NL8103131A - Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. - Google Patents
Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8103131A NL8103131A NL8103131A NL8103131A NL8103131A NL 8103131 A NL8103131 A NL 8103131A NL 8103131 A NL8103131 A NL 8103131A NL 8103131 A NL8103131 A NL 8103131A NL 8103131 A NL8103131 A NL 8103131A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- piperazine
- cyclopropylmethyl
- group
- trifluoromethylphenyl
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Ν,Ο. 30.262 - 1 - *
Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe piperazinederivaten en meer in het bijzonder op nieuwe pipera-zinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, in het bijzonder analgetische preparaten, 5 die de nieuwe derivaten als werkzame bestanddelen bevatten.
Het piperazinederivaat van de onderhavige uitvinding wordt voorgesteld door de algemene formule 1, waarin een cyclopropylmethylgroep, een isopropylgroep of een allylgroep voorstelt en R2 een fenylgroep voorstelt met als substituent 10 een halogeenatoom of een trifluormethylgroep. In de formule kan het halogeenatoom een chloor-, broom- of fluoratoom zijn.
Het nieuwe piperazinederivaat van de onderhavige uitvinding kan in de vorm zijn van een additiezout met zuren, met inbegrip van anorganische zuren zoals bijvoorbeeld zout-15 zuur, waterstofbromide, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur en boorzuur en organische zuren zoals bijvoorbeeld oxaalzuur, citroenzuur, azijnzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, barnsteen-zuur, fumaarzuur en maleïnezuur.
De piperazinederivaten van de onderhavige uitvinding 20 zijn nieuwe verbindingen, die in de literatuur niet zijn beschreven, een analgetische activiteit bezitten en geschikt zijn als analgetica.
Het piperazinederivaat met formule 1 van de onderhavige uitvinding wordt bereid volgens methoden, zoals hierna 25 beschreven.
Methode A.
Deze methode wordt gekenmerkt door omzetting van de halogeenverbinding met de algemene formule 2 en het piperazinederivaat met de algemene formule 3 volgens het reactiesche-30 ma met fig. l, waarin en R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en X een halogeenatoom voorstelt.
De reactie tussen de gehalogeneerde verbinding met formule 2 en het piperazinederivaat met formule 3 wordt uitgevoerd in een oplosmiddel en bij aanwezigheid van een ba-35 sische verbinding zoals bijvoorbeeld natriumhydroxide, kalium-hydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwater-stofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, triethylamine, pyri- 8103131 - 2 - dine, of Ν,Ν-dimethylaniline. Het oplosmiddel kan elk inert organisch oplosmiddel zijn, en is niet onderhevig aan een specifieke beperking. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn benzeen, tolueen, xyleen, methanol, ethanol, isopropanol, 5 ether, dioxan, tetrahydrofuran, chloroform, dichloormethaan, dichloorethaan en N,N-dimethylformamide.
De verhouding van de gehalogeneerde verbinding met formule 2, het piperazinederivaat met formule 3 en de basische verbinding dient op geschikte wijze te worden gekozen, even-10 wel is het in het algemeen doelmatig ongeveer equimolaire hoeveelheden te gebruiken. De reactietemperatuur dient eveneens op geschikte wijze te worden gekozen, maar de reactie verloopt in het algemeen doelmatig bij een temperatuur van kamertemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel.
15 Methode B.
Deze methode wordt gekenmerkt door reductie van een acylpiperazinederivaat voorgesteld door de algemene formule 4 volgens de reactievergelijking met fig. 2, waarin zoals hiervoor gedefinieerd is en een cyclopropylgroep of een 20 vinylgroep voorstelt. De reductie van het acylpiperazinederivaat met formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel en bij aanwezigheid van lithiumaluminiumhydride of diboran als reductiemiddel. Het oplosmiddel dient een inert organisch oplosmiddel te zijn, dat niet aan de reactie deel-25 neemt; diethylether, tetrahydrofuran of diglyme worden bij voorkeur gebruikt. De toe te passen hoeveelheid van het reductiemiddel dient op geschikte wijze te worden gekozen; het is in het algemeen doelmatig ongeveer 0,5 tot ongeveer 5 mol reductiemiddel per mol acylpiperazinederivaat met formule 4 30 toe te passen. De reactietemperatuur dient op geschikte wijze te worden gekozen; de reactie verloopt in het algemeen doelmatig bij een temperatuur van kamertemperatuur tot ongeveer het kookpunt van het oplosmiddel.
De acylpiperazinederivaten met formule 4, die gebruikt 35 worden als het uitgangsprodukt bij de voorafgaande reactie, zijn alle nieuwe in de literatuur niet beschreven verbindingen Zij worden verkregen door de condensatie van een carbonzuur met de algemene formule 6 of een reactief derivaat daarvan met een piperazinederivaat voorgesteld door de algemene for-40 mule 3 (zie de reactievergelijking fig. 3). Tot de reactieve 8103131 & ^ % - 3 - derivaten van het carbonzuur met formule 6 behoren acylhalo-geniden zoals acylchloridsi en acylbromiden; acylaziden; esters zoals de methylester, ethylester en p-nitrofenylester en zuur-anhydriden zoals gemengde zuuranhydriden verkregen door reac-5 tie van methylchloorcarbonaat of ethylchloorcarbonaat met een carbonzuur met formule 6. Het is mogelijk zonder afscheiding het reactieve derivaat van een carbonzuur met formule 6 te gebruiken bij de condensatie met een piperazinederivaat met formule 3. Het is eveneens mogelijk het acylpiperazinederivaat 10 met formule 6 gevormd door directe condensatie, zonder afschét· ding bij de daarop volgende reductiereactie te gebruiken.
De verbinding met formule 1 van de onderhavige uitvinding, gevormd volgens de methode A of B, kan afgescheiden en gezuiverd worden volgens gebruikelijke methoden zoals ex-15 tractie, herkristallisatie en kolomchromatografie. Het zout van de verbinding met formule 1 wordt bereid volgens de gebruikelijke chemische methode.
Het piperazinederivaat van de onderhavige uitvinding wordt gebruikt als analgetisch middel gewoonlijk in een dage-20 lijkse dosering van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1000 mg in termen van gezuiverde verbinding met formule 1 voor de volwassenen, en wordt bij voorkeur in twee of drie afzonderlijke doseringen toegediend. De dosering dient op geschikte wijze te worden geregeld, in bijzondere gevallen, afhankelijk van de 25 klinische kenmerken en de leeftijd van de patiënt. Het gehalte actief bestanddeel van het analgetische preparaat van de onderhavige uitvinding wordt op geschikte wijze gekozen uit een traject van in het algemeen ongeveer 0,1 tot ongeveer 1000 mg, bij voorkeur 0,2 tot 500 mg of daaromtrent, per 30 enkelvoudige dosering.
Het analgetische middel van de onderhavige uitvinding wordt in verschillende vormen toegediend, zoals orale preparaten, injecties, suppositoria voor rectale toepassing en uitwendige preparaten.
35 Het analgetische middel van de onderhavige uitvinding wordt voorgeschreven voor medische toepassing als een preparaat, dat elk van de gebruikelijke dragers of versnijdings-middelen bevat en is samengesteld op een gebruikelijke wijze.
Orale preparaten van het analgetische preparaat van de 40 onderhavige uitvinding, zoals tabletten, capsules, granules 8103 131
N
#· ·* - 4 - en poeders kunnen versnijdingsmiddelen bevatten, die in het algemeen gebruikt worden, zoals bijvoorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat, zetmeel, rietsuiker, lactose, talk, magnesium-stearaat, gelatine, polyvinylpyrrolidon, Arabische gom, sorbi-5 tol, microkristallijne cellulose, polyethyleenglycol, carboxy-methylcellulose, siliciumoxide, polyvinylacetaldiethylamino-acetaat, hydroxypropylmethylcellulose en schellak. De tabletten kunnen volgens een op zichzelf bekende methode bekleed zijn.
10 De vloeibare preparaten van de onderhavige uitvinding voor orale toediening omvatten suspensies, oplossingen, siropen, elixers en dergelijke in water of olie, die op algemeen bekende wijze worden voorgeschreven.
Injectiepreparaten van het onderhavige preparaat zijn 15 suspensies en oplossingen in water of olie of gevulde poeders en gelyofiliseerde poeders, die voor gebruik worden opgelost. De injectiepreparaten worden op gebruikelijke wijze bereid.
Het onderhavige preparaat voor suppositoria voor rectale toepassing kan de samenstellende versnijdingsmiddelen, 20 die in de techniek bekend zijn, bevatten, zoals bijvoorbeeld polyethyleenglycol, lanoline, cacaoboter en vetzuur trigly-ceriden.
De uitwendige preparaten van het onderhavige preparaat worden toegepast in de vorm van zalven of cremes, bereid 25 door het werkzame bestanddeel van de onderhavige uitvinding op te nemen in een basis of dergelijke op een gebruikelijke wijze.
De uitvinding wordt verder hierna toegelicht onder verwijzing naar de voorbeelden van synthese en preparaten, 30 alsmede als. resultaten van proeven op analgetische activiteit en acute toxiciteit onder famacologische proeven.
Voorbeelden van synthese van piperazinederivaten van de onderhavige uitvinding volgens de methode A en B zijn hierna vermeld. De eigenschappen van de in deze voorbeelden ver-35 kregen piperazinederivaten en bij andere proeven op soortgelijke wijze als deze voorbeelden uitgevoerd, zijn in tabel A vermeld.
Voorbeelden van de synthese volgens methode A. Voorbeeld X (synthese van verbinding no. 2 in tabel A).
40 Aan 50 ml ethanol worden 3,6 g (0,02 mol) l-(4-fluor- 8103131 - 5 - fenyl)piperazine, 2,0 g (0,022 mol) cyclopropylmethylchloride en 1,9 g (0,023 mol) natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd.
Het mengsel wordt onder roeren 7 uren onder terugvloeiing gehouden. Na te zijn gekoeld wordt het reactiemengsel van an-5 organische bestanddelen bevrijd door filtratie en het filtraat wordt onder een -vennindadedruk geconcentreerd. Het residu wordt in diethylether opgelost en gasvormig waterstofchloride wordt in de oplossing geleid, terwijl wordt gekoeld, om kristallen neer te slaan, die door filtratie worden verzameld. Na herkrts-10 tallisatie uitethanol worden 4,7 g (opbrengst 77%) l-(cyclo-propylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazinedihydrochloride met een smeltpunt van 153-154°C verkregen.
Voorbeeld IX (synthese van verbinding no. 12 in tabel A).
Een mengsel van 2,3 g (0,01 mol) 1-(3-trifluormethyl-15 fenyl)piperazine, 1,3 g (0,01 mol) isopropylbromide, 1,3 g natriumwaterstofcarbonaat en 25 ml N,N-dimethylformamide wordt 3 uren onder terugvloeiing gehouden. Na koelen en verwijdering van anorganische bestanddelen door filtratie wordt het filtraat onder een verminderde druk geconcentreerd. Het 20 residu wordt in diethylether opgelost. Onder koeling wordt gasvormig waterstof in de etheroplossing geleid en de neergeslagen kristallen worden door filtratie verzameld. De kristallen worden herkristalliseerd uit methanol, waarbij 2,8 g (opbrengst 81%) 1-(3-trifluormethyl)-4-isopropylpiperazinedi-25 hydrochloride met een smeltpunt van 179-180°C verkregen worden.
Voorbeeld m(synthese van verbinding No. 14 in tabel A).
1-ally1-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinedihydrochloride wordt verkregen in een opbrengst van 80% door l-(3-30 trifluormethylfenyl)piperazine en allylbromide op soortgelijke wijze als in voorbeeldII met elkaar om te zetten.
Voorbeeld van de synthese volgens methode B.
Voorbeeld IV (synthese van verbinding no. 6 in tabel A) .
In 40 ml dichloormethaan worden 2,3 g (0,01 mol) 35 l-(3-trifluormethylfenyl)piperazine en 1,0 g (0,01 mol) tri-ëihylamine opgelost. Aan de verkregen oplossing wordt, terwijl wordt gekoeld en geroerd, druppelsgewijze een oplossing toegevoegd van 1,05 g (0,01 mol) cyclopropaancarbonylchloride in 10 ml dichloormethaan. Het mengsel wordt bij kamertempera-40 tuur gedurende 3 uren omgezet. Het reactiemengsel wordt ach- 8103131 - 6 - tereenvolgens met water, verdund zoutzuur en water gewassen, daarna boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt door destillatie verwijderd, waarbij olieachtig 1-(cyclopropaancarbonyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazine 5 verkregen wordt.
Aan 0,38 g (0,01 mol) lithiumaluminiumhydride in 50 ml tetrahydrofuran wordt druppelsgewijze onder roeren een oplossing van het hiervoor verkregen 1-(cyclopropaancarbonyl)- 4-(3-trifluormethylfenyl)piperazine in 20 ml tetrahydrofuran 10 toegevoegd. Na voltooiing van de druppelsgewijze toevoeging wordt het mengsel onder roeren 7 uren onder terugvloeiing verwarmd, daarna gekoeld, met water en een verdunde oplossing van natriumhydroxide in water gemengd en onder een verminderde druk geconcentreerd. Het residu wordt met ether geëxtraheerd 15 en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Droog gasvormig wordt waterstofchloride“in de gedroogde oplossing geleid, terwijl in ijs wordt gekoeld. De neergeslagen kristallen worden door filtratie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 2,8 g (opbrengst 78%) 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluor-20 methylfenyl)piperazinedihydrochloride met een smeltpunt van 172-173°C worden verkregen.
Tabel A.
8103131 • »5 - 7 -
m CM O CM t'' LO Cl 10*3* CMCM
irt η in rH co w ffl vooo cocm /i\rj*z k * * ·*·* ** ** ** ** 0} O σι σι «Ti <Ti co oo coco r- co >i > w ^ w Ή Q) ^ Λ 5 5 <πσΓ m n «^óo ' -tf -h oo cm 3 oo r* co vo m co m γ~ co o y k. >*. ^ ^ ^ ^ ^ ^ **
Li co CO CO CO CO (O CO CO IDCO
-H w "" w W W
ns fö _____ ^ ^ cm co ^ co r- m co m co m ^ if? $ γ^·μ* r-~ -m* (Ti co ei o ei co ö _ m r_) > ». *. *» - " ** ** - “ mrfpn rHCM r-(CM COr** h C· φ mm lo m mm mm Η Λ ~ w "" ^ ^
rH rH
'—! I i U Si o o ffi K y
•U n* CM CM EG
CM CM · · CM
. · CM CM »
CM CM 53 Z
<D Z 3 rj Ti M
h ^ ^ Ηλ Ho 0 3 σι σι σι σι oo
CM +) g rH rH H rH rH
Pi ïu b b k ffi « I MO ^ rr 'ff •M' ^
OOP H-l (-H'rH rH rH rH
o u O o O
I 3 o "M· CO Λ 'rH £. om 00 I ^ *
Qi 4J-^ CM rH rH mm rH
Zj n i l I ** 4J
3 oU r- CO co O CM o ö
g w cn m co coco σι O
. CO rH rH rH iHr-HrH'-^ <
H
Ö ® < Ό EH I Ή
O 5H
<D +1 5h 0 = = = (¾ 3 Ό Ή >ι O >ιΛ
Eh N B O
Η H
[14 iH O 1 I O
' p p "p p p
V
rH CM
pi H = = = = u tn ö
•H
'd
•H
Λ U · QJ o -π cm co m 8103131 - 8 -
Ν’ CN 00 CN ΟΙ Ο LOO 00 h CO CM
oo o ^ co cn n< N* m oor-ι co σ\ r-' co r' r' r- t"· u u> in oo r~ r» nm m σι com o on >-η m o\ o σ\ σ\ m r"· OiH coco r~vo co oo
k k « » *» N « s k » » K
mm mm mm mm mm mm
COCO Ν’ CN Γ'Γ' COCO Ν' ΙΠ Ó rH
n* m m σι com mco cno r- m V ^ oo n· n< οσ» cn cn ο n oo mm mm mm mm mm mm --' '--- w' ^ ^--‘ N1 Ν' m r»
O O O O H
H cn ^ m co o o a a a a a ffi CN Ν' Ν' m ·
CN O U U U CN
• · t · » J3
CN CN CN CN CN CO
a a a is a h
CO CO CO CO CO H
Pn 1¾ 1¾ 1¾ Fh O
O O' O' O' O' 00 rH rH I—I rH rH r-1 a a a a a a m m m m m m
iH iH rH rH rH rH
u ο u ο υ o a pq co m oo r- m
Sr-· m m ο o r-
rH rH rH LO rH rH
EH I I I I I I
<N N1 m m m co
Cn r- m m Ν’ ο t"
rH p—i pH rH rH rH
o
>0) -P CD
μ Ό -p -p cd -p Ό
φ I -Η cd cö cd cd I -H
> Ο M cd cd M <d Ο M
M0 Η CD -P Μ M0
φ H id Η M -P Ό H
>tjd x cd cd -H >i.d a ο o S' eh o a o
co co · co co co co H
ph a a a ph fh u u u ο λ o ^ u . ο i ip Tp Tp Tp p Τφ
V
CN
a o I = : = = =
rH
V0 r- 00 0\ O rH
rH
8103131 r * - 9 -
r-l rH VO lO VO O
r-l 00 CO Γ" <-t k k ·* - >· ' co 00 lO LO co co η (Ji ΟΟ co co r-l r-t O Ή in co k k «· * *· *· vo vo vo vo in in r-{ cm cm σ> es c— LO r-* CO CTi o k k » * * * oo co i-i c-i co σι ka· mm ·μ* r~
O
r—I CO H
o W W
IE vo a
CM O CM
. · ·
CM CM CM
55 5 ts 00 oo oo
Ph P4 1¾ σι σι t" r-Μ ι-l 1-1
SS K W
k^t "Μ* ^ iH r-l ^ . Ο Ο Ο Η Φ ο ^ °ο <ΰ 00 00 Γ"· ΕΗ ή *-ι ^
1 I I
tri <η οο Γ" p-ι Γ- 00 Γ" ο Ή <-· --1 >
u (1) <D
dj Ό 4-1 'Ö > I ·Η IÖ I -Η
ο Μ fö OM
j-l ο Μ MO
Τ3 1-1 4-1 'd Η >iff! "Μ a ο ο as ο ΟΟ CO 00 ffl [Χ4 &4 "Ρ ”ρ Ρ
CM
CM CM a
.---. --N O
00 00 II
a a m o o u
w CM
a w ffi o u o
III
CM oo *3·
iH «Η iH
8103 131 - 10 -
Preparaatvoorbeeld 1.
Injectiepreparaten worden op gebruikelijke wijze bereid volgens de volgende receptuur: 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-5 piperazinedihydrochloride (verbinding no. 6) 5 mg
Fysiologische zoutoplossing voor het aanvullen tot 2 ml per ampul.
Preparaatvoorbeeld 2.
10 Tabletten worden op gebruikelijke wijze vervaardigd volgens de volgende receptuur: 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazinedihydrochloride (verbinding no. 6) 50 mg 15 Lactose 85
Kristallijn cellulose 50
Hydroxypropyl zetmeel * 30
Talk 4
Magnesiumstearaat 1 ^ Totaal 220 mg/tablet
Preparaatvoorbeeld 3.
Capsules worden op gebruikelijke wijze vervaardigd volgens de volgende receptuur: 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-25 piperazinedihydrochloride (verbinding no. 6) 100 mg
Lactose 50
Aardappelzetmeel 50
Kristallijn cellulose 109 30 Magnesiumstearaat 1
Totaal 310 mg per capsule
Preparaatvoorbeeld 4.
Suppositoria worden op gebruikelijke wijze vervaardigd volgens de volgende receptuur: 35 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazinecitraat (verbinding no. 10) 250 mg
Witepzol W-35 (Handelsmerk van Dynamit Nobel Co.) 750
Totaal 1000 mg per suppositorium 8103 131 - 11 -
Preparaatvoorbeeld 5.
Granules worden vervaardigd op gebruikelijke wijze volgens de volgende receptuur: 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-5 piperazinecitraat (verbinding no. 10) 200 mg
Lactose 500
Maïszetmeel 280
Hydroxypropylcellulose 20 10 Totaal 1000 mg per omhulling
Farmacologische proef.
De resultaten van de analgetische activiteitsproef en de acute toxiciteitsproef uitgevoerd bij de verbindingen 15 van de onderhavige uitvinding en aminopyrine als controle zijn hierna beschreven.
De resultaten van de proef voor representatieve verbindingen zijn in tabel B samengevat.
1. Analgetische activiteitsproef.
20 (1) Met azijnzuur teweeg gebrachte strekmethode.
Groepen van elk 10 mannelijke muizen van de dd stam (ongeveer 18 g lichaamsgewicht) werden voor deze proef gebruikt. Elke muis ontving oraal het te onderzoeken geneesmiddel. 30 min. na de toediening werd 0,1 ml/10 g van een 0,6% 25 azijnzuuroplossing intraperitoneaal geïnjecteerd. 25 min. na de injectie van azijnzuur werd het streksymptoom gedurende 5 min. waargenomen. Het percentage werkzaamheid werd bepaald door de formule aantal dieren zonder symptoom 30 Percentage werkzaamheid = -*100 aantal proefdieren
Uit de werkzaamheidsgegevens werd de gemiddelde werkzame dosering (ED^q) en de 95% betrouwbaarheidsgrenzen berekend volgens de methode van Litchfield-Wilcoxon.
35 (2) Gemodificeerde Haffner methode.
Groepen van elk 10 mannelijke muizen van de dd stam (ongeveer 19 g lichaamsgewicht) werden voor de proef gebruikt. 30 min. na de orale toediening van het te onderzoeken geneesmiddel werden 2 mg/kg morfinehydrochloride subcutaan geïnjec- 8103 131 - 12 - teerd. Na 15 min. werd het basale deel van de staart van de muis vier maal met telkens een interval van 15 min. afgeklemd met tangen volgens Kocher om de pijnreactie van elke muis waar te nemen. Het percentage werkzaamheid werd berekend volgens 5 de formule aantal muizen zonder pijnreactie
Percentage werkzaamheid = -x100 aantal proefdieren
Uit de werkzaamheidsgegevens werden de gemiddelde 10 werkzame dosering (ED5q) en de 95% betrouwbaarheidsgrenzen berekend volgens de methode van Litchfield-Wilcoxon.
2. Acute toxiciteitsproef.
Groepen van elk 4-6 mannelijke muizen van de dd stam (ongeveer 19 g lichaamsgewicht) werden voor deze proef ge-15 bruikt. De muizen werden 72 uren na de orale toediening van het te onderzoeken geneesmiddel waargenomen. De gemiddelde lethale dosering (LDj-q) en de 95% betrouwbaarheidsgrenzen werden berekend uit de mortaliteit bij 72 uren waarneming. Wanneer de gemiddelde lethale dosering niet Terkrijgbaar was, 20 zijn de dosering (mg/kg) en de verhouding (aantal dode dieren) / (aantal proefdieren) in tabel B getoond.
Tabel B.
8103131 Ψ -r - 13 - β β 4JIM ^ ^4 vD CD CO CD CO CO VO CO CD 'x.'S.'N, Φ° ·Η ·η cm ro co m co o cm co o m co o cm co
10 2 III III III I I ' III
•21? *§ 0 ooo ooo ooo ooo ooo m v o sj moo moo moo moo moo O öi rö & Minn CM m o cm m o cm m o cm m o +> g -Η Μ ή ή --- Η Η <D cö cd
-P o -P -P
p m β β ü q cd cd rij J rö d tn β —- Ή !Jï P ^4 0) \ m & o g Q w
.j CM CM O ^ O
Cl) *> - - “ “
. jj m CO o O CM
CQ.H o CM >-< 00 CM CO iH CM H
►> ·. CM — — — tl Z\ PO) r-1 | * I co I mi r-l " o 2co ^ m d 2+1 rr σΤ o co O)- Ol) "" w "" " "" A d» Wg ü M m \ •H CF* P g (U — Ö) β 0° 'd co o ^ ^ M.g
p _|J vO CM i—C CTi CO CM CO
p <D ·* 'tf - ' , N g CM I - I Γ" I r-l C ,2 «h O) ^ 1-1 -η φ ^ σ\ co r-c •H Sm - " * N +) CD ^P 00 00 rij ω w w "" O' β -Η 'd β •Η Λ Μ · >2 ι—ϊ CM co ^ co 8103 131 - 14 - σ\ * ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΟ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ ΚΩ VO VO VO ΙΟ ο cm νο ο co vo ο cm νο ο m νο ο κω κω ο κω
Ο I
III III III III III III 111 LO
P'· rH
ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo ι/loo moo moo moo moo moo moo ^ cm m o cm m o cm m o cm m o cm m o cm m o cm m ο P* iH rH rH rH iH iH ' /
CQ
] ~| s <-«. > (¾___ r-* CM --. p» ΚΩ m pqo ΚΩ *· CO pH * -
<] » » O » - > pH CM
Eh t" vo σι οι h mm co p~ γη on
» LO ·* »00 On Ο O
Oncol *· I ^ I CM I »1 » I ** I - I
r-1 m m ^ p* m 0 CM rH CO CM pH CM VO 00 ^ H ·» * **» **· ^
Li CM CO CM rH CO m djw w ww — ~ ^ > - ~ Λ P ^ <n oo VO ·. *. 00 * » vo co » on oo oo-sr r^iH co cm vo vo cm o co » » CM *» - » *·
CM I 00 I ·« I 'VT I CO I CO I
o pH vo f» VO CM rH VO cm P· » x * » » ,Η τ|* CM CM VO *3* w w ,Η w r-p ^ Φ Ö
•H
SH
>1 Λ 0 Ö •p|
vo P· On O pH cm ^ S
rH pH pH pH Cï| 8103 131
Claims (6)
1. Piperazinederivaat voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R^ een cyclopropylmethylgroep, een isopro-pylgroep of een allylgroep voorstelt en R2 een fenylgroep met een halogeenatoom en/of een triflunrmethylgroep voorstelt.
2. Piperazinederivaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat R2 een fenylgroep is, die een tri-fluormethylgroep bevat. 3. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(2-fluorfenyl)piperazine-dihydrochloride. 10 4. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazine- dihydrochloride. 5. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-chloorfenyl)piperazine-dihydrochloride. 6. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-chloorfenyl)piperazine-15 dihydrochloride. 7. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3,4-dichloorfenyl)-piperazinedihydrochloride. 8. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazinedihydrochloride. 20 9. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)- piperazineoxalaat. 10. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazinemaleaat. 11. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-25 piperazinetartraat. 12. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazinecitraat. 13. 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethy1-4-chloorfenyl)piperazinehydrochloride. 30 14. 1-isopropy1-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazine dihydrochloride . 15. 1-isopropy1-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinecitraat. 16. 1-ally1-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazine-35 dihydrochloride.
17. Werkwijze ter bereiding van een piperazinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 1, waarin R-j^ een cyclopropylmethylgroep, een 8103131 * m - 16 - isopropylgroep of een allylgroep voorstelt en R2 een fenyl-groep met een halogeenatoom of trifluormethylgroep voorstelt, bereidt, doordat men een verbinding voorgesteld door de algemene formule 2, waarin zoals hiervoor gedefinieerd is en 5 X een halogeenatoom voorstelt, omzet met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3, waarin R2 zoals hiervoor gedefinieerd is.
18. Werkwijze ter bereiding van een piperazinederivaat} met het kenmerk,· dat men een verbinding met de 10 algemene formule 5, waarin R2 een fenylgroep met een halogeenatoom of trifluormethylgroep voorstelt en R^ een cyclopropyl-groep of vinylgroep voorstelt, bereidt, doordat men een acyl-piperazinederivaat voorgesteld door de algemene formule 4, waarin R2 en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, reduceert.
19. Farmaceutisch preparaat, in het bijzonder een analgetisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid als werkzaam bestanddeel van een piperazinederivaat met de algemene formule 1, waarin R^ een cyclopropylmethylgroep, een isopropylgroep of een allylgroep voorstelt en R2 een 20 fenylgroep met een halogeenatoom of trifluormethylgroep voorstelt.
20. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, mét het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 1, waarin de symbolen de in conclusie 25 1 vermelde betekenissen bezitten, in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt, 810313!
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8978280 | 1980-06-30 | ||
| JP8978280A JPS5714585A (en) | 1980-06-30 | 1980-06-30 | 1-cycloalkylmethylpiperazine derivative |
| JP56069689A JPS57185272A (en) | 1981-05-08 | 1981-05-08 | Piperazine derivative |
| JP6968981 | 1981-05-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8103131A true NL8103131A (nl) | 1982-01-18 |
| NL191307B NL191307B (nl) | 1994-12-16 |
| NL191307C NL191307C (nl) | 1995-05-16 |
Family
ID=26410857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8103131A NL191307C (nl) | 1980-06-30 | 1981-06-29 | Analgetisch werkzame piperazinederivaten en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4518712A (nl) |
| KR (1) | KR850000216B1 (nl) |
| AU (1) | AU524157B2 (nl) |
| CA (1) | CA1203239A (nl) |
| CH (1) | CH649995A5 (nl) |
| DE (1) | DE3125471C2 (nl) |
| ES (2) | ES503502A0 (nl) |
| FR (1) | FR2493315A1 (nl) |
| GB (1) | GB2078746B (nl) |
| IT (1) | IT1171335B (nl) |
| NL (1) | NL191307C (nl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3306964A1 (de) * | 1983-02-28 | 1984-09-06 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neues n-arylpiperazin und verfahren zu seiner herstellung |
| FR2635105B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1991-01-25 | Synthelabo | Derives de piperazine et leur procede de preparation |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| SE9904723D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| SE9904724D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| DE10161644A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
| US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
| UY28538A1 (es) * | 2003-09-26 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos |
| US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
| DE602005017784D1 (de) | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
| HUE029790T2 (hu) | 2004-10-13 | 2017-04-28 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Eljárás 4-(3-metánszulfonil-fenil)-l-N-propil-piperidin elõállítására |
| SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
| EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| UY34503A (es) | 2011-12-08 | 2013-07-31 | Ivax Int Gmbh | ?sal de bromhidrato de pridopidina? |
| AU2013243461A1 (en) | 2012-04-04 | 2014-11-06 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037024A (en) * | 1962-05-29 | Chjchj | ||
| US2830056A (en) * | 1958-04-08 | Chj oh | ||
| US3402039A (en) * | 1966-12-05 | 1968-09-17 | Dow Chemical Co | Piperazinium salts as plant stunting agents |
| US3506666A (en) * | 1966-12-05 | 1970-04-14 | Dow Chemical Co | 1-methyl-1-(substituted)-4-(pentachloro-phenyl)piperazinium salts |
| US3394137A (en) * | 1966-12-05 | 1968-07-23 | Dow Chemical Co | Nu-pentachlorophenyl piperazine derivatives |
| FR2201084B1 (nl) * | 1972-09-29 | 1975-10-31 | Bouchara Emile | |
| GB1554897A (en) * | 1976-12-10 | 1979-10-31 | Beecham Group Ltd | (substituted phenyl) - piperazines and their use in pharmaceutical compositions |
| GB1560271A (en) * | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
-
1981
- 1981-06-22 US US06/275,690 patent/US4518712A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-06-26 CH CH4230/81A patent/CH649995A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 IT IT48772/81A patent/IT1171335B/it active
- 1981-06-26 KR KR1019810002315A patent/KR850000216B1/ko active
- 1981-06-26 AU AU72310/81A patent/AU524157B2/en not_active Ceased
- 1981-06-29 ES ES503502A patent/ES503502A0/es active Granted
- 1981-06-29 FR FR8112742A patent/FR2493315A1/fr active Granted
- 1981-06-29 GB GB8119960A patent/GB2078746B/en not_active Expired
- 1981-06-29 DE DE3125471A patent/DE3125471C2/de not_active Expired
- 1981-06-29 CA CA000380805A patent/CA1203239A/en not_active Expired
- 1981-06-29 NL NL8103131A patent/NL191307C/nl not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-26 ES ES512562A patent/ES512562A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU524157B2 (en) | 1982-09-02 |
| FR2493315B1 (nl) | 1984-11-09 |
| GB2078746A (en) | 1982-01-13 |
| ES8305344A1 (es) | 1983-04-01 |
| IT1171335B (it) | 1987-06-10 |
| CH649995A5 (de) | 1985-06-28 |
| ES512562A0 (es) | 1983-04-01 |
| GB2078746B (en) | 1984-01-18 |
| KR850000216B1 (ko) | 1985-03-06 |
| NL191307C (nl) | 1995-05-16 |
| KR830006255A (ko) | 1983-09-20 |
| AU7231081A (en) | 1982-03-04 |
| ES8300729A1 (es) | 1982-11-01 |
| ES503502A0 (es) | 1982-11-01 |
| DE3125471C2 (de) | 1985-07-25 |
| US4518712A (en) | 1985-05-21 |
| FR2493315A1 (fr) | 1982-05-07 |
| DE3125471A1 (de) | 1982-03-18 |
| IT8148772A0 (it) | 1981-06-26 |
| NL191307B (nl) | 1994-12-16 |
| CA1203239A (en) | 1986-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8103131A (nl) | Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. | |
| JPH0428269B2 (nl) | ||
| KR900005133B1 (ko) | 아릴옥시-n-(아미노알킬)-1-피롤리딘 및 피페리딘 카복스아미드 및 카보티오아미드의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제조성물 | |
| JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| US5177077A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| IE59182B1 (en) | Benzisothiazole derivatives | |
| JPS5888369A (ja) | 新規な４−フエニルキナゾリン誘導体、その製法及びその医薬品としての利用 | |
| HU185224B (en) | Process for preparing 1-/8-quinolyl/-2-pyrrolidinone and acid addition salts thereof | |
| JPS6344749B2 (nl) | ||
| JPH0428699B2 (nl) | ||
| FI76794C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spirotiazolidindionderivat. | |
| US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
| JP2000109465A (ja) | フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬 | |
| JP3195574B2 (ja) | 新規ピロリジノン誘導体 | |
| JP2961995B2 (ja) | ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬 | |
| KR850001038B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 | |
| US4205074A (en) | Anti-spasmodic substituted quinolizidine and indolizidine compounds | |
| JP2786684B2 (ja) | イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 | |
| JP2853404B2 (ja) | 抗不整脈薬 | |
| JPH0512350B2 (nl) | ||
| NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| JPS6342625B2 (nl) | ||
| JP2825643B2 (ja) | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 | |
| JPH0625237A (ja) | 新規イミダゾール |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19970101 |