JP2009024007A - 2−ブチル−3−(4−[3−(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)−5−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】a)1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパンとC1-C4アルキル-p-ヒドロキシベンゾエートとを塩基剤の存在下に反応させて、C1-C4アルキル-4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエートを生成させ、b)このようにして得られるエステルを水酸化アルカリ金属の存在下にけん化し、次いで塩酸を用いてこのようにして形成される塩を処理して4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸塩酸塩を形成させ、c)塩素化剤を用いてこのようにして得られる塩酸塩を処理して所望の化合物を生成させることからなる、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド塩酸塩の製造方法。
【選択図】なし
Description
より具体的には、本発明の主題は、式:
後者はそれ自体、とりわけ(アミノアルコキシベンゾイル)ベンゾフラン誘導体、とりわけ通常ドロネダロンと呼ばれている2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-(メタンスルホンアミド)ベンゾフラン、およびその医薬的に許容される塩の最終合成用の種々の物質の製造における中間体として、広く用いられる。
上記のヨーロッパ特許第0471609号は、アミノアルコキシベンゾイル鎖の、ベンゾフランまたはベンゾ[b]チオフェン誘導体への結合による3-[4-(アミノアルコキシ)ベンゾイル]ベンゾフランまたは-ベンゾ[b]チオフェン誘導体の製造方法も報告しており、その方法に従えば、先ず、パラ位にメチル基で保護された酸素を含むベンゾイル基を、当該ベンゾフランまたはベンゾ[b]チオフェン誘導体に付加させ、脱保護を実施してヒドロキシ官能基を再生させ、最後に所望のアミノアルキル鎖を導入する。
a) フリーデル-クラフト反応の条件に従って、四塩化スズの存在下における、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランとアニソイルクロライドとの反応、および2-ブチル-3-(4-メトキシベンゾイル)-5-ニトロベンゾフランを形成させるための加水分解、
b) 2.25モル当量の塩化アルミニウムの存在下における、このようにして得られた化合物の脱メチル化、および2-ブチル-3-(4-ヒドロキシベンゾイル)-5-ニトロベンゾフランを形成させるための加水分解、
c) 所望の化合物Aを生じさせるための、炭酸カリウムの存在下における、このようにして得られる化合物と、1-クロロ-3-(ジブチルアミノ)プロパンとの縮合。
最後に、所望の化合物は、この3工程の方法に従って、最大収率たった60%で2-ブチル-5-ニトロベンゾフランから製造される。
ヒドロキシ官能基の保護の工程を経ずに、アミノアルコキシベンゾイル鎖をベンゾ[b]チオフェン誘導体に結合させるための、より収束した方法がJ. Med. Chem. 1984、27、1057-1066に報告されている。しかしながら、この方法は、(9モル当量のオーダーであるので)とりわけ大量の塩化アルミニウムの使用を1064頁に、いまだに規定している。
・ 9モル当量の塩化アルミニウムの存在下において、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩を用いることによる有機相中での2-ブチル-5-ニトロベンゾフランの処理、
・ 加水分解、化合物A 塩酸塩の回収、および所望の化合物Aを形成させるための水酸化ナトリウムでの処理。
その上、本発明によりこの塩酸塩は、いとも簡単に化合物Aの製造に用いることができ、95%より高収率で得ることができる。
フリーデル-クラフト反応の条件に従って行なわれる反応は、通常、室温で、そしてハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素、好ましくは脂肪族、脂環式または芳香族タイプから選択される一以上の溶媒からなる有機相中で行われる。一般に、ハロゲン化炭化水素、好ましくは、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンのような脂肪族、脂環式または芳香族タイプの塩素化炭化水素の使用が挙げられる。
このクロライド 塩酸塩は、化合物A 塩酸塩の製造に含まれるその他の化合物と同様に新規物質である。
のベンゾイル誘導体およびそれらの塩酸塩に関する。
・ 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩、
・ 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩、
・ メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート
が挙げられる。
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩およびその他の式(2)の化合物は、以下の工程の連続により製造され得る:
a) 1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパンをC1-C4アルキルp-ヒドロキシベンゾエート、例えばメチル p-ヒドロキシベンゾエートと、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムのような塩基剤の存在下に反応させ、式(2)のC1-C4アルキル4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート、例えばメチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエートを生成させ、
b) このようにして得られるエステルを、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下にけん化し、次いでこのようにして形成される塩を、塩酸を用いて処理して、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩を生じさせ、
c) 次いで、このようにして形成される塩酸塩を、塩素化剤、例えば塩化チオニルを用いて処理して、所望の化合物を生成させる。
したがって、本発明のもう一つの主題は、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム、炭酸アルカリ金属または炭酸水素アルカリ金属のような塩基剤を用いてその塩酸塩を処理し、所望の化合物を生成させることよる化合物Aの製造に関する。好ましくは炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ金属の使用が挙げられる。
したがって、本発明の代替の形態によれば、化合物Aは、ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランと4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての最大3モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、混合物を加水分解して中間体としての化合物A 塩酸塩を生成させ、単離しないでその生成物を有機相中に回収し、それを塩基剤を用いて処理して、所望の化合物Aを提供することによる方法により製造される。
上記のように、化合物A 塩酸塩は、ドロネダロンおよびその医薬的に許容される塩の製造において用いることができる。
したがって、本発明は、ドロネダロンおよびその医薬的に許容される塩の最終合成における、中間体としての化合物A 塩酸塩にも関する。
a) ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランと4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての最大3モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、混合物を単離せずに加水分解して中間体としての化合物A 塩酸塩を生成させ、その生成物を有機相中に回収し、それを塩基剤を用いて処理して、化合物Aを得、
b) 得られる化合物Aを、酸化白金のような適当な触媒の存在下に水素添加して、5-アミノ-2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルベンゾフランを得、
上記の工程 (c)および(d)は、上記のヨーロッパ特許第0471609号に開示されている公知の工程である。
これらの実施例において用いられている略語は、以下に記載の意味を有する:
NMR: 核磁気共鳴
HPLC: 高圧液体クロマトグラフィー
A. 1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパン
20% アンモニア水288.4 g (3.392 mol)を1 L反応器に加え、次いで1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパン 塩酸塩(力価検定66.5%) 618 g (1.696 mol)を、室温(22 ± 2℃)で10分間にわたり加える。混合物を室温で45分間撹拌し、沈降による分離のために30分間放置する。下部の水相(pH = 11)を除去し、有機相を室温で、脱イオン水300 mlで洗浄する。30分間撹拌し、30分間沈降により分離させ、下部の水相(pH = 9)を除去する。
この方法で、所望の化合物346.3 gを回収する。
収率: 99.4%。
メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート
メチル p-ヒドロキシベンゾエート200 g (1.3 mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド1.6 Lを2 L丸底フラスコに加える。混合物を撹拌し、そこへ炭酸カリウム232 g (1.66 mol)を加える。混合物を100℃に加熱し、次いで上記の工程A.で調製した1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパンを10分間にわたり加える。反応媒体を100 ± 2℃で1時間維持し、次いで25℃に冷却する。無機塩をろ別し、N,N-ジメチルホルムアミド50 mlで2回すすぎ、ろ液をロータリーエバポレーターで85℃の温度および5 mmHgの圧力に至るまで濃縮する。
この方法で、所望の物質472.7 gを透明な黄色油状の形態で得る。
所望の化合物: 99.7%
メチル p-ヒドロキシベンゾエート: 0.1%
NMR スペクトル(300 MHz)
溶媒: CDCl3
濃度: 40 mg/ml
分析温度: 300K
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩
メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート436.3 gおよびメタノール1.092 Lを2 L丸底フラスコに加える。混合物を撹拌し、20% 水酸化ナトリウム360 g (1.8 mol)を約5分間にわたり加える。
混合物を約30分間にわたり65℃に加熱し、この温度で2時間保持する。反応媒体を30℃に冷却し、ロータリーエバポレーター(浴温: 30℃、圧力30 mmHg)で濃縮し、残渣937 gを得、脱イオン水2.8 Lの添加により希釈する。溶液を10 ± 2℃に冷却し、次いで20℃を超えないように、36% 塩酸260 ml (約3 mol)を加える。
pHが1より低いことを確認し、次いでその懸濁液を10 ± 2℃に冷却する。この温度を30分間保持し、形成された結晶をろ取し、ケーキを脱イオン水200 mlで2回洗浄する。そのケーキを引き続き換気したオーブン中、50℃で恒量(24時間)まで乾燥する。
この方法で、所望の化合物416.2 gを粉末の形態で得る。
収率: 100%。
所望の化合物: 99.5%
メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート: 0.1%
NMRスペクトル(300 MHz)
溶媒: CDCl3
濃度: 40 mg/ml
分析温度: 300K
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩63.3 g (0.184 mol)、クロロベンゼン300 mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド2滴を丸底フラスコに加える。塩化チオニル43.8 g (0.368 mol)を約45分間にわたり加え、その間混合物を不活性雰囲気下に保持する。混合物を85 ± 1℃で1時間保持し、次いでクロロベンゼンおよび塩化チオニルの混合物約115 gを徐々に真空度を上げながら留去する。
この方法で、所望の化合物を、淡黄色の粉末で塊の形態で得る。
溶媒: CDCl3
濃度: 40 mg/ml
分析温度: 300K
2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-ニトロベンゾフラン 塩酸塩
先の実施例3で得られた4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩を丸底フラスコに加え、次いで2-ブチル-5-ニトロベンゾフラン35.1 g (0.160 mol)を加える。媒体を0〜3℃の間に冷却し、次いで氷/メタノール浴で冷却している間に、塩化鉄66.9 g (0.4 mol)を加える。温度を、20〜22℃で1時間30分間維持し、次いで媒体を20〜25℃の間に維持している間に、脱塩水400 mlの添加により媒体を加水分解する。混合物を30分間沈降により分離させ、上部の水相を除去する。引き続き有機相を脱イオン水300 mlを用いて5回洗浄する。
この方法で、所望の化合物を油状の形態で得る。
収率: 約98%。
2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-5-ニトロベンゾフラン
4-[3-ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩126.6 g (0.368 mol)、クロロベンゼン600 mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド3滴を1 L丸底フラスコに加える。混合物を不活性雰囲気下に維持している間に、塩化チオニル87.6 g (0.736 mol)を約45分間にわたり加える。混合物を85 ± 1℃で1時間維持し、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩を形成させ、次いでクロロベンゼンおよび塩化チオニルの混合物225 gを徐々に真空度を上げながら留去する。反応媒体を室温(20〜22℃)に冷却し、次いで2-ブチル-5-ニトロベンゾフラン70.2 g (0.320 mol)を加える。媒体を0〜3℃の間に冷却し、次いで氷/メタノール浴での冷却を継続する間に、塩化鉄133.8 g (0.8 mol)を加える。
このように形成された2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-ニトロベンゾフラン 塩酸塩を含む有機相を、引き続き脱イオン水600 mlを用いて5回洗浄する。それを、炭酸水素ナトリウム50 g(0.595 mol)を含む脱イオン水600 mlで6回洗浄して、所望の化合物を遊離させる。クロロベンゼンをロータリーエバポレーター(浴温: 35℃、圧力: 10 mmHg)で除く。
この方法で、所望の化合物192 gを得る。
収率: 約95%。
所望の化合物: 98.3%
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸: 0.9%
分析: 80〜82%
ドロネダロン 塩酸塩
A. 5-アミノ-2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)ベンゾフラン
水素3.4大気圧(3.44 ( 105 Pa)の圧力下の水素添加装置中、実施例5に記載のように調製された2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-ニトロベンゾフラン20.4 g(0.04 mol)、エタノール200 mlおよび酸化白金0.6 gで形成された媒体を撹拌する。圧力が2.7気圧(2.73 ( 105 Pa)に達したときに、反応を停止する。約20分間を要する。
この方法で、5-アミノ-2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルベンゾフランを得る。
収率: 98.4%。
純度 (HPLC): 95.28%。
メタンスルホニルクロライド17.6 g(0.154 mol)のジクロロエタン(375 ml)溶液を、先の段落A.で得られた化合物68.3 g(0.15 mol)およびトリエチルアミン23.6 g (0.23 mol)のジクロロエタン(750 ml)溶液に滴下する。混合物を20時間撹拌し、水500 mlに注ぐ。混合物を沈降により分離し、有機相を水洗し、蒸発乾固する。このようにして得られる粗生成物(79.5 g; 粗収率: 100%)を溶出シリカカラムクロマトグラフィー(溶出剤: エチル アセテート)により精製する。
この方法で、精製したドロネダロン48 gを回収する。
収率: 61.6%。
このようにして得られる物質のヘキサンでの処理は、結晶状態にある画分44 g
(HPLCによる純度: 96.1%)および結晶状態にある画分4 g (HPLCによる純度: 99%)を生じる。
収率: 65.3%。
ドロネダロン2 gを無水エチル アセテート40 mlに溶解する。塩酸のエーテル溶液を、撹拌しながらpH 3に達するまで加える。数分後、塩酸塩が析出しだす。0.75時間後にそれをろ取し、白色物質2.03 gを得る。
この方法で、ドロネダロン塩酸塩を回収する。
M.p.: 143℃ (アセトン)
Claims (5)
- a) 1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパンとC1-C4アルキルp-ヒドロキシベンゾエートとを塩基剤の存在下に反応させて、C1-C4アルキル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエートを生成させ、
b) このようにして得られるエステルを水酸化アルカリ金属の存在下にけん化し、次いで塩酸を用いてこのようにして形成される塩を処理して4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩を形成させ、
c) 塩素化剤を用いてこのようにして得られる塩酸塩を処理して所望の化合物を生成させる
ことからなる、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩の製造方法。 - C1-C4 アルキルp-ヒドロキシベンゾエートがメチル p-ヒドロキシベンゾエートである、請求項1に記載の方法。
- 前記塩酸塩が、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩である請求項3に記載の塩酸塩。
- 前記ベンゾイル誘導体が、メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]-ベンゾエートである請求項3に記載の誘導体。
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