JPH072733A - 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH072733A JPH072733A JP14443593A JP14443593A JPH072733A JP H072733 A JPH072733 A JP H072733A JP 14443593 A JP14443593 A JP 14443593A JP 14443593 A JP14443593 A JP 14443593A JP H072733 A JPH072733 A JP H072733A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬中間体として有用な安息香酸およびニコ
チン酸誘導体を大量に製造するための簡便な製造方法を
提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるフタライド誘導体と一般式（I
I）で表されるフェノール誘導体とを、塩基の存在下、
開環縮合させることを特徴とする、一般式（III）で表
される安息香酸およびニコチン酸誘導体またはそれらの
塩の製造方法。
チン酸誘導体を大量に製造するための簡便な製造方法を
提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるフタライド誘導体と一般式（I
I）で表されるフェノール誘導体とを、塩基の存在下、
開環縮合させることを特徴とする、一般式（III）で表
される安息香酸およびニコチン酸誘導体またはそれらの
塩の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗アレルギー作用、抗
不整脈作用、抗高脂血症活性、トロンボキサンＡ2 受容
体アンタゴニスト活性等の多用な薬理作用を有するジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の合成中間体
として有用な安息香酸およびニコチン酸誘導体の工業的
製造方法に関する。
不整脈作用、抗高脂血症活性、トロンボキサンＡ2 受容
体アンタゴニスト活性等の多用な薬理作用を有するジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の合成中間体
として有用な安息香酸およびニコチン酸誘導体の工業的
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】フタライド誘導体とフェノール誘導体の
アルカリ金属塩との開環縮合により安息香酸誘導体を得
る方法が知られている〔特開昭６３−１０７８４号公
報、J. Med. Chem.(ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー), 19, 941(1976)〕。また、ハロゲン化
ベンジル誘導体とフェノール誘導体との縮合反応により
安息香酸誘導体を得る方法も知られている〔特開昭５８
−２１６７９号公報、J. Med. Chem.(ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー), 20, 1499(1977)〕。
アルカリ金属塩との開環縮合により安息香酸誘導体を得
る方法が知られている〔特開昭６３−１０７８４号公
報、J. Med. Chem.(ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー), 19, 941(1976)〕。また、ハロゲン化
ベンジル誘導体とフェノール誘導体との縮合反応により
安息香酸誘導体を得る方法も知られている〔特開昭５８
−２１６７９号公報、J. Med. Chem.(ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー), 20, 1499(1977)〕。
【０００３】しかしながら、ハロゲン化ベンジル誘導体
を出発物質とする方法は、該物質が不安定であり、催涙
性も有する事から、取り扱いが困難である。また、フタ
ライドを出発物質とする開環縮合反応は、塩基の存在
下、加熱により行われるが、この場合、フェノール誘導
体をアルカリ金属塩として用いているため、塩取得工程
および縮合工程の２工程を要する。さらに、該反応は可
逆反応であり、溶媒中で行うと逆反応が優先し、見かけ
上反応は進行しないため、無溶媒中で行う必要がある。
加熱によりフタライドを溶融することで反応を完結させ
る事ができるが、反応の進行にともないフタライドが減
少していくと反応系が固化し、この固化を防ぐために過
剰のフタライドを用いねばならず、大量合成時において
は、経済性および単離の困難さから大きな問題を有して
いる。
を出発物質とする方法は、該物質が不安定であり、催涙
性も有する事から、取り扱いが困難である。また、フタ
ライドを出発物質とする開環縮合反応は、塩基の存在
下、加熱により行われるが、この場合、フェノール誘導
体をアルカリ金属塩として用いているため、塩取得工程
および縮合工程の２工程を要する。さらに、該反応は可
逆反応であり、溶媒中で行うと逆反応が優先し、見かけ
上反応は進行しないため、無溶媒中で行う必要がある。
加熱によりフタライドを溶融することで反応を完結させ
る事ができるが、反応の進行にともないフタライドが減
少していくと反応系が固化し、この固化を防ぐために過
剰のフタライドを用いねばならず、大量合成時において
は、経済性および単離の困難さから大きな問題を有して
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
中間体として有用な安息香酸およびニコチン酸誘導体を
大量に製造するための簡便な製造方法を提供することに
ある。
中間体として有用な安息香酸およびニコチン酸誘導体を
大量に製造するための簡便な製造方法を提供することに
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化４】
【０００７】（式中、ＸはＣＨまたはＮを表し、Ｒ1 は
水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級
アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
またはヒドロキシメチルを表す）で表されるフタライド
誘導体［以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合
物についても同様である］と一般式（II）
水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級
アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
またはヒドロキシメチルを表す）で表されるフタライド
誘導体［以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合
物についても同様である］と一般式（II）
【０００８】
【化５】
【０００９】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一また
は異なって水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低
級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ
ル、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロ
キシメチルまたは−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ2 Ｒ5 （式中、
Ｒ5 は水素または低級アルキルを表し、ｎは１〜５の整
数を表す）を表す〕で表されるフェノール誘導体とを、
塩基の存在下、開環縮合させることを特徴とする、一般
式（III ）
は異なって水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低
級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ
ル、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロ
キシメチルまたは−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ2 Ｒ5 （式中、
Ｒ5 は水素または低級アルキルを表し、ｎは１〜５の整
数を表す）を表す〕で表されるフェノール誘導体とを、
塩基の存在下、開環縮合させることを特徴とする、一般
式（III ）
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、ＸおよびＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および
Ｒ4 は前記と同義である）で表される安息香酸およびニ
コチン酸誘導体またはそれらの塩の製造方法に関する。
式（Ｉ）、式（II）および式（III ）の各基の定義にお
いて、低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級アルキ
ル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルのアルキル部分としては、直鎖または分岐状の炭素
数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル等があげられる。ハロゲンおよびハロゲン化低
級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシのハロゲンとし
ては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられ
る。
Ｒ4 は前記と同義である）で表される安息香酸およびニ
コチン酸誘導体またはそれらの塩の製造方法に関する。
式（Ｉ）、式（II）および式（III ）の各基の定義にお
いて、低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級アルキ
ル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルのアルキル部分としては、直鎖または分岐状の炭素
数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル等があげられる。ハロゲンおよびハロゲン化低
級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシのハロゲンとし
ては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられ
る。
【００１２】化合物（III ）の塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカル金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、ピペリジ
ン、モルホリン等の有機アミン付加塩等があげられる。
以下に、本発明について詳細に説明する。
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカル金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、ピペリジ
ン、モルホリン等の有機アミン付加塩等があげられる。
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００１３】原料化合物（Ｉ）は、市販品であるか、例
えば参考例に記載の方法あるいはそれに準じて得ること
ができる。化合物（III ）は、化合物（II）、０．５〜
５０当量、好ましくは０．５〜２．０当量の化合物
（Ｉ）および少量の溶媒からなる混合物に、高温下、１
〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基を添加し、８
０℃〜用いる溶媒の沸点で、好ましくは１１０〜１５０
℃で反応させることによって、反応系の固化を回避し、
かつ、化合物（II）の塩取得工程を回避し一段階で得る
ことができる。
えば参考例に記載の方法あるいはそれに準じて得ること
ができる。化合物（III ）は、化合物（II）、０．５〜
５０当量、好ましくは０．５〜２．０当量の化合物
（Ｉ）および少量の溶媒からなる混合物に、高温下、１
〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基を添加し、８
０℃〜用いる溶媒の沸点で、好ましくは１１０〜１５０
℃で反応させることによって、反応系の固化を回避し、
かつ、化合物（II）の塩取得工程を回避し一段階で得る
ことができる。
【００１４】溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジグライ
ム、メチルセロソルブ、ニトロベンゼン、キシレン、ヘ
キサメチルホスホロトリアミド等があげられ、化合物
（Ｉ）に対して０．０１〜１００倍量（ｖ／ｗｔ）、好
ましくは０．０５〜１０倍量、より好ましくは、０．１
〜２倍量用いられる。塩基としては、ナトリウムメトキ
シド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の低級アルコ
ール溶液が用いられる。この場合、反応温度はアルコー
ルの沸点以上であるので、滴下と同時にアルコールは揮
発する。このアルコールを系外に排出することで反応系
の希釈による逆反応の進行を防ぐことができ、化合物
（III ）を得ることができる。反応は、０．５〜５０時
間で、通常は３〜２０時間で終了する。反応終了後、９
０〜１００℃で水を添加し、冷却、溶解を同時に行うこ
とにより、速やかに単離工程に移行できる。
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジグライ
ム、メチルセロソルブ、ニトロベンゼン、キシレン、ヘ
キサメチルホスホロトリアミド等があげられ、化合物
（Ｉ）に対して０．０１〜１００倍量（ｖ／ｗｔ）、好
ましくは０．０５〜１０倍量、より好ましくは、０．１
〜２倍量用いられる。塩基としては、ナトリウムメトキ
シド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の低級アルコ
ール溶液が用いられる。この場合、反応温度はアルコー
ルの沸点以上であるので、滴下と同時にアルコールは揮
発する。このアルコールを系外に排出することで反応系
の希釈による逆反応の進行を防ぐことができ、化合物
（III ）を得ることができる。反応は、０．５〜５０時
間で、通常は３〜２０時間で終了する。反応終了後、９
０〜１００℃で水を添加し、冷却、溶解を同時に行うこ
とにより、速やかに単離工程に移行できる。
【００１５】上記製造方法における化合物（III ）は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離、精製することができる。化合物
（III ）の塩を取得したい時、化合物（III ）が塩の形
で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、
遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解も
しくは懸濁させ、塩基を加える方法により塩を形成させ
ればよい。
有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離、精製することができる。化合物
（III ）の塩を取得したい時、化合物（III ）が塩の形
で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、
遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解も
しくは懸濁させ、塩基を加える方法により塩を形成させ
ればよい。
【００１６】このようにして得られる化合物（III ）お
よびその塩から、例えば特開昭６３−１０７８４号公報
記載の方法またはそれに準じて、抗アレルギー活性およ
び抗炎症活性を有するジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン誘導体を合成することができる。以下に、本発明
の実施例および参考例を示す。
よびその塩から、例えば特開昭６３−１０７８４号公報
記載の方法またはそれに準じて、抗アレルギー活性およ
び抗炎症活性を有するジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン誘導体を合成することができる。以下に、本発明
の実施例および参考例を示す。
【００１７】
実施例１：２−（４−カルボキシメチルフェノキシ）メ
チル安息香酸（化合物１） フタライド２６４．５ｇ、４−ヒドロキシフェニル酢酸
２５０ｇおよびジメチルホルムアミド２５０ｇの混合物
を１３０℃に加熱した。これに、２８％ナトリウムメト
キシドのメタノール溶液６６０ｇを、内温を１００℃以
上に保ちながら滴下した。滴下と同時に、蒸散したメタ
ノールを系外に排出した。滴下終了後、さらに、１３０
℃で６時間攪拌した。反応終了後、９５℃まで冷却し、
水３４００ｍｌを加えた。室温まで冷却後、濃塩酸でｐ
Ｈを１．２とし、次いで、結晶化させることにより目的
物４４８ｇを得た（収率９５．２％）。
チル安息香酸（化合物１） フタライド２６４．５ｇ、４−ヒドロキシフェニル酢酸
２５０ｇおよびジメチルホルムアミド２５０ｇの混合物
を１３０℃に加熱した。これに、２８％ナトリウムメト
キシドのメタノール溶液６６０ｇを、内温を１００℃以
上に保ちながら滴下した。滴下と同時に、蒸散したメタ
ノールを系外に排出した。滴下終了後、さらに、１３０
℃で６時間攪拌した。反応終了後、９５℃まで冷却し、
水３４００ｍｌを加えた。室温まで冷却後、濃塩酸でｐ
Ｈを１．２とし、次いで、結晶化させることにより目的
物４４８ｇを得た（収率９５．２％）。
【００１８】1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 12.68(br, 2
H), 7.93(dd, 1H, J=7.6, 1.0Hz), 7.61(m, 2H), 7.43
(dt, 1H, J=7.5, 1.4Hz), 7.17(d, 2H, J=8.7Hz), 6.91
(d, 2H, J=8.7Hz), 5.43(s, 2H), 3.49(s, 2H).
H), 7.93(dd, 1H, J=7.6, 1.0Hz), 7.61(m, 2H), 7.43
(dt, 1H, J=7.5, 1.4Hz), 7.17(d, 2H, J=8.7Hz), 6.91
(d, 2H, J=8.7Hz), 5.43(s, 2H), 3.49(s, 2H).
【００１９】実施例２：２−（４−メトキシカルボニル
フェノキシ）メチル安息香酸（化合物２） フタライド８６．３ｇ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
６５．０ｇおよびジメチルホルムアミド２０ｇの混合物
を１３０℃に加熱した。これに、２８％ナトリウムメト
キシドのメタノール溶液８２．０ｇを、内温を１００℃
以上に保ちながら滴下した。滴下と同時に、蒸散したメ
タノールを系外に排出した。滴下終了後、さらに、１３
０℃で６時間攪拌した。反応終了後、ジメチルホルムア
ミド６６ｇを加え１００℃まで冷却し、水１０００ｍｌ
を加えた。室温まで冷却後、酢酸エチル５００ｍｌで洗
浄し、水層にイソプロパノール３２０ｍｌを加えた。濃
塩酸でｐＨを２とし、次いで、結晶化させることにより
目的物６３．５ｇを得た（収率５２．３％）。
フェノキシ）メチル安息香酸（化合物２） フタライド８６．３ｇ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
６５．０ｇおよびジメチルホルムアミド２０ｇの混合物
を１３０℃に加熱した。これに、２８％ナトリウムメト
キシドのメタノール溶液８２．０ｇを、内温を１００℃
以上に保ちながら滴下した。滴下と同時に、蒸散したメ
タノールを系外に排出した。滴下終了後、さらに、１３
０℃で６時間攪拌した。反応終了後、ジメチルホルムア
ミド６６ｇを加え１００℃まで冷却し、水１０００ｍｌ
を加えた。室温まで冷却後、酢酸エチル５００ｍｌで洗
浄し、水層にイソプロパノール３２０ｍｌを加えた。濃
塩酸でｐＨを２とし、次いで、結晶化させることにより
目的物６３．５ｇを得た（収率５２．３％）。
【００２０】1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 13.10(br, 1
H), 7.93(m, 3H), 7.61(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.07(d,
2H, J=8.8Hz), 5.53(s, 2H), 3.80(s, 3H).
H), 7.93(m, 3H), 7.61(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.07(d,
2H, J=8.8Hz), 5.53(s, 2H), 3.80(s, 3H).
【００２１】実施例３：２−（４−ブロモフェノキシ）
メチル安息香酸（化合物３） フタライド９５．０ｇ、４−ブロモフェノール８２．０
ｇおよびジメチルホルムアミド１７ｇの混合物を１３０
℃に加熱した。これに、２８％ナトリウムメチラートの
メタノール溶液９１．０ｇを、内温を１００℃以上に保
ちながら滴下した。滴下と同時に、蒸散したメタノール
を系外に排出した。滴下終了後、さらに、１３０℃で４
時間攪拌した。反応終了後、９０℃まで冷却し、水８０
０ｍｌを加えた。３０℃まで冷却後、クロロホルム１５
０ｍｌで洗浄し、水層にイソプロパノール２８０ｍｌを
加えた。濃塩酸でｐＨを２とし、次いで、結晶化させる
ことにより目的物１２３．０ｇを得た（収率８５．０
％）。
メチル安息香酸（化合物３） フタライド９５．０ｇ、４−ブロモフェノール８２．０
ｇおよびジメチルホルムアミド１７ｇの混合物を１３０
℃に加熱した。これに、２８％ナトリウムメチラートの
メタノール溶液９１．０ｇを、内温を１００℃以上に保
ちながら滴下した。滴下と同時に、蒸散したメタノール
を系外に排出した。滴下終了後、さらに、１３０℃で４
時間攪拌した。反応終了後、９０℃まで冷却し、水８０
０ｍｌを加えた。３０℃まで冷却後、クロロホルム１５
０ｍｌで洗浄し、水層にイソプロパノール２８０ｍｌを
加えた。濃塩酸でｐＨを２とし、次いで、結晶化させる
ことにより目的物１２３．０ｇを得た（収率８５．０
％）。
【００２２】1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 13.18(br, 1
H), 7.99(d, 1H, J=7.7Hz), 7.61-7.69(m, 2H), 7.48-
7.55(m, 3H), 7.01(d, 2H, J=8.9Hz), 5.50(s, 2H)
H), 7.99(d, 1H, J=7.7Hz), 7.61-7.69(m, 2H), 7.48-
7.55(m, 3H), 7.01(d, 2H, J=8.9Hz), 5.50(s, 2H)
【００２３】実施例４：２−フェノキシメチルニコチン
酸（化合物４） ４−アザフタライド８４．０ｇ、フェノール７０．０ｇ
およびジメチルホルムアミド２５ｇの混合物を１３０℃
に加熱した。これに、２８％ナトリウムメチラートのメ
タノール溶液２４０ｇを、内温を１００℃以上に保ちな
がら滴下した。滴下と同時に、蒸散したメタノールを系
外に排出した。滴下終了後、さらに、１３０℃で４時間
攪拌した。反応終了後、９０℃まで冷却し、水５００ｍ
ｌを加えた。３０℃まで冷却後、１Ｎ塩酸でｐＨを８と
し、酢酸エチル５００ｍｌで洗浄した。１Ｎ塩酸でｐＨ
を５とし、次いで、結晶化させることにより目的物１０
０．０ｇを得た（収率７０．３％）。
酸（化合物４） ４−アザフタライド８４．０ｇ、フェノール７０．０ｇ
およびジメチルホルムアミド２５ｇの混合物を１３０℃
に加熱した。これに、２８％ナトリウムメチラートのメ
タノール溶液２４０ｇを、内温を１００℃以上に保ちな
がら滴下した。滴下と同時に、蒸散したメタノールを系
外に排出した。滴下終了後、さらに、１３０℃で４時間
攪拌した。反応終了後、９０℃まで冷却し、水５００ｍ
ｌを加えた。３０℃まで冷却後、１Ｎ塩酸でｐＨを８と
し、酢酸エチル５００ｍｌで洗浄した。１Ｎ塩酸でｐＨ
を５とし、次いで、結晶化させることにより目的物１０
０．０ｇを得た（収率７０．３％）。
【００２４】1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.72(dd, 1H,
J=4.8, 1.7Hz), 8.24(dd, 1H, J=7.9,1.7Hz), 7.52-7.5
6(dd, 1H, J=7.9, 4.8Hz), 7.26-7.32(m, 2H), 6.93-
6.99(m, 3H), 5.47(s, 2H)
J=4.8, 1.7Hz), 8.24(dd, 1H, J=7.9,1.7Hz), 7.52-7.5
6(dd, 1H, J=7.9, 4.8Hz), 7.26-7.32(m, 2H), 6.93-
6.99(m, 3H), 5.47(s, 2H)
【００２５】参考例１ 無水酢酸９．２５ｍｌにキノリン酸４．６３ｇを加え、
８０〜８５℃で３時間反応させた。冷却・晶析後、結晶
を濾取・乾燥させることによりキノリン酸無水物３．７
９ｇを得た（収率９１．８％）。 融点：１３７〜１３９℃
８０〜８５℃で３時間反応させた。冷却・晶析後、結晶
を濾取・乾燥させることによりキノリン酸無水物３．７
９ｇを得た（収率９１．８％）。 融点：１３７〜１３９℃
【００２６】キノリン酸無水物３０ｇをテトラヒドロフ
ラン２００ｍｌに溶解し、１５〜２０℃に冷却した。水
素化ホウ素ナトリウム７．５ｇを加え、１５〜２０℃に
保ちながら酢酸１２０ｍｌを１時間で添加した。１５〜
２０℃で１時間攪拌した後、減圧下、テトラヒドロフラ
ンを留去した。残渣に、酢酸８０ｍｌおよび無水酢酸８
０ｍｌを加え、１００℃で３時間反応させた。反応混合
物を減圧濃縮後、水２００ｍｌと食塩４０ｇを加え、ク
ロロホルム２００ｍｌで２回抽出した。クロロホルム層
を減圧濃縮後、２−プロパノール７０ｍｌを添加し、７
０℃に加熱した。０〜５℃まで徐冷し晶析後、濾取・乾
燥し、４−アザフタライド２１ｇを得た（収率７７．７
％）。 融点：１４０〜１４１℃
ラン２００ｍｌに溶解し、１５〜２０℃に冷却した。水
素化ホウ素ナトリウム７．５ｇを加え、１５〜２０℃に
保ちながら酢酸１２０ｍｌを１時間で添加した。１５〜
２０℃で１時間攪拌した後、減圧下、テトラヒドロフラ
ンを留去した。残渣に、酢酸８０ｍｌおよび無水酢酸８
０ｍｌを加え、１００℃で３時間反応させた。反応混合
物を減圧濃縮後、水２００ｍｌと食塩４０ｇを加え、ク
ロロホルム２００ｍｌで２回抽出した。クロロホルム層
を減圧濃縮後、２−プロパノール７０ｍｌを添加し、７
０℃に加熱した。０〜５℃まで徐冷し晶析後、濾取・乾
燥し、４−アザフタライド２１ｇを得た（収率７７．７
％）。 融点：１４０〜１４１℃
【００２７】1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.88(dd, 1H, J=
4.7, 1.7Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.7, 1.7Hz), 7.51(dd,
1H, J=7.7, 4.7Hz), 5.35(s, 2H) Mass(EI) m/e: 135(M + ), 106, 91, 78, 51 IR(KBr) ν(cm -1): 1770
4.7, 1.7Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.7, 1.7Hz), 7.51(dd,
1H, J=7.7, 4.7Hz), 5.35(s, 2H) Mass(EI) m/e: 135(M + ), 106, 91, 78, 51 IR(KBr) ν(cm -1): 1770
【００２８】
【発明の効果】本発明により、医薬中間体として有用な
安息香酸およびニコチン酸誘導体を大量に製造するため
の簡便な製造方法が提供される。
安息香酸およびニコチン酸誘導体を大量に製造するため
の簡便な製造方法が提供される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/20 7419−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/80 4
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＸはＣＨまたはＮを表し、Ｒ1 は水素、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハ
ロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
カルボキシル、低級アルコキシカルボニルまたはヒドロ
キシメチルを表す）で表されるフタライド誘導体と一般
式（II） 【化２】 〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルバ
モイル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル
または−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ2 Ｒ5 （式中、Ｒ5 は水素
または低級アルキルを表し、ｎは１〜５の整数を表す）
を表す〕で表されるフェノール誘導体とを、塩基の存在
下、開環縮合させることを特徴とする、一般式（III ） 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同義
である）で表される安息香酸およびニコチン酸誘導体ま
たはそれらの塩の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP14443593A JP3272819B2 (ja) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP14443593A Expired - Lifetime JP3272819B2 (ja) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3272819B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005061427A3 (de) * | 2003-12-22 | 2005-10-06 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-(phenoxymethyl)-benzoesäuren |
| WO2007052001A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Astrazeneca Ab | Production process of ortho-substituted benzoic acid derivatives usin 4-(2-carboxybenzyloxy or thio)-phenylacetic acid as key intermediate |
| US7238835B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-07-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of substituted 2-(phenoxymethyl) benzoic acids |
| US7687646B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-03-30 | Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag | Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof |
| US8318785B2 (en) | 2005-07-18 | 2012-11-27 | Orion Corporation | Pharmaceutical compounds |
-
1993
- 1993-06-16 JP JP14443593A patent/JP3272819B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
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|---|---|---|---|---|
| WO2005061427A3 (de) * | 2003-12-22 | 2005-10-06 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-(phenoxymethyl)-benzoesäuren |
| US7238835B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-07-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of substituted 2-(phenoxymethyl) benzoic acids |
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| WO2007052001A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Astrazeneca Ab | Production process of ortho-substituted benzoic acid derivatives usin 4-(2-carboxybenzyloxy or thio)-phenylacetic acid as key intermediate |
| WO2007052001A3 (en) * | 2005-11-03 | 2007-07-12 | Astrazeneca Ab | Production process of ortho-substituted benzoic acid derivatives usin 4-(2-carboxybenzyloxy or thio)-phenylacetic acid as key intermediate |
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