JPH05208976A - ピペリジン誘導体およびそれを含有する降圧剤 - Google Patents
ピペリジン誘導体およびそれを含有する降圧剤Info
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- JPH05208976A JPH05208976A JP22817292A JP22817292A JPH05208976A JP H05208976 A JPH05208976 A JP H05208976A JP 22817292 A JP22817292 A JP 22817292A JP 22817292 A JP22817292 A JP 22817292A JP H05208976 A JPH05208976 A JP H05208976A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化1】
で示されるピペリジン誘導体およびこれを有効成分とす
る降圧剤、およびその製造中間体である式 【化2】 示されるシンナミル誘導体 【効果】 本発明のピペリジン誘導体及び該誘導体を含
有する医薬組成物は優れた血圧降下作用を有すると共に
安全性の観点からも問題ないので降圧剤としての利用が
期待される。
る降圧剤、およびその製造中間体である式 【化2】 示されるシンナミル誘導体 【効果】 本発明のピペリジン誘導体及び該誘導体を含
有する医薬組成物は優れた血圧降下作用を有すると共に
安全性の観点からも問題ないので降圧剤としての利用が
期待される。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ピペリジン誘導体およ
びこれを含有する降圧剤に関する。さらに本ピペリジン
誘導体の製造中間体に関する。
びこれを含有する降圧剤に関する。さらに本ピペリジン
誘導体の製造中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】近年、高血圧治療の第一次選択薬として
カルシウム拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤が
広く用いられ、血圧を良好にコントロールできるように
なってきた。しかしながら最大の治療目的である虚血性
心疾患に対する改善効果は不十分であるとともに、カル
シウム拮抗剤では頻脈、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤では咳などの副作用が問題となってきている。これに
対し本発明者らはピペリジン誘導体の血圧降下剤を開発
し特開平3−47168号公報において開示したが、こ
れらの化合物は静脈投与内での降圧活性は有するもの
の、経口投与での活性及び安全性については改良の余地
があった。
カルシウム拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤が
広く用いられ、血圧を良好にコントロールできるように
なってきた。しかしながら最大の治療目的である虚血性
心疾患に対する改善効果は不十分であるとともに、カル
シウム拮抗剤では頻脈、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤では咳などの副作用が問題となってきている。これに
対し本発明者らはピペリジン誘導体の血圧降下剤を開発
し特開平3−47168号公報において開示したが、こ
れらの化合物は静脈投与内での降圧活性は有するもの
の、経口投与での活性及び安全性については改良の余地
があった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は優れた
活性を有しかつ安全性の高い新規な降圧剤およびその製
造中間体を開発することにある。
活性を有しかつ安全性の高い新規な降圧剤およびその製
造中間体を開発することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する
ピペリジン誘導体が優れた降圧活性を示しかつ安全性も
高いことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は式
点を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する
ピペリジン誘導体が優れた降圧活性を示しかつ安全性も
高いことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は式
【0005】
【化3】
【0006】で示されるピペリジン誘導体を有効成分と
して含有する降圧剤に関する。さらに本発明は該ピペリ
ジン誘導体の製造中間体である式
して含有する降圧剤に関する。さらに本発明は該ピペリ
ジン誘導体の製造中間体である式
【0007】
【化4】
【0008】で示されるシンナミル誘導体に関する。こ
こでXは水酸基、クロル基、ブロム基、ヨード基、トシ
ル基である。本発明のピペリジン誘導体は、本発明者ら
が見いだした製造中間体を用いて実施例に記載した方法
などにより製造することができる。本発明のピペリジン
誘導体は医薬的に許容しうる塩を用いてもよい。ここに
医薬的に許容し得る塩は通常塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
臭化水素酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩等である。本発明のピペリジン誘導体を
降圧剤として用いる場合は、経口投与または非経口投与
により投与される。用量は患者の年齢、体重、状態、お
よび投与法によって決定されるが通常は1日の用量は、
経口投与の場合で0.01〜2000mg/kgであり
非経口投与の場合には0.01〜1000mg/kgで
ある。本発明の有効物質であるピペリジン誘導体は普通
の製剤形、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、糖
衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用
いて常法に従って製造することができる。例えば錠剤
は、本発明の有効物質であるピペリジン誘導体を既知の
補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カル
シウムなどの不活性希釈剤、例えばアラビアゴム、コー
ンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、例えばアルギ
ン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプンなど
の膨化剤、例えばショ糖、乳糖またはサッカリンなどの
甘味剤、例えばペパーミント、アカモノ油またはチェリ
ーなどの香味剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたはカルボキシメチルセルロースなどの滑湿剤と
混合することによって得られる。
こでXは水酸基、クロル基、ブロム基、ヨード基、トシ
ル基である。本発明のピペリジン誘導体は、本発明者ら
が見いだした製造中間体を用いて実施例に記載した方法
などにより製造することができる。本発明のピペリジン
誘導体は医薬的に許容しうる塩を用いてもよい。ここに
医薬的に許容し得る塩は通常塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
臭化水素酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩等である。本発明のピペリジン誘導体を
降圧剤として用いる場合は、経口投与または非経口投与
により投与される。用量は患者の年齢、体重、状態、お
よび投与法によって決定されるが通常は1日の用量は、
経口投与の場合で0.01〜2000mg/kgであり
非経口投与の場合には0.01〜1000mg/kgで
ある。本発明の有効物質であるピペリジン誘導体は普通
の製剤形、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、糖
衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用
いて常法に従って製造することができる。例えば錠剤
は、本発明の有効物質であるピペリジン誘導体を既知の
補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カル
シウムなどの不活性希釈剤、例えばアラビアゴム、コー
ンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、例えばアルギ
ン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプンなど
の膨化剤、例えばショ糖、乳糖またはサッカリンなどの
甘味剤、例えばペパーミント、アカモノ油またはチェリ
ーなどの香味剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたはカルボキシメチルセルロースなどの滑湿剤と
混合することによって得られる。
【0009】実施例 以下実施例により本発明を詳細に説明する。
【0010】実施例1 11−(1−(4−アミノスルホニルシンナミル)−4
−ピペリジニリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ
[b,e]チエピンの合成 合成の概略を次式に示す。
−ピペリジニリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ
[b,e]チエピンの合成 合成の概略を次式に示す。
【0011】
【化5】
【0012】a)2−フェニルチオメチルフェニル−1
−カルボン酸の合成 チオフェノール25.0g(0.227mol)、フタ
ライド30.5g(0.227mmol)、無水炭酸カ
リウム68.9g(0.499mol)をDMF200
mlに溶解し、4時間100℃で加熱した。塩化メチレ
ンで抽出し、水、1N−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去した。 収量;41.2g(0.169mol) 収率;74.4% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
40
−カルボン酸の合成 チオフェノール25.0g(0.227mol)、フタ
ライド30.5g(0.227mmol)、無水炭酸カ
リウム68.9g(0.499mol)をDMF200
mlに溶解し、4時間100℃で加熱した。塩化メチレ
ンで抽出し、水、1N−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去した。 収量;41.2g(0.169mol) 収率;74.4% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
40
【0013】b)6,11−ジヒドロジベンゾ[b,
e]チエピン−11−オンの合成 2−フェニルチオメチルフェニル−1−カルボン酸4
1.2g(0.169mol)をポリリン酸400gに
加え、120℃で三時間加熱した。放冷後反応物を塩化
メチレンおよび水で溶解させ、有機層を1Nの塩酸、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。カラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。 収量;37.0g(0.164mmol) 収率;97.0% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
81
e]チエピン−11−オンの合成 2−フェニルチオメチルフェニル−1−カルボン酸4
1.2g(0.169mol)をポリリン酸400gに
加え、120℃で三時間加熱した。放冷後反応物を塩化
メチレンおよび水で溶解させ、有機層を1Nの塩酸、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。カラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。 収量;37.0g(0.164mmol) 収率;97.0% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
81
【0014】c)11−(1−メチル−4−ピペリジニ
ル)−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ
[b,e]チエピンの合成 アルゴン雰囲気下、マグネシウム6.9g(0.288
mol)をTHF30mlに溶解しヨウ素を少量加え
た。1−メチル−4−クロロピペリジン25.7g
(0.193mol)をTHF170mlに溶解したも
のを加え、70℃で30分加熱させた。室温に戻し、こ
れに11H−ジベンゾ[b,e]チエピン−11−オン
9.0g(39.8mmol)をTHF160mlに溶
解したものを加え、2時間攪拌した。クロロホルムで抽
出し水、1N−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し
た。カラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH
=30:1)で精製した。 収量;47.1g(0.145mol) 収率;88.6% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
20 MS(FD:m/z);324(M+) H−NMR(CDCl3);1.2−1.5(2H,
m),2.6−2.8(2H,m),2.0−2.2
(2H,m),2.33(3H,s),2.95(2
H,t),3.52(1H,m),3.83(1H,
d),4.62(1H,d),7.0−7.3(7H,
m),7.8−7.9(1H,m)
ル)−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ
[b,e]チエピンの合成 アルゴン雰囲気下、マグネシウム6.9g(0.288
mol)をTHF30mlに溶解しヨウ素を少量加え
た。1−メチル−4−クロロピペリジン25.7g
(0.193mol)をTHF170mlに溶解したも
のを加え、70℃で30分加熱させた。室温に戻し、こ
れに11H−ジベンゾ[b,e]チエピン−11−オン
9.0g(39.8mmol)をTHF160mlに溶
解したものを加え、2時間攪拌した。クロロホルムで抽
出し水、1N−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し
た。カラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH
=30:1)で精製した。 収量;47.1g(0.145mol) 収率;88.6% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
20 MS(FD:m/z);324(M+) H−NMR(CDCl3);1.2−1.5(2H,
m),2.6−2.8(2H,m),2.0−2.2
(2H,m),2.33(3H,s),2.95(2
H,t),3.52(1H,m),3.83(1H,
d),4.62(1H,d),7.0−7.3(7H,
m),7.8−7.9(1H,m)
【0015】d)11−(1−メチル−4−ピペリジニ
リデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエ
ピンの合成 11−(1−メチル−4−ピペリジニル)−11−ヒド
ロキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピ
ン45.0g(0.1385mol)を酢酸250ml
と6N−塩酸50mlに溶解し12時間、100℃で加
熱した。水を加えて反応を止め、塩化メチレンで抽出
し、水、1N−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し
た。カラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH
=50:1)で精製した。 収量;37.0g(0.121mol) 収率;87.0% TLC(CHCl3:MeOH=4:1);Rf=0.
41 MS(FD:m/z);307(M+) H−NMR(CDCl3);2.1−2.2(2H,
m),2.2−2.4(2H,m),2.29(3H,
s),2.5−2.6(2H,m),2.6−2.7
(2H,m),3.40(1H,d),4.95(1
H,s),7.0−7.1(4H,m),7.2−7.
4(4H,m)
リデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエ
ピンの合成 11−(1−メチル−4−ピペリジニル)−11−ヒド
ロキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピ
ン45.0g(0.1385mol)を酢酸250ml
と6N−塩酸50mlに溶解し12時間、100℃で加
熱した。水を加えて反応を止め、塩化メチレンで抽出
し、水、1N−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し
た。カラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH
=50:1)で精製した。 収量;37.0g(0.121mol) 収率;87.0% TLC(CHCl3:MeOH=4:1);Rf=0.
41 MS(FD:m/z);307(M+) H−NMR(CDCl3);2.1−2.2(2H,
m),2.2−2.4(2H,m),2.29(3H,
s),2.5−2.6(2H,m),2.6−2.7
(2H,m),3.40(1H,d),4.95(1
H,s),7.0−7.1(4H,m),7.2−7.
4(4H,m)
【0016】e)11−(4−ピペリジニリデン)−
6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン 11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−6,1
1−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン39g(0.
127mol)に無水炭酸カリウム17.5g(0.1
27mol)と炭酸水素ナトリウム10.6g(0.1
27mol)を加え攪拌下でクロロ蟻酸エチル300g
(2.76mol)をゆっくり加えた。70℃で加熱還
流した。室温まで冷却後、残渣をろ別し、減圧下クロロ
蟻酸エチルを留去した。水と塩化メチレンを加えて飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下、溶媒を留去した。
6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン 11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−6,1
1−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン39g(0.
127mol)に無水炭酸カリウム17.5g(0.1
27mol)と炭酸水素ナトリウム10.6g(0.1
27mol)を加え攪拌下でクロロ蟻酸エチル300g
(2.76mol)をゆっくり加えた。70℃で加熱還
流した。室温まで冷却後、残渣をろ別し、減圧下クロロ
蟻酸エチルを留去した。水と塩化メチレンを加えて飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下、溶媒を留去した。
【0017】得られた油状生成物をエタノール400m
lに溶解し、粉末状の水酸化カリウム140g(2.5
4mol)を加え100℃で12時間加熱還流した。室
温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。これに水と塩化
メチレンを加え有機層を洗浄し、さらに水と飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で溶媒を
留去した。 収量;28g(95.2mmol) 収率;75% TLC(CHCl3:MeOH=4:1);Rf=0.
32 MS(FD:m/z);293(M+) H−NMR(CDCl3);2.10(2H,dt),
2.42(2H,t),2.73(1H,m),2.8
−3.1(4H,m),3.40(1H,d),4.9
7(1H,d),7.0−7.1(4H,m),7.2
−7.4(4H,m)
lに溶解し、粉末状の水酸化カリウム140g(2.5
4mol)を加え100℃で12時間加熱還流した。室
温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。これに水と塩化
メチレンを加え有機層を洗浄し、さらに水と飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で溶媒を
留去した。 収量;28g(95.2mmol) 収率;75% TLC(CHCl3:MeOH=4:1);Rf=0.
32 MS(FD:m/z);293(M+) H−NMR(CDCl3);2.10(2H,dt),
2.42(2H,t),2.73(1H,m),2.8
−3.1(4H,m),3.40(1H,d),4.9
7(1H,d),7.0−7.1(4H,m),7.2
−7.4(4H,m)
【0018】f)4−ブロモベンゼンスルホンアミドの
合成 4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド5.11g(2
0.0mmol)にアンモニア水40ml、エーテル4
0mlを加え室温で1時間攪拌する。その後酢酸エチル
で有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を減圧留去し、得られた残渣にエーテルを加え結晶
化させた。 収量 4.18g(17.7mmol) 収率 88.5%
合成 4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド5.11g(2
0.0mmol)にアンモニア水40ml、エーテル4
0mlを加え室温で1時間攪拌する。その後酢酸エチル
で有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を減圧留去し、得られた残渣にエーテルを加え結晶
化させた。 収量 4.18g(17.7mmol) 収率 88.5%
【0019】g)4−アミノスルホニルシンナミックア
シッドの合成 4−ブロモベンゼンスルホンアミド2.36g(10.
0mmol)、アクリル酸1.44g(20.0mmo
l)、トリブチルアミン3.71g(20.0mmo
l)、パラジウムジアセテート44.9mg(0.20
0mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィ
ン365mg(1.20mmol)を用いてアルゴン雰
囲気下、アセトニトリル100ml中、100℃で終夜
攪拌する。溶液をろ過しパラジウム残渣を取り除きアセ
トニトリルを減圧下で留去した後、1N−塩酸100m
lを加え結晶を析出させ、白色結晶をろ取した。 収量;1.89g(8.32mmol) 収率;83.2% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
05
シッドの合成 4−ブロモベンゼンスルホンアミド2.36g(10.
0mmol)、アクリル酸1.44g(20.0mmo
l)、トリブチルアミン3.71g(20.0mmo
l)、パラジウムジアセテート44.9mg(0.20
0mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィ
ン365mg(1.20mmol)を用いてアルゴン雰
囲気下、アセトニトリル100ml中、100℃で終夜
攪拌する。溶液をろ過しパラジウム残渣を取り除きアセ
トニトリルを減圧下で留去した後、1N−塩酸100m
lを加え結晶を析出させ、白色結晶をろ取した。 収量;1.89g(8.32mmol) 収率;83.2% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
05
【0020】h)4−アミノスルホニルシンナミルアル
コールの合成 4−アミノスルホニルシンナミックアシッド1.00g
(4.41mmol)とトリエチルアミン0.485g
(4.80mmol)とをTHF50ml、DMF50
mlに溶解し、−10℃に冷却した後、クロロ蟻酸エチ
ル0.521g(4.80mmol)をゆっくり滴下し
40分攪拌した。これをろ過し、白色固体を取り除き、
得られた濾液に水素化ホウ素ナトリウム0.493g
(13.0mmol)/THF50mlを−10℃で段
階的に加えた。その後1N−塩酸を用い中和し有機層を
クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧下溶媒を留去した。 収量;0.273g(1.28mmol) 収率;29.1% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
20 MS(FD m/z);213(M+) H−NMR(CDCl3);4.29(2H,d,J=
5.3Hz),6.43−6.55(1H,m),6.
67(1H,d,J=16.0Hz),7.52(2
H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=
8.7Hz)
コールの合成 4−アミノスルホニルシンナミックアシッド1.00g
(4.41mmol)とトリエチルアミン0.485g
(4.80mmol)とをTHF50ml、DMF50
mlに溶解し、−10℃に冷却した後、クロロ蟻酸エチ
ル0.521g(4.80mmol)をゆっくり滴下し
40分攪拌した。これをろ過し、白色固体を取り除き、
得られた濾液に水素化ホウ素ナトリウム0.493g
(13.0mmol)/THF50mlを−10℃で段
階的に加えた。その後1N−塩酸を用い中和し有機層を
クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧下溶媒を留去した。 収量;0.273g(1.28mmol) 収率;29.1% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
20 MS(FD m/z);213(M+) H−NMR(CDCl3);4.29(2H,d,J=
5.3Hz),6.43−6.55(1H,m),6.
67(1H,d,J=16.0Hz),7.52(2
H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=
8.7Hz)
【0021】i)4−アミノスルホニルシンナミルクロ
ライドの合成 0℃に冷却した5mlの塩化チオニルと30mlのクロ
ロホルムの溶液に4−アミノスルホニルシンナミルアル
コール0.728g(3.42mmol)を加え4時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に50m
lのクロロホルムを加え、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮した。 収量;670mg(2.89mmol) 収率;85% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
34 MS(FD m/z);231(M+) H−NMR(CDCl3);4.26(2H,d,J=
6.93Hz),6.35−6.55(1H,m),
6.71(1H,d,J=15.9Hz),7.52
(2H,d,J=8.4Hz),7.90(2H,d,
J=8.7Hz)
ライドの合成 0℃に冷却した5mlの塩化チオニルと30mlのクロ
ロホルムの溶液に4−アミノスルホニルシンナミルアル
コール0.728g(3.42mmol)を加え4時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に50m
lのクロロホルムを加え、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮した。 収量;670mg(2.89mmol) 収率;85% TLC(CHCl3:MeOH=9:1);Rf=0.
34 MS(FD m/z);231(M+) H−NMR(CDCl3);4.26(2H,d,J=
6.93Hz),6.35−6.55(1H,m),
6.71(1H,d,J=15.9Hz),7.52
(2H,d,J=8.4Hz),7.90(2H,d,
J=8.7Hz)
【0022】j)11−(1−(4−アミノスルホニル
シンナミル)−4−ピペリジニリデン)−6,11−ジ
ヒドロジベンゾ[b,e]チエピンの合成 4−アミノスルホニルシンナミルクロライド1.0g
(4.3mmol)と11−(4−ピペリジニリデン)
−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン1.
51g(5.18mmol,1.2eq)、炭酸カリウ
ム0.89g(6.5mmol,1.5eq)ヨウ化ナ
トリウム0.71g(4.7mmol,1.1eq)を
メチルイソブチルケトン70mlに溶解させ110℃で
終夜反応させた。常法に従い処理した。カラムクロマト
グラフィー(CHCl3:MeOH=50:1)で精製
した。 収量;1.83g(3.76mmol) 収率;87.5% TLC(CHCl3:MeOH=9:1),Rf=0.
396 MS(FD:m/z);488(M+) H−NMR(CDCl3);2.1−2.8(8H,
m),3.20(2H,s),3.42(1H,d),
4.98(1H,d),6.45(1H,t),6.5
7(1H,d),6.9−7.1(4H,m),7.2
−7.4(4H,m),7.45(2H,d),7.8
3(2H,d)
シンナミル)−4−ピペリジニリデン)−6,11−ジ
ヒドロジベンゾ[b,e]チエピンの合成 4−アミノスルホニルシンナミルクロライド1.0g
(4.3mmol)と11−(4−ピペリジニリデン)
−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン1.
51g(5.18mmol,1.2eq)、炭酸カリウ
ム0.89g(6.5mmol,1.5eq)ヨウ化ナ
トリウム0.71g(4.7mmol,1.1eq)を
メチルイソブチルケトン70mlに溶解させ110℃で
終夜反応させた。常法に従い処理した。カラムクロマト
グラフィー(CHCl3:MeOH=50:1)で精製
した。 収量;1.83g(3.76mmol) 収率;87.5% TLC(CHCl3:MeOH=9:1),Rf=0.
396 MS(FD:m/z);488(M+) H−NMR(CDCl3);2.1−2.8(8H,
m),3.20(2H,s),3.42(1H,d),
4.98(1H,d),6.45(1H,t),6.5
7(1H,d),6.9−7.1(4H,m),7.2
−7.4(4H,m),7.45(2H,d),7.8
3(2H,d)
【0023】試験例1 血圧の降下作用をを調べるために、5%アラビアゴム水
溶液に6mg/mlになるように11−(1−(4−ア
ミノスルホニルシンナミル)−4−ピペリジニリデン)
−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピンの塩
酸塩を懸濁し、6mg/kgを1回経口投与し、投与後
の収縮期血圧を非観血的血圧測定法にて測定した。供試
動物として、充分順化飼育し高血圧が確認されている雄
性自然発症高血圧ラット(体重400〜440g)を4
匹使用した。
溶液に6mg/mlになるように11−(1−(4−ア
ミノスルホニルシンナミル)−4−ピペリジニリデン)
−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピンの塩
酸塩を懸濁し、6mg/kgを1回経口投与し、投与後
の収縮期血圧を非観血的血圧測定法にて測定した。供試
動物として、充分順化飼育し高血圧が確認されている雄
性自然発症高血圧ラット(体重400〜440g)を4
匹使用した。
【0024】投与前の収縮期血圧に対する変化は、2時
間後−31mmHg、6時間後−43Hgであった。
間後−31mmHg、6時間後−43Hgであった。
【0025】試験例2 抗セロトニン活性を調べるため、家兎より0.38%ク
エン酸採血した血液より多血小板血漿を作成し、アデノ
シン−5’−ピロリン酸エステル(ADP)(1.5μ
M)またはADPとセロトニン(1.5μM+5μM)
にて誘起された凝集を測定した。セロトニンによる凝集
増強が対照の50%になる化合物濃度よりIC50を求
めた。
エン酸採血した血液より多血小板血漿を作成し、アデノ
シン−5’−ピロリン酸エステル(ADP)(1.5μ
M)またはADPとセロトニン(1.5μM+5μM)
にて誘起された凝集を測定した。セロトニンによる凝集
増強が対照の50%になる化合物濃度よりIC50を求
めた。
【0026】pIC50値は6.6であり優れた抗セロ
トニン活性を示した。
トニン活性を示した。
【0027】試験例3 11−(1−(4−アミノスルホニルシンナミル)−4
−ピペリジニリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ
[b,e]チエピンの塩酸塩と特開平3−47168開
示されている1−シクロヘキシル−4−(4−(5H−
ジベンゾ[a,d]シクロヘプテ−5−イリデン)ピペ
リジン塩酸塩(化合物実施例10)、1−シンナミル−
4−(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテ−5−イ
リデン)ピペリジン塩酸塩(化合物実施例38)とを比
較するために安全性試験を行なった。
−ピペリジニリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ
[b,e]チエピンの塩酸塩と特開平3−47168開
示されている1−シクロヘキシル−4−(4−(5H−
ジベンゾ[a,d]シクロヘプテ−5−イリデン)ピペ
リジン塩酸塩(化合物実施例10)、1−シンナミル−
4−(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテ−5−イ
リデン)ピペリジン塩酸塩(化合物実施例38)とを比
較するために安全性試験を行なった。
【0028】供試動物として、5週齢の雄性SDラット
(投与開始時体重92.9〜118.7g)を5〜6匹
使用した。各試料の投与量(15〜60mg/kg)を
アラビアゴムに懸濁し、経口で1日1回連日投与した。
各試料における投与経過日数と生存例数/供試動物数を
表1に示す。
(投与開始時体重92.9〜118.7g)を5〜6匹
使用した。各試料の投与量(15〜60mg/kg)を
アラビアゴムに懸濁し、経口で1日1回連日投与した。
各試料における投与経過日数と生存例数/供試動物数を
表1に示す。
【0029】
【表1】
【0030】比較品である1−シクロヘキシル−4−
(4−(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5
−イリデン)−1−ピペリジニル)ブタン塩酸塩は投与
28日後には全例死亡し、1−シンナミル−4−(5H
−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)
ピペリジン塩酸塩は投与8日後には2例の死亡が観察さ
れたのに対し本発明の化合物は試験期間中、死亡例は観
察されず、本発明の化合物が安全性の点においても優れ
ていることがわかる。
(4−(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5
−イリデン)−1−ピペリジニル)ブタン塩酸塩は投与
28日後には全例死亡し、1−シンナミル−4−(5H
−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)
ピペリジン塩酸塩は投与8日後には2例の死亡が観察さ
れたのに対し本発明の化合物は試験期間中、死亡例は観
察されず、本発明の化合物が安全性の点においても優れ
ていることがわかる。
【0031】
【発明の効果】以上説明したように、本発明のピペリジ
ン誘導体は優れた降圧作用と抗セロトニン作用を有しか
つ高い安全性を示し、降圧剤として使用できることが理
解される。よって本発明のピペリジン誘導体およびピペ
リジン誘導体の製造中間体であるシンナミル誘導体は特
に医薬産業上極めて有用である。
ン誘導体は優れた降圧作用と抗セロトニン作用を有しか
つ高い安全性を示し、降圧剤として使用できることが理
解される。よって本発明のピペリジン誘導体およびピペ
リジン誘導体の製造中間体であるシンナミル誘導体は特
に医薬産業上極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戒田 正人 神奈川県川崎市川崎区鈴木町1−1 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 堂本 英樹 神奈川県川崎市川崎区鈴木町1−1 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 吉元 良太 神奈川県川崎市川崎区鈴木町1−1 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項1】 式 【化1】 で示されるピペリジン誘導体。
- 【請求項2】 請求項1記載のピペリジン誘導体を有効
成分として含有する降圧剤。 - 【請求項3】 式 【化2】 で示されるシンナミル誘導体。ここでXは水酸基または
脱離基を示す。 - 【請求項4】 Xがクロル基、ブロム基、ヨード基、ト
シル基である請求項3記載のシンナミル誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22817292A JPH05208976A (ja) | 1991-08-27 | 1992-08-27 | ピペリジン誘導体およびそれを含有する降圧剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3-214967 | 1991-08-27 | ||
JP21496791 | 1991-08-27 | ||
JP22817292A JPH05208976A (ja) | 1991-08-27 | 1992-08-27 | ピペリジン誘導体およびそれを含有する降圧剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05208976A true JPH05208976A (ja) | 1993-08-20 |
Family
ID=26520617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP22817292A Pending JPH05208976A (ja) | 1991-08-27 | 1992-08-27 | ピペリジン誘導体およびそれを含有する降圧剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05208976A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005018607A1 (ja) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Ajinomoto Co., Inc. | 溶解性を改善した医薬品製剤 |
CN113968839A (zh) * | 2021-09-16 | 2022-01-25 | 太仓市茜泾化工有限公司 | 一种酮基物制备方法 |
-
1992
- 1992-08-27 JP JP22817292A patent/JPH05208976A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005018607A1 (ja) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Ajinomoto Co., Inc. | 溶解性を改善した医薬品製剤 |
CN113968839A (zh) * | 2021-09-16 | 2022-01-25 | 太仓市茜泾化工有限公司 | 一种酮基物制备方法 |
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