Préparation de nouveaux dérivés de l'acide salicylique
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide salicylique de formule générale :
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dans laquelle :
a) R représente
-un atome d'hydrogène, un groupe formyle, acé
tyle, carbéthoxy ou carbobenzoxy ;
-un noyau phényle,
-un noyau phényle substitué par un atome d'ha
logène, un radical trifluorométhyle, un radical
alcoyle inférieur jusqu'en C5, un radical alcoxy
inférieur jusqu'en C5, un groupement méthy-
lène dioxy, un groupement nitro et un groupe
ment amino ;
b) R'représente un atome d'hydrogène, un groupe
ment acétyle, un radical alcoyle inférieur jusqu'en
C5, un radical alcoylène inférieur jusqu'en C5 ; c) Y représente un atome d'hydrogène, un radical hy
droxyle ou un radical méthyle ; d) X représente un radical hydroxyle, un groupe
ment alcoxy inférieur jusqu'en C5, ainsi que de
leurs sels d'addition, caractérisé en ce que l'on
condense un dérivé de formule :
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dans laquelle : a) représente un atome de chlore ou de brome ; b) R', Y et X ayant les mêmes significations que
précédemment, sur une pipérazine N-monosubsti
tuée de formule :
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dans laquelle R a les mêmes significations que
précédemment, la réaction étant effectuée dans un
solvant en présence d'un agent alcalin, accepteur
d'hydracide.
La réaction est exécutée de préférence en présence d'un solvant choisi du groupe comprenant les carbures aromatiques et les alcools à poids molécu- laires bas à une température comprise entre 600 C et 135 C et en présence d'un agent alcalin, accepteur d'hydracide, choisi du groupe comprenant le carbo- nate de potasse, la triéthylamine ou la pipérazine Nmono-substituée employée.
Les composés obtenus par le procédé selon l'in- vention sont, par suite : -dans le cas où Y = H : des dérivés de l'acide sali
cylique et ses esters ; -dans le cas où Y = CH3 : des dérivés des acides
ortho et méta crésotiniques, de l'acide méthyl-6
salicylique et leurs esters ; -dans le cas où Y = OH : des dérivés des acides
gentisiques (acide dihydroxy-2, 5 benzoïque);p
et y résorcyliques (acides dihydroxy-2, 4 et 2, 6
benzoïques) pyrocatéchique (acide dihydroxy-2, 3
benzoïques) et leurs esters.
On peut noter que la position du reste
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dans la formule générale ci-dessus est conditionnée par la position et la nature du substituant Y dans le noyau benzénique.
En effet,
si Y = H, la substitution du noyau benzénique de
l'acide salicylique par le reste
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pourra s'effectuer en positions :-3, 4, 5 ou 6 (nu
mérotation du Beilstein) ; -si Y = CH3, (cas des acides o et m crésotiniques
et méthyl-6 salicylique), la substitution du noyau
benzénique ne pourra s'effectuer qu'en position
-3 ou-5 ; si Y = OH, (cas des acides 2, 3 2, 4 2, 5 et 2, 6 di
hydroxybenzoïques) la substitution du noyau
benzénique ne pourra s'effectuer qu'en position-3 ou-5.
L'invention sera mieux comprise grâce aux exem- ples qui suivent.
Dans ces exemples, la températures sont données en degrés Celsius. Les points de fusion ont été déterminés à la microplatine chauffante de Kofler.
Ces nouveaux dérivés peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que : cristallisation, distillation, chromatographie, ou chimiques, telles que : formation de sels, cristallisation de ceux-ci et décomposition en milieu alcalin.
Les sels d'addition des composés qui sont des bases fortes peuvent être obtenus par action des nouveaux dérivés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques, on utilise des alcools, éthers, cétones ; comme solvant minéral, on utilise avec avantage l'eau ; comme acides utilisés pour la formation de ces sels d'addition, on peut citer dans la série minérale : les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, méthane-sulfonique, phosphorique ; dans la série organique : les acides acétique, maléique, fumarique, oxalique, tartrique, citrique, benzoïque, etc.
Enfin, certains de ces corps étant des esters et des acides, il est facile de passer de l'ester à l'acide correspondant par hydrolyse et, réciproquement, de l'acide à l'ester correspondant par estérification : par exemple, l'hydrolyse de 7, 8 g de (méthoxy-2'phényl)-1 (acétoxy-3'carbométhoxy-4'benzyl)-4 pipérazine, par ébullition une heure dans 37 cm3 d'acide chlorhydrique à 4"/o, donne, après cristallisation dans l'eau, 6, 8 g de dichlorhydrate de (méthoxy-2"phényl)-1 (hy droxy-3'carbométhoxy-4'benzyl)-4 pipérazine, fondant à 215-217 C. Rendement : 80 /o.
Exemple 1 :
(Hydroxy-4'carbométhoxy-3'benzyl)-l carbobenzoxy-4-pipérazine
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A une solution de-60 g de carbobenzoxy pipérazine dans 300 cm de toluène anhydre contenant 27, 5 g de triéthylamine, on ajoute en 5 minutes, à 600C, 65, 7g de chlorure de carbométhoxy-3 hydroxy-4 benzyle fondant à 600 C. Puis on porte le mélange à reflux pendant 5 heures.
Au bout de ce temps, on refroidit et ajoute 700 cm3 d'eau pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité ; on décante et extrait plusieurs fois les solutions toluéniques avec de l'acide méthane sulfonique à 10 /o. Les solutions acides sont réunies et lavées à l'éther. On alcalinise ensuite avec du carbonate de potassium et extrait la base huileuse avec du chloroforme.
Après séchage sur carbonate de potassium anhydre et évaporation du solvant, on-obtient 80 g-de-base titrant 99 /o de la théorie et dont l'oxalate acide préparé au sein de l'éthanol fond à 172 C.-
Le chlorure de carbométhoxy-3 hydroxy-4 benzyle de départ (Eb/0, 9 = 126 C, F = 63-65O C) a été préparé par chlorométhylation du salicylate de méthyle, au sein de l'acide chlorhydrique en présence de méthylal selon le brevet allemand Bayer No 113723 du 15 janvier 1899.
Selon le même procédé, ont été préparés : a) (Hydroxy-4'carboxy-3'benzyl)-l carbobenzoxy-4 pipérazine : e.'
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en employant le chlorure de carboxy-3 hydroxy-4 benzyle (F = 1700 C) préparé par chlorométhylation de
l'acide salicylique selon le procédé décrit dans l'exemple 1.
Rendement : 90 % - La base fond à 141-145 (déc.) b) (Hydroxy-4'carbométhoxy-3'benzyl)-l formyl-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de la formyl-4 pipérazine.
Rendement 70 % - Maléate acide, F = 151-155 C. c) (Hydroxy-4' carbométhoxy-3' benzyl)-1 (méthoxy-3" phényl)-4- pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de la m-méthoxy phényl pipérazine.
Rendement 70 /oLa base fond à 80-820 C. Le dichlorhydrate fond à 166-168 C (déc.)
L'acide correspondant, l'(Hydroxy-4' carboxy-3' benzyl)-1 (méthoxy-3" phényl)-4 pipérazine :
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a été préparé avec un rendement de 76 /o. Le dichlorhydrate fond à 155-163 C avec décomposition. d) (Hydroxy-4'carbomethoxy-3'benzyl)-l (méthoxy 4"phenyl)-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de la p-méthoxy phényl pipérazine.
Rendement 80 /oLa base fond à 85-89 C. Le dichlorhydrate fond à 160-165 C (déc.)
L'acide correspondant, I'(Hydroxy-4'carboxy-3'benzyl)-l (méthoxy-4"phényl)-4 pipérazine :
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a été préparé avec un rendement de 50 /o. Le dichlorhydrate correspondant fond à 150-153o (déc.) e) (Hydroxy-4' carbométhoxy-3' benzyl)-1 (méthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de l'o-méthoxy phénylpipérazine.
Rendement 42 /oLa base fond à 110-1180 C. Le dichlorhydrate correspondant fond à 165-171 C (avec déc.)
L'acide correspondant, l'(Hydroxy-4' carboxy-3' benzyl)-1 (méthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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a été préparé avec un rendement de 43 %. Le dichlorhydrate fond à 169-172 C (déc.) f) (Hydroxy-4' carbométhoxy-3' benzyl)-1 (chloro-2" phényl)-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de l'ortho chloro phényl pipérazine.
Rendement 59 0/o-Le dichlorhydrate fond à 119-1220 C avec déc. g) (Hydroxy-4' carbométhoxy-3' benzyl)-1 (méthyl-2" phényl)-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de l'ortho tolyl pipérazine.
Rendement 58 /oLe dichlorhydrate fond à 174-184 C avec déc. h) (Hydroxy-4' carbométhoxy-3' benzyl)-1 phényl-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de la phényl pipérazine.
Rendement 90 % - Le dichlorhydrate fond à 165-170 C avec déc. i) (Hydroxy-4' carbométhoxy-3' benzyl)-1 (éthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de l'orthoéthoxy-phényl pipérazine bouillant à 130 C sous 0, 9 mm de mer
cure.
Rendement : 70 % - Le dichlorhydrate fond à 169-172 C avec déc. j) (Ethoxy-4' carbométhoxy-3' benzyl)-1 (méthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de l'ortho-méthoxy-phényl pipérazine et du bromure d'(éthoxy-4 carbométhoxy- 3 benzyl), bouillant à 140-146 C sous 0, 5 mm de mercure (nD20 1, 5645).
Le dichlorhydrate fond à 201-203 C avec déc.
L'acide correspondant, l' (Ethoxy-4' carboxy-3'benzyl)-l (methoxy-2"phenyl)-4 piperazine :
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a été préparé avec un rendement de 40 /o. Le dichlorhydrate fond à 143-146 C (avec déc.) k) (Acétoxy-3' carbométhoxy-4' benzyl)-1 (méthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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selon l'exemple 1, à partir de l'ortho méthoxy phényl pipérazine et du bromure d'acétoxy-3 carbométho-
oxy-4 benzyle.
Rendement 54 /oLe dichlorhydrate fond à 130 C.
Le dérivé brome de départ fondant à 50 C a été préparé par bromuration à l'aide de N-bromosuccini
mide dans CCl4, en. présence de peroxyde de benzoyle de l'acétoxy-2 méthyl-4 benzoate de méthyle,
bouillant à 92-1020 C, sous 0, 01 mm de mercure, lui-même préparé par acétylation du métacrésotinate de
méthyle, par l'anhydride acétique dans l'acide acétique à 70 C, en présence d'une trace d'acide sulfurique.
1) (Hydroxy-2' carbométhoxy-3' benzyl)-1 (méthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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obtenu par hydrolyse du dérivé acétylé correspondant, lui-même préparé à partir de l'ortho méthoxy phé
nyl pipérazine.
Rendement 31 /o. Le dichlorhydrate fond à 151-1560 C avec déc. La base fond à 114-1170 C.
Le bromure d'acétoxy-2 carbométhoxy-3 benzyle de départ fondant à 100o C a été préparé selon un pro
cédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1, à partir du méthyl-3 acétoxy-2 benzoate de méthyle : Eb 90
95 C sous 0, 01 mm (n20 1, 5115). m) (Hydroxy-3'carbométhoxy-4'benzyl)-l (méthoxy-2"phényl)-4 pipérazine :
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selon @exemple @ K).
Rendement 80 /o. Point de fusion du dichlorhydrate 215-217 C. (Par hydrolyse du composé k). n) (Dihydroxy"2', 5'carboxy-3'benzyl)-l (méthoxy-2"phenyl)-4 pipérazine :
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préparé à partir du (méthoxy-2'phényl)-l pipérazine et du chlorure de diacétoxy-2, 5 carbométhoxy-3 benzyle.
Rendement 67 /oLa base fond à 217-225 C.
Le chlorhydrate fond à 200-205o C (avec déc.)
L'ester correspondant, le (dihydroxy-2,5 carbométhoxy-3 benzyle)-1 (méthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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a été préparé avec un rendement analogue. Son dichlorhydrate fond à 250-2550 C. o) (Dihydroxy 2', 5'carboxy-3'benzyl)-l formyl-4 pipérazine :
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a été préparé à partir de la formyl pipérazine et du chlorure correspondant. p) (Méthyl-3'hydroxy-4'carbométhoxy-5'benzyl)-l (méthoxy-2"phényl)-4 pipérazine :
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a été préparé à partir du chlorure de méthyl-3 hydroxy-4 carbométhoxy-5 benzyle.
Le dichlorhydrate fond à 140-150o C (avec déc.)
L'acide correspondant, le (Méthyl-3' hydroxy-4' carboxy-5' benzyl)-1 (méthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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a été obtenu avec un rendement de 50 /o. Le dichlorhydrate fond à 164-1670 C (déc.) q) (Méthyl-2'hydroxy-4'carbométhoxy-S'benzyl)-l (méthoxy-2"phényl)-4 pipérazine :
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a été préparé à partir du chlorure de méthyl-2 hydroxy-4 carbométhoxy-5 benzyl avec un rendement de 30 /o. Le dichlorhydrate fond à 167-177 C (avec déc.)
L'acide correspondant, le (Méthyl-2'hydroxy-4'carboxy-5'benzyl)-l (méthoxy-2"phényl)-4 pipérazine :
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a été obtenu avec un rendement analogue. ¯Le dichlorhydrate fond à 154-162 C (avec déc.) r) (Méthyl-2'carboxy-3'hydroxy-4'benzyl)-l (methoxy-2"phenyl)-4 piperazine :
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par hydrolyse de l'ester correspondant lui-même obtenu à partir du chlorure de méthyl-2 carbométhoxy-3
hydroxy-4 benzyl, avec un rendement de 40 /o. Le dichlorhydrate fond à 193-195 C (avec déc.) s) (Dihydroxy-2',4' carboxy-3' benzyl)-1 (méthoxy-2" phényl)-4 pipérazine :
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par hydrolyse de l'ester correspondant lui-même obtenu à partir du chlorure de dihydroxy-2, 4 carbo- méthoxy-3 benzyl.
Le dichlorhydrate fond à 158-1640 C (avec déc.) t) (Dihydroxy-2', 4'carboxy-5'benzyl)-l (méthoxy-2"phényl)-4 pipérazine :
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par hydrolyse de l'ester correspondant lui-même obtenu à partir du chlorure de dihydroxy-2, 4 carbométhoxy-5 benzyl. Le dichlorhydrate fond à 170-176 C (avec déc.)
Exemple 2 : Carbométhoxy-3'hydroxy-4'benzyl)-l pipérazine
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A une suspension de 17 g d'hexahydrate de pipérazine dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute 7, 4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1, 19) de façon à former le monochlorhydrate de pipérazine ; cette formation s'accompagne de dissolution.
A la solution obtenue, on ajoute, à 70O C, 9 g de chlorure de carbométhoxy-3 hydroxy-4 benzyle, en 5 minutes, puis on chauffe le mélange, pendant une heure, à 70O C, il se forme un abondant précipité de dichlorhydrate de pipérazine.
On refroidit ensuite, filtre le sel et chasse le solvant sous pression réduite ; le résidu huileux obtenu est acidifié à pH 2, avec de l'acide chlorhydrique à 20"/o ; extrait la solution plusieurs fois à l'éther et alcalinise fortement avec du carbonate de potassium. La solution alcaline saturée est extraite plusieurs fois au chloroforme, et le chloroforme séché sur CO3K2 anhydre.
Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 8, 75 g de base huileuse brute dont le dichlorhydrate préparé au sein de l'isopropanol cristallisé sous forme hydratée :
Rendement : 62 /o,
avec 0, 5 molécule d'eau, il fond à 165-171 C (avec déc.)
avec 1 molécule d'eau, il fond à 180-185 C (avec déc.)
L'ester butylique correspondant, le (carbobutoxy-3'hydroxy-4'benzyl)-l pipérazine :
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a été préparé avec un rendement de 40 /o. Le dichlorhydrate fond à 160-166 C (déc.)
L'acide correspondant, le (Carboxy-3'hydroxy-4'benzyl)-l pipérazine :
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a été préparé avec un rendement de 61 /o. Le dichlorhydrate fond à 205-2100 C (déc.)
Selon le même procédé, ont été préparés : a) (Hydroxy-2'carbométhoxy-3'benzyl)-l piperazine :
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à partir de l'hexahydrate de pipérazine et du bromure d'acétoxy-2 carbométhoxy-3 benzyle.
Rendement : 30 /o. Le dichlorhydrate fond à 173-183 C (avec déc.)
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b) <SEP> (Hydroxy-3'carbométhoxy-4'benzyl)-l <SEP> pipérazine <SEP> : <SEP> OH
<tb> <SEP> HN <SEP> N-OE2-, <SEP> CCH3
<tb> à partir de l'hexahydrate de pipérazine et du bromure d'acétoxy-3 carbomethoxy-4 benzyle.
Rendement : 27 /o. Le dichlorhydrate fond à 180-185 C (avec déc.)
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<tb> c) <SEP> (Carbométhoxy-3'ethoxy-4'benzyl)-1 <SEP> piperazine <SEP> : <SEP> C'OOCH3
<tb> <SEP> il
<tb> <SEP> -CH2- <SEP> OC2Hs
<tb> à partir de l'hexahydrate de pipérazine et du bromure d'éthoxy-4 carbométhoxy-3 benzyle.
Rendement : 42 /o. Le dichlorhydrate fond à 180-1920 C (avec déc.) Exemple 3 : (Carbométhoxy-3'acétoxy-4'benzyl)-l pipérazine
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A une solution de 25 g de pipérazine anhydre dans 750 cm3 de benzène sec, on ajoute, en 10 minutes, à une température de 16 C, une solution de 23, 5 g de chlorure de (carbométhoxy-3 acétoxy-4) benzyle dans 100 cm3 de benzène sec. Il se forme un abondant précipité ; on laisse réagir 3 heures, à une température comprise entre 15 C et 250 C.
Au bout de ce temps, on filtre les cristaux de chlorhydrate de pipérazine formé, on lave la solution benzénique, à l'eau, puis extrait plusieurs fois, à température de 10 C, avec de l'acide méthane sulfonique à 10 /o. La solution acide, lavée à l'éther, est ensuite alcalinisée au CO3K2 et la solution alcaline extraite plusieurs fois à l'éther. Après séchage de l'éther sur CO3K2 et évaporation du solvant sous pression réduite, on recueille 11 g de base huileuse brute dont le dichlorhydrate préparé au sein de l'éthanol, fond à 212 C (déc.).
Le chlorure de départ (Eb/0, 140-146 C-K= 1, 5292) a été préparé par acétylation du chlorure de (carbométhoxy-3 hydroxy-4) benzyle au moyen de l'anhydride acétique, en présence d'acide sulfurique, à 700 C.
Les dérivés obtenus selon la présente invention sont intéressants en raison de leurs propriétés pharmacologiques et thérapeutiques remarquables. En particulier, leur activité anti-inflammatoire et analgésique est importante.
Expérimenté sur l'oedème de la patte de rat, provoqué par le kaolin, l'action inhibitrice de l'inflammation de certains de ces dérivés atteint 60 /o et est, à dose égale, plus importante que celle de la phénylbutazone.
L'action alnalgésique mesurée par la méthode de la plaque chauffante et exprimée en pourcentage d'augmentation du temps de léchage par rapport aux témoins, montre un accroissement atteignant 100 zozo pour certains dérivés.
En outre, la toxicité des produits obtenus par le procédé objet de l'invention étant faible : la DL 50 par voie intrapéritonéale chez la souris varie entre 218 et 789 mg/kg, la marge thérapeutique est assez large.