PL166736B1 - Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu30) Pierwszenstwo:17.04.1990, GB,9008605.9 PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu30) Pierwszenstwo:17.04.1990, GB,9008605.9 PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166736B1
PL166736B1 PL91296387A PL29638791A PL166736B1 PL 166736 B1 PL166736 B1 PL 166736B1 PL 91296387 A PL91296387 A PL 91296387A PL 29638791 A PL29638791 A PL 29638791A PL 166736 B1 PL166736 B1 PL 166736B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
water
dihydro
preparation
washed
Prior art date
Application number
PL91296387A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Giles
Timothy Ch Walsgrove
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of PL166736B1 publication Critical patent/PL166736B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/40—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups and esterified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indoionu o wzorze 1, w którym n oznacza 1 do 3, a kazda grupa R oznacza wodór lub C 1 -4 alkil, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza C 1-4 alkil, fenyl lub podstawiony feny1 , a n ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze HN/R/ 2, w której R ma znaczenie podane wyzej i nastepnie, ewentu- alnie, wytwarza sie sól. W zór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu. Związki te są szczegółowo opisane w EP-0113964-B, jako przydatne do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych, oraz w EP-299602-A, jako środki przydatne do leczenia choroby Parkinsona.
Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu został opisany w literaturze patentowej, na przykład w Ep-113964-B i w EP-300614-A1. W szczególności EP-300614-A1 opisuje szereg etapów pozwalających wytworzyć związki o wzorze 8, w którym R oznacza, między innymi, wodór lub C1-4 alkil, zaś n oznacza 1 do 3, przy czym ostatni etap polega na zastąpieniu aminą grupy halogenowej usuwanej ze związków prekursorowych o wzorze 9, w którym X oznacza halogen.
Niespodziewanie stwierdzono, że reakcja prowadzona sposobem według wynalazku daje żądany produkt z o wiele lepszą wydajnością, niż uzyskiwane poprzednio podczas stosowania sposobu opisanego w EP-300614-A, w którym usuwaną grupę halogenową zastąpiono aminą.
Co bardziej znamienne to stwierdzono, że gdy do wytwarzania związku, tj. chlorowodorku
4-[2-(di-n-propyloamino))etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2 onu o wzorze 1, w którym n=2, R=npropy1, stosuje się odpowiedni prekursor o wzorze 2, w którym grupą usuwaną jest brom (raczej niż SO2R1), to uzyskuje się wydajność około 60%, podczas gdy wydajność do 87% otrzymuje się gdy stosuje się związki o wzorze 2, w których usuwa się grupę tlenową.
Ten znaczny wzrost wydajności nie mógł być przewidywany na podstawie poprzedniego ujawnienia EP-300614-A ani poprzedniej wiedzy fachowej.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym n oznacza 1 do 3, zaś każda grupa R oznacza wodór lub Cp alkil, według wynalazku polega na reakcji związku o wzorze 2, w którym n oznacza 1do 3, a R * oznacza C1-4 alkil, fenyl lub podstawiony feny1, z aminą o wzorze HN/R/2, w którym R ma znaczenie opisane powyżej, oraz ewentualnie na następnym wytworzeniu soli.
Odpowiednio, jedna z grup R oznacza wodór, a inna oznacza wodór lub C1-4 alkil; korzystnie, obie grupy R oznaczają C1-4 alkil, w szczególności propyl. Odpowiednio n oznacza 1 do 3, korzystnie 2.
Odpowiednio, R1 oznacza C1-4 alkil, taki jak mety1, fenyl lub podstawiony feny1, np. p-metylofenyl; korzystnie R1 oznacza p-metylofenyl.
166 736
Reakcję przeprowadza się w różnych rozpuszczalnikach w podwyższonej temperaturze, korzystnie w wodzie, w temperaturze od około 80°C do około 90°C.
Związki o wzorze 2 są nowe.
Jak opisano wyżej, sposób według wynalazku jest szczególnie przydatny do wytwarzania chlorowodorku 4-/2-(di-n-propyloamino)etylo/-1,3,dihydro-2H-indol-2-onu (INN = ropinirol), na drodze reakcji di-n-propyloaminy z toluenosulfonianem 2-(2-okso-2,3-dihydro-4-indolilo)etylu. INN stosuje się do leczenia choroby Parkinsona /EP-299-602-A/.
W szczególności związki o wzorze 2 można wytworzyć według reakcji przedstawionych na schemacie.
Litery przedstawione na schemacie oznaczają (a) R^COCl, ZnCL, CH2CL2 -10-0°; CeH 12N4, IMS, Δ; 50% roztwór wodny AcOH, Δ; Na2S2O5, IMS, H2O, CH2Cl2, NaHCOj, 5-12°C;
(b) NaOMe, MeNO2, MeOH, 0°; MeOH/H^O, HCl;
(c) FeCla, AcCl, CH2O2;
(d) NaH2PO2, 10% Pd/C, EtOAc/H2O;
(e) NaOH, MeOH/H2O, Δ;
(f) RlSO2Cl/pirydyna.
W związkach o wzorach 3-7 i 10 występujących na schemacie R1 i n mają znaczenie podane dla wzoru 2, zaś r2 może oznaczać np. C1-4 alkil, a w szczególności mety1, fenyl lub podstawiony fenyl. Związki wyjściowe o wzorze 10 są znane lub mogą być wytworzone znanymi metodami. Tak na przykład, jeśli do wytworzenia korzystnych związków o wzorze 2, w którym n oznacza
2, stosuje się substrat o wzorze 10, w którym n oznacza 2, t.j. izochroman, to jest on dostępny w handlu.
Skrót IMS oznacza spirytus metylowy, t.j. przemysłowy metanol.
Związki o wzorach 5 i 6 można przedstawić jednym wzorem 6a, w którym n oznacza 1 do
3, R2 oznacza C1-4 alkil, fenyl lub podstawiony feny1, zaś R3' oznacza wodór lub halogen.
Związki o wzorze 3 i 4 można przedstawić jednym wzorem 4a, w którym n i r2 mają znaczenie podane przy omówieniu wzoru 6a, zaś R4 oznacza CHO lub CH = CHNO2.
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
A. Wytwarzanie benzoesanu 2-formylo-fenetylu.
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny ZnCL (61g, 1,2 równoważnika) w CH2O2 (250 ml) w temperaturze 5° dodaje się roztwór PhCOCl (63 g, 1,2 równoważnika) w CH2CL (50 ml), a następnie izochroman (50g, 1 równoważnik). Maksymalna temperatura podczas dodawania wynosi 12°. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 5° w ciągu godziny, po tym czasie cały izochroman zostaje zużyty.
Mieszaninę reakcyjną wlewa się na lód (300 g), a warstwę organiczną oddziela się i przemywa wodą (2 x 300 ml).
Warstwę organiczną wlewa się następnie do roztworu heksametylenotetraminy (105 g, 2 równoważniki) w 94% IMS (375 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w celu usunięcia CH2O2 na drodze destylacji (ok. 90 minut). Następnie dodaje się 50% roztwór wodny kwasu octowego (375 ml) po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w celu usunięcia obecnego IMS na drodze destylacji. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzi się i ekstrahuje CH2Cl2 (375 ml). Warstwę organiczną przemywa się wodą (300 ml), 7% roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (300 ml) i znów wodą (300 ml).
Do warstwy chlorku metylenu, zawierającej surowy produkt, dodaje się metawodorosiarczyn sodowy (77 g), IMS (65 ml) i wodę (110ml). Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w celu usunięcia CH2O2 (maksymalna temperatura w kolbie 50°, maksymalna temperatura destylatu 45°), po czym ochłodzi do temperatury -10°, przy czym jednocześnie wytwarza się gruby, biały osad. Następnie, dodaje się CH2G2 (375 ml) zaś białą substancję stałą zbiera przy pompie i przemywa zimnym, świeżym CH2Cl2 (75 ml).
Wilgotny, kompleksowy związek addycyjny wodorosiarczynu dodaje się porcjami do 7% roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego (1000 ml) w temperaturze 20-25°. Czysty aldehyd
166 736 ekstrahuje się CH2CI2 (375 ml), po czym warstwę organiczną przemywa wodą (2 x 300 ml). Po osuszeniu (MgSOą) i przesączeniu, roztwór organiczny zatęża się pod próżnią do temperatury 70°, uzyskując mobilny olej barwy jasnozielonej (61 g, 64%).
Opierając się na tej reakcji na 20 kilogramowej instalacji pilotowej otrzymano 26,6 kg (70% wydajności benzoesanu 2-formylo-fenetylu).
B. Wytworzenie 2-(2’-benzoiloksyetylo)-P-nitrostyrenu.
Do poddawanego mieszaniu roztworu benzoesanu 2-formylofenetylu (10 g, 1 równoważnik) w metanolu (40 ml), zawierającego niewielką ilość 30% wag/wag roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,5 g), w temperaturze -10°, dodaje się nitrometan (3,6 g, 1,5 równoważnika) i metanolan sodowy w metanolu (30% wag/wag 8,85 g, 1,2 równoważnika łącznie) w temperaturze w zakresie od -10° do 0°.
Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze 10° w ciągu 50 minut, przed dodaniem w ciągu 10 minut do poddawanego energicznemu mieszaniu roztworu metanol/stężony kwas solny (60/60 ml) w temperaturze w zakresie od -10° do 0°.
Zgaszoną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0° w ciągu 10 minut, przed ogrzaniem do temperatury 30°C i dodaje powoli wodę (60 ml) w ciągu 30 minut. Wytworzoną, żółtą substancję stałą zbiera się przy pompie, przemywa 50% roztworem wodnym metanolu (50 ml) i suszy przez noc w temperaturze 40-50°C. Uzyskano wydajność związku tytułowego w granicach 85-88%, przy użyciu tej metody zawierał on zanieczyszczenia w zakresie 1-4% wag/wag. Rekrystalizacja z izopropanolu (3 ml rozpuszczalnika/g produktu, odzysk 80%) dała czysty związek tytułowy.
C. Wytworzenie 4-(2’-benzoiloksyetylo)-3-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny chlorku żelazowego (54,6 g, 4 równoważniki) w CH2Cl2 (250 ml), w temperaturze 5°, dodaje się chlorek acetylu (13,2 g, 2 równoważniki), a następnie roztwór produktu z etapu (B) (25 g, 1 równoważnik) w CH2Cl2 (12,5 ml) w temperaturze w zakresie 5-10°. Źródło chłodzenia usuwa się następnie i na skutek tego temperatura wzrasta do 27° w ciągu 30 minut, zaś po dalszych 30 minutach temperatura reakcji wynosi 23°.
Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 5° i dodaje wody (375 ml) tak, by temperatura utrzymywała się poniżej 15°. Po zakończeniu dodawania wody zgaszoną mieszaninę ogrzewa się do 30° i oddziela warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemywa się następnie wodą (3 x 300 ml) o temperaturze 30°C podczas przemywania. Warstwę organiczną sączy się, a następnie zatęża do objętości 150 m1, przy czym jednocześnie zachodzi wytrącanie się produktu. Do gorącej mieszaniny CH2O2 dodaje się lekkiej benzyny (60/80) (100 ml), a otrzymany osad chłodzi do temperatury 5° w ciągu 30 minut. Produkt zbiera się przy pompie i przemywa mieszaniną C^Ck/benzyna (60/80) (3:2,50 ml), po czym suszy. Otrzymuje się związek tytułowy (16,2 g, 61% wydajności) w postaci odbielonej substancji stałej.
D. Wytworzenie 4-(2’-benzoiloksyetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Produkt z etapu C (46,7 g, 1 równoważnik) i 10% Pd/C (60% wag/wag H2O, 0,011 równoważnika Pd) miesza się w octanie etylu (600 ml) i ogrzewa utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do mieszaniny tej dodaje się roztwór wodnego wodzianu podfosforynu sodowego (40 g, 2,55 równoważnika) w wodzie (100 ml) w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez dalsze 30 minut, po czym gorącą mieszaninę przesącza się przez celit i rozcieńcza gorącą wodą (100 ml). Otrzymaną warstwę wodną usuwa się, a roztwór w octanie etylu zatęża do objętości 250 ml i chłodzi do temperatury 0°. Otrzymany osad zbiera się przy pompie i suszy przez noc w temperaturze 60°. Uzyskano związek tytułowy (36 g, 86% wydajności) w postaci substancji stałej barwy białej.
E. Wytworzenie 4-(2’-hydroksyetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Produkt z etapu D (10,25 g, 1 równoważnik) i stały wodorotlenek sodu (1,55 g) miesza się w wodzie (50 ml) i metanolu (20 ml) i ogrzewa, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Metanol usuwa się następnie przez destylację, po czym mieszaninę reakcyjną chłodzi i wartość pH mieszaniny reakcyjnej nastawia się na 7 i kremowo-biały osad zbiera się przy pompie, przemywa wodą (120 ml) i suszy przez noc w temperaturze 80°, uzyskując związek tytułowy (5,56 g, 89% wydajności).
166 736
F. Wytworzenie toluenosulfonianu 2-(2’-okso-2,3-dihydro-4-indolilo)etylu.
Do poddawanego mieszaniu roztworu produktu z etapu E (20 g, 1 równoważnik) w pirydynie (90 ml, 10 równoważników) w temperaturze 50-10° dodaje się roztwór chlorku p-toluenosulfonylu (30,2 g, 1,4 równoważnika) w CH2O2 (90 ml) tak, by temperatura reakcji utrzymywała się poniżej 10°. Mieszaninę miesza się następnie w temperaturze 5-10° w ciągu 2 godzin przed dodaniem do poddawanego mieszaniu roztworu zawierającego stężony kwas solny (110 ml), wodę (100 ml) i CH2Cl2 (90 ml) w temperaturze poniżej 15°. Warstwę organiczną oddziela się a fazę wodną ekstrahuje się CH2O2 (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą (2 x 100 ml), a następnie sączy.CH2Ck (150 ml) usuwa się przez destylację, a pozostały roztwór rozcieńcza się 94% IMS (100 ml). Destylację kontynuuje się w celu całkowitego usunięcia CH2O2. Następnie dodaje się wodę (50 ml) i roztwór chłodzi do temperatury 0°. Produkt zbiera się przy pompie próżniowej i przemywa zimnym 33% roztworem wodnym IMS (60 ml) uzyskując związek tytułowy (34g, 91% wydajności) w postaci odbielonej stałej substancji.
G. Wytworzenie chlorowodorku 4-[2-(di-n-propyloamini)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Wodę (420 ml) i di-n-propyloaminę (124 ml) miesza się i przedmuchuje dokładnie N2 w temperaturze 40°C w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się produkt z etapu F(30 g) i ogrzewa do temperatury 80-5°C, w atmosferze N2,w ciągu 2 godzin. Po upływie tego czasu dwufazowa mieszanina rozdziela się i warstwę wodną usuwa się i zastępuje świeżą wodą (210 ml), którą przedmuchano azotem w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej. Nadmiar di-n-propyloaminy usuwa się przez azeotropową destylację próżniową, przed ochłodzeniem mieszaniny i zakwasza stężonym kwasem solnym (22 ml). Kwaśną fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie CH2O2 (100 ml i 50 ml) i ekstrakty te odrzuca.
Następnie fazę wodną alkalizuje się do wartości pH 12-14 stosując 50% roztwór wodny wodorotlenku sodowego, przed ekstrakcją CH2O2 (100 ml i 50 ml). Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie wodą (2 x 100 ml), rozcieńcza izopropanolem (240 ml) i zakwasza stosując stężony kwas solny (17,5 ml). Następnie, CH2Cl2 usuwa się przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym do maksymalnej temperatury pary 75°C. Po ochłodzeniu, wytwarza się odbielony osad, który chłodzi się do temperatury 0°C przed zebraniem go przy pompie i przemywa zimnym izopropanolem. Po osuszeniu, związek tytułowy (23,3 g) wyodrębnia się z wydajnością 87% w postaci odbielonej substancji stałej.
Przykład Ii. Wytworzenie chlorowodorku 4-[2-di-n-propylo-amino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu z metanosulfonianu 2-(2’-oksy-2,3-dihydro-4-indolilo)etylu.
(A) Wytworzenie metanosulfonianu 2-(2’-okso-2,3-dihydro-4-indolilo)etylu.
Do zawiesiny produktu z przykładu I, etapu (E) (10 g, 1 równoważnik) w pirydynie (60 ml) w temperaturze 0°C, dodaje się, małymi porcjami, chlorek metanosulfonylu (7,1 g, 1,1 równoważnik), bacząc, by temperatura nie przekroczyła 5°C. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu jednej godziny. Cienkowarstwowa analiza chromatograficzna (T.l.c) wykazała, że reakcja przebiegła do końca.
Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 2,4 M kwasu solnego (250 ml) w temperaturze 0°-10°C, po czym ekstrahuje octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (2 x 100 ml), suszy, sączy i zatęża pod próżnią, uzyskując związek tytułowy w postaci odbielonej substancji stałej. Substancję tę przekrystalizowano z 94% IMS uzyskując wydajność 9,5 g, tj. 66%.
(B) Wytworzenie chlorowodorku 4-[2-(di-n-propyloamino)etyloj-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Metanosulfonianową pochodną z etapu (A) (8,3 g, 1 równoważnik) miesza się z di-n-propyloaminą (32,4 g, 10 równoważników) i wodą (120 ml), w temperaturze 80°C, w ciągu dwóch godzin. Analiza chromatograficzna (HPLC) wykazała, że reakcja dobiegła końca.
Nadmiar di-n-propyloaminy usuwa się przez azeotropową destylację próżniową. Mieszaninę następnie chłodzi się, alkalizuje do wartości pH 14, stosując stały wodorotlenek sodowy. Zasadową mieszaninę wodną ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 ml), a połączone ekstrakty przemywa wodą (2 x 100 ml). Po odwodnieniu i przesączeniu roztwór organiczny zatęża się całkowicie pod próżnią pozostawiając purpurowy olej.
Olej ten rozpuszcza się w izopropanolu (200 ml) i chłodzi do temperatury 0°C, przed dodaniem stężonego kwasu solnego. Otrzymany osad zbiera się przez odsączenie, przemywa zimnym izopropanolem (10 ml) i suszy, otrzymując związek tytułowy (71. g, 75%).
Przykład III. Wytworzenie chlorowodorku 4-[2-(<ii^i^^j^^<^^yl^ami^o)^^^^o]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu z benzenosulfonianu 2-(2’-okso-2,3-dihydro-4-indolilo)etylu.
(A) Wytworzenie benzenosulfonianu 2-(2’-okso-2,3-dihydro-4-indolilo)etylu
Do zawiesiny produktu z przykładu I, etapu (E) (5 g, 1 równoważnik) w pirydynie (30 ml), w temperaturze -30°C, dodaje się chlorek benzenosulfonylu (5,5 g, 1,1 równoważnika), bacząc, by temperatura utrzymywała się poniżej -20°C. Mieszaninę miesza się następnie w temperaturze -30°C przez 5 godzin.
Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 2,4 M kwasu solnego (125 ml), w temperaturze od -10°C do -5°C, a kwaśną fazę wodną ekstrahuje octanem etylu (200 ml i 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą (150 ml), suszy, przesącza i zatęża pod próżnią uzyskując beżową substancję stałą, którą przekrystalizowuje się z IMS, uzyskując związek tytułowy (6,1 g, 69%).
(B) Wytworzenie chlorowodorku 4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol2-onu.
Benzenosulfonylową pochodną z etapu (A) (5 g, 1 równoważnik) miesza się z di-n-propyloaminą (16 g, 10 równoważników) i wodą (100 ml) w temperaturze 80°C, przez 2,5 godziny. Nadmiar di-n-propyloaminy usuwa się przez azeotropową destylację próżniową. Pozostałą fazę wodną alkalizuje się do wartości pH 14, stosując stały wodorotlenek sodowy, a następnie ekstrahuje dichlorometanem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (2 x 100 ml), suszy i zatęża pod próżnią otrzymując purpurowy olej.
Olej ten rozpuszcza się w izopropanolu (100 ml) i roztwór chłodzi do temperatury 0°C, przed dodaniem stężonego kwasu solnego (5 ml).
Izopropanol (40 ml) usuwa się następnie przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, przed chłodzeniem mieszaniny do temperatury 0°C, uzyskując drobny osad.
Żądany produkt zbiera się przez odsączenie, przemywa zimnym izopropanolem (10 ml) i suszy, uzyskując żądany produkt (3,3 g, 70%).
166 736
Η (CH2)nOSO2R1
Wzor 1
Η
Wzo'r 2
Wzo'r 4q (ęH2)nOCR2 -R3
Wzo'r 6q (CH2)nX
Wzor 8
Wzo'r 9
166 736
R^-halogen np. chlor
Wzór 6
Wzór 2
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu o wzorze 1, w którym n oznacza 1 do 3, a każda grupa R oznacza wodór lub C1-4 alkil, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rl oznacza C1-4 alkil,fenyl lub podstawiony fenyl, a n ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o wzorze HN/R/2, w której R ma znaczenie podane wyżej i następnie, ewentualnie, wytwarza się sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Rl oznacza p-metylofeny1, a n ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R* oznacza C1-4 alkil, zaś n oznacza 2, oraz aminę o wzorze HN/R/2, w której R oznacza C1-4 alkil.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że di-n-propyloaminę poddaje się reakcji z toluenosulfonianem 2-(2-okso-2,3-dihydro-4-indolilo)etylu, przy czym wytwarza się chlorowodorek 4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
PL91296387A 1990-04-17 1991-04-15 Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu30) Pierwszenstwo:17.04.1990, GB,9008605.9 PL PL PL PL PL PL PL PL PL166736B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909008605A GB9008605D0 (en) 1990-04-17 1990-04-17 Process
PCT/GB1991/000587 WO1991016306A1 (en) 1990-04-17 1991-04-15 An improved process for the preparation of substituted indolone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166736B1 true PL166736B1 (pl) 1995-06-30

Family

ID=10674534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91296387A PL166736B1 (pl) 1990-04-17 1991-04-15 Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu30) Pierwszenstwo:17.04.1990, GB,9008605.9 PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5336781A (pl)
EP (1) EP0526529B1 (pl)
JP (2) JP2788548B2 (pl)
KR (1) KR0180215B1 (pl)
CN (1) CN1027892C (pl)
AP (1) AP184A (pl)
AT (1) ATE144251T1 (pl)
AU (2) AU640006B2 (pl)
CA (1) CA2080221C (pl)
CY (1) CY1981A (pl)
DE (1) DE69122753T2 (pl)
DK (1) DK0526529T3 (pl)
ES (1) ES2094812T3 (pl)
FI (1) FI101148B (pl)
GB (1) GB9008605D0 (pl)
GR (1) GR3022261T3 (pl)
HK (1) HK3097A (pl)
HU (1) HU214822B (pl)
IE (1) IE911262A1 (pl)
IL (7) IL111029A (pl)
MA (1) MA22133A1 (pl)
MY (1) MY109628A (pl)
NO (2) NO178396C (pl)
NZ (1) NZ237819A (pl)
PL (1) PL166736B1 (pl)
PT (1) PT97375B (pl)
SA (1) SA91110352B1 (pl)
WO (1) WO1991016306A1 (pl)
ZA (1) ZA912782B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9008605D0 (en) * 1990-04-17 1990-06-13 Smith Kline French Lab Process
DK0547165T3 (da) * 1990-09-28 2000-03-27 Smithkline Beecham Corp Fremgangsmåde til fremstilling af vandopløselige camptothecinanaloger såvel som forbindelserne 10-hydroxy-11-C(1-6)-alkoxyc
GB9300309D0 (en) * 1993-01-08 1993-03-03 Smithkline Beecham Plc Process
US6218421B1 (en) * 1999-07-01 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Method of promoting smoking cessation
AR030557A1 (es) 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
WO2005074387A2 (en) * 2003-12-30 2005-08-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride
US7378439B2 (en) * 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
WO2005105741A1 (en) * 2004-02-11 2005-11-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride
WO2005080333A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for purification of ropinirole
US20070254941A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Glenmark Pharmaceuticals Limited Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation
CN103130704B (zh) * 2013-03-11 2019-03-22 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备4-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮的新方法
CN103145604A (zh) * 2013-03-19 2013-06-12 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备罗匹尼罗关键中间体的方法
CN105418482A (zh) * 2015-11-23 2016-03-23 东南大学 一种改进的盐酸罗匹尼罗的制备方法
CN108440376B (zh) * 2018-05-08 2020-06-05 中国科学院成都生物研究所 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1154976A (en) * 1967-02-21 1969-06-11 Pfizer Ltd N-Phenyl Indoline Derivatives
JPS53101333A (en) * 1977-02-14 1978-09-04 Sagami Chem Res Center 3-acyloxymethyl-3,4:5,6-diepoxycyclohexane-1,2-diol and
IT1171624B (it) * 1980-11-12 1987-06-10 Thomae Gmbh Dr K Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione
US4588790A (en) * 1982-03-24 1986-05-13 Union Carbide Corporation Method for fluidized bed polymerization
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
US4593033A (en) * 1985-04-24 1986-06-03 Merck & Co., Inc. Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers
GB8712073D0 (en) * 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
GB8714371D0 (en) * 1987-06-19 1987-07-22 Smith Kline French Lab Process
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9008605D0 (en) * 1990-04-17 1990-06-13 Smith Kline French Lab Process

Also Published As

Publication number Publication date
IL97867A (en) 1995-11-27
DE69122753D1 (de) 1996-11-21
IL111029A (en) 1995-11-27
DK0526529T3 (da) 1996-11-18
MA22133A1 (fr) 1991-12-31
JP2788548B2 (ja) 1998-08-20
GB9008605D0 (en) 1990-06-13
JP3044013B2 (ja) 2000-05-22
AP9100251A0 (en) 1991-04-30
IL111030A (en) 1995-11-27
HU214822B (hu) 1998-06-29
JPH10251205A (ja) 1998-09-22
AU640006B2 (en) 1993-08-12
NO924028L (no) 1992-10-16
NO178396C (no) 1996-03-20
FI101148B (fi) 1998-04-30
AU3566993A (en) 1993-06-03
DE69122753T2 (de) 1997-05-07
HU9203261D0 (en) 1992-12-28
IL111028A (en) 1995-11-27
WO1991016306A1 (en) 1991-10-31
IL111029A0 (en) 1994-11-28
IL111030A0 (en) 1994-11-28
US5336781A (en) 1994-08-09
IE911262A1 (en) 1991-10-23
NO1999012I1 (no) 1999-06-18
SA91110352B1 (ar) 2001-11-12
CA2080221C (en) 2000-11-14
EP0526529A1 (en) 1993-02-10
PT97375B (pt) 1998-08-31
CY1981A (en) 1997-09-05
ES2094812T3 (es) 1997-02-01
JPH05506029A (ja) 1993-09-02
FI924674L (fi) 1992-10-15
ZA912782B (en) 1992-11-25
NZ237819A (en) 1993-05-26
IL97867A0 (en) 1992-06-21
FI924674A0 (fi) 1992-10-15
HUT64742A (en) 1994-02-28
NO924028D0 (no) 1992-10-16
KR0180215B1 (ko) 1999-03-20
ATE144251T1 (de) 1996-11-15
CA2080221A1 (en) 1991-10-18
CN1056686A (zh) 1991-12-04
NO178396B (no) 1995-12-11
PT97375A (pt) 1992-01-31
IL111028A0 (en) 1994-11-28
AU646771B2 (en) 1994-03-03
HK3097A (en) 1997-01-10
CN1027892C (zh) 1995-03-15
MY109628A (en) 1997-03-31
AU7656291A (en) 1991-11-11
AP184A (en) 1992-06-30
EP0526529B1 (en) 1996-10-16
GR3022261T3 (en) 1997-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166736B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu30) Pierwszenstwo:17.04.1990, GB,9008605.9 PL PL PL PL PL PL PL PL
JP7377330B2 (ja) スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤の製造方法
JPS6388157A (ja) 安息香酸誘導体類の製造方法
JP5588130B2 (ja) メチレンビス（ベンゾトリアゾリルフェノール）化合物の製造方法
KR101713303B1 (ko) 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법
BRPI0609632A2 (pt) preparo de famciclovir e outros derivados de purina
JPS6026389B2 (ja) ピリジンアルデヒドおよびその誘導体の製造方法
JPH08503980A (ja) 多環式染料
JP2022529916A (ja) 置換された２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法
CN113956209B (zh) Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
JP7751914B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルスヌクレオカプシド阻害剤の製造方法
HK40081621A (en) Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor
KR880001850B1 (ko) 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법
CN119118913A (zh) 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法
HK40021800A (en) Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor
HK40021800B (en) Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor
JPH0987261A (ja) ３−（３−フルオロプロピル）−２−イミノチアゾリンの製造法
NZ242374A (en) Phenyl alkyl ester compounds useful as intermediates in the preparation of 4-(aminoalkyl)-1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives
EP2149566A1 (en) A process for the preparation of telmisartan
PL166914B1 (pl) Sposób wytwarzania oktahydrobenzo/g/chinolin PL