyl-2-oxyindol i form af farveløse prismelignende krystaller, smp. 77,5-79°C.

EKSEMPEL '419 3,0 g 5-hydroxyindol blev opløst i 15 ml af en 2:1 blanding af ethanol og dimethylformamid, og derpå tilsattes 1,0 g natrium-ethanolat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter. Til den således opnåede blanding sattes dråbevis i løbet af 30 minutter 4,0 g ethyl-3-brombutyrat under omrøring ved den samme temperatur, og omrøringen fortsattes ved 70-80°C i 30 minutter. Efter reaktionen blev reaktionsblandingen opløst i 250 ml chloroform, og chlorof ormopløsningen blev vasket med vand (5 x 100 ml) og tørret med vandfrit natriumsulfat. Derefter blev chloroformet afdestilleret, og den opnåede remanens blev omkrystalliseret fra isopropylether, hvorved der blev opnået 3,0 g 5— (3'-ethoxy-carbonyl)propyloxy-2-oxyindo:l i form af farveløse mikropladelignende krystaller, smp. 104-106°C.

EKSEMPEL 420 - 427 På samme måde som beskrevet i eksempel 419 fremstilles de forbindelser, som er angivet i den følgende tabel.

150155 100 r2 [ 0(CH2)mC(CH2)nC00R5 / R-l -o(ch9) -c -(ch0) - 2 m ,3 2 n 5

Eksempel nr. R _R_ R Smeltepunkt (°C) 420 H -0002- i 5-stilling n-C^Hg 98 - 99 421 CH3 -OCH2- i 5-stilling n-C4H4 73,5 - 74,4 CH3 422 H -OCH- i 5-stilling C2H5 102 - 103 423 H -OCELj— i 5-stilling cyclohexyl 140 - 142,5 424 H -OCH- i 4-stilling CH3 146 - 144 425 H -0CH2- i 5-stilling benzyl 142,5 - 144 426 -CH2CH=CH2 -0(CH2)3- i 6-stilling n-C4H9 63 - 64,5 427 benzyl -0(0Η2)·3~ i 6-stilling C2H5 farveløs olie kp.(0,30): 220 - 222 EKSEMPEL 428 5,0 g 5-cyanmethoxy-2-oxyindol sattes til 50 ml koncentreret saltsyre, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Derefter blev reaktionsvæsken afkølet til udfældning af krystaller. Disse blev opsamlet ved filtrering og derpå sat til 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. De uopløselige materialer blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev 150155 101 gjort surt med 1 N saltsyre.

De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 3,7 g 5-car-boxymethoxy-2-oxyindol i form af farveløse nålelignende krystaller, smp.: 232 - 234 °C.

EKSEMPEL 429 - 434 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i den følgende tabel.

R2

0(CH2)mC(CH2)aG0OH

ViS.

R1 R2

Eksempel -0(CHo) -C-(CH0) - Smelte- nr. R1 _R__ Krystalform punkt (°C) CH3 farveløse 429 benzyl -0-CH- i 5-stilling krystaller*6 108 " 110,5 430 H -0-(CH2)3- i 7-stilling " 241 - 243 431 H -0-(CH2)2- i 6-stilling " 203,5 - 205 432 H -0-CH2CH2CH- i 5-stilling " 191 - 192,5 ch3 433 -CH2CH=CH2 -0~(CH2)3- i 6-stilling " 152 - 155 434 -CH2CH2COOH -0-(CH2)2- i 5-stilling " 135 - 137 EKSEMPEL'435 150155 102 3,0 g 6-hydroxy-2-oxyindol blev opløst i 15 ml af en 2:1 blanding af methanol og dimethylformamid, derpå tilsattes 1,2 g natrium-methoxid, og der blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter.

Til den således opnåede blanding sattes dråbevis 6,9 g phenethyl- 7-bromheptanoat under omrøring ved den samme temperatur i 30 minutter. Efter reaktionen, blev reaktionsblandingen opløst i 250 ml chloroform, og chloroformopløsningen blev vasket med vand (100 ml x 5) og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat.

Derefter blev chloroformet fjernet ved inddampning, og remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 6,5 g 6-(6'-phenethyloxycarbonyl)hexyloxy-2-oxyindol i form af farveløse mikropladelignende krystaller, smp.: 79 - 81 °C.

EKSEMPEL 436

Til en. opløsning af 0,4 g natriumhydroxid i 20 ml vand sattes 2 g 6- (1'-ethoxycarbonyl) ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbage svaling i 10 minutter. Efter afkøling blev reaktionsvæsken tilsat koncentreret saltsyre til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 1,5 g 6-(l'-carboxy)ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 207-210,5°C.

EKSEMPEL 437

Til en opløsning af 2,5 g 5-(l,-ethoxycarbonyl)ethoxy-3,4-dihydro-carbostyril i 30 ml dimethylformamid sattes 300 mg natriumhydrid, og den resulterende blanding blev omrørt, indtil udviklingen af hydrogen var fuldført. Derefter blev blandingen tilsat 2,8 g methyl-iodid og derpå omrørt ved stuetemperatur i 1 time til udfældning af krystaller af natriumiodid. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering ved, og dimethylformamidet blev fjernet ved destillation. Derefter blev remanensen omkrystalliseret fra chloro- 150155 103 form/petroleumsether, hvorved der blev opnået 2,5 g N-methyl-5-(11 -ethoxycarbonyl)ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 44-45°C.

EKSEMPEL 438

Til en opløsning af 2,3 g N-methyl-5-(l'-carboxy)ethoxycarbostyril i 50 ml methanol sattes 0,2 g palladiumsort, og den resulterende blanding blev underkastet reduktion ved 50°C i 8 timer under et hydrogentryk på 2,5 atm. Derefter blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret til tørhed_. Derefter blev koncentratet omkrystalliseret fra vandfri ethanol, hvorved der blev opnået 1,8 g N-methyl-5-(l'-carboxy)ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 148-149°C.

EKSEMPEL 439

Til en opløsning af 2,5 g 5-(41-n-propoxycarbonyl)-n-butoxycarbo-styril i 50 ml methanol sattes 0,1 g palladiumsort, og den resulterende blanding blev underkastet reduktion ved 50°C i 8 timer under et hydrogentryk på 2,5 atm. Efter fuldførelse af reaktionen blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet koncentreret til tørhed. Derefter blev koncentratet omkrystalliseret. fra methanol, hvorved der blev opnået 1,9 g 5-(41 -n-propoxycarbonyl)-n-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 94-96°C.

EKSEMPEL 440

Til 50 ml dioxan sattes 2,6 g 6-(2'-ethoxycarbonyl)ethoxy-3 34-dihydrocarbostyril og 3,8 g 2,3-dichlor-5j 6-dicyanbenzoquinon, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbage svaling i 10 timer. Derefter blev reaktionsvæsken afkølet til udfældning af krystaller.

De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret. Koncentratet blev opløst i ethylacetat, cg den

Claims (1)

150155 resulterende ethylacetatopløsning blev vasket med en 5% vandig natriumcarbonatopløsning og vand i denne rækkefølge og derpå tør-: ret med vandfrit natriumsulfat. Derefter blev ethylacetatet fjer net, og remanensen blev underkastet silicagel-søjlechromatografi under anvendelse af ethylacetat som udviklingsmiddel. Det resulterende eluat blev koncentreret, og koncentratet blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 1,9 g 6-(2'-ethoxy-carbonyl)ethoxycarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 159-161°C. Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den al-mene formel o^^.-A-tCH^.-COOR5 hvori R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer, phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen eller carboxyethyl, B betyder -CH„-, -CH9-CH9- eller 2 2 3 i £ i. -CH-CH-, A betyder R , hvor R og R er ens eller forskellige og betyder Ϊ 5 hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller -CH=CH-, R^ betyder hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, eycloalkyl med 3-7 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, og m og n hver for sig er 0 eller et positivt helt tal, idet m + ner højst 11, kendetegnet ved, (a) at en forbindelse med formlen 0(CH2)m-A-(CH2)nCN XJGi/\ (π)· R1 150155 hvori R1, B, Å, m og n har den ovennævnte betydning, hydrolyseres til en forbindelse med formlen Q(CHJm-A-(CH2)nC00H (1-b) hvori R^, B, A, m og n har den ovennævnte betydning, og denne forbindelse med formlen (I-b) om ønsket omsættes med en alkohol med formlen r5’oh hvori R^ betyder alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alky Idelen, til dannelse af en forbindelse med formlen 0( CH2) m-A-(CII2) nC0 OR 5 ’ to. L Ri 1 5’ hvori R , R-7 , B, A, m og n har den ovennævnte betydning, eller (b) at en forbindelse med formlen °JCH2)m-A-(CH2)nCN to. R1 hvori R"*·, B,A, m og n har den ovennævnte betydning, underkastes alkoholyse med en alkohol med formlen r5'oh 5' hvori R har den ovennævnte betydning, til dannelse af en forbindelse med den ovenstående formel (i-a), og denne forbindelse, om ønsket, hydrolyseres til dannelse af en fri syre med den ovenstående formel (I-b), eller 150155 (c) at en forbindelse med formlen OH hrl (II) R1 hvori R1 har den ovennævnte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen X-(CH2)ffi -A-(CH2)nC00R5' (m) 5» hvori R , A, m og n har den ovennævnte betydning, og X betyder halogen, til dannelse af en forbindelse med den ovenstående formel (I-a), og denne forbindelse, om ønsket, hydrolyseres til dannelse af en fri syre med den ovenstående formel (1-b), hvorpå fim ønsket, en dannet forbindelse med formlen 0 {CH2 }q-A- (CH2 )n-CC0R 5' feo' (I-4> H C I hvori B, A, R-* , m og n har den ovennævnte betydning, omsættes med-et halogenid med formlen R^'x, hvor R1' betyder alkyl med 1 -4 carbonatomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, og X betyder halogen, til dannelse af en forbindelse med formlen °.' CH2 )eTA- ( CH2 )n“c00R-5 ’ . 11* R- Cl 1' hvori B, A, R-' , m, n og R har den ovennævnte betydning, og, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen