JP2718105B2 - （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶 - Google Patents
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は降圧作用、冠血管拡張作用等を有する
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
５−イソプロピル３−メチルの新規な光安定性結晶に関
するものである。
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
５−イソプロピル３−メチルの新規な光安定性結晶に関
するものである。
［従来の技術］ ２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸５−
イソプロピル３−メチルは光学的に不活性なラセミ化合
物として公知であり、例えば特公昭61−25711号公報に
記載されている。このラセミ化合物はこの発明の出願人
によって見出されたものであり、強い血管拡張作用を有
し「ニルバジピン」の一般名称が与えられ、医薬品とし
ての開発研究が行なわれている。
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸５−
イソプロピル３−メチルは光学的に不活性なラセミ化合
物として公知であり、例えば特公昭61−25711号公報に
記載されている。このラセミ化合物はこの発明の出願人
によって見出されたものであり、強い血管拡張作用を有
し「ニルバジピン」の一般名称が与えられ、医薬品とし
ての開発研究が行なわれている。
上に述べたラセミ化合物を光学分割する技術について
は、この発明の出願人より既に特願昭62−209744号とし
て出願されており（未公開）、また日本薬学会第107年
会において発表済みである（昭和62年４月２日）。
は、この発明の出願人より既に特願昭62−209744号とし
て出願されており（未公開）、また日本薬学会第107年
会において発表済みである（昭和62年４月２日）。
［発明が解決しようとする課題］ 上記ラセミ分割によって得られる光学活性化合物のう
ち、特に右旋性化合物は水に対する溶解性がラセミ化合
物より高く、従って例えば経口投与した場合の消化管吸
収が良好で、より優れた薬理作用を発揮することが期待
されている。
ち、特に右旋性化合物は水に対する溶解性がラセミ化合
物より高く、従って例えば経口投与した場合の消化管吸
収が良好で、より優れた薬理作用を発揮することが期待
されている。
そこでこの発明の発明者等は、右旋性化合物、即ち
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
５−イソプロピル３−メチルについて更に薬剤学的な角
度から検討を重ね、上記右旋性化合物の物性を研究し
た。そして研究の結果、同じ右旋性化合物であっても、
２つの結晶型（以下Ａ型およびＢ型と述べる）を有し、
このうちＡ型はＢ型に比べて光安定性が良好であり、薬
剤としての安定性が期待されるだけでなく、製剤工程お
ける粉末としての取扱性も良く、製剤学的に見ればＡ型
結晶の方が好ましいものであることが分かり、茲にこの
発明を完成するに至った。
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
５−イソプロピル３−メチルについて更に薬剤学的な角
度から検討を重ね、上記右旋性化合物の物性を研究し
た。そして研究の結果、同じ右旋性化合物であっても、
２つの結晶型（以下Ａ型およびＢ型と述べる）を有し、
このうちＡ型はＢ型に比べて光安定性が良好であり、薬
剤としての安定性が期待されるだけでなく、製剤工程お
ける粉末としての取扱性も良く、製剤学的に見ればＡ型
結晶の方が好ましいものであることが分かり、茲にこの
発明を完成するに至った。
［発明の構成］ この発明に係る物質は、下記の物理的特性 粉末Ｘ線回折値（２θ）： 10.6付近 10.9付近 11.9付近 13.6付近 20.7付近 22.1付近 22.5付近 24.1付近 26.2付近 に特性的なピークを示す 融点:133〜135℃ を有する（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶で
ある。
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶で
ある。
［発明の説明］ この発明に係る物質は大要次に示す手順によって製造
される。
される。
この発明の発明者等はエステル化工程の生産物につい
て種々検討していたところ、特願昭62−209744号におい
てジイソプロピルエーテルによる再結晶で得られた結晶
と比べたとき物性面において異なった性質を示す別の結
晶が得られることを見出した。そこでこの発明の発明者
等は前述の様に前者の結晶を仮にＢ結晶、後者の結晶を
Ａ結晶と称することとしたが、Ａ結晶はＢ結晶に比べて
光安定性が良好で、製剤学的立場から見れば好ましいも
のであることが分かった。
て種々検討していたところ、特願昭62−209744号におい
てジイソプロピルエーテルによる再結晶で得られた結晶
と比べたとき物性面において異なった性質を示す別の結
晶が得られることを見出した。そこでこの発明の発明者
等は前述の様に前者の結晶を仮にＢ結晶、後者の結晶を
Ａ結晶と称することとしたが、Ａ結晶はＢ結晶に比べて
光安定性が良好で、製剤学的立場から見れば好ましいも
のであることが分かった。
上記したＡ型結晶とＢ型結晶の物性を対比して示すと
第１表の様に表わすことができる。また粉末Ｘ線回折値
は第２表に示す通りであった。
第１表の様に表わすことができる。また粉末Ｘ線回折値
は第２表に示す通りであった。
第１表に示す如くＡ型結晶はＢ型結晶に比べて高融点
である他、安定性殊に光安定性が良好であり、薬剤学的
立場から見て極めて取扱性の良いものであることが分か
る。
である他、安定性殊に光安定性が良好であり、薬剤学的
立場から見て極めて取扱性の良いものであることが分か
る。
上記の様なＡ型結晶を得る為の手段については特段の
制限を受けないが、そのもっとも好適な方法について説
明すると、下記の通りである。
制限を受けないが、そのもっとも好適な方法について説
明すると、下記の通りである。
［Ｉ］光学分割工程 光学分割は、例えば下記の常法によって行うことがで
きる。
きる。
（イ）５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルのラセミ体をシンコニンのような光
学活性塩基でジアステレオマーに変換し、 （ロ）所望のジアステレオマーを溶媒で沈殿させ、次い
で （ハ）このジアステレオマーを酸で処理する。
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルのラセミ体をシンコニンのような光
学活性塩基でジアステレオマーに変換し、 （ロ）所望のジアステレオマーを溶媒で沈殿させ、次い
で （ハ）このジアステレオマーを酸で処理する。
しかしながら、（＋）−５−カルボキシ−２−シアノ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルを高純度、高収
率で製造するためには、下記第１〜第４工程によるのが
好ましい。
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルを高純度、高収
率で製造するためには、下記第１〜第４工程によるのが
好ましい。
以下第１〜第４工程を詳細に説明する。
第１工程 ジアステレオマー化合物（II）および（III）の混合
物は、ラセミ化合物（Ｉ）のシンコニジンを反応させる
ことにより製造することができる。
物は、ラセミ化合物（Ｉ）のシンコニジンを反応させる
ことにより製造することができる。
この工程はジアステレオマー化合物（III）を可能な
限り選択的に沈殿せしめうる溶媒中で行われ、そのよう
な溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
限り選択的に沈殿せしめうる溶媒中で行われ、そのよう
な溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常は加温下ないし
加熱下に反応が行われる。
加熱下に反応が行われる。
この工程においては、化合物（II）と（III）との間
の溶媒に対する溶解度の差によって、ジアステレオマー
化合物（III）が溶媒中に沈殿し、沈殿したジアステレ
オマー（III）は濾過、傾潟等のような常法によって回
収される。
の溶媒に対する溶解度の差によって、ジアステレオマー
化合物（III）が溶媒中に沈殿し、沈殿したジアステレ
オマー（III）は濾過、傾潟等のような常法によって回
収される。
化合物（III）の回収後の母液には化合物（II）と沈
殿しなかった化合物（III）とが含まれる。
殿しなかった化合物（III）とが含まれる。
第２工程 右旋性５−カルボキシ化合物（IV）と左旋性５−カル
ボキシ化合物（Ｖ）の混合物は、第１工程の母液から得
られるジアステレオマー化合物（II）および（III）の
混合物を、酸で処理することにより製造することができ
る。
ボキシ化合物（Ｖ）の混合物は、第１工程の母液から得
られるジアステレオマー化合物（II）および（III）の
混合物を、酸で処理することにより製造することができ
る。
この工程はカルボキシ基の塩を遊離カルボキシ基へ変
換させるこきに適用されうる常法によって行うことがで
きる。
換させるこきに適用されうる常法によって行うことがで
きる。
この工程で使用される酸の好適な例としては、塩酸、
硫酸、硝酸、蟻酸等のような無機酸または有機酸が挙げ
られる。
硫酸、硝酸、蟻酸等のような無機酸または有機酸が挙げ
られる。
第３工程 （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのジアステレオマー塩（VI）
は、化合物（IV）および（Ｖ）の混合物にシンコニンを
反応させることにより製造することができる。
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのジアステレオマー塩（VI）
は、化合物（IV）および（Ｖ）の混合物にシンコニンを
反応させることにより製造することができる。
この工程は第１工程と実質的に同じ方法で行うことが
でき、従ってその反応条件等については第１工程の説明
を援用できる。
でき、従ってその反応条件等については第１工程の説明
を援用できる。
この工程においては、例えば酢酸エチル等のジアステ
レオマー化合物（VI）を可能な限り選択的に沈殿せしめ
うるような溶媒を使用するのが好ましい。
レオマー化合物（VI）を可能な限り選択的に沈殿せしめ
うるような溶媒を使用するのが好ましい。
この工程において、右旋性のジアステレオマー化合物
（VI）および対応する左旋性のジアステレオマー化合物
が生成するが、これらの化合物の溶媒に対する溶解度の
差により前者の右旋性化合物のみを沈殿させる。
（VI）および対応する左旋性のジアステレオマー化合物
が生成するが、これらの化合物の溶媒に対する溶解度の
差により前者の右旋性化合物のみを沈殿させる。
第４工程 右旋性５−カルボキシ化合物（IV）は、ジアステレオ
マー化合物（VI）を酸で処理することにより製造するこ
とができる。
マー化合物（VI）を酸で処理することにより製造するこ
とができる。
この工程は第２工程と実質的に同じ方法で行うことが
でき、従って酸の例についても第２工程の酸の例示を援
用できる。
でき、従って酸の例についても第２工程の酸の例示を援
用できる。
［II］エステル化工程 この発明の（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルは、右旋性
５−カルボキシ化合物（IV）をエステル化することによ
り製造することができる。
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルは、右旋性
５−カルボキシ化合物（IV）をエステル化することによ
り製造することができる。
エステル化は、例えば化合物（IV）のカルボキシ基を
活性化し、次いでそれにイソプロピルアルコールを反応
させるような常法で製造することができる。
活性化し、次いでそれにイソプロピルアルコールを反応
させるような常法で製造することができる。
５−カルボキシ化合物（IV）の活性体の好適な例とし
ては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、
クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等との反応
によって形成される活性エステル等が挙げられる。
ては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、
クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等との反応
によって形成される活性エステル等が挙げられる。
この反応は通常、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カルシウム、炭酸
マグネシウム等の炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、例えば炭酸水素カルシウム、炭酸水素マグネシウ
ム等の炭酸水素アルカリ土類金属、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば
水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピ
ルアミン等のトリアルキルアミン、例えばピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジ
ン化合物等のような常用の塩基の存在下に行われる。
ム等の炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カルシウム、炭酸
マグネシウム等の炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、例えば炭酸水素カルシウム、炭酸水素マグネシウ
ム等の炭酸水素アルカリ土類金属、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば
水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピ
ルアミン等のトリアルキルアミン、例えばピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジ
ン化合物等のような常用の塩基の存在下に行われる。
化合物（IV）を遊離カルボキシの形で使用する場合に
は、例えばN,N′−ジメチルカルボジイミド、N,N′−ジ
エチルカルボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボ
ジイミド等のカルボジイミド化合物等のような慣用の縮
合剤の存在下にエステル化を行うことができる。
は、例えばN,N′−ジメチルカルボジイミド、N,N′−ジ
エチルカルボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボ
ジイミド等のカルボジイミド化合物等のような慣用の縮
合剤の存在下にエステル化を行うことができる。
このエステル化は通常、塩化メチレン、塩化エチレン
等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
われる。
等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
われる。
反応温度は特に限定されないが、通常常温ないし冷却
下に行われる。
下に行われる。
この発明の（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルをＡ型結晶
として採取する手段については特段の制限を受けない
が、製造の最終段階における再結晶を含水エタノールに
よって行なう方法が最適手段として例示される。しか
し、再結晶溶媒は必ずしも特定される訳ではない。こう
して得られる右旋性化合物のＡ型結晶は、その光学不活
性ラセミ体、すなわち、「ニルバジピン」と比較して、
水に対する溶解性が高く体内組織への移行性が良いだけ
でなく、同じ右旋性であるＢ型結晶と比べて光安定性が
良く、製剤学上非常に有用である。
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルをＡ型結晶
として採取する手段については特段の制限を受けない
が、製造の最終段階における再結晶を含水エタノールに
よって行なう方法が最適手段として例示される。しか
し、再結晶溶媒は必ずしも特定される訳ではない。こう
して得られる右旋性化合物のＡ型結晶は、その光学不活
性ラセミ体、すなわち、「ニルバジピン」と比較して、
水に対する溶解性が高く体内組織への移行性が良いだけ
でなく、同じ右旋性であるＢ型結晶と比べて光安定性が
良く、製剤学上非常に有用である。
この発明の（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルのＡ型結晶
は、医薬として許容される実質的に無毒性の担体または
賦形剤を添加することによって、有用な血管拡張剤が得
られる。上記有効成分の量は経口投与または非経口投与
用として単位投与量約0.01〜約500mg、好ましくは約0.1
mg〜約250mgであればよい。
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルのＡ型結晶
は、医薬として許容される実質的に無毒性の担体または
賦形剤を添加することによって、有用な血管拡張剤が得
られる。上記有効成分の量は経口投与または非経口投与
用として単位投与量約0.01〜約500mg、好ましくは約0.1
mg〜約250mgであればよい。
単位投与における有効成分の量は、投与経路、投与さ
れる人または動物の体重等を考慮して決められる。有効
成分は通常、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤または硬膏剤のような固
体状もしくは半固体状、またはシロップ、注射剤、エマ
ルジョン、レモネード等のような懸濁液剤または溶液剤
等に製剤化できる。
れる人または動物の体重等を考慮して決められる。有効
成分は通常、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤または硬膏剤のような固
体状もしくは半固体状、またはシロップ、注射剤、エマ
ルジョン、レモネード等のような懸濁液剤または溶液剤
等に製剤化できる。
医薬担体または賦形剤としては固体または液体の無毒
性の医薬として許容される物質が挙げられる。そのよう
な固体状もしくは液状担体または賦形剤としては、乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンス
ターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アラビアゴム、落花生油、オリーブ油、ゴム油、
カカオ脂、エチレングリコールまたはその他の常用のも
のが挙げられる。同様にまた、担体または賦形剤として
は、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリ
セリル、ワックス等のような遅延剤も挙げられる。
性の医薬として許容される物質が挙げられる。そのよう
な固体状もしくは液状担体または賦形剤としては、乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンス
ターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アラビアゴム、落花生油、オリーブ油、ゴム油、
カカオ脂、エチレングリコールまたはその他の常用のも
のが挙げられる。同様にまた、担体または賦形剤として
は、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリ
セリル、ワックス等のような遅延剤も挙げられる。
［実施例］ 実施例１ ５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ体（16.7g）およびシンコニジ
ン（14.4g）のメタノール（100ml）溶液を15分間還流し
た後、反応溶液を常温で放置する。生成する沈殿を濾取
し、メタノールで洗浄後風乾して、（−）−５−カルボ
キシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ルのシンコニジン塩（11.74g）を得る。
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ体（16.7g）およびシンコニジ
ン（14.4g）のメタノール（100ml）溶液を15分間還流し
た後、反応溶液を常温で放置する。生成する沈殿を濾取
し、メタノールで洗浄後風乾して、（−）−５−カルボ
キシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ルのシンコニジン塩（11.74g）を得る。
母液の溶媒を減圧下に留去する。結晶性残渣を酢酸エ
チルとジイソプロピルエーテルの混液で洗浄し、2N塩酸
（40ml）を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧下に留去して、５−カルボキシ−２−シアノ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチルの（＋）−体および
（−）−体の混合物（11.15g）を得る。
チルとジイソプロピルエーテルの混液で洗浄し、2N塩酸
（40ml）を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧下に留去して、５−カルボキシ−２−シアノ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチルの（＋）−体および
（−）−体の混合物（11.15g）を得る。
この混合物（11.15g）およびシンコニン（9.54g）を
酢酸エチルに加熱下で溶解し、次いで溶液を常温で放置
する。生成する沈殿を濾取した後酢酸エチルで洗浄し、
エタノールから再結晶して、（＋）−５−カルボキシ−
２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのシ
ンコニン塩（7.62g）を得る。
酢酸エチルに加熱下で溶解し、次いで溶液を常温で放置
する。生成する沈殿を濾取した後酢酸エチルで洗浄し、
エタノールから再結晶して、（＋）−５−カルボキシ−
２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのシ
ンコニン塩（7.62g）を得る。
mp:＞164℃（分解） ▲［α］20 D▼：＋243.2゜（ｃ＝1.0,CH3OH） 実施例２ （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのシンコニン塩（7.41g）の酢
酸エチル（50ml）懸濁液に、2N塩酸（20ml）を撹拌下に
加え、次いで水層を除去する。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下に留去
して、（＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル（3.67g）を得る。
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのシンコニン塩（7.41g）の酢
酸エチル（50ml）懸濁液に、2N塩酸（20ml）を撹拌下に
加え、次いで水層を除去する。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下に留去
して、（＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル（3.67g）を得る。
mp:203℃（分解） ▲［α］20 D▼：＋234.1゜（ｃ＝1.0,CH3OH） NMR（DMSO−d6・δ）:2.34（3H,s）,3.71（3H,s）,5.13
（1H,s）,7.56−7.82（2H,m）,7.91−8.25（2H,m）,10.
25（1H,ブロードｓ） 実施例３ （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル（4.50kg）に塩化メチレン（45
）を加え５℃へ冷却・撹拌する。約５℃で五塩化燐
（3.28kg）を加え、５〜10℃で40分間撹拌し、酸クロラ
イド合成を行う。イソプロピルアルコール（4.50kg）を
10℃以下で30分間で滴下し、その後５〜10℃で30分間撹
拌、エステル化反応を行う。５％炭酸ナトリウム水溶液
（22.5）を加え室温で30分間撹拌・中和後、15分間静
置・分液する。有機層をとり、同操作を更にもう一度繰
り返す。有機層へ水（9.0）を加え、室温で10分間撹
拌後、15分間静置・分液する。更に有機層へ飽和食塩水
（9.0）を加え、室温で10分間撹拌後、15分間静置・
分液する。
（1H,s）,7.56−7.82（2H,m）,7.91−8.25（2H,m）,10.
25（1H,ブロードｓ） 実施例３ （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル（4.50kg）に塩化メチレン（45
）を加え５℃へ冷却・撹拌する。約５℃で五塩化燐
（3.28kg）を加え、５〜10℃で40分間撹拌し、酸クロラ
イド合成を行う。イソプロピルアルコール（4.50kg）を
10℃以下で30分間で滴下し、その後５〜10℃で30分間撹
拌、エステル化反応を行う。５％炭酸ナトリウム水溶液
（22.5）を加え室温で30分間撹拌・中和後、15分間静
置・分液する。有機層をとり、同操作を更にもう一度繰
り返す。有機層へ水（9.0）を加え、室温で10分間撹
拌後、15分間静置・分液する。更に有機層へ飽和食塩水
（9.0）を加え、室温で10分間撹拌後、15分間静置・
分液する。
有機層へ硫酸マグネシウム（0.90kg）を加え、室温で
15分間撹拌・脱水後濾過し、塩化メチレン（7.7）で
洗浄を行なう。有機層を浴温40℃で減圧濃縮，乾固す
る。油状の残渣へエタノール（9.0）を加え、浴温40
℃で減圧濃縮，乾固し、残存している塩化メチレンを除
去する。濃縮残渣へエタノール（13.5）および水（1
3.5）を添加後、昇温し溶解する。０〜５℃に冷却後
濾取して、粗（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチル（4.57kg）
を得る。
15分間撹拌・脱水後濾過し、塩化メチレン（7.7）で
洗浄を行なう。有機層を浴温40℃で減圧濃縮，乾固す
る。油状の残渣へエタノール（9.0）を加え、浴温40
℃で減圧濃縮，乾固し、残存している塩化メチレンを除
去する。濃縮残渣へエタノール（13.5）および水（1
3.5）を添加後、昇温し溶解する。０〜５℃に冷却後
濾取して、粗（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチル（4.57kg）
を得る。
▲［α］20 D▼：＋227.1゜（ｃ＝1.0,CHCl3） 理論収率90.5％，定量99.2％ 実施例４ 粗（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸５−イソプロピル３−メチル（4.57kg）にエタノー
ル（11.4）を加え、加熱・溶解後、清澄濾過し、エタ
ノール（2.3）で洗浄する。水（13.7）を添加後、
昇温し溶解する。除冷を行い、０〜５℃で濾取し、精
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
５−イソプロピル３−メチル（4.44kg）を得る。
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸５−イソプロピル３−メチル（4.57kg）にエタノー
ル（11.4）を加え、加熱・溶解後、清澄濾過し、エタ
ノール（2.3）で洗浄する。水（13.7）を添加後、
昇温し溶解する。除冷を行い、０〜５℃で濾取し、精
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
５−イソプロピル３−メチル（4.44kg）を得る。
▲［α］20 D▼：＋227.0゜（ｃ＝1.0,CHCl3） 理論収率97.2％，定量99.3％ NMR（CDCl3,δ）:1.09（3H,d,J＝6.5Hz）,1.26（3H,d,J
＝6.5Hz）,2.40（3H,s）,3.76（3H,s）,4.97（1H,7重
線,J＝6.5Hz）,5.17（1H,s）,6.96（1H,ブロードｓ）,
7.21〜7.77（2H,m）,7.95〜8.21（2H,m） 元素分析:C19H19N3O6として、 計算値:C59.22;H4.97;N10.90 実測値:C59.38;H5.08;N10.98
＝6.5Hz）,2.40（3H,s）,3.76（3H,s）,4.97（1H,7重
線,J＝6.5Hz）,5.17（1H,s）,6.96（1H,ブロードｓ）,
7.21〜7.77（2H,m）,7.95〜8.21（2H,m） 元素分析:C19H19N3O6として、 計算値:C59.22;H4.97;N10.90 実測値:C59.38;H5.08;N10.98
Claims (1)
- 【請求項１】下記の物理的特性を有するものであること
を特徴とする（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性
結晶。 粉末Ｘ線回折値（２θ）： 10.6付近 10.9付近 11.9付近 13.6付近 20.7付近 22.1付近 22.5付近 24.1付近 26.2付近 に特性的なピークを示す 融点:133〜135℃
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27171188A JP2718105B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27171188A JP2718105B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117658A JPH02117658A (ja) | 1990-05-02 |
| JP2718105B2 true JP2718105B2 (ja) | 1998-02-25 |
Family
ID=17503775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27171188A Expired - Lifetime JP2718105B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2718105B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2214666T3 (pl) | 2007-10-05 | 2014-06-30 | Alzheimers Inst Of America Inc | Sposób ograniczania powstawania złogów amyloidu, neurotoksyczności amyloidu i mikroglejozy przez zastosowanie enancjomeru (-)-nilwadypiny |
-
1988
- 1988-10-27 JP JP27171188A patent/JP2718105B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02117658A (ja) | 1990-05-02 |
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