DE3884482T2 - Thiapentanamid-Derivate. - Google Patents
Thiapentanamid-Derivate.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten 2-Cyanothiophen-Derivaten, auf bestimmte Thiapentanamid-Derivate zur Verwendung als Zwischenprodukte in diesem Verfahren, und auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiapentanamiden.
- 2-Cyanothiophen-Derivate sind von Interesse als Zwischenprodukte bei der Synthese von Agrochemikalien, Pharmazeutika und anderen Produkten (siehe z.B. Britische Patentanmeldung Nr. GB 2122619; Rossy et al, in J. Org. Chem., 45 (4), Seiten 617 bis 620; und Akta. Chem. Skand. Serie B; 1975, Band B29, Teil 2, Seiten 224 bis 232). Jedoch sind sie häufig schwierig zu synthetisieren.
- Ein Verfahren zur Herstellung von verschiedenen 2- Cyanothiophen-Derivaten ist in den "Thiophen and its Derivatives", Band 1, von S. Gronowitz (John Wiley and Sons, 1985), Seite 121, beschrieben. Das Verfahren geht von Acetylmercaptoacetonitril aus und umfaßt nur eine Stufe. Jedoch ist Acetylmercaptoacetonitril als Ausgangsmaterial nicht leicht verfügbar. Weiterhin ist die Ausbeute an 2- Cyanothiophen in einigen Fällen sehr schlecht. Beispielsweise wird 3-Amino-2-cyanothiophen nur in einer Ausbeute von 25 bis 30 % erhalten.
- Überraschenderweise ist jetzt gefunden worden, daß bestimmte 2-Cyanothiophen-Derivate vorteilhaft in einem mehrstufigen Verfahren unter Verwendung bestimmter Thiapentanamid-Derivate hergestellt werden können.
- Nach einem Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
- zur Verfügung gestellt, in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt und R² die Gruppe CN oder die Gruppe COOR³ darstellt, in der R³ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
- Vorzugsweise stellt R¹ ein Wasserstoffatom dar.
- Vorzugsweise stellt R² die Gruppe CN oder eine Methoxycarbonylgruppe dar. Noch bevorzugter stellt R² die Gruppe CN dar.
- Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, zur Verfügung gestellt, das ein Umsetzen der Verbindung der Formel
- HSCH&sub2;CONH&sub2; (II)
- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
- HR¹C=CXR², (III)
- in der X, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base umfaßt.
- Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines aprotischen organischen Lösungsmittels, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem Ester, z.B. Ethylacetat; einem Nitril, z.B. Acetonitril; einem substituierten Amid, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; einem Halogenalkan, z.B. Dichlormethan; einem Keton, z.B. Aceton; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol; einem Sulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid; oder einem tertiären Amin, z.B: Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt.
- Zweckmäßige Basen für die Umsetzung umfassen schwache Basen, wie Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; und tertiäre Amine, z.B. Triethylamin oder Pyridin. Es ist ersichtlich, daß, wenn die Base ein tertiäres Amin ist, es sowohl als eine Base als auch als ein Lösungsmittel wirken kann.
- Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100ºC, vorzugsweise von -5 bis 25ºC durchgeführt.
- Die Verbindung der Formel (II) ist preisgünstig herzustellen und ist leicht erhältlich.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bei der Herstellung von 3-Amino-2-cyanothiophen, 3-Hydroxy-2- cyanothiophen und bestimmten Derivaten davon brauchbar.
- Demgemäß stellt die Erfindung weiterhin die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
- zur Verfügung, in der R¹ wie vorstehend definiert ist und R&sup4; eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt.
- Die Verbindungen der Formel (IV) können aus den Verbindungen der Formel (I) in einem zweistufigen Verfahren hergestellt werden, das die Stufe einer Dehydratisierung einer Amidgruppe werden, das die Stufe einer Dehydratisierung einer Amidgruppe zur Lieferung einer Nitrilgruppe und anschließend die Stufe der Cyclisierung umfaßt, zur Lieferung eines Thiophenrings.
- Dementsprechend stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV), wie vorstehend definiert, zur Verfügung, das ein Dehydratisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
- in der X, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mittels eines Dehydratisierungsmittels zur Lieferung einer Verbindung der allgemeinen Formel
- in der X, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, und dann Cyclisieren der Verbindung der allemeinen Formel (V) durch Behandeln mit einer Base umfaßt.
- Die Dehydratisierungsstufe wird zweckmäßigerweise unter Verwendung eines üblichen Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxid; einem Phosphoroxyhalogenid, wie Phosphoroxychlorid; einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid; einem Sulfonylhalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid; oder Thionylchlorid durchgeführt.
- Die Dehydratisierungsstufe kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem Ester, z.B. Ethylacetat; einem Nitril, z.B. Acetonitril; einem substituierten Amid, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; einem Halogenalkan, z.B. Dichlormethan; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol; einem Sulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid; oder einem tertiären Amin, z.B. Pyridin, durchgeführt werden.
- Vorzugsweise wird die Stufe der Dehydratisierung in Gegenwart von Pyridin durch Umsetzen durch p-Toluolsulfonylchlorid und anschließend durch Behandeln mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt.
- Die Temperatur kann zweckmäßigerweise im Bereich von 0 bis 125ºC, vorzugsweise von 15 bis 75ºC, liegen.
- Die Stufe der Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol; einem Amid, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; einem Sulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid; oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, durchgeführt.
- Zweckmäßigerweise wird die Stufe der Cyclisierung bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 15ºC, vorzugsweise von 0 bis 10ºC durchgeführt.
- Die in der Stufe der Cyclisierung angewendete Base kann eine starke Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, z.B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, das wasserfrei oder in Form einer konzentrierten wäßrigen Lösung sein kann; ein Alkalimetallalkoxid, z.B. Natriummethoxid oder Kaliumethoxid; oder ein Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, sein.
- Zweckmäßigerweise kann das Reaktionsprodukt einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung (III) unmittelbar verwendet werden, um eine Verbindung (V) ohne Isolierung einer Verbindung der Formel (I) herzustellen.
- Die nachstehenden Beispiele Veranschaulichen die Erfindung. Die Beispiel 1, 4 und 7 veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Die Beispiel 2, 3, 5, 6 und 8 Veranschaulichen die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IV).
- Eine Lösung von 20g 2-Mercaptoacetamid in 80ml trockenem Pyridin wurde gerührt, während 18ml 2-Chloracrylnitril langsam unter Eisbadkühlung zugegeben wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch 45 Minuten gerührt. Das erhaltene Gemisch enthielt die in der Überschrift genannte Verbindung. Ein Teil des Gemisches wurde wiederholt mit Petrolether vom Siedepunkt 60 bis 80ºC geschüttelt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen Sirup zu hinterlassen.
- 'H NMR δ (CD&sub3;COCD&sub3;): 5,50 (1H,t,J=7HZ, CH&sub2;C ); 3,40 (2H,d,J=7HZ, C &sub2;CH); 3,50 (2H, s, CH&sub2;CN).
- Zu dem aus Beispiel 1 erhaltenen Gemisch wurden 42g Tosylchlorid in Anteilen unter Kühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5,5 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelasssen. Die Lösung wurde dann in 300ml 4-m- Chlorwasserstoffsäure gegossen, 30 Minuten gerührt und dann 4mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalslösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung als dunkelrotes Öl zu erhalten (30,95g).
- 'H NMR δ (CDCl&sub3;): 3,35 (2H,d,J=7Hz, CH&sub2;CH); 3,55 (2H,s, CH&sub2;CN); 4,77 (1H,t, J=7Hz, CH&sub2;CH).
- Eine Lösung von 8,66g 1-Chlor-1,4-dicyano-3-thiabutan in 40ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gerührt, während 6,5ml einer 40%igen Natriumhydroxidlösung in zwei Anteilen zugegeben wurde. Die Temperatur wurde unter 10ºC gehalten. Das Gemisch wurde 4,25 Stunden gerührt und dann mit 40ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt die in der Überschrift genannte Verbindung als rotes Öl (4,71g).
- ¹H NMR δ (CDCl&sub3;): 4,73 (2H,t, br s, NH&sub2;); 6,52 (1H,d,J=5Hz, 4-H); 7,25 (1H,d, J=5Hz, 5-H).
- Die Gesamtausbeute von 3-Amino-2-cyanothiophen (ausgehend von 2-Mercaptoacetamid und 2-Chloracrylnitril) war demnach 61 %, was deutlich oberhalb der von Gronowitz berichteten Ausbeute von 25 bis 30 % liegt.
- 18,79g 2-Mercaptoacetamid wurden in einem Gemisch von 200ml trockenem 1,4-Dioxan und 33,5ml trockenem Pyridin gerührt, während über 15 Minuten 24,88g 2-Chloracrylsäuremethylester zugetropft wurden. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das erhaltene Gemisch enthielt die in der Überschrift genannte Verbindung.
- Zu dem aus Beispiel 4 erhaltenen Gemisch wurden 39,34g Tosylchlorid in Anteilen unter lebhaftem Rühren zugegeben. Es trat Erwärmung ein. Das Gemisch wurde 9,5 Stunden lang gerührt, über Nacht stehen gelassen, dann in 500ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 2mal mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt die in der Überschrift genannte Verbindung als dunkelrotes Öl (27,05g).
- 18,82 Tosylchlorid wurden in Anteilen zu einer gerührten Lösung von 19g 5-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-thiapentanamid in 95ml trockenem Pyridin gegeben. Während der Zugabe entwickelte sich Wärme. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, über Nacht stehen gelassen, in 400ml 4-m-Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 3mal mit 4-m-Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt die in der Überschrift genannte Verbindung als dunkelrotes Öl (14,2g).
- ¹H NMR δ (CDCl&sub3;): 3,28 (2H,d, J=7Hz, CH&sub2;CH); 3,45 (2H,s, CH&sub2;CN); 3,83 (3H,s, CO&sub2;Me); 4,54 (1H,t, J=7Hz, CH&sub2;CH).
- 10,0g 2-Mercaptoacetamid und 13,24g 2-Chloracyrlsäure methylester wurden in 100ml warmem Aceton gelöst und auf einmal mit 7,58g Kaliumcarbonat versetzt. Es entwickelte sich Wärme. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die rote Lösung wurde unter Verwendung einer Filterhilfe heiß filtiert, und der Rückstand 2mal mit heißem Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt die in der Überschrift genannte Verbindung als rotes Öl (19,92g).
- ¹H NMR δ (CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;): 3,05-3,18 (4H, überlappend Singulett und Dublett, CH&sub2;COR und CH&sub2;CH); 3,76 (3H,Singulett, CO&sub2;Me); 4,67 (1H,t, J=7Hz, CHCH&sub2;); 6,92 (1H,breites Singulett, CONH); 7,43 (1H, breites Singulett, COHN).
- Eine Lösung von 5g 5-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-thiapentannitril in 20ml trockenem Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt, während über 2 Minuten 11,75ml (2,1 Äquivalente) einer 25%igen methanolischen Natriummethoxidlösung zugetropft wurden. Es wurde ein scharfer Anstieg bei der Temperatur festgestellt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 250ml Wasser gegossen und 3x mit Ether gewaschen. Die Waschwässer wurden verworfen. Die wäßrige Fraktion wurde gekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 4mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt die in der Überschrift genannte Verbindung als einen roten, wachsartigen Feststoff (2,74g).
- ¹H NMR δ (CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;): 6,70 (1H, d, J=5Hz, 4-H); 7,43 (1H,d, J=5Hz); 8,77 (1H, breites Singulett, OH).
Claims (7)
1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, R¹ ein
Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe
oder eine gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe
substituierte Phenylgruppe darstellt und R² die Gruppe CN
oder die Gruppe COOR³ darstellt, in der R³ eine C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppe darstellt.
2. Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, in der R²
die Gruppe CN oder eine Methoxycarbonylgruppe darstellt.
3. Eine Verbindung, wie in Anspruch 2 beansprucht, in der R²
die Gruppe CN darstellt.
4. Eine Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3
beansprucht, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
5. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in
Anspruch 1 beansprucht, das das Umsetzen der Verbindung
der Formel
HSCH&sub2;CONH&sub2; (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HR¹C=CXR² (III)
in der X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, in
Gegenwart einer Base umfaßt.
6. Die Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 1
beansprucht, bei der Herstellung einer Verbindung der
allgemeinem Formel
in der R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sup4; eine
Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist.
7. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup4;
eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt, das
ein Dehydratisieren einer Verbindung der allgemeinen
Formel
in der X, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind,
mittels eines Dehydratisierungsmittels zur Lieferung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der X, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, und
dann Cyclisieren der Verbindung der allgemeinen Formel
(V) durch Behandeln mit einer Base umfaßt.
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