NO178396B - Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav - Google Patents
Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO178396B NO178396B NO924028A NO924028A NO178396B NO 178396 B NO178396 B NO 178396B NO 924028 A NO924028 A NO 924028A NO 924028 A NO924028 A NO 924028A NO 178396 B NO178396 B NO 178396B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- water
- compound
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 title description 3
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- -1 MeNO 2 Chemical compound 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/40—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups and esterified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstiling av forbindelse med formelen (I)
hvori n er 1 til 3 og hver gruppe R er hydrogen eller cl-4alkyl, og mellomprodukter i fremstillingen derav.
Slike forbindelser er spesielt beskrevet i EP-0113964-B som anvendelige ved kardiovaskulær terapi, og i EP-299602-A som anvendelige midler ved behandling av Parkinson's sykdom.
Fremgangsmåter for fremstilling av substituerte indolon-derivater er tidligere beskrevet, f.eks. i EP-113964-B og i EP-300614-A1. Spesielt beskriver EP-300614-A1 en rekke trinn som muliggjør fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R blant annet er hydrogen eller Ci_4alkyl og n er 1 til 3, hvis siste trinn omfatter fortrengning av en halogen-avgangsgruppe med et amin fra forløperforbindelsene med formelen
hvor X er halogen.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbedring i forhold til fremgangsmåten som er beskrevet i EP-3 00614-A1, idet en forbindelse med formelen (I) hvori n er 1 til 3, og hver gruppe R er hydrogen eller Ci_4alkyl, ifølge oppfinnelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvori R<1> er Ci_4alkyl, fenyl eller substituert fenyl, og n er 1 til 3, med et amin med struktur HNR2 hvor R er som beskrevet for formel (I), og eventuelt deretter dannelse av et salt. Fortrinnsvis er begge grupper R Ci_4alkyl, spesielt propyl. Fortrinnsvis er n 2. Fortrinnsvis er R<1> p-metylfenyl.
Hensiktsmessig utføres reaksjonen i et utvalg av løsningsmidler ved høyere temperatur, fortrinnsvis i vann ved en temperatur mellom ca. 80 og ca. 90°C.
Forbindelsene med struktur (II) er nye og utgjør derfor i seg selv et videre aspekt av oppfinnelsen.
Overraskende er det funnet at omsetningen som her er beskrevet gir det ønskede produkt i meget høyere utbytter enn tidligere oppnådd ved bruk av den tidligere kjente fremgangsmåte som er beskrevet i EP-3 00614-A, hvori en halogen-avgangsgruppe fortrenges av et amin.
Nærmere bestemt er det funnet at f.eks ved bruk for å fremstille forbindelsen 4-[2-(di-n-propylamino)etyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-en, hydrokloridsalt ((I), n=2, R=n-propyl) fra den tilsvarende forløper (II) hvori avgangsgruppen er brom (istedenfor OSO2R1), oppnås isolert utbytte på ca. 60%, mens utbytte på opptil 87% har blitt oppnådd fra forbindelser med struktur (II) hvori det foreligger en oksygen-avgangsgruppe.
Denne betydelige økning i utbytte kunne ikke ha vært forutsagt utfra den beskrevne teknikkens stand i EP-300614-A eller fra tidligere generell kunnskap på området.
Som nevnt ovenfor er fremgangsmåten spesielt anvendelig for fremstilling av forbindelsen 4-[2-di-n-propylamino)etyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-en, hydrokloridsalt (INN:ropinirol), en forbindelse som er anvendelig for behandling av Parkinson's sykdom (EP-299-602-A). I tillegg, ved anvendelse for å fremstille forbindelsene i oppfinnelsen (og spesielt ropinirol), forløper fremgangsmåtene som anvendes for å fremstille forbindelsene (II) over viktige mellomprodukter som i seg selv utgjør et videre aspekt av oppfinnelsen. Spesielt kan forbindelsene (II) fremstilles ad den følgende vei:
(a) R<2>C0C1, ZnCl2, CH2C12 -10-0°; C6H12<N>4/
IMS, A; 50%aq. AcOH, A; Na2S2Os, IMS, H20, CH2C12, NaHC03, 5-12°C;
(b) NaOMe, MeN02, MeOH, 0°; MeOH/H20, HC1; (c) FeCl3, AcCl, CH2C12; (d) NaH2P02, 10% Pd/C, EtOAc/H20; (e) NaOH, MeOH/H2Of A;
(f) R^-SOjCl/Pyridin
I skjemaet ovenfor er R<1> og n som beskrevet for formel (II), og R<2> kan f.eks. være Ci-4alkyl, spesielt metyl, fenyl, eller substituert fenyl. Utgangsforbindelser (C) er kjente eller kan fremstilles ved standardmetoder. Ved f.eks. bruk for å fremstille de foretrukne forbindelser med strukturen (II) hvori n er 2,er utgangsmaterialet (C) hvori n er 2, dvs..isokroman, handelsvare.
Et videre aspekt av oppfinnelsen er derfor forbindelser med strukturen (VII) som vist ovenfor, hvor n er 1 til 3, og forbindelser med formel (VIA):
hvori n er 1 til 3, R<2> er Ci_4alkyl, fenyl eller substituert fenyl, og R<3>' er hydrogen eller halogen.
Forbindelser med formel (III) og (IV) kan vises ved den følgende kombinerte formel (IVA):
hvori n og R<2> er som beskrevet for strukturen (VIA) og R4 er CHO eller CH=CHN02.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i grader Celcius.
Eksempel 1:
Fremstilling av 4- r2-( di- n- propylamino) etyll- l. 3- dihydro-2H- indol- 2- en hydroklor
A. Fremstilling av 2-formyl-fenetyl-benzoat.
Til en omrørt oppslemming av ZnCl2 (61 g, 1,2 ekv.) i CH2CI2 (250 ml) ved 5°C satte man en løsning av PhCOCl (63 g, 1,2 ekv.) i CH2CI2 (50 ml) etterfulgt av isokroman (50 g, 1 ekv.). [Max temperatur under tilsetningen ca. 12°C]. Den resulterende blanding ble rørt ved 5°C i en time, på hvilket tidspunkt isokromanet hadde reagert.
Reaksjonsblandingen ble helt på is (300 g), og det organiske sjiktet ble fjernet og vasket med vann (2 x 300 ml).
Det organiske sjiktet ble så satt til heksametylen-tetramin (105 g, 2 ekv.) i 94% IMS (375 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet for å fjerne CH2CI2 ved destillasjon
(ca. 90 minutter). 50% vandig eddiksyre (375 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblåndingen ble videre oppvarmet for å fjerne tilstedeværende IMS ved destillasjon. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og ekstrahert med CH2CI2 (375 ml). Det organiske sjikt ble deretter vasket med vann (300 ml), 7% vandig natriumbikarbonatløsning (300 ml) og igjen med vann (300 ml).
Til metylenkloridsjiktet som inneholdt råprodukt sattes natriummetabisulfit (77 g), IMS (65 ml) og vann (110 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet for å fjerne CH2CI2 [maksimum badtemperatur ca. 50°C, maksimum destillattemperatur ca. 45°C] og deretter avkjølt til -10°C, på hvilket tidspunkt en tykk hvit felling ble dannet. CH2CI2 (375 ml) ble deretter tilsatt, og det hvite faste stoffet ble vakuumfiltrert og vasket ved kold, frisk CH2CI2 (75 ml).
Det fuktige bisulfat-addisjonskompleks ble i porsjoner satt til en 7% vandig natriumbikarbonatløsning (1000 ml) ved 20-25OC.
Det rå aldehyd ble deretter ekstrahert over i CH2CI2 (375 ml), og det organiske sjikt ble deretter vasket med vann (2 x 300 ml). Etter tørking (MgS04) og filtrering ble den organiske løsning konsentrert i vakuum til en grunntemperatur på 70°C og levnet en lysegrønn bevegelig olje (61 g, 64%).
Ved å utføre denne reaksjonen i 29 kilos skala på pilot-plant anlegg oppnåddes 26,6 kilo (70% utbytte) av 2-formylfenetylbenzoat.
B. Fremstilling av 2-(2•-benzoyloksyetyl)-6-nitrostyren.
Til en omrørt løsning av 2-formylfenetylbenzoat (10 g, 1 ekv.) i metanol (40 ml) inneholdende en liten mengde på 30 vekt-% natriummetoksyd i metanolløsning (0,5 g) ved -10°C sattes nitrometan (3,6 g, 1,5 ekvi.) og natriummetoksyd i metanol (30 vekt-%, 8,85 g, 1,2 ekv. totalt) over et temperaturområde på -10 til 0°C.
Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 10°C i 50 minutter før den ble tilsatt over et ti minutters tidsrom til en hurtig omrørt metanol/konsentret saltsyre (60/60 ml) løsning over temperaturområdet -10 til 0°C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble så rørt ved Ooq i ti minutter før den ble oppvarmet til 30°C, og vann (60 ml) ble langsomt tilsatt over et 30 minutters tidsrom. Det gule faste stoffet som ble dannet, ble vakuumfiltrert og vasket med 50% vandig metanol (50 ml) og tørket ved 40-50°C natten over. Utbytter av tittelforbindelsen i området 85-88% oppnåddes ved å bruke denne fremgangsmåten, hvilke inneholder forurensninger i området 1-4 vekt-%. Omkrystallisering fra isopropanol (3 ml løsningsmiddel pr. gram produkt, gjenvinnig ca. 80%) ga den rene tittel-forbindelse.
C Fremstilling av 4-(2,-benzoyloxyetyl)-3-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-en.
Til en omrørt oppslemming av jern(III)klorid (54,6 g, 4 ekv.) i CH2CI2 (250 ml) ved 5°C sattes acetylklorid (13,2 g, 2 ekv.), etterfulgt av en løsning av produktet fra (B) (25 g, 1 ekv.) i CH2CI2 (125 ml) over temperaturområdet 5-10°C. Kjølekilden ble deretter fjernet, og reaksjonsblandingen steg til 27°C over et 30 minutters tidsrom, og etter ytterligere 30 minutter oppnåddes en reaksjonstemperatur på 23°C.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C, og vann ble tilsatt med slik hastighet at temperaturen ble holdt under 15°C. Etter tilsetningen av vann var ferdig, ble den avkjølte blanding oppvarmet til 30°C, og det organiske sjikt ble isolert. Det organiske sjikt ble deretter vasket med vann (3 x 300 ml) ved en temperatur på 30°C for hver vask. Det organiske sjiktet ble filtrert og deretter konsentrert ned til et volum på ca. 150 ml, på hvilket tidspunkt utfelling av produktet hadde begynt å opptre. Petroleter (60/80) (100 ml) ble så satt til den varme CH2CI2 blandingen, og den resulterende utfelling ble avkjølt til -5°C i 3 0 minutter. Produktet ble vakuumfiltrert og vasket med CH2CI2/petroleter (60/80) (3:2,50 ml) og deretter tørket. Dette gav tittelforbindelsen 16,12 g, 61% utbytte i form av et gråhvitt fast stoff. D. Fremstilling av 4-(2'-benzoyloksyetyl)-1,3-dehydro-2H-indol-2-en.
Produktet fra C (46,7 g, 1 ekv.) og 10% Pd/C 60 vekt-% H2O, 0,011 ekv. Pd) ble rørt i etylacetat (600 ml) og oppvarmet til tilbakeløp. Til denne blandingen sattes en vandig løsning av natriumhypofosfit-hydrat (40 g, 2,55 ekv.) i vann (100 ml) over et tidsrom på 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 30 minutter til, og den varme blandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og fortynnet med varmt vann (100 ml). Det resulterende vannsjiktet ble fjernet, og etylacetatløsningen ble konsentrert til et volum på ca. 250 ml og avkjølt til 0°C. Den resulterende felling ble vakuumfiltrert og tørket ved 60°C natten over. Dette gav tittelforbindelsen, 36 g, 86% i form av et hvitt fast stoff. E. Fremstilling av 4-(2'-hydroksyetyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-en.
Produktet fra D (10,25 g, l ekv.) og fast natriumhydroksyd (1,56 g) ble rørt i vann (50 ml) og metanol (20 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i to timer. Metanol ble deretter fjernet gjennom destillasjon, og reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt. Reaksjonsblandingens pH ble justert til 7, og den kremaktige hvite felling ble vakuumfiltrert, vasket med vann (20 ml) og tørket ved 80°C natten over, hvilket gav tittelforbindelsen, 5,56 g, 89%.
F. Fremstilling av 2-(2,-okso-2,3-dihydro-4-indolyl)etyl toluensulfonat.
Til en omrørt løsning av produktet fra E (20 g, 1 ekv.) i pyridin (90 ml, 10 ekv.) ved 5-10°C sattes en løsning av p-toluensulfonylklorid (30,2 g, 1,4 ekv.) i CH2CI2 (90 ml) ved slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 5-10°C i 2 timer før den ble satt til en omrørt løsning omfattende konsentrert saltsyre (110 ml), vann (100 ml) og CH2CI2 (90 ml) ved en temperatur under 15°C. Det organiske sjiktet ble fjernet, og den vandige fasen ekstrahert med CH2CI2 (50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml) deretter filtrert. CH2CI2 (150 ml) ble fjernet ved destillasjon, og restløsningen ble fortynnet med 94% IMS (100 ml). Destillasjonen ble fortsatt for å fjerne CH2CI2 fullstendig. Vann (50 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble så avkjølt til 0°C. Produktet ble vakuumfiltrert og vasket med kaldt 33% vandig IMS (60 ml), hvilket gav tittelforbindelsen, 34 g, 91% utbytte som et gråhvitt fast stoff.
G. Fremstilling av 4-[2-(di-n-propylaminoJetyll-l/S-dihydro-2H-indol-2-en hydroklorid.
Vann (420 ml) og di-n-propylamin (124 ml) ble blandet og grundig spylt med N2 ved 40^0 i 10 minutter. Produktet fra F (30 g) ble deretter tilsatt, og blandingen ble varmet til 80-85<0>C, under en N2 atmosfære i 2 timer. Etter denne tiden fikk to-fase blandingen skille seg, og vannsjiktet ble fjernet og erstattet med frisk vann (210 ml) som hadde blitt spylt med nitrogen i 10 minutter ved romtemperatur. Overskudd di-n-propylamin ble fjernet gjennom azeotropvakuumdestillasjon før blandingen ble avkjølt og surgjort ved bruk av konsentrert saltsyre (22 ml) . Den sure vannfasen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2 (100 ml og 50 ml), og disse ekstraktene ble kastet.
Vannfasen ble deretter gjort basisk til pH 12-14 ved bruk av 50% vandig natriumhydroksydløsning før den ble ekstrahert med CH2CI2 (100 ml og 50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann (2 x 100 ml) og deretter fortynnet med isopropanol (240 ml) og surgjort ved bruk av konsentrert saltsyre (17,5 ml). CH2CI2 ble deretter fjernet ved atmosfærisk destillasjon til en maksimum damptemperatur på 75<0>c. Etter kjøling oppstod en gråhvit felling, og denne ble avkjølt til 0°C før faststoffet ble vakuumfiltrert og vasket med kald isopropanol. Etter tørking ble tittelforbindelsen (23,3 g) isolert i et 87% utbytte som et gråhvitt fast stoff.
Eksempel 2:
Fremstilling av 4- r2-( di- n- propylamino) etyll- 1. 3- dihvdro-2H- indol- 2- en hydroklorid fra 2-( 2 '- okso- 2, 3- dihvdro- 4-indolul) etvl- metansulfonat. (A) Fremstillin av 2- f2'- okso- 2, 3- dihydro- 4- indolvl) etvl-metansulf onat.
Til en oppslemming av produktet fra 1(E) (10 g, 1 ekv.) i pyridin (60 ml) ble det ved 0°C små porsjoner satt metan-sulfonylklorid (7,1 g, 1,1 ekv.) i det man passet på at temperaturen ikke steg over 5°C. Blandingen ble deretter rørt ved 0°C i en time. Tynnsjiktkromatografianalyse viste at
reaksjonen hadde forløpt fullstendig.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 2,5M saltsyre (250 ml) ved 0-10°C og ble deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket, filtrert og konsentrert i våkum, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Dette ble om-krystallisert fra 94% IMS og gav et isolert utbytte på 9,5 g, 66%. (B) Fremstilin<g> av 4- f2-( di- n- propylamino) etyl]- 1. 3- dihvdro-2H- indol- 2- en- hydroklorid.
Metansulfonat-derivatet fra (A) (8,3 g, 1 ekv.) ble rørt med di-n-propylamin (32,4 g, 10 ekv.) og vann (120 ml) ved 80°C i to timer. HPLC analyse viste at reaksjonen hadde forløpt fullstendig.
Overskudd di-n-propylamin ble fjernet ved azeotrop vakumdestillasjon. Blandingen ble deretter avkjølt og gjort basisk til pH 14 ved bruk av fast natriumhydroksyd. Den basiske vandige blanding ble deretter ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml). Etter tørking og filtrering ble den organiske løsningen fullstendig inndampet i våkum og levnet en purpurfarget olje.
Oljen ble oppløst i isopropanol (200 ml) og avkjølt til 0°C før konsentrert saltsyre ble tilsatt. Den resulterende felling ble samlet ved filtrering, vasket med kald isopropanol (10 ml) og tørket, hvilket gav tittelforbindelsen, 7,1 g, 75%.
Eksempel 3:
Fremstilling av 4- T2-( di- n- propylamino) etyl]- 1, 3- dihvdro-2H- indol- 2- en h<y>droklorid fra 2-( 2'- okso- 2. 3- dihvdro- 4-indolyDetvl benzen- sulfonat. (A) Fremstilling av 2-( 2'- okso- 2, 3- dihydro- 4- insolvl) etyl benzensulfonat.
Til en oppslemming av produktet fra 1(E) (5 g, 1 ekv.) i pyridin (30 ml) ved -30°C sattes benzensulfonylklorid (5,5 g, 1,1 ekv.) i det man passet på at temperaturen forble under - 20°C. Blandingen ble deretter rørt ved -30°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i 2,5M saltsyre (125 ml) ved -10 til -5oc, og den sure vandige fasen ble deretter ekstrahert med i etylacetat (200 og 100 ml) De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (150 ml) , tørket, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, hvilket gav et beige fast stoff. Dette ble omkrystalisert fra IMS og gav tittelforbindelsen, 6,1 g, 69%. (B) Fremstilling av 4- r2- fdi- n- propylamino) etyl1- 1. 3- dihydro-2H- indol- 2- en- hydroklorid.
Benzensulfonyl-derivatet fra (A) (5 g, 1 ekv.) ble rørt med di-n-propylamin (16 g, 10 ekv.) og vann (100 ml) ved 80°C i 2% time. Overskudd di-n-propylamin ble fjernet gjennom azeotrop vakuum-destillasjon. Den gjenværende vandige fase ble deretter gjort basisk til pH 14 ved bruk av fast natriumhydroksyd og deretter ekstrahert ved bruk av diklormetan (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket og konsentrert i vakuum, hvilket gav en purpurfarget olje.
Oljen ble oppløst i isopropanol (100 ml) og løsningen avkjølt til 0°C før konsentrert saltsyre ble tilsatt (5 ml). Isopropanol (40 ml) ble deretter fjernet gjennom destillasjon ved atmosfærisk trykk før blandingen ble avkjølt til 0°C, hvilket gav en fin felling.
Det ønskede produkt ble samlet ved filtrering, vasket med kald isopropanol (10 ml) og tørket, hvilket gav det ønskede produkt (3,3 g, 70%).
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstiling av forbindelse med formelen (I)
hvori n er 1 til 3 og hver gruppe R er hydrogen eller Ci_4alkyl,karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formelen (II) hvori Ri er Ci_4alkyl, fenyl eller substituert fenyl, og n er 1 til 3, med et amin HNR2 hvor R er som beskrevet for formel (I) , og eventuelt deretter dannelse av et salt.
2. Fremgangsmåte i følge krav 1,karakterisert ved at Ri er p-metylfenyl.
3. Fremgangsmåte i følge krav 2,karakterisert ved at begge grupper er Ci-4alkyl og n er 2.
4. Fremgangsmåte i følge krav 1,karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) som fremstilles er: 4-[2-(di-n-propylamino)etyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-en hydroklorid (INN: ropinirole).
5. Fremgangsmåte i følge krav 2,karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) som fremstilles er: 4-[2-(di-n-propylamino)etyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-en hydroklorid (INN: ropinirole).
6. Forbindelsekarakterisert ved formelen (II) :
hvori n er 1 til 3 og Ri er Ci_4alkyl, fenyl eller substituert fenyl.
7. Forbindelse
karakterisert ved formelen (VII): hvori n er 1 til 3.
8. Forbindelsekarakterisert ved formelen (VIA):
hvori n er 1 til 3, R<2> er Ci_4alkyl, fenyl eller substituert fenyl og R<3>' er hydrogen eller halogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909008605A GB9008605D0 (en) | 1990-04-17 | 1990-04-17 | Process |
| PCT/GB1991/000587 WO1991016306A1 (en) | 1990-04-17 | 1991-04-15 | An improved process for the preparation of substituted indolone derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924028D0 NO924028D0 (no) | 1992-10-16 |
| NO924028L NO924028L (no) | 1992-10-16 |
| NO178396B true NO178396B (no) | 1995-12-11 |
| NO178396C NO178396C (no) | 1996-03-20 |
Family
ID=10674534
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924028A NO178396C (no) | 1990-04-17 | 1992-10-16 | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav |
| NO1999012C NO1999012I1 (no) | 1990-04-17 | 1999-06-18 | Ropinirole hydroklorid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1999012C NO1999012I1 (no) | 1990-04-17 | 1999-06-18 | Ropinirole hydroklorid |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5336781A (no) |
| EP (1) | EP0526529B1 (no) |
| JP (2) | JP2788548B2 (no) |
| KR (1) | KR0180215B1 (no) |
| CN (1) | CN1027892C (no) |
| AP (1) | AP184A (no) |
| AT (1) | ATE144251T1 (no) |
| AU (2) | AU640006B2 (no) |
| CA (1) | CA2080221C (no) |
| CY (1) | CY1981A (no) |
| DE (1) | DE69122753T2 (no) |
| DK (1) | DK0526529T3 (no) |
| ES (1) | ES2094812T3 (no) |
| FI (1) | FI101148B (no) |
| GB (1) | GB9008605D0 (no) |
| GR (1) | GR3022261T3 (no) |
| HK (1) | HK3097A (no) |
| HU (1) | HU214822B (no) |
| IE (1) | IE911262A1 (no) |
| IL (7) | IL97867A (no) |
| MA (1) | MA22133A1 (no) |
| MY (1) | MY109628A (no) |
| NO (2) | NO178396C (no) |
| NZ (1) | NZ237819A (no) |
| PL (1) | PL166736B1 (no) |
| PT (1) | PT97375B (no) |
| SA (1) | SA91110352B1 (no) |
| WO (1) | WO1991016306A1 (no) |
| ZA (1) | ZA912782B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| SK283693B6 (sk) * | 1990-09-28 | 2003-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Spôsob prípravy kamptotecínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
| CN103130704B (zh) * | 2013-03-11 | 2019-03-22 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备4-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮的新方法 |
| CN103145604A (zh) * | 2013-03-19 | 2013-06-12 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备罗匹尼罗关键中间体的方法 |
| CN105418482A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-03-23 | 东南大学 | 一种改进的盐酸罗匹尼罗的制备方法 |
| CN108440376B (zh) * | 2018-05-08 | 2020-06-05 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1154976A (en) * | 1967-02-21 | 1969-06-11 | Pfizer Ltd | N-Phenyl Indoline Derivatives |
| JPS53101333A (en) * | 1977-02-14 | 1978-09-04 | Sagami Chem Res Center | 3-acyloxymethyl-3,4:5,6-diepoxycyclohexane-1,2-diol and |
| IT1171624B (it) * | 1980-11-12 | 1987-06-10 | Thomae Gmbh Dr K | Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione |
| US4588790A (en) * | 1982-03-24 | 1986-05-13 | Union Carbide Corporation | Method for fluidized bed polymerization |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4593033A (en) * | 1985-04-24 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| GB8714371D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Smith Kline French Lab | Process |
| FR2635104B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1992-04-30 | Synthelabo | Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
-
1990
- 1990-04-17 GB GB909008605A patent/GB9008605D0/en active Pending
-
1991
- 1991-04-09 MY MYPI91000591A patent/MY109628A/en unknown
- 1991-04-15 CA CA002080221A patent/CA2080221C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 NZ NZ237819A patent/NZ237819A/xx unknown
- 1991-04-15 ES ES91908508T patent/ES2094812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 EP EP91908508A patent/EP0526529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 DE DE69122753T patent/DE69122753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 DK DK91908508.4T patent/DK0526529T3/da active
- 1991-04-15 US US07/934,492 patent/US5336781A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 PL PL91296387A patent/PL166736B1/pl unknown
- 1991-04-15 JP JP3507509A patent/JP2788548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 HU HU9203261A patent/HU214822B/hu unknown
- 1991-04-15 AT AT91908508T patent/ATE144251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 MA MA22402A patent/MA22133A1/fr unknown
- 1991-04-15 ZA ZA912782A patent/ZA912782B/xx unknown
- 1991-04-15 WO PCT/GB1991/000587 patent/WO1991016306A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-15 KR KR1019920702578A patent/KR0180215B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 AU AU76562/91A patent/AU640006B2/en not_active Expired
- 1991-04-16 IL IL9786791A patent/IL97867A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 IL IL11102991A patent/IL111029A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 IL IL11103091A patent/IL111030A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 PT PT97375A patent/PT97375B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 IL IL11102891A patent/IL111028A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 AP APAP/P/1991/000251A patent/AP184A/en active
- 1991-04-16 IE IE126291A patent/IE911262A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 CN CN91102564A patent/CN1027892C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-13 SA SA91110352A patent/SA91110352B1/ar unknown
-
1992
- 1992-10-15 FI FI924674A patent/FI101148B/fi active
- 1992-10-16 NO NO924028A patent/NO178396C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-01 AU AU35669/93A patent/AU646771B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-09-22 IL IL11102994A patent/IL111029A0/xx unknown
- 1994-09-22 IL IL11103094A patent/IL111030A0/xx unknown
- 1994-09-22 IL IL11102894A patent/IL111028A0/xx unknown
-
1997
- 1997-01-02 HK HK3097A patent/HK3097A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 GR GR970400030T patent/GR3022261T3/el unknown
- 1997-09-05 CY CY198197A patent/CY1981A/xx unknown
-
1998
- 1998-02-19 JP JP10037427A patent/JP3044013B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-18 NO NO1999012C patent/NO1999012I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101461291B1 (ko) | 약학적 활성 화합물의 제조 방법 | |
| JP3055819B2 (ja) | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
| KR102026059B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| NO178396B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav | |
| TW201738229A (zh) | 製備ｎ－［（５－嘧啶基）甲基］－２－吡啶胺之方法 | |
| TWI488856B (zh) | 用於製備二硫雜己環并（ｄｉｔｈｉｉｎｅ）－四羧醯亞胺類之方法 | |
| CN112390725A (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| EP0000301B1 (fr) | Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines | |
| US7109353B2 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| RU2403248C2 (ru) | Производное 2-алкенил-3-аминотиофена и способ его получения | |
| KR20040039430A (ko) | (2-니트로페닐)아세토니트릴 유도체의 제조방법 및 그합성중간체 | |
| JP2020537680A (ja) | 除草性ピリダジノン化合物を製造するプロセス | |
| KR20170109709A (ko) | 신규한 피리도아이소인돌 유도체의 제조방법 | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| JP6169721B2 (ja) | パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法 | |
| NZ242374A (en) | Phenyl alkyl ester compounds useful as intermediates in the preparation of 4-(aminoalkyl)-1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives | |
| EA002723B1 (ru) | Способы и промежуточные продукты, полезные для получения антифолатов | |
| JPH05148192A (ja) | 非対称９−アミノスチリル−１０−スチリルアントラセン誘導体ならびにその製造法 | |
| KR20010071938A (ko) | 2-아미노벤조페논의 제조 방법 | |
| JPS6377849A (ja) | 置換アミド誘導体の製造方法 | |
| WO2015036550A1 (en) | Process for making etoricoxib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |