KR20130021359A - 아미노벤조푸란 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 5-아미노벤조푸란 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 II의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체를 강산으로 처리하여 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 형성시키고, 필요한 경우에 상기 염 자체를 염기성제로 처리하여 화학식 I의 상기 화합물을 유리 염기 형태로 형성시킴으로써 제조된다.
<화학식 I>
Figure pct00070

상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기이고, R2는 알킬 또는 디알킬아미노알킬 기이다.
<화학식 II>
Figure pct00071

상기 식에서, R1 및 R2는 상기와 같은 의미를 가지며, R3은 알킬 기이다.

Description

아미노벤조푸란 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING AMINOBENZOFURAN DERIVATIVES}
본 발명은 일반적으로 아미노벤조푸란 유도체의 제조에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 5-아미노벤조푸란 유도체 및 또한 그의 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고, R2는 알킬 또는 디알킬아미노알킬 기를 나타낸다.
상기 화학식 I에서,
ㆍR1은 특히 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기, 특히 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내고,
ㆍR2는 특히 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기, 특히 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기 또는 대안적으로 디알킬아미노알킬 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기는 C1-C8의 기이고, 특히 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기는 C1-C4의 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
특히, R1은 n-부틸을 나타내고 R2는 3-(디-n-부틸아미노)프로필이다.
상기 화학식 I의 화합물 중에서, 특허 EP 0 471 609에 기재된 2-n-부틸{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-아미노벤조푸란은, 아미노알콕시벤조일벤조푸란 유도체의 최종적인 제조를 위한, 특히 드론다론(dronedarone)으로 일반적으로 공지된 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-메탄술폰아미도벤조푸란, 및 또한 그의 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체 생성물로 특히 유용한 것으로 입증되고 있다. 이 메탄술폰아미도벤조푸란 유도체는, 특히 특별하게 유리한 것으로 입증된 심혈관 분야에서, 예를 들어 항부정맥치료제로서의 그의 치료학적 용도와 함께 상기 언급된 특허에 기재되었다.
또한, 동일한 특허 EP 0 471 609에는, 감압 하에 촉매로서 산화백금의 존재 하에 수소를 사용하여 환원시켜 목적 화합물을 생성시키는, 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-니트로벤조푸란을 사용하여 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-아미노벤조푸란을 합성하는 방법이 개시되었다.
그러나, 이 방법은 특히 사용된 반응 유형, 즉 감압 하에서의 수소화에 고유한 결점이 없지 않으며, 이는 산업적 위험을 동반한다.
따라서 상기 결점 및 단점을 극복할 수 있는 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-아미노벤조푸란의 제조 방법에 대한 연구가 기본적으로 주목되고 있다.
특허 출원 US 4 666 931 및 문헌 [Chemistry of Heterocyclic Compounds (1975), vol. 11, pp. 1361-1364, Journal of Organometallic Chemistry (1998), vol. 560, pp. 163-167 and Bulletin of the Chemical Society of Japan (1967), vol. 40, pp. 1724-1726]에는 N-페닐알킬아미드 및 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체가 기재되어 있지만, 여기에는 어떠한 방식으로든 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에서의 상기 화합물의 용도가 제안되어 있지 않다.
또한, WO 03/040120에는 프리델-크라프트 반응을 사용한 6단계의 드론다론의 제조 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 문서에는 본 발명에 따른 화학식 IIa의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체를 강산으로 처리하는 간단한 단계를 포함하는 드론다론의 제조가 기재되어 있지 않다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 I의 5-아미노벤조푸란 유도체는, 강산, 예컨대 수소산(hydracid), 예를 들어 플루오린화수소산으로 하기 화학식 II의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체를 처리하여 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 형성시키고, 필요한 경우에 상기 염 자체를 염기성제(basic agent), 예컨대 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 상기 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태로 수득함으로써, 제조될 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서, R1 및 R2는 상기된 바와 동일한 의미를 가지며, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 메틸을 나타낸다.
이상에서 및 이하에서, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한,
용어 "강산"은, 양성자를 반응 매체 내로 도입시키는 매우 큰 능력을 가지며 수용액 중에서 1 이하의 pKa에 의해 특징되는 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 상기 용어 "강산"은, 특히 염화수소산, 브로민화수소산 및 플루오린화수소산으로부터 선택된 것과 같은 임의의 수소산을 의미한다.
용어 "염기성제"는, 양성자 H+에 대해 높은 친화도를 가지며 수용액 중에서 7 초과의 pKa로 특징되는 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 용어 "염기성제"는 특히, 유기 염기, 약염기 및 강염기로부터 선택된, 특히 3급 아민, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 수산화물로부터 선택된 것과 같은 임의 유형의 염기를 의미한다.
용어 "강염기"는, 양성자 H+에 대해 매우 높은 친화도를 가지며 수용액 중에서 14 초과의 pKa에 의해 특징되는 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 용어 "강염기"는 특히, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택된 것과 같은 임의의 알칼리 금속 수산화물을 의미한다.
상기 산 처리는 극성 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올 중에서, 일반적으로 과량의, 예를 들어 화학식 II의 화합물 당량 당 1 내지 6 당량의 상기 산을 사용하여 실시될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은, 이 산 부가 염이 형성되는 반응 매체로부터 분리시킨 후에, 또는 반대로 계 내에서, 즉 그 동일한 반응 매체 내에서 염기성제로 처리될 수 있다.
화학식 II의 출발 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 즉 R3이 상기된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 III의 화합물로부터 출발하여, 이 화합물을 적합한 용매, 대개는 아민, 예를 들어 헥사메틸렌테트라민 중에서 트리플루오로아세트산의 존재 하에 가열하여, R3이 상기된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 IV의 N-페닐알킬아미드 유도체를 형성시킨다.
<반응식>
Figure pct00003
Figure pct00004
그 후, 화학식 IV의 이 아미드를, 염기성제, 일반적으로는 알칼리 금속 탄산염과 같은 약염기의 존재 하에, R1이 상기된 바와 동일한 의미를 가지며 R4가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고 Hal이 할로겐, 예를 들어 브로민을 나타내는 화학식 V의 에스테르와 반응시키고, 극성 용매 중에서 가열시켜, R1 및 R3 및 R4가 상기된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 VI의 에스테르를 형성시킨다.
그 후, 화학식 VI의 에스테르를 강염기, 일반적으로는 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에 비누화시키는데, 상기 반응을 대개 실온 및 적합한 용매, 예를 들어 에테르 중에서 실시하고, 이에 의해 카르복실산 유도체의 염을 형성시키고, 이를 강산, 예컨대 수소산, 예를 들어 플루오린화수소산으로 처리하여, R1 및 R3이 상기된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 VII의 카르복실산 유도체를 생성시킨다.
그 후, 이렇게 하여 생성된 화학식 VII의 화합물을 R1 및 R3이 상기된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 VIII의 벤조푸란 유도체로 고리화시키는데, 상기 반응은 유기 염기, 일반적으로는 3급 아민 및 벤젠술포닐 클로라이드의 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 대개 적합한 용매, 일반적으로는 비양성자성 용매, 예컨대 방향족 탄화수소 또는 에테르 중에서의 가열에 의해 수행한다.
그 후, 이렇게 하여 수득된 화학식 VIII의 벤조푸란 유도체는, R5가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 메틸을 나타내고 Hal이 상기된 바와 동일한 의미를 갖는, 예를 들어 염소인 화학식 IX의 아실 할로겐과 커플링시키는데, 상기 반응은 루이스 산, 예를 들어 염화철의 존재 하에 및 비극성 용매, 예를 들어 할로겐화된 화합물 중에서 수행한다. 그 후, 이렇게 하여 수득된 반응 매체를 강산, 예를 들어 수소산의 존재 하에 가수분해시켜, R1, R3 및 R5가 상기된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 X의 케톤을 생성시킨다.
그 후, 화학식 X의 이러한 케톤을 염화알루미늄의 존재 하에 및 비극성 용매, 대개는 할로겐화된 용매, 예컨대 클로로벤젠 중에서 가열에 의해 탈알킬화시켜, R1 및 R3이 상기된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 XI의 4-히드록실페닐 유도체를 형성시킨다.
그 후, 화학식 XI의 화합물을, R2가 상기된 바와 동일한 의미를 가지며 Hal이 상기된 바와 동일한 의미를 가지며, 예를 들어 염소인 화학식 XII의 알킬 할라이드와 반응시키는데, 상기 반응은 염기성제, 예컨대 알칼리 금속 탄산염의 존재 하에 및 대개는 극성 용매, 예컨대 케톤 중에서 가열시킴에 의해 실시되며, 이에 의해 화학식 II의 목적 화합물이 형성된다.
본 발명의 또 다른 주제는 하기 화학식 XIII의 N-페닐알킬아미드 유도체에 관한 것이되, R3 = Me, Et 또는 이소프로필, 및 Y = H인 화합물은 제외한다.
<화학식 XIII>
Figure pct00005
상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 가지며, Y는 수소, 또는 하기 화학식 XIV의 기를 나타낸다.
<화학식 XIV>
Figure pct00006
상기 식에서, R1' 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
화학식 XIII의 N-페닐알킬아미드 유도체 중에서, R3이 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고 Y가 하기 화학식 XIV의 기를 나타내는 그러한 화합물들이 언급될 수 있다.
<화학식 XIV>
Figure pct00007
상기 식에서, R1' 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
화학식 XIII의 화합물 중에서, Y가 수소, 또는 기 XIV를 나타내고, 여기서 R1이 n-부틸인 하기 하위기(subgroup), 및 또한 R3이 메틸을 나타내는 화학식 XIII의 화합물이 언급될 수 있다.
또한, 화학식 XIII의 화합물 중에는, R3이 메틸을 나타내고, Y가 수소, 또는 기 XIV를 나타내고, 여기서 R1이 n-부틸을 나타내고 R6이 수소 또는 메틸을 나타내는 하위기들이 추가로 언급될 수 있다.
결론적으로, 화학식 XIII의 N-페닐알킬아미드 유도체의 하위기들은,
a) R3이 메틸을 나타내고, Y가 R1'가 n-부틸을 나타내고 R6이 메틸을 나타내는 기 XIV를 나타내며,
b) R3이 메틸을 나타내고, Y가 R1'가 n-부틸을 나타내고 R6이 수소를 나타내는 기 XIV를 나타내는 것들일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 주제는 하기 화학식 XV의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체에 관한 것이되, R3 = Me, Z = H 및 R1' = H, Me, Et 또는 n-Bu인 화합물은 제외한다.
<화학식 XV>
Figure pct00008
상기 식에서, R1' 및 R3은 상기된 바와 동일한 의미를 가지며, Z는 수소, 또는 하기 화학식 XVI의 기를 나타낸다.
<화학식 XVI>
Figure pct00009
상기 식에서, R2'는 수소, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기 또는 디알킬아미노알킬 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기는 C1-C4의 기이다.
화학식 XV의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체 중에서, R1'가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, R3이 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내며, Z가 하기 화학식 XVI의 기를 나타내는 것들이 언급될 수 있다.
<화학식 XVI>
Figure pct00010
상기 식에서, R2'는 수소, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기 또는 디알킬아미노알킬 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기는 C1-C4의 기이다.
상기 화학식 XV의 화합물 중에서, R1'가 n-부틸을 나타내는 화합물, 및 또한 R3이 메틸을 나타내는 화학식 XV의 화합물이 언급될 수 있다.
또한, 화학식 XV의 화합물 중에서, Z가 수소, 또는 기 XVI를 나타내고, 여기서 R2'가 수소, 메틸 또는 3-(디-n-부틸아미노)프로필을 나타내는, 하기 하위기들이 언급될 수 있다.
또한, 화학식 XV의 화합물 중에는, R1'가 n-부틸을 나타내고 R3이 메틸을 나타내며 R2'가 수소, 메틸 또는 3-(디-n-부틸아미노)프로필을 나타내는 것들이 또한 언급될 수 있다.
결과적으로, 화학식 XV의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체의 하위기들은,
a) R1'가 n-부틸을 나타내고 R3이 메틸을 나타내고 Z가 R2'가 수소를 나타내는 기 XVI를 나타내는 것,
b) R1'가 n-부틸을 나타내고 R3이 메틸을 나타내고 Z가 R2'가 메틸을 나타내는 기 XVI를 나타내는 것,
c) R1'가 n-부틸을 나타내고 R3이 메틸을 나타내고 Z가 R2'가 3-(디-n-부틸아미노)프로필을 나타내는 기 XVI를 나타내는 것들일 수 있다.
본 발명은 또한 드론다론을 제조하기 위한 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 특징에 따르면, 화학식
Figure pct00011
의 드론다론 및 그의 제약상 허용되는 염은,
a) 하기 화학식 IIa의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체를 강산, 예컨대 수소산, 예를 들어 플루오린화수소산으로 처리하여, 하기 화학식 Ia의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-아미노벤조푸란의 부가 염(이는 또한 "산-부가 염"으로도 공지되어 있음)을 형성시키고, 상기 염 자체를 염기성제, 예컨대 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 이 화학식 Ia의 화합물을 유리 염기 형태로 수득하는 단계; 및
b) 화학식 Ia의 5-아미노벤조푸란 유도체를 메탄술포닐 클로라이드와 커플링시켜 드론다론 화합물을 유리 염기 형태로 형성시키고, 필요한 경우에 이를 산과 반응시켜 이 화합물의 제약상 허용되는 염을 생성시키는 단계
로써 수득될 수 있다.
<화학식 IIa>
Figure pct00012
상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 가지며, 예를 들어 메틸이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00013
화학식 IIa의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체는 자체적으로,
a) 염기성제의 존재 하에 및 극성 용매 중에서 가열에 의해 하기 화학식 IV의 N-페닐알킬아미드 유도체를 하기 화학식 Va의 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 VIa의 에스테르를 형성시키는 단계;
b) 화학식 VIa의 에스테르를 강염기의 존재 하에 실온에서 및 적합한 용매 중에서 비누화시켜 카르복실산 유도체를 형성시키고, 상기 유도체를 강산으로 처리하여 하기 화학식 VIIa의 카르복실산 유도체를 형성시키는 단계;
c) 화학식 VIIa의 카르복실산 유도체를 유기 염기 및 벤젠술포닐 할라이드의 존재 하에 및 비양성자성 용매 중에서 가열에 의해 고리화시켜 하기 화학식 VIIIa의 벤조푸란 유도체를 형성시키는 단계;
d) 화학식 VIIIa의 벤조푸란 유도체를 루이스 산의 존재 하에 및 비극성 용매 중에서 하기 화학식 IX의 아실 할라이드와 커플링시킨 다음, 이렇게 하여 형성된 반응 매체를 강산의 존재 하에 가수분해시켜 하기 화학식 Xa의 케톤을 형성시키는 단계;
e) 화학식 Xa의 케톤을 염화알루미늄의 존재 하에 및 비극성 용매 중에서 탈알킬화시켜 하기 화학식 XIa의 4-히드록시페닐 유도체를 형성시키는 단계; 및
f) 화학식 XIa의 4-히드록시페닐 유도체를 염기성제의 존재 하에 및 극성 용매 중에서의 가열에 의해 하기 화학식 XIIa의 알킬 할라이드와 반응시켜 화학식 IIa의 목적 화합물을 형성시키는 단계
에 따른 일련의 단계를 수행함으로써 수득될 수 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00014
상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 Va>
Figure pct00015
상기 식에서, R4 및 Hal은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 VIa>
Figure pct00016
상기 식에서, R3 및 R4는 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 VIIa>
Figure pct00017
상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 VIIIa>
Figure pct00018
상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 IX>
Figure pct00019
상기 식에서, R5 및 Hal은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 Xa>
Figure pct00020
상기 식에서, R3 및 R5는 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 XIa>
Figure pct00021
상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 XIIa>
Figure pct00022
상기 식에서, Hal은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
후속하는 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.
제조
A. N-(3-포르밀-4-히드록시페닐)아세트아미드 (화합물 IV: R3 = CH3)
25 g의 N-(4-히드록시페닐)아세트아미드(0.165 mol; 1 당량) 및 92.7 g의 트리플루오로아세트산(0.661 mol ; 4 당량)을 500 ml의 반응기에 넣었다. 상기 혼합물을 교반시키고, 그 후 92.7 g의 헥사메틸렌테트라민(0.661 mol, 4 당량)을 적가하였다. 이 반응은 발열반응이었다. 박층 크로마토그래피(용리제: 8/2 톨루엔/메탄올)로 반응 과정을 모니터하면서, 70℃의 온도를 18시간에 걸쳐 유지하였다. 반응 매체를 실온으로 가온시켰다. 이 반응 매체는 농축되게 되었는데, 이를 교반을 용이하게 하기 위해 200 ml 물을 첨가하여 희석시켰다. 그 후, 100 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 연속하여 교반시키고 정치시켜 상을 분리하였다. 300 ml의 물 및 200 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반시킨 후에, 정치시켜 상을 분리하였다. 수성 상을 먼저 제거한 다음, 유성 상을 제거하였다. 그 후, 유기 상을 총 150 ml의 물로 2회 세척하고, 상 분리 후에 새로운 유기 상 및 새로운 수성 상을 수거하였다. 그 후, 이 새로운 유기 상을 회전식 증발기(T = 45℃; 50 mmHg) 상에서 농축시켰다. 14 g의 목적 화합물을 오렌지-적색 용액으로부터 회수한 결정 형태로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6)
Figure pct00023
Figure pct00024
13C NMR (DMSO-d6)
Figure pct00025
B. 메틸 2-(2- 포르밀 -4-N- 아세트아미도페녹시 ) 헥사노에이트 (화합물 VI: R1 = n-C4H9; R3 = CH3; R4 = CH3)
5.1 g의 N-(3-포르밀-4-히드록시페닐)아세트아미드(화합물 IV)(0.028 mmol; 1 당량) 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드(2 부피)를 원추형 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반시켜 제1의 어두운 오렌지색 용액을 수득하였다.
탄산칼륨(0.6 당량) 및 8 ml의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 부피)를 50 ml 반응기에 넣었다. 혼합물을 50℃에서 교반시킨 다음, 상기 제1 용액을 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 연속하여 교반시켜 제2 용액을 수득하였다.
그 후, 6.5 g의 메틸 2-브로모헵타노에이트(화합물 V)(1.05 당량)를 5 ml N,N-디메틸포름아미드 중에서 제조하고, 이를 제2 용액에 첨가한 후에, 전체를 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 15 ml 디클로로메탄 및 15 ml 물에 용해시키고 교반시키고, 정치시켜 2개 상을 분리하였다. 상기 디클로로메탄 상을 물(3 × 10 ml)로 세척한 다음, 이 상을 회전식 증발기 상에서 농축시켜 9 g의 갈색 결정을 수득하였다. 이 결정을 20 ml 물 중에서 재슬러리화시킨 다음, 주걱으로 으깨어, 물에 현탁된 미세하게 분할된 결정을 회수하였다. 그 후, 혼합물을 여과하여 8.9 g의 젖은 결정을 얻고, 이를 25 ml의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시켰다. 5 ml의 메탄올을 첨가한 다음, 혼합물을 카본 블랙(0.1 g)의 존재 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 고온의 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 50%로 농축시켰다. 이에 의해 98%의 유기물 순도를 갖는 4 g의 침전물을 회수하였다. 여과액을 다시 농축시킨 다음 실온에서 교반시켜 새로운 침전물을 형성시켰는데, 이를 여과하고 건조시켰다. 따라서, 1.6 g의 목적 화합물을 회수하였다.
1H NMR(CDCl3)
Figure pct00026
Figure pct00027
13C NMR (CDCl3)
Figure pct00028
C. 2-(2- 포르밀 -4-N- 아세트아미도페녹시 ) 헥산산 (화합물 VII: R1 = n-C4H9; R3 = CH3)
3.5 g의 메틸 2-(2-포르밀-4-N-아세트아미도페녹시)헥사노에이트(화합물 VI)(0.0114 mol; 1 당량) 및 그 후 약 15 ml의 메틸 tert-부틸 에테르(약 3 부피)를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켜 이 에스테르의 현탁액을 형성시켰다. 그 후, 수산화나트륨 용액(0.57 g/5 ml 물)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 5 ml의 물을 첨가하고, 에스테르 화합물이 완전히 용해될 때까지 계속하여 교반하였다. 이렇게 하여 2개의 상이 회수되었는데, 하나는 메틸 tert-부틸 에테르이었고 나머지 하나는 카르복실산을 함유하는 수성 상이었다. 정치시켜 이러한 2개 상을 분리한 다음, 36% 염산 5 ml/5 ml 물을 수성 상(pH = 14)에 첨가하였다. 수성 상이 pH 1이 되게 하여 황색 침전물을 형성시켰는데, 그 후 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 침전물을 신터(sinter)를 통해 여과하여, 유기물 순도 99.7%의 3.1 g의 오렌지색-황색 덩어리를 형성시켰다. 이 덩어리를 20 ml의 아세톤에 용해시키고, 환류시킨 후에 여과시켜 고온의 1.7 g의 젖은 백색 화합물을 수득하고, 이를 건조시켜 1.5 g의 목적 화합물을 유기물 순도 99.7%를 갖는 백색 결정 형태로 수득하였다.
1NMR H (DMSO-d6)
Figure pct00029
Figure pct00030
13C NMR (DMSO-d6)
Figure pct00031
D. 2-n-부틸-5-N- 아세트아미도벤조푸란 (화합물 VIII: R1 = n-C4H9; R3 = CH3)
1 g의 벤젠술포닐 클로라이드 및 1 ml의 톨루엔을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반시키고, 1.3 g의 트리에틸아민(3.6 당량)을 도입시키고, 80℃에서 20분 동안 계속하여 교반시켰는데, 그 동안 반응 매체가 점점 더 어두워지게 되었다. 그 후, 3 ml 톨루엔 및 2 ml 메틸 tert-부틸 에테르 중의 2-(2-포르밀-4-N-아세트아미도페녹시)헥산산(화합물 VII)(0.00355 mol; 1 당량) 1 g의 용액을 도입하였다. 가스 크로마토그래피로 반응 속도를 모니터하면서, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 50℃로 냉각시키고, 4 ml의 물을 첨가하여 가수분해하였다. 정치시켜 톨루엔 상 및 수성 상을 분리하였다. 2 ml의 물 및 0.2 ml의 36% 염산을 이 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 다음, 정치시켜 2개 상을 분리하였다. 톨루엔 상을 2 ml의 물로 세척하고, 정치시켜 2개 상을 분리하였다. 유기 상을, 1.5 ml 물 중의 23% 수산화나트륨 0.9 g의 용액으로 세척하였다. 혼합물을 교반시키고, 톨루엔 상을 정치시켜 분리하고, 2 g의 10% 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 정치시켜 2개 상을 분리하고 톨루엔 상을 회전 증발기 상에서 농축시켜 1.1 g의 목적 화합물을 갈색 오일 형태로 회수하였다.
1H NMR (CDCl3)
Figure pct00032
Figure pct00033
13C NMR (CDCl3)
Figure pct00034
E. 2-n-부틸-3-(4- 메톡시벤조일 )-5-N- 아세트아미도벤조푸란 (화합물 X: R1 = n-C4H9; R3 = CH3; R5 = CH3)
10 g의 2-n-부틸-5-N-아세트아미도벤조푸란(화합물 VIII)(0.04 mol; 1 당량) 및 그 후 디클로로에탄 중의 29.4g의 4-메톡시벤조일 클로라이드(화합물 IX)(0.054 mol; 1.25 g 당량)의 용액을 250 ml의 반응기에 넣었다. 완전히 용해될 때까지 전체를 40℃에서 교반시킨 다음, 8.8 g의 염화철(0.054 mol; 1.25 당량)을 부분적으로 첨가하였다. 반응 과정을 모니터하면서 온도를 40℃에서 1시간 동안 유지하였다. 물 100 ml를 첨가하여 반응 매체를 가수분해시키고 50℃로 가열하였다. 그 후, 정치시켜 2개 상을 분리하고, 유기 상을 회수하고, 진공 하 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이렇게 하여 결정을 형성하는 오렌지색 오일 21 g을 수득하였다. 이 오일을 40 ml의 에틸 아세테이트(2 부피)에 용해시키고 둥근 바닥 플라스크 중에서 환류시켜, 결정을 용해시켰다. 반응 매체를 교반시키면서 실온으로 냉각시켜 침전물을 형성시키는데, 이를 10분 동안 얼음 조(5℃)와 접촉시켜 유지하였다. 반응 매체를 여과하고 담황색 결정을 회수하였다. 이들 결정을 50℃의 진공 오븐 중에서 건조시켜 10.1 g의 결정을 수득하였다. 상기 결정을 에틸 아세테이트(4 부피) 중에 용해시킨 다음, 완전히 용해될 때까지 전체를 환류시켰다. 반응 매체를 실온으로 냉각시킨 다음, 형성된 결정을 신터를 통해 여과하였다. 수득된 결정을 10 ml의 에틸 아세테이트로 헹구고 50℃의 오븐 중에서 건조시켜, 8.2 g의 목적 화합물을 제1 결정 수확물(유기물 순도: 99.7%) 형태로 및 동일한 화합물 1.3 g을 제2 결정 수확물(유기물 순도: 99.1%) 형태로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)
Figure pct00035
Figure pct00036
13C NMR (CDCl3)
Figure pct00037
F. 2-n-부틸-3-(4- 히드록시벤조일 )-5-N- 아세트아미도벤조푸란 (화합물 XI: R1 = n-C4H9; R3 = CH3)
5 g의 2-n-부틸-3-(4-메톡시벤조일)-5-N-아세트아미도벤조푸란(화합물 X)(0.0137 mol; 1 당량) 및 15 ml의 클로로벤젠(3 부피)을 250 ml 반응기에 넣었다. 메톡시 유도체가 부분적으로 용해될 때까지 혼합물을 60℃에서 교반시킨 다음 5.5 g의 염화알루미늄(0.0411 mol; 3 당량)을 한번에 첨가하였더니, 반응 매체에서 변화가 일어났다. 상기 메톡시 유도체를 용해시키고, 60℃의 온도를 4시간 동안 유지하였다. 그 후, 15 ml의 물(3 부피)을 교반과 함께 약 45℃ ± 5℃의 온도에서 첨가하여, 혼합물을 가수분해하였다. 그 후 반응 매체를 약 45℃의 온도에서 n-부탄올을 사용하여 추출하였다. 뜨거운 상태에서 정치시켜 2개 상을 분리하였다. 따라서 부탄올 상이 회수되었는데, 여기서 온도를 낮추면 나타나는 침전물이 확인되었다. 유기 상을 여과하였더니, 2 g의 백색 생성물이 회수되었다. 여과액을 진공 하에서 회전 증발기 상에서 농축시키고, 그 후 이렇게 하여 수득된 4 g의 오일 및 침전물을 에틸 아세테이트(2 부피)에 용해시켰다. 그 후, 상기 매체를 환류로 가열시켜 입자를 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 수득된 결정을 여과시키고, 이에 의해 1.3 g의 연황색 생성물이 회수되었다(유기물 순도: 97.9%). 수득된 여과액을 사용하여 에틸 아세테이트로부터 추가 결정화를 수행하여, 유기물 순도 96.6%인 0.8 g의 목적 화합물을 회수할 수 있었다.
1H NMR(DMSO-d6)
Figure pct00038
Figure pct00039
13C NMR (DMSO-d6)
Figure pct00040
G. 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n- 부틸아미노 ) 프로폭시 ] 벤조일 }-5-N- 아세트아미도벤조푸란 (화합물 II: R1 = n-C4H9; R3 = 3-(디-n-부틸아미노)프로필; R3 = CH3)
4 g의 2-n-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-5-N-아세트아미도벤조푸란(화합물 IX)(0.0114 mol; 1 당량), 2.1 g의 탄산칼륨(1.3 당량) 및 15 ml의 메틸 에틸 케톤을 3목 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 반응 매체를 교반시키고, 2.8 g의 1-클로로-3-(디-n-부틸아미노)프로판(화합물 XII)(0.0137 mol; 1.2 당량)을 80℃의 온도에서 첨가하고, 전체를 메틸 에틸 케톤의 환류 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 플라스크 근방에 형성된 백색 침전물을 회수한 다음, 이를 0.1 당량의 클로르아민을 추가로 첨가하여 다시 교반시켰다. 약 5시간 동안 계속하여 가열시킨 후에, 반응 매체를 진공 하 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 오일을 15 ml의 물 및 15 ml의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 정치시켜 2개 상을 분리하였다. 유기 상을 15 ml 물 중의 0.5 당량의 아세트 산으로 세척하였다. 혼합물을 교반시키고, 정치시켜 상을 분리하고, 유기 상을 15 ml의 물로 세척하였다. 이 유기 상을 농축시키고, 이에 의해 5.2 g의 목적 화합물을 백색 오일 형태로 회수하였다.
1H NMR(CDCl3)
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예
2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n- 부틸아미노 ) 프로폭시 ] 벤조일 }-5- 아미노벤조푸란 히드로클로라이드 (화합물 I: R1 = n-C4H9; R2 = 3-(디-n-부틸아미노)프로필)
1 당량의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-N-아세트아미도벤조푸란(화합물 II) 및 4 부피의 에탄올을 반응기에 넣었다. 그 후, 6 당량의 36% 염산을 첨가하고 반응 매체를 환류로 가열시켜 목적하는 염산염을 형성시켰다. 그 후, 반응 매체를 실온에서 탄산나트륨 수용액으로 세척하여 상기 염산염을 유리시키고(liberate) 수성 상으로 이동시켜 이로부터 추출을 실시하였다.
이러한 방식으로, 목적 화합물이 93%의 유기물 순도로 수득되었다.
화합물 II의 전환도: 100%
그 후, 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-아미노벤조푸란 히드로클로라이드의 드론다론 히드로클로라이드로의 전환을, 특허 EP 0 471 609에 기재된 바와 같이 실시하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 5-아미노벤조푸란 유도체 및 또한 그의 부가 염의 제조 방법이며,
    하기 화학식 II의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체를 강산으로 처리하여 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 형성시키고, 필요한 경우에 상기 염 자체를 염기성제(basic agent)로 처리하여 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태로 형성시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00043

    상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고, R2는 알킬 또는 디알킬아미노알킬 기를 나타낸다.
    <화학식 II>
    Figure pct00044

    상기 식에서, R1 및 R2는 상기된 바와 같은 의미를 가지며, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    ㆍR1이 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기를 나타내고,
    ㆍR2가 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기 또는 디알킬아미노알킬 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기가 C1-C8의 기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ㆍR1이 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고,
    ㆍR2가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기 또는 디알킬아미노알킬 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기가 C1-C4의 기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 5-N-아세트아미도벤조푸란 유도체를, 염기성제의 존재 하에 및 극성 용매 중에서 가열에 의해 하기 화학식 XI의 4-히드록시페닐 유도체 및 하기 화학식 XII의 알킬 할라이드를 반응시켜 목적 화합물을 형성시킴으로써 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 XI>
    Figure pct00045

    상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
    <화학식 XII>
    Figure pct00046

    상기 식에서, R2는 알킬 또는 디알킬아미노알킬 기를 나타내고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 XI의 4-히드록시페닐 유도체를, 염화알루미늄의 존재 하에 및 비극성 용매 중에서 하기 화학식 X의 케톤을 탈알킬화시켜 목적 화합물을 형성시킴으로써 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure pct00047

    상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고, R3 및 R5는 각각 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 X의 케톤을, 루이스 산의 존재 하에 및 비극성 용매 중에서 하기 화학식 VIII의 벤조푸란 유도체와 하기 화학식 IX의 아실 할라이드를 커플링시킨 다음, 이렇게 하여 형성된 반응 매체를 강산의 존재 하에 가수분해시켜 목적 화합물을 형성시킴으로써 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00048

    상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
    <화학식 IX>
    Figure pct00049

    상기 식에서, R5는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 VIII의 벤조푸란 유도체를, 유기 염기 및 벤젠술포닐 할라이드의 존재 하에 및 비양성자성 용매 중에서 가열에 의해 하기 화학식 VII의 카르복실산 유도체를 고리화시켜 목적 화합물을 형성시킴으로써 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure pct00050

    상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 VII의 카르복실산 유도체를, 강염기의 존재 하에 실온에서 및 적합한 용매 중에서 하기 화학식 VI의 에스테르를 비누화시켜 카르복실산 유도체의 염을 제공한 다음, 상기 염을 강산으로 처리하여 목적 화합물을 형성시킴으로써 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure pct00051

    상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고, R3 및 R4는 각각 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 VI의 에스테르를, 염기성제의 존재 하에 및 극성 용매 중에서 가열에 의해 하기 화학식 IV의 N-페닐알킬아미드 유도체와 하기 화학식 V의 에스테르를 반응시켜 목적 화합물을 형성시킴으로써 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00052

    상기 식에서, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
    <화학식 V>
    Figure pct00053

    상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고, R4는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
  10. 화학식
    Figure pct00054
    의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-메탄술폰아미도벤조푸란 또는 드론다론(dronedarone) 및 또한 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이며,
    a) 하기 화학식 IIa의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체를 강산으로 처리하여 하기 화학식 Ia의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]벤조일}-5-아미노벤조푸란의 산 부가 염을 형성시키고, 상기 염 자체를 염기성제로 처리하여 화학식 Ia의 상기 화합물을 유리 염기 형태로 생성시키는 단계, 및
    b) 이렇게 하여 수득된 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일}-5-아미노벤조푸란을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 드론다론 화합물을 유리 염기 형태로 형성시키고, 필요한 경우에 이를 산과 반응시켜 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 생성시킬 수 있는 단계
    를 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00055

    상기 식에서, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00056
  11. 제10항에 있어서, 화학식 IIa의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체를,
    a) 염기성제의 존재 하에 및 극성 용매 중에서 가열에 의해 하기 화학식 IV의 N-페닐알킬아미드 유도체를 하기 화학식 Va의 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 VIa의 에스테르를 형성시키는 단계;
    b) 화학식 VIa의 에스테르를 강염기의 존재 하에 실온에서 및 적합한 용매 중에서 비누화시켜 카르복실산 유도체의 염을 형성시키고, 상기 염을 강산으로 처리하여 하기 화학식 VIIa의 카르복실산 유도체를 형성시키는 단계;
    c) 화학식 VIIa의 카르복실산 유도체를 유기 염기 및 벤젠술포닐 할라이드의 존재 하에 및 비양성자성 용매 중에서 가열에 의해 고리화시켜 하기 화학식 VIIIa의 벤조푸란 유도체를 형성시키는 단계;
    d) 화학식 VIIIa의 벤조푸란 유도체를 루이스 산의 존재 하에 및 비극성 용매 중에서 하기 화학식 IX의 아실 할라이드와 커플링시킨 다음, 이렇게 하여 형성된 반응 매체를 강산의 존재 하에 가수분해시켜 하기 화학식 Xa의 케톤을 형성시키는 단계;
    e) 화학식 Xa의 케톤을 염화알루미늄의 존재 하에 및 비극성 용매 중에서 탈알킬화시켜 하기 화학식 XIa의 4-히드록시페닐 유도체를 형성시키는 단계; 및
    f) 화학식 XIa의 4-히드록시페닐 유도체를 염기성제의 존재 하에 및 극성 용매 중에서의 가열에 의해 하기 화학식 XIIa의 알킬 할라이드와 반응시켜 화학식 IIa의 목적 화합물을 형성시키는 단계
    에 따른 일련의 단계들을 수행함으로써 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00057

    상기 식에서, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
    <화학식 Va>
    Figure pct00058

    상기 식에서, R4는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
    <화학식 VIa>
    Figure pct00059

    상기 식에서, R3 및 R4는 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 VIIa>
    Figure pct00060

    상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 VIIIa>
    Figure pct00061

    상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 IX>
    Figure pct00062

    상기 식에서, R5는 C1-C4 알킬 기를 나타내고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
    <화학식 Xa>
    Figure pct00063

    상기 식에서, R3 및 R5는 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 XIa>
    Figure pct00064

    상기 식에서, R3은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 XIIa>
    Figure pct00065

    상기 식에서, Hal은 상기된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R3, R4 및 R5가 각각 메틸을 나타내고, Hal이 염소 또는 브로민을 나타내는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 하기 화학식 XIII의 N-페닐알킬아미드 유도체이며, 단 R3 = Me, Et 및 이소프로필, 및 Y = H인 화합물은 제외된 화학식 XIII의 N-페닐알킬아미드 유도체.
    <화학식 XIII>
    Figure pct00066

    상기 식에서, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, Y는 수소, 또는 하기 화학식 XIV의 기를 나타낸다.
    <화학식 XIV>
    Figure pct00067

    상기 식에서, R1' 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, R3이 메틸을 나타내고, Y가 기 XIV를 나타내고, 여기서 R1'가 n-부틸을 나타내고, R6이 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 N-페닐알킬아미드 유도체.
  15. 제13항에 있어서, R3이 메틸을 나타내고, Y가 기 XIV를 나타내고, 여기서 R1'가 n-부틸을 나타내고, R6이 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 N-페닐알킬아미드 유도체.
  16. 하기 화학식 XV의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체이며, 단 R3 = Me, Z = H 및 R1' = H, Me, Et 및 n-부틸인 화합물은 제외된 화학식 XV의 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체.
    <화학식 XV>
    Figure pct00068

    상기 식에서, R1'는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, Z는 수소, 또는 하기 화학식 XVI의 기를 나타낸다.
    <화학식 XVI>
    Figure pct00069

    상기 식에서, R2'는 수소, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기 또는 디알킬아미노알킬 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기는 C1-C4의 기이다.
  17. 제16항에 있어서, R1'가 n-부틸을 나타내고, R3이 메틸을 나타내고, Z가 기 XVI를 나타내고, 여기서 R2'가 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체.
  18. 제16항에 있어서, R1'가 n-부틸을 나타내고, R3이 메틸을 나타내고, Z가 기 XVI를 나타내고, 여기서 R2'가 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체.
  19. 제16항에 있어서, R1'가 n-부틸을 나타내고, R3이 메틸을 나타내고, Z가 기 XVI를 나타내고, 여기서 R2'가 3-(디-n-부틸아미노)프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 5-N-알킬아미도벤조푸란 유도체.
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