JPS5888369A - 新規な４−フエニルキナゾリン誘導体、その製法及びその医薬品としての利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な工業製品として２位にヒドロキシアミノ
基が置換し九６−クロロー４−フェニルキナゾリン及び
その製造法並びにその医薬品としての利用に関する。

本発明の新しい化合物線下記一般式（Ｉ）に相当する。

（但しＲ１は下記群から選ばれる。

を表わす。〕 Ｒ１数）を表わす。〕 またＲ１はハロゲン、好ましくは塩素又は化合物（りは
無機又祉有機酸によル可溶性塩となる。薬学的に無害な
酸によるこれらの塩は本発明の構成の一部である。

化合物（１）は下記反応式に従って適幽に置換しｆ？：
、６−クロロ−４−フェニル−２−キナゾロン（１）か
ら製造できる。

キナゾロン（１）に対する燐の塩素化誘導体の作用によ
って２位に塩素化した誘導体（２）が得られる。オキシ
塩化燐は最もよく使われる。操作は芳香族炭化水素（ベ
ンゼン又はトルエン）のような不活性溶媒中で行なって
もよいが、溶媒として過剰のオキシ塩化物を用いること
が最も多く、好ましい。反応は６０〜１１０″ｃの温度
、最４多くは使用した溶媒の沸点で起こる。

塩素化誘導体（２）からはエタノールのような不活性溶
媒中、かな夛過剰のアミンＲ，ｌｌｌ０作用によ）、和
尚する化合物（Ｉ）が得られる。操作は一般に溶媒の沸
点に加熱して行逢われる。

化合物（りの塩は通常、生成する塩が冷却によって結晶
化するような適ｉＫ選ばれ九溶媒中、熱時、塩基を化学
量論量の酸で中和することによ）得られる。

原料のキナゾロン（１）祉既知の化合物で、詳しくは適
当に置換した２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに
シアン化カリを作用させて作られる。

以下の実施例で前述した本発明化合物（１）の製造につ
いて説明するが、本発明状これＫよって限定されるもの
ではない。

実施例１ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−（４−
ヒｒロキシー１−ピペリジニル）キナゾリン塩酸塩（０
Ｍ４０３８１）。

ａ）３．６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）キ
ナゾリン ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−キナゾ
ロン１１．８ｊとオキシ塩化燐５９−との混合物を攪拌
しながら６時間加熱還流させる。過剰のオキシ塩化燐は
真空中で乾燥する壕で蒸発せしめ、残置を氷水上に注ぐ
。分離し良固形吻から水を取シ、水洗後、エタノールか
ら再結晶する。

所望製品が１１．７１１得られる。融点１７！ｉ〜６℃
。

ｂ）０Ｍ４０３１１ 前記得られた製品Ｉ　Ｂ、　１　ｊと４−ヒドロキシピ
ペリジン１２．８　＃との混合物をエタノール６８−中
で１時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残置を水に吸
収させ（ｔａｋ・す）、ついで酢酸エチルで抽出する。

有機溶液を硫酸ソーダ上で乾燥した後、溶媒を乾燥する
まで蒸発させる。残置を沸騰したイソプロピルエーテル
に溶解した後、冷却して結晶化させる。

こうして塩基ｔ　ｏ、　ｓ　ｇが得られる。融点１２９
〜１３１℃。

塩酸塩 前記得られた塩基（１０，Ｉｓ　ｊ　）を無水エタノー
ルテ〇−に溶解し、これに塩酸ガスを撃性のｐＨＫ１に
る壕で加える。生成し九結晶を採ｐ、無水エタノール中
で再結晶する。収量１０．４１ｊｌ、融点２１鴬〜４℃
。

実施何重〜１１ ａ）！、８−ジクロロー４−（鵞−８，フェニル）キナ
ゾリン 原料キナゾロンを変える他社実施例１のａ）と同じ方法
を行なって下記のものが得られた。

２．６−ジクロロ−４，−（２−フルオロフェニル）キ
ナゾリン；融点２０８〜２１０℃（アセトニトリル）。

２．６−ジクロロ−４−フェニルキナゾリン；融点１多
９〜１６０℃（酢酸エチル）。

ｂ）前記した各種塩素化誘導体を用い、かつアミンＲ，
Ｈを変えることによシ、実施例１のｂ）と同様にして表
−ＩＫ示す各種化合物（りが得られる。

本発Ｗ１４１１品の中枢神経に対する活性を調べるため
、薬理テストを行なった。、　　。

１）てんかん防止作用 本発明製品のてんかん防止作用を、特にベンテトラゾー
ルによって生じるけいれんの拮抗作用テストで調べた。

このテストは重さ１８〜＊ｓｙの純粋なメスのマウスＯ
Ｆ　Ｉ　（Ｉｆｆａ　−Ｃｒｖｄｏ　、フランス）につ
いて行なった。

実験Ｏ前日にこれらの動愉に印を付け、計量した後、長
方形のかご（ｓｏｘｉ＊ｘ１２　ａｍ　）　Ｋ１０匹づ
つ入れ、ついで実験日まで空調動物室に置い九。食物中
飲料は任意に与える。実験８和は実験を行なう研究室に
動物を移す。

調べゐ製品は１５％ゴム水中に懸濁させ、ｔｉｌｌ　０
匹のマウスに対し２０ｍ／ｋｇの量を霊００１９／ｋｌ
−＜塩として）の服用量で経口投与する。比較用のマウ
スＫａゴム水だけを与える。

製品投与１時間後、蒸留水ＫＩＩＩＮ！Ｉｎたベンテト
ラゾール！ｌ　Ｏｄ　／　ｋｇを１２５ダ／ｋｐの服用
量て腹膜内に投与する。このけいれん性気付薬（ａｏｎ
ｖｕｌｓｉｖａｎｔ　ａｍａｌ＠ｐｔ１＊　）　を注射
俵、直ちにマウスを夫々容器（ＩＯＸｘｏｘｔｓ１２１
Ｉ）Ｋ移す。ベンテトラゾール投与１時間後の死亡数を
記帰する。

結果は生存した動物の百分率、即ちベンテトラゾールの
作用から免れた動物の百分率で表わす。

２）ベンドパルビタールによって生じる麻酔ｗ！ｌ（ｐ
ｏｔ＠ｍｔ１ａｌ１ｍｉｔｌｏｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎａ
ｒｎｅｓｔｇ　）このテストは重さ１８〜２３ｇの純粋
なメスのマウスＯＦ　Ｉ　（Ｉｆｆａ−Ｃｒｖｄｏ　　
ｅフランス）について行なった。

実験の前日に動物に印を付け、計量した後、長方形のか
ご（ｓｏｘｌｅｘｔｚｍ）に１０Ｔ＆づつ入れ、ついで
実験ａｔで空調動物室に置いた。食物や飲料線任意に与
える。実験日Ｋｔｉ実験を行なう研究室に動−を移す。

調べる製品は８％ゴム水に懸濁させ、１組１０匹のマウ
スに対しＱ　Ｑ　ｗＪ　／　ｋ）の量をｔｇｏｌｖ／ｋ
ｔ（塩として）の服用量で経口投与する。比較用のマウ
スにはゴム水だけを与える。

製品投与１時間後、ｚｏｉｕ／ｋｙの量でＳｏｗ／ｋｙ
の服用量でベンドパルビタール（６％ベンドパルビター
ルソーダ）を投与する。立上ろうとする反射作用を失な
つ大動吻の数を調べる。結果紘眠った動物の％で表わす
。

以上の本発明製品についての３つのテストで得られた結
果を表璽に示す。

更に本発明製品の毒性はきわめて僅かである。テストし
た製品はいずれ４ｓｏｏｑ／ｋｐの服用量で犠牲を示す
。

これら製品は緩徐な（ｍｉｎｏｒ）精神安定剤催眠剤（
ｂｙｐｎ・ｔｌ・Ｓ）及びてんかん肪止斉←ａｍｔｌり
量１＠ｐｔｉｅｓ　）として入用（Ｉｎ療県試使用でき
る。

これら製品は経口（粉末、錠剤、カブ１ル＃Ｊ）及び腹
膜経由（注射アンプル＞ｔｃＭ轟するガーレン状（Ｇａ
ｌ＠ｎｌｅ　ｆｒｒｍｓ　）で御供できる。

服用量紘治療すべ裏病気や投与の方法試よって変化する
が、大人の場合１日機９１００〜６００Ｍ９である。

以下のガーレン処方唸１例として示すととができる。

カプセル ＣＭ４０３３１　　　　　　０．０！ｌ０ＩＩ澱粉８Ｔ
Ａ　　ＲＸ１５００　　　０．０４８Ｎ（以下余白） ：、 鴇 表　　　　璽 第１頁の続き ０発　明　者　キャサリン・ビザール フランス共和国３４１７０クラビニ ・ロチイスマン・レヨン・ド・ オクロ番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、　一般式 （但しＲ１は下記群から選ばれる。 を表わす。〕 またＲ１はハロゲン、好ましく社塩素又はに相当する新
   規な４−フェニルキナゾリン誘導体及びこれら誘導体と
   薬学的に無害な無機又は有機酸との塩。 ２、適当に置換した６−クロロ−４−フェニル−２−キ
   ナゾロンを出発製品として使用し、これを約６０〜約１
   ２０℃の温度で燐の塩素化誘導体の作用によ〉相当する
   ！、Ｉ−゛ジクロロー４−フェニルキナゾリンに変換せ
   しめ、ついで得られ良製品を不活性溶媒中、式−Ｈ（但
   し−は下記群から選ばれる。 を表わす。−〕 で示される過剰のアミンと反応せしめることを特徴とす
   る一般式 （但しＲ１は前述の通り、またＲ３はハロゲン、Ｋ相当
   する４−フェニルキナゾリン誘導体の製造方法。 ３、燐の塩素化誘導体がオキシ塩化燐である特許請求の
   範囲第２項記載の方法。 ４、７えンとの反応がエタノール溶媒中、この溶媒の沸
   点で行なわれろ特許請求の範囲第意又は３項記載の方法
   。 ６、一般式 （但しＲ８は下記群から選ばれる。 を表わす。〕 またＲ１紘ハロゲン、好ましくは塩素又はに相当する新
   規な４−フェニルキナゾリン誘導体及びこれら誘導体と
   薬学的に無害な無機又は有機酸との塩の少くとも１種を
   含むＩｌ＃に緩徐な精神安定剤、催眠剤及びてんかん防
   止剤として使用できる医薬品ｃ１ ６、経口的Ｋ又は腹膜内に投与され、かつ前記一般式の
   ４−フェニルキナゾリン誘導体又はその塩を１００〜６
   ００■含む特許請求の範囲第Ｓ項記載の医薬品。