JPH041128A

JPH041128A - 抗不整脈薬

Info

Publication number: JPH041128A
Application number: JP28068290A
Authority: JP
Inventors: Ryota Yoshimoto; 吉元　良太; Masataka Shoji; 政孝東海林; Akira Hirasawa; 明平澤; Yuichi Gyotoku; 行徳　祐一; Arahiko Eguchi; 江口　新比古
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1990-03-07
Filing date: 1990-10-19
Publication date: 1992-01-06
Also published as: JPH041178A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】皮果上（２）肌里光立本発明は、新規抗不整脈剤に関し、さらに詳しくはエチ
ルアミン誘導体を含有する新規抗不整脈剤に関する。

従来夏技歪不整脈は、心臓の正常の規則正しい洞調律からの逸脱で
あり、その発生は規則正しい心臓の運動を阻害するため
これを治療することは臨床上重要である。従来抗不整脈
薬としては、Ｎａチャネル抑制剤、β遮断薬、活動電位
持続時間を延長させる薬物、Ｃａ拮抗薬等が用いられて
きた。しかし、これらの薬物が全ての不整脈に対し有効
ではないこと、安全域が十分には確保されないこと等の
理由から、新しい抗不整脈薬の開発が望まれていた。

′　しよ゛と　る本発明の課題は、優れた活性を有する新規抗不整脈薬を
開発することにある。

ｉ　　　°　るための本発明者らは、上記問題を解決すべく鋭意研究した結果
、一般式（Ｉ）で示されるエチルアミン誘導体が優れた抗不整脈活性を
示すことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成
するに至った。即ち、本発明の抗不整脈薬は一般式（Ｉ
）で表わすエチルアミン誘導体を有効成分として含有す
る抗不整脈薬である。

式中、Ａは炭素原子または窒素原子を表わす。

Ｂ、Ｇは置換基を有してもよい炭素数６〜１６のアラル
キル基またはアリール基を表わす。Ｄはメチル、エチル
、プロピル、ブチル、ヘキシル基あるいはＧと一緒にな
って結合してメチレン、エチレン、トリメチレン基を表
わす、Ｑは置換基を有してもよいアリール基を表わす、
または炭素数４〜３０のアルキル基を表わし、それらの
有機基内の一部はへテロ原子またはへテロ原子を含む有
機基で置換されていてもよく、またそれらのアルキル基
の部分は不飽和結合を含んでいてもよい、Ｘは置換基を
有してもよいアルキレン橋を表わし、このアルキレン橋
を構成する炭素原子が置換基を有してもよいヘテロ原子
で置換されていてもよい。

ＥはＣ０，５０，、ＣＨまたは酸素原子を表わし、ｍは
０または１を表わす、Ｂ、Ｇ、ＱおよびＸが置換基を有
する場合の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基
、ヒドロキシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数
１〜６のアルキル基、６〜１２のアラルキル基およびア
リール基、アシル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基
、アシルオキシカルボニル基、アシルオキシカルボニル
アミノ基、アルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、ア
リールオキシ基、アルキルアミノ基、アラルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アルキルチオ基、アラルキルチ
オ基、アリールチオ基、アルキルスルホニルアミノ基、
アラルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルア
ミノ基よりなる群より選択された有機基を表わす。一般
式（１）中Ａ−（Ｅ）　、−Ｂの部分構造はつぎのいず
れかである。

の方法により合成されるが、例えば特開平ｌ−１００１
４９に開示されている方法で合成することができる。そ
の−例を示せば下記の反応式で示される方法により合成
される。

一般式（１）中、Ｑを構成するアリール基が置換基を有
してもよいベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピロ
ール、フラン、チオフェン、インドール、ベンゾフラン
、ベンゾチオフェン、ピリジン、キノリン、イソキノリ
ン、キノリジン、アクリジン、フェナントリジン、ピラ
ゾール、イミタ゛ゾール、イソオキサゾール、オキサゾ
ール、チアゾール、イソチアゾール、ピリダジン、ピラ
ジン、プリン、ブテリジン、トリアジン、ベンシトＩＪ
アゾールより選択された有機基のいずれかから選択され
る。

本発明で使用するエチルアミン誘導体は、種々本発明の
抗不整脈薬を使用するときの投与経路は経口、非経口の
いずれであってもよい。用量は患者の年齢、体重、状態
、および投与法によって決定される。通常は１日の用量
は、経口投与の場合で１μｇ〜５ｇであり非経口投与の
場合には０．０１μｇ〜１ｇである。本発明の新規ピペ
リジン誘導体は普通の製剤形、例えば錠剤、散剤、カプ
セル剤、溶液剤、糖衣剤、・またはデボ−剤にしてよく
、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することが
できる。例えば錠剤は、本発明の新規ピペリジン誘導体
を既知の補助物質、例えば不活性希釈剤（例えば乳糖、
炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム）ｍ結合側（例え
ばアラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）ｍ膨
化剤（例えばアルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラ
チン化デンプン）ｍ甘味剤（例えばシジ糖、乳糖または
サッカリン）ｍ香味料（例えばペパーミント、アカモノ
油またはチェリー）ｍ滑湿剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース）
と混合することによって得られる。

１旌■ 次に、製造例および実施例により本発明の詳細な説明す
る。

製造例１ル　ビベ　ジン　　ム　１−　のムａ　　　−二　ロベンゼンスルホニル　アミノエ２−二
トロルベンゼンスルホニルクロライド２２．１　ｇ　（
１００ｍ５ｏｌ）　、２−ブロモエチルアミン臭化水素
酸塩２０．４　ｇ　（１００ｗｍｏｌ）のジクロロエタ
ン８０ｍｌ１の溶液に水冷下トリエチルアミン２１．０
　ｇ　（２００＋＋ｕ＋＋ｏｌ）のジクロロエタン２０
ｍ１溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜撹拌した
。反応後、１規定塩酸１００ｍ１．で２回、水１００ｍ
乏で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し
た。

溶液を減圧留去して表題化合物を結晶として得た。

収量２９．５　ｇ　（９５，４ｓ＋ｍｏｌ）　、収率９
５％。

（ＴＬＣ）（ＡｃＯＥｔ　：　　ｎ　　Ｃ＆Ｈ１４＝　１　：　４
　）ＭＳ　　（ＦＡＢ、　　ｍ／ｚ）３０９　（Ｍ＋Ｈａ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／　ＣＤＣｊ！　ｓ、　　δ／ｐ
ｐｍ）３．４５〜３．６５（４Ｈ，ｍ）ｍ６．７５（Ｉ
Ｌ　ｓ）ｍ７．５３〜８．０８（４Ｈ，ｍ）（２−二トロベンゼンスルホニル）アミノエチルブロマ
イド９．２７　ｇ　（３０ｓｍｏｌ）　、４−フルオロ
ベンゾイルピペリジン塩酸塩７．３１ｇ（３０−＋＊ｏ
ｌ）ｍ炭酸ナトリウム８．４８　ｇ　（８０ｍｍｏｌ）
ｍおよびメチルイソブチルケトン１００ｍｊｌ！の混合
溶液を油溶中終夜撹拌した。

反応終了後、水５０ｍ１を加えて洗浄した後、有機層を
分離し、溶媒を減圧留去した。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロ
ホルム／メタノール＝５／１）で精製した後、４Ｎ塩化
水素／ジオキサン溶液を用いて塩酸塩とした。

収量１０．５　ｇ　（２２，２ｍｍｏｌ）　、収率７６
％。

ＴＬ　Ｃ：Ｒｆ　Ｏ，８１（ＣＨＣｊ！ｓ　：　ＭｅＯ
Ｈ＝９　：　１　）ＭＳ　（ＦＡＢ、　ｓ／ｚ）４３６　（Ｍ＋Ｈａ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＤＭＳＯ−ｄｈ、　　　δ／ｐ
ｐｍ）１．８０〜２．０５（５Ｈ，ｍ）ｍ３．０４〜３
．３５（６Ｈ，ｍ）３．５６〜３．６５（２Ｈ，ｍ）ｍ
３．６５〜３．７５（ＩＨ，ｍ）７．９０〜７．９５（
２Ｈ，ｍ）ｍ７．４０（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
８．４５（ＬＨ，ｂｓ）　　、８．０２〜８．１３（４
Ｈ，ｎ＋）同様の方法で下記化合物を合成した。

製造例２ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，４８（ＣＨＣｊ！ｓ　：　ＭｅＯＨ
＝９　：　１）ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　　４２４　　（
Ｍ”）Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｊ！ｓ、　　δ／ｐ
ｐｍ）１．８〜２．４　（８Ｈ，ｍ）　　　　　２．９
〜３．７　（６）１．ｍ）３．８５　（３Ｈ，ｓ）　　
　　　　　　３．８８（３Ｈ，ｓ）３．８〜４．４　　
（２Ｈ，ｓ）　　　　　　　６．８　〜６．９　　（３
Ｈ，ｍ）７．１〜７．２　　（２Ｈ，ｍ）　　　　　　
　７．９　〜８．０　　（２Ｈ，ｓ）製造例３１−　−　−エ　キシカルボニル　ミンゼンスルホニル　アミノエチル　−４べ −フルオロベンゾイルＴ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　Ｏ，８７（ＡｃＯＥｔＭＳ　（Ｆ
Ｄ、　ＩＩ／Ｚ）　　４７８Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＤＭ
ＳＯ−ｄｔｈｌｌ、１２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）３．１２〜３．２７（２Ｈ，ｓ）４．１０（２Ｂ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．１６（１Ｂ、ｂｒ）６．８９（１８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）７．４０（２１（、ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）８、１０　
（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ）製造例４ピペ嘗ジン　　Ａ３：　ＥｔＯＨ＝２０　：　１　）（Ｍ＋Ｈ’） δ／ｐｐｍ）１．８２〜２．１０（５８，ｍ）３．６５〜３．７７（４Ｈ，ｍ）４．２３〜４．３０（２８，ｍ）６．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．３６（ｌ
ｔｌ、ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．５９（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）２．３０（３Ｈ，ｓ）２．３８（３Ｈ，ｓ）３．８３（３Ｆｌ、ｓ）４．０４（ＩＨ，ｓ）６．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．２３（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）８．０２（１８，ｓ）製造例５２．３４（３Ｈ，ｓ）２．６０〜２．９５（６Ｈ，ａｇ）４．０８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）５．８６（ＩＨ，ｓ）７．０８（１８，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．４８（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）８．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，２５（ＣＨＣｆｓ　：　ＭｅＯＨ＝
５　：　１　）Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｆ！ｓ、　
　δ／ｐｐｍ）１．６５〜２．２２（１２Ｈ，ｍ）　　
　　　　２．２５〜３．３３（１２Ｈ，ｓ）７．０２（
４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　　　７．８８（４８，
ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）製造例６ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，３１（ＣＩ（Ｃｊ！ｓ　　：　　Ｍ
ｅＯｆｌ＝９　：　　１　）ＭＳ　　（ＦＤ、　　ｍ／
ｚ）　　　５　７　８　　（Ｍ十Ｈ”）Ｈ−ＮＭＲ（Ｔ
ＭＳ／　ＣＤＣｌ２　ｓ、　　δ／ｐｐｍ）ニド　ルし
−（＋ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，２７（ＣＨＣｆｚ　　：　　ＭｅＯ
Ｈ＝９　　：　　１　）ＭＳ　　（ＦＤ、　　ａｍ／ｚ
）　　　４６９　　（Ｍ＋Ｈ”）Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／
ＣＤＣ１２８，δ／ｐｐｍ）０．７８（３８，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）　　１．１〜１．２（４Ｈ，ｍ）１．１６（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　　１．２〜１．４（ＩＨ，＋＊
）１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ）　　　　１．６〜１．９
（４Ｈ，ｍ）２．０〜２．１（２Ｈ，ｍ）　　　　２．
１９（２Ｈ，ｐａｅｕｄ　　ｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）２．
６〜２．９（２Ｈ，＋＋＋）　　　　３．８６（３Ｈ，
ｓ）３．８７（３Ｈ，ｓ）　　　　　　　４．２６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）６．８〜７．１（５Ｈ，ｓ）　　
　　　７．１〜７．３（２Ｈ，ｍ）製造例７Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　Ｏ，６０ＣＣＨＣＩＭＳ　　（Ｆ
Ｄ、　　ｓ／ｚ）　　　４４０’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／
ＣＤＣｊ！ｓ。

１．９〜２．１（４Ｈ，麟）３．２〜３．３（２Ｈ，ｓ）７．１８（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｚ　　：　　
ＭｅＯＨ＝９　　：　　１　）（Ｍ゛） δ／ｐｐｓ＋）３．０〜３．１（４８，＠）３．７〜３．８（ＩＨ，霞）７．２〜７．５（ＩＯＨ，ｗ＋）７．９２（２）１．ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）製造例８ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，７０（ＣＨＣｊ！ｓ　：　ＭｅＯＨ
＝９　：　１　）ＭＳ　　（ＦＤ、　　ｓ／ｚ）　　５
３６　　（Ｍ”）’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ５．
　　δ／ｐｐｍ）０．８６（３Ｈ，ｄ、Ｊ・８Ｈｚ）　
　　　　１．０〜３．８（１４Ｈ，５ｌ）３．８８（３
Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　３．９６（３８，ｓ）６．
８７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）　　　　　６．９２
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）６．９９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ）　　　７．１８（２８，ｄｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）７．９０（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）実
施例１ウレタンで麻酔したモルモット（体重２５０〜３５０　
ｇ）を背位に固定し第■誘導心電図を直流増幅器を介し
てインク書きオシログラフ上に記録した。試験薬物（化
合物１、化合物２）を２．５％ニコール、２．５％エタ
ノール溶液に溶解し１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与
した。試験薬物の投与３０分後に股静脈からウアバイン
を持続注入すると、心電図上に期外収縮、心室細動、心
停止が現れる。

これらが出現するまでに投与されたウアバインの量を指
標として試験薬物の効果を検定した（ｎ＝２〜１０）。

結果は下表に示した。なお試験薬物無投与群を対照群と
した。

実施例２試験化合物をマウス３匹に腹腔内投与し、３０分後マウ
スにクロロホルム麻酔を行ない誘発される不整脈を測定
した。３匹中１匹以下にしか不整脈の誘発と毎分２００
回を超える頻脈が見られなかった場合に抗不整脈作用あ
りとし、抗不整脈作用を発現する最小有効量を求めた。

本発明の抗不整脈薬は優れた抗不整脈効果を有し、医薬
産業に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示されるエチルアミン誘導体を含有する不整脈薬。式中、Ａは炭素原子または窒素原子を表わす。Ｂ、Ｇは置換基を有してもよい炭素数６〜１６のアラル
キル基またはアリール基を表わす。Ｄはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル基あ
るいはＧと一緒になって結合してメチレン、エチレン、
トリメチレン基を表わす。Ｑは置換基を有してもよいアリール基を表わしまたは炭
素数４〜３０のアルキル基を表わし、それらの有機基内
の一部はヘテロ原子またはヘテロ原子を含む有機基で置
換されていてもよく、またそれらのアルキル基の部分は
不飽和結合を含んでいてもよい。Ｘは置換基を有してもよいアルキレン橋を表わし、この
アルキレン橋を構成する炭素原子が置換基を有してもよ
いヘテロ原子で置換されていてもよい。Ａは縮環した芳香環を表わし、芳香環は置換基を有して
もよい。ＥはＣＯ、ＳＯ＿２、ＣＨまたは酸素原子を表わし、ｍ
は０または１を表わす。Ｂ、Ｇ、ＱおよびＸが置換基を有する場合の置換基は、
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシルアミノ
基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、
６〜１２のアラルキル基もくしはアリール基、アシル基
、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アシルオキシカル
ボニル基、アシルオキシカルボニルアミノ基、アルキル
オキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、ア
ルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アリールアミノ
基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ
基、アルキルスルホニルアミノ基、アラルキルスルホニ
ルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基よりなる群よ
り選択された有機基を表わす。
（２）一般式（ I ）で表わされるエチルアミン誘導体
が医薬的に許容しうる塩の形態にある請求項１記載の抗
不整脈薬。
（３）一般式（ I ）中Ａ−（Ｅ）＿ｍ−Ｂの部分構造
がつぎのいずれかであるエチルアミン誘導体を含有する
請求項１記載の抗不整脈薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼
（４）一般式（ I ）中、Ｑを構成するアリール基が置
換基を有してもよいベンゼン、ナフタレン、アントラセ
ン、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、ベン
ゾフラン、ベンゾチオフェン、ピリジン、キノリン、イ
ソキノリン、キノリジン、アクリジン、フェナントリジ
ン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オ
キサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリダジン
、ピラジン、プリン、ブテリジン、トリアジン、ベンゾ
トリアゾールより選択された有機基のいずれかであるエ
チルアミン誘導体を含有する請求項１記載の抗不整脈薬
。
（５）構造式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる化合物。