JP2853404B2 - 抗不整脈薬 - Google Patents

抗不整脈薬

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JP2853404B2 JP3254951A JP25495191A JP2853404B2 JP 2853404 B2 JP2853404 B2 JP 2853404B2 JP 3254951 A JP3254951 A JP 3254951A JP 25495191 A JP25495191 A JP 25495191A JP 2853404 B2 JP2853404 B2 JP 2853404B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規抗不整脈薬に関
し、さらに詳しくはピペリジン誘導体を含有する新規抗
不整脈剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】不整脈は、心臓の正常の規則正しい洞調
律からの逸脱であり、その発生は規則正しい心臓の運動
を阻害するためこれを治療することは臨床上重要であ
る。従来抗不整脈薬としては、Ｎａチャネル抑制薬、β
遮断薬、活動電位持続時間を延長させる薬物，Ｃａ拮抗
薬等が用いられてきた。しかし、これらの薬物が全ての
不整脈に対し有効ではないこと、安全域が十分には確保
されないこと等の理由から、新しい抗不整脈薬の開発が
望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
た活性を有する新規抗不整脈薬を開発することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、化１
【化２１】 で示されるピペリジン誘導体が優れた抗不整脈活性を示
すことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成す
るに至った。即ち、本発明の抗不整脈薬は化１で表すピ
ペリジン誘導体を有効成分として含有するものである。
【０００５】Ａはベンゼン、ピロール、フラン、チオフ
ェン、ピリジンより選択された縮環した芳香環のいずれ
かである。
【０００６】Ｑで表わされる有機基の構造は次のいずれ
かである。
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数６〜１２のアリール基よりなる群より選択された有
機基であり、ｎは０〜６の整数である。）Ｑを構成する
ベンゼン環およびシクロヘキサン環の１〜３個の水素原
子は、それぞれフッ素原子、塩素原子、アミノ基、炭素
数１〜３のアルキル基、炭素数１〜１０のアシルアミノ
基、炭素数１〜３のアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、シアノ基で置換されていてもよい。
【０００７】Ｘで表わされる有機基の構造は次のいずれ
かである。
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【０００８】Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜
３のアルキル基、水酸基、アミノ基、シアノ基、メトキ
シ基、メチルチオ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ
ル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルス
ルホニル基、ヒドロキシアミノ基、ニトロ基よりなる群
より選択された有機基である。
【０００９】本発明で使用するピペリジン誘導体は、種
々の方法により合成されるが、例えば下記の反応式で示
される方法により合成される。
【化４１】
【００１０】本発明の抗不整脈薬を使用するときの投与
経路は経口、非経口のいずれであってもよい。用量は患
者の年齢、体重、状態、および投与法によって決定され
る。通常は１日の用量は、経口投与の場合で１μｇ〜５
ｇであり非経口投与の場合には０．０１μｇ〜１ｇであ
る。本発明の新規ピペリジン誘導体は普通の製剤形、例
えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、または
デボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従
って製造することができる。例えば錠剤は、本発明の新
規ピペリジン誘導体を既知の補助物質、例えば不活性希
釈剤（例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウ
ム）、結合剤（例えばアラビアゴム、コーンスターチま
たはゼラチン）、膨化剤（例えばアルギン酸、コーンス
ターチまたは前ゼラチン化デンプン）、甘味剤（例えば
ショ糖、乳糖またはサッカリン）、香味剤（例えばペパ
ーミント、アカモノ油またはチェリー）、滑湿剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシ
メチルセルロース）と混合することによって得られる。
【００１１】次に、製造例、実施例により本発明を詳し
く説明する。
【００１２】
【製造例】
【製造例１】 １−（２−クロロベンジル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
塩酸塩（化合物１）の合成 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）ピペリジン（以下 中間体１）１．０４ｇ
（３．８０ｍｍｏｌ），２−クロロベンジルクロライド
１．０７ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．０
ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）のメチルイソブチルケトン懸濁
液を８０℃で１５時間撹拌した。反応後水を加えて塩を
溶かし酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのちシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１：１００）で精製したのち塩酸塩とした。 収量１．４６ｇ（３．３６ｍｍｏｌ） 収率８８．４％ MS(FD，m/z) 397(M+) H-NMR(CDCl3) 2.1-2.8(8H,m) 3.63(2H,bs) 6.90(2H,s) 7.1-7.3(12H,m)
【００１３】
【製造例２】 １−シクロヘキシル−３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）プロパン塩酸塩（化合物２）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量１．０２ｇ 収率９４％ MS(FD，m/z) 397(M+) H-NMR(CDCl3) 0.8-2.1(15H,m) 2.47(2H,dd) 2.68(2H,d) 2.7-2.9(2H,m) 3.0(2H,dd) 3.49(2H,d) 6.94(2H,s) 7.1-7.4(8H,m)
【００１４】
【製造例３】 １−シクロヘキシル−４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）ブタン塩酸塩（化合物３）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量０．８１５ｇ 収率７２％ MS(FD，ｍ／ｚ） （Ｍ＋）４１１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ０．８−２．１（１５Ｈ，ｍ） ２．４７（２Ｈ，ｄ
ｄ） ２．６８（２Ｈ，ｄ） ２．７−２．９
（２Ｈ，ｍ） ３．０（２Ｈ，ｄｄ） ３．４９（２Ｈ，
ｄ） ６．９２（２Ｈ，ｓ） ７．１−７．４（８
Ｈ，ｍ）
【００１５】
【製造例４】 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−ヘキシルピペリジン （化合物４）の
合成 製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩）１８０ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ） 収率 ４５．６％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.68 MS(FD,m/z) 357(M+) H-NMR(CDCL3)（塩酸塩） 0.85(3H,d,J=8Hz) 1.2-1.4(6H,m) 1.7-1.9(2H,m) 2.31(2H,dd,J=12,8Hz) 2.53(2H,d,J=12Hz) 2.7-2.8(2H,m) 3.14(2H,td,J=8,3Hz) 3.40(2H,d,J=12Hz) 6.92(2H,s) 7.2-7.4(8H,m)
【００１６】
【製造例５】 １−デシル−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）ピペリジン （化合物５）の合
成 製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩）３００ｍｇ（０．６６７ｍｍｏｌ） 収率 ６６．７％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.75 MS(FD,m/z) 413(M+) H-NMR(CDCL3)（塩酸塩） 0.85(3H,t,J=8Hz) 1.2-1.4(14H,m) 1.7-1.9(2H,m) 2.33(2H,dd,J=12,8Hz) 2.54(2H,d,J=12Hz) 2.7-2.8(2H,m) 3.15(2H,td,J=8,3Hz) 3.39(2H,d,J=12Hz) 6.92(2H,s) 7.1-7.4(8H,m)
【００１７】
【製造例６】 ５−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−２−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリ
ル （化合物６）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩）４００ｍｇ（０．６９１ｍｍｏｌ） 収率 ６９．１％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.60 MS(FD,m/z) 542(M+) H-NMR(CDCL3) 0.77(3H,d,J=8Hz) 1.18(3H,d,J=8Hz) 2.0-3.4(15H,m) 6.90(2H,s) 7.18(H,dd,J=9,2Hz) 7.2-7.4(8H,m) 7.48(1H,d,J=9Hz) 7.53(1H,s)
【００１８】
【製造例７】 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−（２−（シンナモイルアミノ）
フェニルチオ）−１−プロピル）ピペリジン（化合物
７）の合成 １−クロロ−３−（２−（シンナモイルアミノ）フェニ
ルチオプロパンを用い製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩）４４０ｍｇ（０．７２７ｍｍｏｌ） 収率 ２９．１％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.66 MS(FD,m/z) 568(M+) H-NMR(CDCL3) 1.73(2H,tt,J=7,7Hz) 2.0-2.2(4H,m) 2.3-2.4(2H,m) 2.38(2H,t,J=7Hz) 2.5-2.6(2H,m) 2.78(2H,t,J=7Hz) 6.59(1H,d,J=16Hz) 6.88(2H,s) 7.08(1H,tt,J=8,1Hz) 7.1-7.4(12H,m) 7.5-7.6(3H,m) 7.76(1H,d,J=16Hz) 8.55(1H,d,J=8Hz) 8.78(1H,bs,NH)
【００１９】
【製造例８】 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−シンナミルピペリジン （化合物８）
の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩） ８３０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ） 収率 ７７．９％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.69 MS(FD,m/z) 389(M+) H-NMR(CDCL3) 2.1-2.3(4H,m) 2.4-2.5(2H,m) 2.6-2.7(2H,m) 3.14(2H,d,J=7Hz) 6.26(2H,dt,J=16,7Hz) 6.48(2H,d,J=16Hz) 6.92(2H,s) 7.1-7.4(8H,m)
【００２０】
【製造例９】 ５−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−２，２−ジフ
ェニルバレロニトリル （化合物９）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩） １．５６ｇ（２．８７ｍｍｏｌ） 収率 ５７．５％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.74 MS(FD,m/z) 506(M+) H-NMR(CDCL3) 1.5-1.7(2H,m) 2.0-2.2(4H,m) 2.3-2.6(8H,m) 6.87(2H,s) 7.1-7.4(18H,m)
【００２１】
【製造例１０】 ５−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−２−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）バレロニトリル（化合物１
０）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩） ６．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ） 収率 ４７．５％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.75 MS(FD,m/z) 540(M+) H-NMR(CDCL3) 0.76(3H,d,J=7Hz) 1.0-1.2(1H,m) 1.5-1.6(1H,m) 1.9-2.5(13H,m) 6.88(2H,s) 7.1-7.3(8H,m) 7.48(1H,d,J=8Hz) 7.56(1H,d,J=8Hz)7.59
(1H,s)
【００２２】
【製造例１１】 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン
（化合物１１）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩） １．０８ｇ（２．５８ｍｍｏｌ） 収率 ８６．０％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.75 MS(FD,m/z) 381(M+) H-NMR(CDCL3) 2.1-2.2(4H,m) 2.3-2.4(2H,m) 2.5-2.6(2H,m) 3.53(2H,s) 6.88(2H,s) 6.96(1H,dd,J=8,8Hz) 7.04(1H,dd,J=7,7Hz) 7.1-7.4(10H,m)
【００２３】
【製造例１２】 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−フルオロフェニルエチル）ピペ
リジン （化合物１２）の合成 中間体１を２．７３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、４−フル
オロフェニル酢酸１．５４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム溶液に０℃でＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルア
ミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を加えた。終了後終
夜撹拌したのち常法に従って後処理し、ヘキサン、エー
テルより再結晶して４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−（４−フル
オロフェニル）アセチル）ピペリジンを得た。 収量 ３．０２ｇ（７．３７ｍｍｏｌ） 収率 ７３．７％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.76 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−（４−フルオロフェニル）アセ
チル）ピペリジン２．０ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）を用い
水素化リチウムアルミニウムで還元して化合物１２を合
成した。 収量（塩酸塩） １．４７ｇ（３．４０ｍｍｏｌ） 収率 ６９．７％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.55 MS(FD,m/z) ３９５（Ｍ
＋） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） ２．１−２．８（１２Ｈ，ｍ）
６．９−７．４（２Ｈ，ｍ）
【００２４】
【製造例１３】 ５−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−２−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）バレロニトリル（化合物１
３）の合成 ５−クロロ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）
バレロニトリル３−トリフルオロメチルフェニルアセト
ニトリルを出発原料としてナトリウムアミドを塩基とし
て、２−ブロモプロパン、１−ブロモ−３−クロロプロ
パンでアルキル化して合成した。 収量 １０．０ｇ（３８．３ｍｍｏｌ） 収率 ７６．６％ ＴＬＣ（ＣＨＣＬ３） Rf=0.46 H-NMR(CDCL3) 1.9-2.3(4H,m) 3.52(1H,t,J=7Hz) 3.60(2H,t,J=7Hz) 7.5-7.7(4H,m) 製造例１と同様にして化合物１３を合成した。 収量 ２．０５ｇ（３．８３ｍｍｏｌ） 収率 ３８．３％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.56 MS(FD,m/z) 498(M+) H-NMR(CDCL3) 1.5-2.7(14H,m) 3.97(1H,t,J=7Hz) 6.90(2H,s) 7.1-7.6(12H,m)
【００２５】
【製造例１４】 １−（３−アミノベンジル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
（化合物１４）の合成 製造例１と同様にして、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（３−ニト
ロベンジル）ピペリジンを得た後、亜鉛で還元して合成
した。 収量（塩酸塩） １．２１ｇ（２．６８ｍｍｏｌ） 収率 ９１．３％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.62 MS(FD,m/z) 378(M+) H-NMR(CDCL3) 2.1-2.8(8H,m) 3.50(2H,s) 3.4-3.8(2H,bs) 6.5-6.8(2H,m) 6.93(2H,s) 7.0-7.4(10H,m)
【００２６】
【製造例１５】 ４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−３’，４’−
ジメトキシブチロフェノン （化合物１５）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量（塩酸塩） ２．５２ｇ（４．８８ｍｍｏｌ） 収率 ２３．９％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.52 MS(FD,m/z) 479(M+) H-NMR(CDCL3) 1.8-2.6(12H,m) 2.95(2H,t,J=8Hz) 3.93(3H,s) 3.96(3H,s) 6.85(1H,d,J=10Hz) 6.88(2H,s) 7.2-7.4(8H,m) 7.5-7.7(2H,m)
【００２７】
【製造例１６】 １−（４−シアノベンジル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジン（化合物１６）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量６．６５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ） 収率８９．１％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.70 MS(FD.m/z) 388(M+) H-NMR(CDCl3) 2.2-2.5(2H,m) 2.5-2.8(2H,m) 3.0-3.4(4H,m) 4.03(2H,d) 6.92(2H,s) 7.1-8.0(12H,m)
【００２８】
【製造例１７】 １−シクロヘキシル−４−（４−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イ
リデン）−１−ピペリジニル）ブタン（化合物１７）の
合成 １−シクロヘキシル−４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）ブタン（化合物３）２．３３ｇ（５．６７ｍ
ｍｏｌ）を原料として、Ｐｄ／炭素１．１６ｇを用い、
還元して合成した。 収量 ２．３４ｇ（５．６７ｍｍｏｌ） 収率 １００％ TLC(HEX.:EtOAc=1:1) Rf=0.67 MS(FD,m/z) 413(M+) H-NMR 0.80-0.88(2H,m) 1.10-1.73(15H,m) 2.12-2.19(2H,m) 2.28-2.30(2H,m) 2.32-2.47(4H,m) 2.64-2.69(2H,m) 2.77-2.86(2H,m) 3.36-3.45(2H,m) 7.05-7.15(8H,m)
【００２９】
【製造例１８】 シクロヘキシル −（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル）
メタン（化合物１８）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量１．７９ｇ（４．４８ｍｍｏｌ） 収率４８．４％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.58 MS(FD.m/z) 369(M+) H-NMR(CDCl3) 0.7-2.9(20H,m) 6.91(2H,s) 7.05-7.4(8H,m)
【００３０】
【製造例１９】 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２，３−ジメトキシベンジル）ピペ
リジン（化合物１９）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量１．０１ｇ（２．３８ｍｍｏｌ） 収率４７．６％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.63 MS(FD.m/z) 423(M+) H-NMR(CDCl3) 2.0-2.8(10H,m) 3.80(3H,s) 3.84(3H,s) 6.7-7.4(11H,m) 6.89(2H,s)
【００３１】
【製造例２０】 ３−シアノプロピル−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン（化合物２
０）の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量 ７．５２ｇ（２２．１ｍｍｏｌ） 収率 ７３．７％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf= NMR 1.62-2.72(14H,m) 6.92(2H,s) 7.10-7.30(8H,m)
【００３２】
【製造例２１】 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３，４−ジメトキシフェナシル）ピ
ペリジン（化合物２１）の合成 ３,４-ジメトキシフェナシルブロマイド 塩化アルミニウム ４.６７ｇ（３５ｍｍｏｌ）を無水
ジクロロメタン２０ｍｌに懸濁し、反応系をアルゴン気
流下に保つ。氷ー水浴中で冷却、撹拌しながら、これに
ブロモ酢酸クロライド ２.９ｍｌ（５.５１ｇ,３５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。 この混合物にベラトロール ４.
１５ｇ（３０ｍｍｏｌ）を１０℃以下で、数回に分けて
滴下し、氷水浴中で２時間撹拌する。その後、ー夜室温
に放置した。 反応混合物を、氷２００ｍｌ、１Ｎ-塩酸
１００ｍｌ中に注ぎ、分解した。クロロホルム３００ｍ
ｌを加えて抽出し、有機層を１Ｍ-炭酸カリウム１５０
ｍｌ、０.５Ｍ-塩化ナトリウム１５０ｍｌ、水１５０ｍ
ｌで順次洗浄する。粉末硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られる油状物質をカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、表題化合物を得た。 収量 ４.４５ｇ（１７.２ｍｍｏｌ） 収率 ５７％ MS(FD,m/z) 258(M+) NMR 3.94(3H,s) 3.96(3H,s) 4.41(2H,s) 6.91(1H,d) 7.54(1H,d) 7.61(1H,dd) 化合物２１ ３,４-ジメトキシフェナシルブロマイド ２.５９ｇ
（１０ｍｍｏｌ）、デスメチルサイプロヘプタジン
３.４２ｇ（１２.５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン６０ｍ
ｌに溶解した。これにトリエチルアミン１．２７ｇ（１
２.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応
混合物に酢酸エチル２５０ｍｌを加え、１Ｍ-炭酸カリ
ウム１５０ｍｌ、０.５Ｍ-塩化ナトリウム１５０ｍｌで
順次洗浄した。粉末硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、得られる油状物質をカラムクロマトグラフィー
で精製し、表題化合物を得た。 収量 ４.２０ｇ（９.３ｍｍｏｌ） 収率 ９３％ MS(FD,m/z) 451(M+) NMR 2.15-2.30(4H,m) 2.37-2.45(2H,m) 2.65-2.75(2H,m) 3.70(2H,s) 3.90(3H,s) 3.92(3H,s) 6.85(1H,d) 6.90(2H,s) 7.18-7.34(8H,m) 7.59(1H,d) 7.66(1H,dd)
【００３３】
【製造例２２】 １−シクロヘキシル−６−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）ヘキサン（化合物２２）の合成 収量 １．８６ｇ（４．２３ｍｍｏｌ） 収率 ４２．３％ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１） Ｒｆ
＝０．６５ ＭＳ（ＦＤ．ｍ／ｚ） ４３９（Ｍ＋） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ０．８−１．０（２Ｈ，ｍ） １．１−１．４（１０
Ｈ，ｍ） １．５−１．７（８Ｈ，ｍ） ２．２−２．４（１
Ｈ，ｍ） ２．５−２．９（５Ｈ，ｍ） ３．０−３．２（２
Ｈ，ｍ） ３．４−３．６（３Ｈ，ｍ）
６．９２（２Ｈ，ｓ） ７．１−７．４（８Ｈ，ｍ）
【００３４】
【製造例２３】 １−（４−シクロヘキシルブチル）−４−（９−チオキ
サンチリデン）ピぺリジン（化合物２３）の合成 工程１ ９−（１−メチル−４−ピペリジル）チオキサ
ンテン−９−オールの合成 アルゴン雰囲気下、マグネシウム６．８７ｇ（０．２８
ｍｏｌ，２．２ｅｑ）をＴＨＦ２５ｍｌに溶解しヨウ素
を少量加え、活性化させる。１−メチル−４−クロロピ
ペリジン３７．０７ｇ（０．２８ｍｏｌ，２．２ｅｑ）
をＴＨＦ１００ｍｌに溶解したものをゆっくり加え、７
０℃で一時間加熱させる。室温に戻し、チオキサンテン
−９−オン２５．０ｇ（０．１２ｍｍｏｌ，）をＴＨＦ
１５０ｍｌに溶解したものを、ゆっくり加え、一時間撹
拌する。常法に従って、塩化メチレンで抽出し水で洗浄
し１Ｎの塩酸、飽和の重曹水、飽和食塩水で洗った後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。
そのまま精製せず、次の反応に利用した。 収量 ４．０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ） 収率 １０．７％
【００３５】工程２ １−メチル−４−（９−チオキサ
ンチリデン）ピペリジンの合成 ９−（１−メチル−４−ピペリジル）チオキサンテン−
９−オール３．８８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を蟻酸に溶
解し、六時間１００℃で加熱した。蟻酸を留去し、水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出後、
１Ｎ−塩酸で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去し、カラムクロマトグラフィーで精製した。 収量 １．８７ｇ（６．７ｍｍｏｌ） 収率 ５３．６％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.45 MS(FD.m/z) 293(M+) H-NMR(CDCl3) 2.0-2.2(2H,m) 2.28(3H,s) 2.6-2.8(6H,m) 7.1-7.5(8H,m)
【００３６】工程３ １−エトキシカルボニル−４−
（９−チオキサンチリデン）ピペリジンの合成 １−メチル−４−（９−チオキサンチリデン）ピペリジ
ン１．８０ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム
０．６５ｇ（６．１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を塩化メ
チレン２０ｍｌに溶解し、クロロギ酸エチル８．５０ｍ
ｌ（９１．５ｍｍｏｌ，１２ｅｑ）をゆっくり加え、終
夜反応させた。常法に従って、水で洗浄し１Ｎの塩酸、
飽和の重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。そのまま精製せ
ず、次の反応に利用した。 収量 ３．７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ） 収率 １００％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.88 MS(FD.m/z) 351(M+)
【００３７】工程４ ４−（９−チオキサンチリデン）
ピペリジンの合成 １−エトキシカルボニル−４−（９−チオキサンチリデ
ン）ピペリジン３．６ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をエタノ
ール２５０ｍｌに溶解し、水酸化カリウム５．５ｇ
（０．１ｍｏｌ，１０ｅｑ）を加え、９０℃で四時間反
応させた。水１２０ｍｌを加え、塩化メチレン１００ｍ
ｌで抽出し、常法に従って、水で洗浄し１Ｎの塩酸、飽
和の重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。そのまま精製せ
ず、次の反応に利用した。 収量 ０．９１ｇ（３．２ｍｍｏｌ） 収率 ３０．５％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.13 MS(FD.m/z) 279(M+) H-NMR(CDCl3) 2.5-2.6(4H,m) 2.7-2.8(2H,m) 2.9-3.1(2H,m) 3.10(1H,bs) 7.1-7.5(8H,m)
【００３８】工程５ 化合物２３の合成 製造例１と同様にして合成した。 収量 ０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ） 収率 ４０．９％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.69 MS(FD.m/z) 417(M+) H-NMR(CDCl3) 0.8-1.0(2H,m) 1.1-1.4(9H,m) 1.5-1.7(6H,m) 2.2-2.4(2H,m) 2.5-2.6(2H,m) 2.8-2.9(2H,m) 2.9-3.1(6H,m) 7.1-7.5(8H,m)
【００３９】
【製造例２４】 １−（４−シクロヘキシルブチル）−４−（９−キサン
チリデン）ピペリジンの合成 製造例２３と同様にして合成した。 TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.74 H-NMR(CDCl3) 0.8-1.0(2H,m) 1.1-1.4(9H,m) 1.5-1.7(6H,m) 2.3-2.4(2H,m) 2.52(4H,t) 2.91(4H,t) 7.0-7.4(8H,m)
【００４０】
【実施例】
【実施例１】ウレタンで痲酔したモルモット（体重２５
０〜３５０ｇ）を背位に固定し第ＩＩ誘導心電図を直流
増幅器を介してインク書きオシログラフ上に記録した。
試験薬物（化合物１および化合物２）を２．５％ニコー
ル，２．５％エタノール溶液に溶解し１０ｍｇ／ｋｇの
用量で静脈内投与した。試験薬物の投与３０分後に股静
脈からウアバインを持続注入すると、心電図上に期外収
縮、心室細動、心停止が現れる。これらが出現するまで
に投与されたウアバインの量を指標として試験薬物の効
果を検定した（ｎ＝２〜１０）。結果は下表に示した。
なお試験薬物無投与群を対照群とした。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【実施例２】８〜２０ｋｇの雌雄のイヌを用いた。麻酔
は、ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇを静脈内より投
与した。左総頚静脈より心腔内カテーテル電極を挿入し
心房内電位を測定した。また、左右大腿動静脈を剥離
し、採血、血圧測定、薬物投与の経路とし、左右の迷走
神経を頚部で切断した。手術後、４０μｇ／ｋｇのウア
バインを静脈内投与したのち、２０分毎に、ウアバイン
１０μｇ／ｋｇを追加し、不整脈を誘発させる。不整脈
が全心拍数に占める割合を求め、それを不整脈比とし、
薬物（３００μｇ／ｋｇ）を静脈内投与後６０分間測定
した（ｎ＝３〜６）。
【００４３】
【表２】
【００４４】
【実施例３】８〜２０ｋｇの雌雄のイヌを用いた。麻酔
は、チオペンタール３０ｍｇ／ｋｇを静脈内より投与し
導入後、純酸素で気化した１％ハロセンで維持した。左
総頚静脈より心腔内カテーテル電極を挿入し心房内電位
を測定した。また、左右大腿動静脈を剥離し、採血、血
圧測定、薬物投与の経路とし、左右の迷走神経を頚部で
切断した。手術後、アドレナリンを２．５〜５μｇ／ｋ
ｇ／ｍｉｎで持続注入し不整脈を誘発させる。不整脈が
全心拍数に占める割合を求め、それを不整脈比とし、薬
物３００μｇ／ｋｇを静脈内投与後１５分間測定した。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【発明の効果】現在まだ薬物療法の確立していない不整
脈の治療薬を開発する目的で本発明者らはこの発明を完
成させた。本発明により抗不整脈作用を有する新しい化
合物が見いだされ、これを臨床的に抗不整脈薬として利
用する可能性が開けた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 471/04 １０２ 471/04 １０２ １１２ １１２Ａ 491/048 491/048 491/052 491/052 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ １１１ １１１ 495/04 １１１ 495/04 １１１ (72)発明者 江口 新比古 三重県四日市市大字日永1730番地 味の 素株式会社東海工場内 (72)発明者 行徳 祐一 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社 中央研究所内 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 平５−97808（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/445 A61K 31/47 A61K 31/645 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化１ 【化１】 で示されるピペリジン誘導体を含有する抗不整脈薬。Ａ
    はベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン
    より選択された縮環した芳香環のいずれかである。Ｑで
    表わされる有機基の構造は次のいずれかである。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭
    素数６〜１２のアリール基よりなる群より選択された有
    機基であり、ｎは０〜６の整数である。）Ｑを構成する
    ベンゼン環およびシクロヘキサン環の１〜３個の水素原
    子は、それぞれフッ素原子、塩素原子、アミノ基、炭素
    数１〜３のアルキル基、炭素数１〜１０のアシルアミノ
    基、炭素数１〜３のアルコキシ基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基で置換されていてもよい。Ｘで表わされる
    有機基の構造は次のいずれかである。 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル
    基、水酸基、アミノ基、シアノ基、メトキシ基、メチル
    チオ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、トリフ
    ルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオ
    ロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒ
    ドロキシアミノ基、ニトロ基よりなる群より選択された
    有機基である。
  2. 【請求項２】 Ａが縮環したベンゼン環であるピペリジ
    ン誘導体を含有する請求項１記載の抗不整脈薬。
  3. 【請求項３】 Ｙが水素原子であるピペリジン誘導体を
    含有する請求項１記載の抗不整脈薬。
  4. 【請求項４】 化１で表されるピペリジン誘導体が医薬
    的に許容しうる塩の形態にある請求項１記載の抗不整脈
    薬
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