DE69122753T2 - Ein verbessertes verfahren zur herstellung von substituierten indolone derivaten - Google Patents
Ein verbessertes verfahren zur herstellung von substituierten indolone derivatenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betriffi ein verbessertes Verfahren zur Herstellung substituierter Indolon-Derivate. Diese Verbindungen werden insbesondere in EP-0113964-B als bei der kardiovaskulären Therapie vorteilhaft und in EP-299602-A als bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit vorteilhafte Wirkstoffe beschrieben.
- Verfahren zur Herstellung substituierter Indolon-Derivate wurden im Stand der Technik beschrieben, zum Beispiel in EP-113964-B, und EP-300614-A1. Insbesondere beschreibt EP-300614-A1 eine Reihe von Schritten, die die Herstellung von Verbindungen der Struktur
- worin R unter anderem ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, und n 1 bis 3 ist, ermöglicht, wobei der letzte Schritt die Verdrängung einer Halogen-Abgangsgruppe aus Verbindungsvorstufen der Struktur
- worin X ein Halogenatom ist, durch ein Amin umfaßt.
- Die vorliegende Erfindung bietet eine Verbesserung der in EP-300614-A1 offenbarten Reaktionsfolge und stellt nach einer ersten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (I)
- bereit, worin n 1 bis 3 ist, und jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, das das Umsetzen einer Verbindung der Struktur (II)
- worin n 1 bis 3 ist, und R¹ ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist, mit einem Amin HNR&sub2;, worin R wie für Struktur (I) beschrieben ist, und gegebenenfalls das anschließende Erzeugen eines Salzes umfaßt.
- Einer der Reste R ist geeigneterweise ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyfrest; vorzugsweise sind beide Reste R ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere eine Propylgruppe. n ist geeigneterweise 1 bis 3; vorzugsweise ist n 2.
- R¹ ist geeigneterweise ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkykest, wie eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenykest, zum Beispiel eine p-Methylphenylgruppe; vorzugsweise ist R¹ eine p-Methylphenylgruppe.
- Die Umsetzung erfolgt geeigneterweise in einer Vielzahl von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in Wasser bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und etwa 90ºC.
- Die Verbindungen der Strukrur (II) sind neu und stellen selbst einen weiteren Gesichtspunkt dieser Erfindung dar.
- Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die hier beschriebene Umsetzung das gewünschte Produkt in viel größerer Ausbeute bereitstellt, als sie bisher mit dem herkömmlichen, in EP-300614-A beschriebenen Verfahren erreicht wurde, bei dem eine Halogen-Abgangsgruppe durch ein Amin ersetzt wird.
- Insbesondere wurde festgestellt, daß zum Beispiel bei der Herstellung der Verbindung 4-[2-(Di-n-propylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Hydrochloridsalz ((I), n=2, R=n- Propylgruppe) aus der entsprechenden Vorstufe (II), wobei die Abgangsgruppe ein Bromatom ist (statt OSO&sub2;R¹), das rein dargestellte Produkt in einer Ausbeute von etwa 60 % erhalten wird, wohingegen von Verbindungen der Struktur (II), worin eine Sauerstoff-Abgangsgruppe vorhanden ist, Ausbeuten von bis zu 87 % erreicht wurden.
- Die deutliche Zunalime der Ausbeute war anhand der Offenbarung von EP-300614-A als Stand der Technik oder anhand der allgemeinen Erkenntnis aus dem Stand der Technik nicht vorhersehbar.
- Wie vorstehend aufgeführt, ist das Verfahren für die Herstellung der Verbindung 4-[2-(Di-n-propylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Hydrochloridsalz (INN: Ropinirol) besonders geeignet - eine Verbindung, die für die Behandlung der Parkinson-Krankheit von Vorteil ist (EP-299602-A). Wenn die für die Herstellung der Verbindungen (II) angewendeten Verfahren der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (und insbesondere von Repinirol) dienen, verlaufen sie außerdem über wichtige Zwischenprodukte, die selbst einen weiteren Gesichtspunkt dieser Erfindung darstellen. Insbesondere können die Verbindungen (II) auffolgendem Weg hergestellt werden: R³ - Halogenatom, z.B. ein Chloratom
- (a) R²COCl, ZnCl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2; -10-0º; C&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub4;, IMS, Δ; 50 % wäßr.AcOH, Δ; Na&sub2;S&sub2;O&sub5;, IMS, H&sub2;O, CH&sub2;Cl&sub2;, NaHCO&sub3;&sub1; 5-12ºC;
- (b) NaOMe, MeNO&sub2;, MeOH, Oº; MeOH/H&sub2;O, HCl;
- (c) FeCl&sub3;, AcCl, CH&sub2;Cl&sub2;;
- (d) NaH&sub2;PO&sub2;, 10% Pd/C, ETOAc/H&sub2;O;
- (e) NaOH, MeOH/H&sub2;O, Δ;
- (f) R¹SO&sub2;Cl/Pyridin.
- Im vorstehenden Schema sind R¹ und n wie bei der Formel (II) beschrieben, und R² kann zum Beispiel ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkykest, insbesondere eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest sein. Die Ausgangsverbindungen (C) sind bekannt oder können nach Standardverfahren hergestellt werden. Wenn es für die Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Struktur (II) verwendet wird, worin n 2 ist, ist das Ausgangsmaterial (C), worin n 2 ist, d.h. Isochroman, im Handel erhältlich.
- Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden deshalb Verbindungen der Strukturen (III), (IV), (V), (VI) und (VII) bereitgestellt, die im vorstehenden Reaktionsschema definiert sind.
- Verbindungen der Strukturen (V) und (VI) können durch die nachstehende gemeinsame Struktur (VIA) wiedergegeben werden;
- worin n 1 bis 3 ist, R² ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkykest, eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist, und R3' ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist.
- Verbindungen der Strukturen (III) und (IV) können durch die nachstehende gemeinsame Struktur (IVA). wiedergegeben werden:
- worin n 2 oder 3 ist und R wie bei Struktur (VIA) beschrieben ist, und R&sup4; CHO oder CH=CHNO&sub2; ist.
- Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Grad Celsius erfaßt.
- Zu einer gerührten Suspension von ZnCl&sub2; (61 g, 1,2 Äqu.) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) mit 5º wurde eine Lösung von PhCOCL (63 g, 1,2 Äqu.) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gegeben, danach folgte Isochroman (50 g, 1 Äqu.). [Höchsttemperatur während der Zugabe 12º]. Das entstandene Gemisch wurde eine Stunde bei 5º gerührt, innerhalb dieser Zeit wurde das gesamte Isochroman aufgebraucht.
- Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (300 g) gegossen, und die organische Schicht wurde entnommen und mit Wasser gewaschen (2 x 300 ml).
- Danach wurde die organische Schicht zu Hexamethylentetramin (105 g, 2 Äqu.) in 94 % IMS (375 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde erwärmt, damit CH&sub2;Cl&sub2; durch Destillation entfernt wird (etwa 90 Minuten). Anschließend wurde 50%ige wäßrige Essigsäure (374 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weiter erwärmt, damit das vorhandene IMS durch Destillation entfernt wird. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (375 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (300 ml), einer 7%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (300 ml) und erneut mit Wasser (300 ml) gewaschen.
- Der das Rohprodukt enthaltenden Methylenchloridschicht wurden Natriummetabisulfit (77 g), IMS (65 ml) und Wasser (110 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend erwärmt, damit CH&sub2;Cl&sub2; entfernt wird [Höchsttemperatur der Destillationsblase 50º, Höchsttemperatur des Destillats 45º], und anschließend auf -10ºC abgekühlt, in dieser Zeit entstand ein dicker weißer Niederschlag. Danach wurde CH&sub2;Cl&sub2; (375 ml) zugesetzt, und der weiße Feststoff wurde an der Pumpe aufgefangen und mit kaltem, frischem CH&sub2;Cl&sub2; (75 ml) gewaschen.
- Der feuchte Bisulfat-Additionskomplex wurde portionsweise in eine 7%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (1000 ml) mit 20 bis 25º gegeben. Danach wurde der reine Aldehyd in CH&sub2;Cl&sub2; (375 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde anschließend mit Wasser gewaschen (2 x 300 ml). Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Filtrieren wurde die organische Lösung im Vakuum bis zu einer Basistemperatur von 70ºC zu einem bläßgrünen, dünnflüssigen Öl eingeengt (61 g, 64 %).
- Bei dieser Umsetzung wurden in Pilotanlagen für eine Menge von 20 kg 26,6 kg 2-Formylphenethylbenzoat erhalten (Ausbeute 70 %).
- Zu einer gerührten Lösung von 2-Formylphenethylbenzoat (10 g, 1 Äqu.) in Methanol (40 ml) mit -10º, das eine geringe Menge von 30 Gew.-% Natriummethoxid in einer Methanollösung (0,5 g) enthielt, wurden in einem Temperaturbereich von -10 bis 0º Nitromethan (3,6 g, 1,5 Äqu.) und Natriummethoxid in Methanol (30 Gew.-%, 8,85 g, insgesamt 1,2 Äqu.) gegeben.
- Danach wurde das Reaktionsgemisch 50 Minuten bei 10º gerührt, ehe es innerhalb von 10 Minuten in einem Temperaturbereich von -10 bis 0º zu einer schnell gerührten Lösung von Methanollkonzentrierter Salzsäure (60/60 ml) gegeben wurde. Das schnell abgekühlte Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0º gerührt, bevor es auf 30º erwärmt wurde, und innerhalb von 30 Minuten wurde langsam Wasser (60 ml) zugegeben. Der erzeugte gelbe Feststoff wurde an der Pumpe aufgefangen und mit 50%igem wäßrigem Methanol (50 ml) gewaschen und über Nacht bei 40 bis 50º getrocknet. Mit diesem Verfahren wurden Ausbeuten der Titelverbindung im Bereich von 85 bis 88 % erzielt, die Verunreinigungen im Bereich von 1 bis 4 Gew.-% enthielt. Das Umkristallisieren aus Isopropanol (3 ml Lösungsmittellg Produkt, Gewinnung 80 %) ergab die reine Titelverbindung.
- Zu einer gerührten Suspension von Eisen(III)-chlorid (54,6 g, 4 Äqu.) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) mit 5º wurden in einem Temperaturbereich von 5 bis 10º Acetylchlorid (13,2 g, 2 Äqu.) und anschließend eine Lösung des Produktes von (B) (25 g, 1 Äqu.) in CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) gegeben. Danach wurde die Kühlquelle entfernt, und die Reaktionstemperatur stieg innerhalb von 30 Minuten auf 27º, und nach weiteren 30 Minuten wurde eine Reaktionstemperatur von 23º erreicht.
- Das Reaktionsgemisch wurde auf 5º abgekühlt, und Wasser (375 ml) wurde in einer Menge zugesetzt, so daß die Temperatur unter 150 gehalten wurde. Nach Abschluß der Wasserzugabe wurde das schnell abgekühlte Gemisch auf 30º erwärmt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Danach wurde die organische Schicht bei einer Temperatur für jede Wäsche von 30º mit Wasser gewaschen (3 x 300 ml). Die organische Schicht wurde filtriert und anschließend auf ein Volumen von 150 ml eingeengt, in dieser Zeit begann die Fällung des Produktes. Dem heißen CH&sub2;Cl&sub2;-Gemisch wurde anschließend Leichtpetrolether (60/80) (100 ml) zugesetzt, und der entstandene Niederschlag wurde 30 Minuten auf 5º abgekühlt. Das Produkt wurde an der Pumpe aufgefangen und mit CH&sub2;Cl&sub2;/Leichtbenzin (60/80) (3:2,50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet. Dadurch wurde die Titelverbindung (16,12 g, Ausbeute 61 %) in Form eines weißlichen Feststoffs erhalten.
- Das Produkt von (C) (46,7 g, 1 Äqu.) und 10 % Pd/C (60 Gew.-% H&sub2;0, 0,011 Äqu. Pd) wurden in Ethylacetat (600 ml) gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Diesem Gemisch wurde innerhaib von 20 Minuten eine wäßrige Lösung von Natriumhypophosphithydrat (40 g, 2,55 Äqu.) in Wasser (100 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten erwärmt, und das heiße Gemisch wurde anschließend durch Celite flltriert und mit heißem Wasser (100 ml) verdünnt. Die entstandene wäßrige Schicht wurde entfernt, und die Ethylacetatlösung wurde bis zu einem Volumen von 250 ml eingeengt und auf 0º abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde an der Pumpe aufgefangen und über Nacht bei 60º getrocknet. Dadurch wurde die Titelverbindung (36 g, 86 %) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
- Das Produkt von (D) (10,25 g, 1 Äqu.) und festes Natriumhydroxid (1,56 g) wurden in Wasser (50 ml) und Methanol (20 ml) gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Methanol durch Destillation entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wurde auf 7 eingestellt, und der cremige weiße Niederschlag wurde an der Pumpe aufgefangen, mit Wasser (120 ml) gewaschen und über Nacht bei 80º getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (5,56 g, 89 %).
- Zu einer gerührten Lösung des Produktes von (E) (20 g, 1 Äqu.) in Pyridin (90 ml, 10 Äqu.) mit 5 bis 100 wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (30,2 g, 1,4 Äqu.) in CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml) in einer Menge gegeben, daß die Reaktionstemperatur unter 10º blieb. Anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden bei 5 bis 10º gerührt, bevor es bei einer Temperatur von weniger als 15º einer gerührten Lösung zugesetzt wurde, die konzentrierte Salzsäure (110 ml), Wasser (100 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml) umfaßt. Die organische Schicht wurde entnommen, und die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) extrahiert. Die gemischten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 x 100 ml) und anschließend flltriert. CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) wurde durch Destillation entfernt, und die restliche Lösung wurde mit 94 % IMS (100 ml) verdünnt. Es wurde weiter destilliert, um CH&sub2;Cl&sub2; vollständig zu entfernen. Anschließend wurde Wasser (50 ml) zugegeben, und danach wurde die Lösung auf 0º abgekühlt. Das Produkt wurde an der Pumpe aufgefangen und mit kaltem, 33%igem wäßrigem IMS (60 ml) gewaschen, wodurch die Titelverbindung (34 g, Ausbeute 91 %) als weißlicher Feststoff erhalten wurde.
- Wasser (420 ml) und Di-n-propylamin (124 ml) wurden gemischt und bei 40ºC 10 Minuten gründlich mit N&sub2; gespült. Danach wurde das Produkt von (F) (30 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter einer N&sub2;-Atmosphare auf 80 bis 85ºC erwärmt. Danach konnte sich das Zweiphasengemisch trennen, und die Wasserschicht wurde entfernt und durch frisches Wasser (210 ml) ersetzt, das 10 Minuten bei Umgebungstemperatur mit Stickstoff gespült worden war. Das überschüssige Di-n-propylamin wurde durch azeotrope Vakuumdestillation entfernt, bevor das Gemisch abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure (22 ml) angesäuert wurde. Die saure wäßrige Phase wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml und 50 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen.
- Danach wurde die wäßrige Phase mit einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 12 bis 14 basisch gemacht, bevor sie mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml und 50 ml) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen (2 x 100 ml) und anschließend mit Isopropanol (240 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure (17,5 ml) angesäuert. Anschließend wurde CH&sub2;Cl&sub2; durch atmosphärische Destillation bis zu einer maximalen Dampftemperatur von 75ºC entfernt. Beim Abkühlen entstand ein weißlicher Niederschlag, und dieser wurde auf 0º abgekühlt, bevor der Feststoff an der Pumpe aufgefangen und mit kalten Isopropanol gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde die Titelverbindung (23,3 g) mit einer Ausbeute von 87 % als weißlicher Feststoff abgetrennt.
- Zu einer Suspension des Produktes von 1(E) (10 g, 1 Äqu.) in Pyridin (60 ml) mit 0ºC wurde Methansulfonylchlorid (7,1 g, 1,1 Äqu.) in kleinen Portionen gegeben, damit die Temperatur nicht über 5ºC steigt. Danach wurde das Gemisch 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Die DC- Analyse zeigte, daß die Umsetzung abgeschlossen war.
- Das Reaktionsgemisch wurde schnell in 2,4 m Salzsäure (250 ml) mit 0 bis 10ºC abgekühlt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert (2 x 200 ml). Dann wurden die gemischten Extrakte mit Wasser gewaschen (2 x 100 ml), getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus 94 % IMS umkristallisiert, wodurch eine Ausbeute des rein dargestellten Produktes von 9,5 g, 66 % erreicht wurde.
- Das Methansulfonat-Derivat von (A) (8,3 g, 1 Äqu.) wurde 2 Stunden bei 80ºC mit Di-n- propylamin (32,4 g, 10 Äqu.) und Wasser (120 ml) gerührt. Die Hochleistungsflüssigchromatographieanalyse zeigte, daß die Reaktion abgeschlossen war.
- Das überschüssige Di-n-propylamin wurde durch azeotrope Vaküumdestillation entfernt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid auf pH = 14 basisch gemacht. Dann wurde das basische wäßrige Gemisch mit Dichlormethan extrahiert (3 x 50 ml), und die gemischten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 x 100 ml). Nach dem Trocknen und Filtrieren wurde die organische Lösung im Vakuum vollstandig eingeengt, wodurch ein purpurfarbenes Öl erhalten wurde.
- Das Öl wurde in Isopropanol (200 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt, bevor konzentrierte Salzsäure zugegeben wurde. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit kaltem Isopropanol (10 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (7,1 g, 75 %).
- Zu einer Suspension des Produktes von 1(E) (5 g, 1 Äqu.) in Pyridin (30 ml) mit -30ºC wurde Benzolsulfonylchlorid (5,5 g, 1,1 Äqu.) gegeben, wobei die Temperatur unter -20ºC bleiben mußte. Anschließend wurde das Gemischs Stunden bei -30ºC gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei -10 bis -5ºC schnell in 2,4 m Salzsäure (125 ml) abgekühlt, und die saure wäßrige Phase wurde anschließend in Ethylacetat (200 und 100 ml) extrahiert. Die gemischten organischen Extrakte wurden mit Wasser (150 ml) gewaschen, getrocknet, ifitriert und anschließend im Vakuum eingeengt, wodurch ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus IMS umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (6,1 g, 69 %).
- Das Benzolsulfonyl-Derivat von (A) (5 g, 1 Äqu.) wurde 2,5 Stunden bei 80ºC mit Di-n- propylamin (16 g, 10 Äqu.) und Wasser (100 ml) gerührt. Das überschüssige Di-n-propylamin wurde durch azeotrope Vakuumdestillation entfernt. Dann wurde die restliche wäßrige Phase mit festem Natriumhydroxid auf pH = 14 basisch gemacht und anschließend mit Dichlormethan extrahiert (2 x 50 ml). Die gemischten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 x 100 ml), getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch ein purpurfarbenes Öl erhalten wurde.
- Das Öl wurde in Isopropanol (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, bevor konzentrierte Salzsäure (5 ml) zugesetzt wurde. Anschließend wurde das Isopropanol (40 ml) durch atmosphärische Destillation entfernt, bevor das Gemisch auf 0ºC abgekühlt wurde, wodurch ein feiner Niederschlag erhalten wurde.
- Das gewünschte Produkt wurde durch Filtration aufgefangen, mit kalten Isopropanol (10 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (3,3 g, 70%).
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (I)
worin n 1 bis 3 ist und jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, umfassend
die Umsetzung einer Verbindung der Struktur (II)
worin R¹ ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist, und n 1 bis
3 ist, mit einem Amin HNR&sub2;, worin R wie für Struktur (I) beschrieben ist, und gegebenenfalls das
anschließende Erzeugen emes Salzes.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ eine p-Methylphenylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei beide Reste R ein C&sub1;&submin;&sub4;-Mkylrest sind und n 2 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die hergestellte Verbindung der Struktur (I)
4-[2-(Di-n-propylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Hydrochlorid (INN: Ropinirol) ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die hergestellte Verbindung der Struktur (I)
4-[2-(Di-n-propylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Hydrochlorid (INN: Ropinirol) ist.
6. Verbindung der Struktur (II):
worin n 1 bis 3 ist und R¹ ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe ist.
7. Verbindung der Struktur (VII):
worin n 1 bis 3 ist.
8. Verbindung der Struktur (VIA):
worin n 1 bis 3 ist, R ein C&sub1;&submin;&sub4;-Mkylrest, eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist,
und R3' ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist.
9. Verbindung der Struktur (IVA):
worin n 2 oder 3 ist, R² ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe ist, und R&sup4;
CHO oder CH=CHNO&sub2; ist.
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