JP3044013B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
体の製造に用いるための新規な中間体に関する。かかる
置換インドロン誘導体は、特に、EP−0113964
−Bにて、心臓血管の治療に有用であり、EP−299
602−Aにて、パーキンソン病の治療において有用な
薬剤であると記載されている。
えば、EP−113964−BおよびEP−30061
4−A1にて記載されている。とりわけ、EP−300
614−A1は、その最終工程が、式:
合物から、ハロゲン脱離基をアミンで置換することから
なる、式:
ル、およびnは1〜3を意味する]で示される化合物を
製造する一連の工程を記載している。
段】本発明は、EP−300614−A1に開示されて
いる反応式に対して改良を提供するものであり、第1の
態様において、式(II):
ニルまたは置換フェニルを意味する]で示される化合物
を、式:HNR2(ここで、Rは式(I)の記載と同
じ)で示されるアミンと反応させ、その後、所望によ
り、塩を形成させることからなる、式(I):
アルキルを意味する]で示される化合物の製造方法を提
供する。
は水素またはC1-4アルキルであって;好ましくは、両
方のR基はC1-4アルキル、特にプロピルである。適当
には、nは1〜3;好ましくは、nは2である。適当に
は、R1は、メチルのようなC1-4アルキル、フェニルま
たは置換フェニル、例えば、p−メチルフェニルであ
り;好ましくは、R1はp−メチルフェニルである。適
当には、この反応を、種々の溶媒中、高温にて、好まし
くは、水中、約80℃と90℃の間の温度にて実施す
る。式(II)の化合物は新規であり、その物が本発明
のもう一つ別の態様を形成する。
に、ハロゲン脱離基をアミンで置換する、EP−300
614−Aに記載されている先行技法を用いて得られる
よりも、非常に高い収率で所望の生成物を付与すること
が判明した。さらに詳しくは、例えば、脱離基が、OS
O2R1であるよりもむしろ臭素である対応する先駆体
(II)から、化合物、4−[2−(ジ−n−プロピル
アミノ)エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドー
ル−2−オン塩酸塩(式(I)中、nが2、Rがn−プ
ロピル)を製造するのに用いた場合、約60%の単離収
率が得られるのに対して、酸素脱離基が存在する式(I
I)の化合物から、87%までの収率を得ることが判明
した。
14−Aの先行技術の開示から、または一般的先行技術
の知識から予測することができなかった。前記のよう
に、この方法は、特に、化合物、4−[2−(ジ−n−
プロピルアミノ)エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−
インドール−2−オン塩酸塩(INN:ロピニロール
(ropinirole))、パーキンソン病の治療用の有用な化
合物(EP−299602−A)の製造に有用である。
加えて、本発明の化合物(特に、ロピニロール)を製造
するのに用いる、化合物(II)を製造するのに用いる
方法は、それ自体が本発明のさらなる態様を形成する重
要な中間体を介して進行する。特に、化合物(II)
は、以下の経路を介して製造することができる:
℃;C6H12N4,IMS,△;50%水性AcOH,
△;Na2S2O5,IMS,H2O,CH2Cl2,NaHC
O3,5〜12℃; (b)NaOMe,MeNO2,MeOH,0℃;MeOH/
H2O,HCl; (c)FeCl3,AcCl,CH2Cl2; (d)NaH2PO2,10%Pd/C,EtOAc/H
2O; (e)NaOH,MeOH/H2O,△; (f)R1SO2Cl/ピリジン
(II)の記載と同じ、R2は、例えば、C1-4アルキ
ル、特に、メチルまたはフェニルとすることができる。
出発化合物(c)は公知であるか、または標準方法によ
り製造することができる。例えば、nが2である式(I
I)の好ましい化合物を製造するのに用いる場合、nが
2である出発物質(c)、すなわち、イソクロマン(is
ochroman)は、商業的に入手可能である。
明は、前記の反応経路に記載の式(III)、(I
V)、(V)、(VI)および(VII)の化合物を提
供するものである。式(V)および(VI)の化合物
は、以下の併用式(VIA):
ルおよびR3'は水素またはハロゲンを意味する]で表す
ことができる。
以下の併用式(IVA):
よびR4はCHOまたはCH=CHNO2を意味する]で
表すことができる。
は摂氏度にて記録する。 実施例1 4−[2−(ジ−n−プロピルアミノ)エチル]−1,
3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン塩酸塩の製
造 A.2−ホルミルフェネチルベンゾエートの製造 5℃のCH2Cl2250ml中、ZnCl2 61g(1.2
当量)の撹拌懸濁液に、CH2Cl250ml中、PhCO
Cl 63g(1.2当量)の溶液を、つづいてイソクロ
マン50g(1当量)を加えた。[添加の間の最大温度
@12℃]。得られた混合物を5℃にて1時間混合し、
その間に、すべてのイソクロマンを消費した。反応混合
物を氷300g上に注ぎ、有機層を取り出し、水(2×
300ml)で洗浄した。
ml中のヘキサメチレンテトラミン105g(2当量)
に加え、CH2Cl2を除去するのに、蒸留を介して該反
応混合物を加熱した(約90分間)。ついで、50%水
性酢酸375mlを加え、存在するIMSを除去するの
に、蒸留を介して該反応物をさらに加熱した。ついで、
反応混合物を冷却し、CH2Cl2375mlで抽出し
た。有機層を水300ml、7%炭酸水素ナトリウム水
溶液300mlで洗浄し、再度、水300mlで洗浄し
た。粗製生成物含有の塩化メチレン層に、メタ重亜硫酸
ナトリウム77g、IMS65mlおよび水110ml
を加えた。ついで、反応混合物をCH2Cl2を除去する
のに加熱し[最大ポット温度@50℃、最大蒸留物温度
@45℃]、ついで−10℃に冷却し、その間に濁った
白色沈澱物が得られた。ついで、CH2Cl2375ml
を加え、白色固体をポンプで収集し、冷たい、新たなC
H2Cl275mlで洗浄した。
℃にて7%炭酸水素ナトリウム水溶液1000mlに少
しずつ加えた。ついで、この純粋なアルデヒドをCH2
Cl2375ml中に抽出し、ついで有機層を水(2×3
00ml)で洗浄した。乾燥(MgSO4)および濾過
後、その有機溶液を、真空下、70℃の温度にて濃縮
し、淡緑色流動油61g(64%)を得た。パイロット
−プラント設備(20kg規模)を用いる、この反応に
関して、26.6kg(収率70%)の2−ホルミルフ
ェネチルベンゾエートを得た。
ル)−β−ニトロスチレンの製造 少量の30%wt/wtのナトリウムメトキシド/メタ
ノール溶液(0.5g)含有のメタノール40ml中、
2−ホルミルフェネチルベンゾエート10g(1当量)
の撹拌溶液に、−10℃にて、ニトロメタン3.6g
(1.5当量)およびナトリウムメトキシド/メタノー
ル(30%wt/wt、8.85g、合計1.2当量)
を、−10〜0℃の温度範囲にわたって加えた。つい
で、−10〜0℃の温度範囲にわたって迅速に撹拌した
メタノール/濃塩酸(60/60ml)溶液に10分間
にわたって添加する前に、該反応混合物を10℃にて5
0分間撹拌した。30℃まで加温する前に、クエンチし
た反応混合物を0℃にて10分間撹拌し、水60mlを
30分間にわたってゆっくりと加えた。形成した黄色固
体をポンプで収集し、50%水性メタノール50mlで
洗浄し、40〜50℃にて一夜乾燥させた。この方法を
用い、1〜4%wt/wtの範囲にて不純物を含有する
標記化合物を収率85〜88%の範囲にて得た。イソプ
ラパノールから再結晶し(3ml溶媒/g生成物、回収
率@80%)、純粋な標記化合物を得た。
ル)−3−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドー
ル−2−オンの製造 5℃のCH2Cl2250ml中、塩化第二鉄54.6g
(4当量)の撹拌懸濁液に、塩化アセチル13.2g
(2当量)を、ついでCH2Cl2125ml中、(B)
の生成物25g(1当量)の溶液を5〜10℃の温度範
囲にわたって加えた。ついで、冷却源を取り外し、反応
温度を30分間にわたって27℃に昇温し、さらに30
分後、23℃の反応温度を得た。反応混合物を5℃に冷
却し、温度が15℃以下に保持されるような速度にて、
水375mlを加えた。水の添加が完了した後、クエン
チした混合物を30℃に加熱し、有機層を単離した。つ
いで、該有機層を、各洗浄で30℃の温度にて、水(3
×300ml)で洗浄した。該有機層を濾過し、ついで
@150mlの容量まで濃縮し、その間に生成物の沈澱
が起こり始めた。ついで、軽油(lightpetroleum)(6
0/80)100mlを該熱CH2Cl2混合物に加え、
得られた沈澱物を5℃にて30分間冷却した。生成物を
ポンプで収集し、CH2Cl2/ペトロール(60/8
0)(3:2.50ml)で洗浄し、ついで乾燥させ
た。これにより、灰白色固体の形態にて標記化合物1
6.12g、収率61%を得た。
ル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
の製造 Cの生成物46.7g(1当量)および10%Pd/C
(60%wt/wtH2O,0.011当量Pd)を、酢
酸エチル600ml中に撹拌して加熱還流した。この混
合物に、水100ml中、次亜リン酸ナトリウム・水和
物40g(2.55当量)の水溶液を20分間にわたっ
て加えた。反応混合物をさらに30分間加熱し、ついで
該熱混合物をセライトを介して濾過し、熱水100ml
で希釈した。得られた水層を除去し、該酢酸エチル溶液
を@250mlの容量まで濃縮し、0℃に冷却した。得
られた沈澱物をポンプで収集し、60℃にて一夜乾燥さ
せた。これにより、白色固体形にて標記化合物36g、
86%を得た。
3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの製造 Dの生成物10.25g(1当量)および水酸化ナトリ
ウム固体1.56gを水50mlおよびメタノール20
ml中にて撹拌し、2時間加熱還流した。ついで、メタ
ノールを蒸留を介して除去し、ついで反応混合物を冷却
した。該反応混合物のpHを7に調整し、クリーム状白
色沈澱物をポンプで収集し、水120mlで洗浄し、8
0℃にて一夜乾燥させて標記化合物5.56g(89
%)を得た。
−4−インドリル)エチルトルエンスルホネートの製造 5〜10℃のピリジン90ml(10当量)中、Eの生
成物20g(1当量)の撹拌溶液に、反応温度が10℃
以下に維持されるような速度にて、CH2Cl290ml
中、p−トルエンスルホニルクロリド30.2g(1.4
当量)の溶液を加えた。ついで、15℃以下の温度の濃
塩酸110mlと、水100mlと、CH2Cl290m
lとからなる撹拌溶液に添加する前に、該混合物を5〜
10℃にて2時間撹拌した。その有機層を除去し、水相
をCH2Cl250mlで抽出した。合した有機抽出液を
水(2×100ml)で洗浄し、ついで濾過した。CH
2Cl2150mlを蒸留を介して除去し、残りの溶液を
94%IMS100mlで希釈した。蒸留を続け、CH
2Cl2を完全に除去した。ついで、水50mlを加え、つ
いで該溶液を0℃に冷却した。生成物をポンプで収集
し、冷33%水性IMS60mlで洗浄し、灰白色固体
として標記化合物34g、収率91%を得た。
ノ)エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
2−オン塩酸塩の製造 水420mlおよびジ−n−プロピルアミン124ml
を混合し、40℃にて10分間、N2で完全にパージし
た。ついで、Fの生成物30gを加え、その混合物を、
N2雰囲気下、80−5℃にて2時間加熱した。これよ
り、2相混合物を分離し、水層を除去し、室温にて10
分間窒素パージした新たな水210mlと置き換えた。
該混合物を冷却する前に、過剰のジ−n−プロピルアミ
ンを真空共沸蒸留を介して除去し、濃塩酸22mlで酸
性化した。酸性水相をCH2Cl2(100mlと50m
l)で2回抽出し、これらの抽出液を捨てた。ついで、
CH2Cl2(100mlと50ml)で抽出する前に、
この水相を50%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH
12〜14に塩基性化した。有機層を水(2×100m
l)で2回洗浄し、ついでイソプロパノール240ml
で希釈し、濃塩酸17.5mlを用いて酸性化した。つ
いで、75℃の最大蒸気温度での常圧蒸留を介してCH
2Cl2を除去した。冷却後、灰白色沈澱物が形成し、該
固体をポンプで収集する前に、これを0℃に冷却し、冷
イソプロパノールで洗浄した。乾燥後、灰白色固体とし
て、標記化合物23.3g、収率87%を単離した。
オキソ−2,3−ジヒドロ−4−インドリル)エチルか
らの4−[2−(ジーn−プロピルアミノ)エチル]−
1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン塩酸塩
の製造 (A)メタンスルホン酸2−(2'−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−4−インドリル)エチルの製造 0℃のピリジン60ml中、1(E)の生成物10g
(1当量)の懸濁液に、温度を確実に5℃以上に昇温さ
せることなく、塩化メタンスルホニル7.1g(1.1当
量)を少しずつ加えた。ついで、この混合物を0℃にて
1時間撹拌した。T.l.c.分析は、この反応がすでに
完了したことを示した。該反応混合物を、0〜10℃に
て2.4M塩酸250ml中にクエンチし、ついで酢酸
エチル(2×200ml)で抽出した。ついで、合した
抽出液を水(2×100ml)で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得
た。これを94%IMSから再結晶し、9.5g、66
%の単離体を得た。
ノ)エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
2−オン塩酸塩の製造 (A)のメタンスルホン酸エステル誘導体8.3g(1
当量)をジーn−プロピルアミン32.4g(10当
量)および水120mlと一緒に、80℃にて2時間撹
拌した。HPLC分析は、反応がすでに完了したことを
示した。過剰のジーn−プロピルアミンを真空共沸蒸留
により除去した。ついで、該混合物を冷却し、水酸化ナ
トリウム固体を用いてpH14に塩基性化した。つい
で、該塩基性水性混合物をジクロロメタン(3×50m
l)で抽出し、合した抽出液を水(2×100ml)で
洗浄した。乾燥および濾過後、有機溶液を真空下にて濃
縮し、紫色油を得た。該油をイソプロパノール200m
lに溶かし、濃塩酸を加える前に0℃に冷却した。得ら
れた沈澱物を濾過により収集し、冷イソプロパノール1
0mlで洗浄し、乾燥させて標記化合物7.1g、75
%を得た。
−オキソ−2,3−ジヒドロ−4−インドリル)エチル
からの4−[2−(ジーn−プロピルアミノ)エチル]
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン塩酸
塩の製造 (A)ベンゼンスルホン酸2−(2'−オキソ−2,3−
ジヒドロ−4−インドリル)エチルの製造 −30℃のピリジン30ml中、1(E)の生成物5g
(1当量)の懸濁液に、温度を−20℃以下に保持しな
がら、塩化ベンゼンスルホニル5.5g(1.1当量)を
加えた。ついで、混合物を−30℃にて5時間撹拌し
た。反応混合物を−10ないし−5℃で2.4M塩酸1
25ml中にクエンチし、ついで酸性水相を、酢酸エチ
ル(200mlと100ml)中に抽出した。合した有
機抽出液を水150mlで洗浄し、乾燥させ、濾過し、
ついで真空下にて濃縮してベージュ色固体を得た。これ
をIMSから再結晶し、標記化合物6.1g、69%を
得た。
ノ)エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
2−オン塩酸塩の製造 (A)のベンゼンスルホニル誘導体5g(1当量)を、
ジ−n−プロピルアミン16g(10当量)および水1
00mlと一緒に、80℃にて2.5時間撹拌した。過
剰のジ−n−プロピルアミンを、真空共沸蒸留を介して
除去した。ついで、残りの水相を水酸化ナトリウム固体
を用いpH14まで塩基性化し、ついでジクロロメタン
(2×50ml)を用いて抽出した。合した抽出物を水
(2×100ml)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮
して紫色油を得た。該油をイソプロパノール100ml
に溶かし、濃塩酸5mlを加える前に、その溶液を0℃
に冷却した。ついで、この混合物を0℃に冷却する前
に、イソプロパノール40mlを常圧蒸留を介して除去
し、細沈澱物を得た。所望の生成物を濾過を介して収集
し、冷イソプロパノール10mlで洗浄し、乾燥させて
所望の生成物3.3g(70%)を得た。
Claims (1)
- 【請求項1】 式(IVA): 【化1】 [式中、nは2または3、R2はC1-4アルキルまたはフ
ェニルおよびR4はCHOまたはCH=CHNO2を意味
する]で示される化合物。
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