AT376209B

AT376209B - Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten

Info

Publication number: AT376209B
Application number: AT246583A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1979-07-14
Filing date: 1983-07-05
Publication date: 1984-10-25
Also published as: ATA246583A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel
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in der
W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Äthylen- gruppe,
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Heteroaryl- gruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlen- stoffatomen, wobei die oben aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-,
Nitro-, Carboxyl-, Cyclohexyl-, Phenylgruppe oder ein Halogenatom monosubstituiert und zusätzlich die oben erwähnte monosubstituierte Phenylgruppe durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituiert sein kön- nen (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können),
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2, 4-Triazolyl-,R3 und R t, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen bedeuten.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer positiv inotropen Wirkung insbesondere antithrombotische Eigenschaften.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbostyril der allgemeinen Formel
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in der
D, W, R t, Ra und R. wie eingangs definiert sind und
Y eine nukleophile austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, z. B. ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Metallsalz der allgemeinen Formel Me 0 s02-Rz, (111) in der
R2 wie eingangs definiert ist und
Me ein Alkali- oder Erdalkali/2 -Metall atom wie das Natrium-, Kalium- oder Calcium/2 -Atom darstellt, umsetzt.

Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxyd bei Temperaturen zwischen
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setzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Umsetzung eines
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durch Acylierung eines entsprechenden Anilinderivates mit einem entsprechenden ss-Halogencarbonsäurederivat und anschliessende Cyclisierung nach Friedel-Crafts (s. J. chem. Soc. 1955,743 bis 744, Chem. Pharm. Bull 1961,970 bis 975 und Ber. dtsch. Chem. Ges. 60,858 (1927)] bzw. ein 5-Hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril durch Cyclisierung eines entsprechenden 2- (ss-Cyanoäthyl)-cyclo- hexandion-l, 3-Derivates und anschliessende Aromatisierung beispielsweise mit N-Bromsuccinimid (s. Chem. and Ind. 1970,1435). Die Herstellung der entsprechenden erforderlichen Hydroxy-carbostyrile ist literaturbekannt (s. beispielsweise J. Amer. chem. Soc. 72,346 (1950) und ibid 76, 2402 (1954) bzw. J. Org.

Chem. 33,1089 (1968) und ibid 36,3493 (1971)].

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) erhält man durch Reduktion eines entsprechenden Sulfonsäurehalogenids mit Zink (s. Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 9, Seite 304), das so erhaltene Zink-Salz wird anschliessend mit einer wässerigen Alkalicarbonat-Lösung in das entsprechende Alkalisalz bzw. über die freie Sulfinsäure in das gewünschte Salz übergeführt.

Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern : Beispiel : 6- [4- (3, 4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3, 4-dihydro-carbostyril
In 50 ml absolutem Dimethylsulfoxyd werden 5, 96 g 6- (4-Brom-butoxy)-3, 4-dihydro-carbostyril zusammen mit 5, 53 g Kaliumcarbonat und 18, 75 g 3, 4-dichlorphenylsulfinsaurem Natrium 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 500 ml Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung erhält man das kristalline Reaktionsprodukt.

Ausbeute : 4, 65 g (54% der Theorie),
Schmp. : 170 bis 171 C.
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Claims

:Schmp. : 123, 8 bis 125 C 6- [4- (3, 4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3, 4-dihydro-carbostyril Schmp. : 172 bis 173 C 6- [4- (2-Pyridyl)-sulfonyl-butoxy]-carbostyril Schmp. : 179 bis 1800C. PATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 in der EMI3.2 <tb> <tb> W <SEP> eine <SEP> gegebenenfalls <SEP> durch <SEP> eine <SEP> Methylgruppe <SEP> substituierte <SEP> Vinylengruppe <SEP> oder <tb> die <SEP> Äthylengruppe, <tb> D <SEP> eine <SEP> geradkettige <SEP> oder <SEP> verzweigte <SEP> Alkylengruppe <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> Kohlenstoffatomen, <tb> R, <SEP> ein <SEP> Wasserstoffatom <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> Kohlenstoffatomen, <tb> R2 <SEP> eine <SEP> Cycloalkylgruppe <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> eine <SEP> Arylgruppe <SEP> mit <tb> 6 <SEP> bis <SEP> 10 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> eine <SEP> Aralkylgruppe <SEP> mit <SEP> 7 <SEP> bis <SEP> 11 <SEP> Kohlenstoffatomen,

<tb> eine <SEP> ein <SEP> Stickstoffatom <SEP> und/oder <SEP> ein <SEP> Sauerstoff-oder <SEP> Schwefelatom <SEP> oder <SEP> zwei <tb> Stickstoffatome <SEP> enthaltende <SEP> Heteroarylgruppe <SEP> mit <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> 9 <SEP> Kohlenstoffatomen <tb> oder <SEP> eine <SEP> Heteroaralkylgruppe <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 10 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> wobei <SEP> die <SEP> oben <tb> aufgeführten <SEP> aromatischen <SEP> Kerne <SEP> durch <SEP> eine <SEP> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> durch <SEP> eine <SEP> Hydroxy-, <SEP> Methoxy-, <SEP> Amino-, <SEP> Acetylamino-, <SEP> Nitro-, <tb> Carboxyl-, <SEP> Cyclohexyl-,

<SEP> Phenylgruppe <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Halogenatom <SEP> monosubstituiert <tb> und <SEP> zusätzlich <SEP> die <SEP> oben <SEP> erwähnte <SEP> monosubstituierte <SEP> Phenylgruppe <SEP> durch <SEP> Alkylgruppen <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> und/oder <SEP> Halogenatom <SEP> mono- <SEP> oder <SEP> disubstituiert <SEP> sein <SEP> können <SEP> (wobei <SEP> die <SEP> Substituenten <SEP> des <SEP> Phenylkerns <SEP> gleich <tb> oder <SEP> verschieden <SEP> sein <SEP> können), <SEP> die <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-Triazolyl-, <SEP> Triphenylmethyl-, <SEP> 4, <SEP> 5-bis- <SEP> <tb> - <SEP> (p-Chlorphenyl0-oxazol-2-yl-, <SEP> N-Methyl-cyclohexylaminocarbonylmethyl- <SEP> oder <tb> Amino-iminomethylgruppe, <tb> Rsund <SEP> R,,, <SEP> die <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sein <SEP> können,

<SEP> Wasserstoff- <SEP> oder <SEP> Halogenatome, <tb> Alkylgruppen <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Amino-, <SEP> Acetylamino- <SEP> oder <SEP> Nitrogruppen <SEP> bedeuten, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> ein <SEP> Carbostyril <SEP> der <tb> allgemeinen <SEP> Formel <tb> EMI3.3 in der D, W, R ;, Rs und R, wie eingangs definiert sind und Y einen nukleophile austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäure- esterrest darstellt, mit einem Metallsalz der allgemeinen Formel Me E e 80a - Ra, (III) in der Rz wie eingangs definiert ist und Me ein Alkali-oder Erdalkali/s-Metallatom darstellt, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein <Desc/Clms Page number 4> wasserfreies aprotisches Lösungsmittel verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Alkalibase durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführt.