JPS5877868A - ピリダジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする中枢神経系賦活剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−（または５−）フェニル−３−アミノピリ
ダジン誘導体とその製造法およびそれを含有する医薬組
成物に関する。

ピリダジン誘導体は長年にわたって薬物として提唱され
てきた。多くのばあいこれらは心臓自管系に作用する物
質であり、とくに抗高血圧あるいは血管拡張作用がある
。さらに、まれではあるがピリダジン誘導体の中には抗
炎症作用や鎮痛作用を有するものがあることが示唆され
てきた。

フランス特許第２１４１６９７号の明細書には一般（式
中、ｌ工は水素原子もしくは低級アルキル基、社は芳香
族基、−は一般式： ％式％） （式中、ｌは２または！、Ｙおよび２＆ま低級アで表わ
される一群の誘導体が述べられてし亀る。

これら化合物は精神緊張型の精神障害治療剤の特徴を有
する０ サラにＲ工がメチル基、紅がフェニル基、Ｒ２際命名法
（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｏｏ■ｏｎ　Ｄｅｎｏ
ｉａｔｉｏｎ　）で１ミナプリン」という名称の付けら
れた化合物の研究の結果、ミナプリンの薬理活性４ｉノ
ルアドレ１１１０口■に菖）ら、　　Ａｒ５ｎ＠ｉｍｔ
ｔ＊ｌ　　ｙｏｒｓＣｋＩｘｘｎｇ　　５２（１）、　
　Ａ８（１９８２）を参照）。

ドーパ々ン様の作用機構は子供の運動過剰症の治療への
之ナブリンの使用（米国特許第４２３２０２０　号）を
、またノルアドレナリン様の作様機構は抗うつ薬として
のミナプリンの使用を可能にするものである。

しかしながら、作用機構にこのような３つの型があるこ
とから、之ナプリンは多様な活性を有するもののその活
性はほとんど選択性がない化合物であるとされている。

現在では、４−（または５−）フェニル−６−γ文ノビ
リダジンのいくつかのものにはノルアドレナリン様活性
の選択的な抗うつ柔性の活性を有するものがあることが
見出されている。

本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコ命
シ基または水酸基、Ｒは水素原子、７Ｘ　ｘ　ｋ　基、
水酸化フェニル基または低級アルコキシフェニル基、ム
は２〜５ＩＩの炭素原子を有する直鎖状もしくは分鋏鎖
状アルキレン基を表わす）で示されるピリダジン誘導体
およびその薬理的に許容しうる塩に関する。

一般式（１）中の「低級アルキル基」とは１〜５個の炭
素原子を有する直ｆＩＩ！杖もしくは分肢鎖状のアル中
ル基であり、「低級アルコキシ基Ｊとは一般式Ｗ−ｏ−
（式中、Ｗは前記低級アル中ル基と同じ）で表わされる
基を示す。

また本発明の誘導体の製造法を以下に示すが、本発明の
製造法はかかる製造法にのみ限宇されるものではない。

その製造法は一般式（Ｉ）： （式中、ＲおよびＸは前記と同じで、水酸基が存在する
ばあいはその水着基は保護されている）で表わされる６
一タＢｔｉピリダジン誘導体と、一般式（■）： （式中、ムは前記と同じ）で表わされるア瑠ンとを有機
溶媒中で５０００と用いる溶媒の沸点との間の温度で反
応させ、ばあいによっては薬理学的に許容できる塩の形
にするものである。一般式（１）で表わされる化合物中
に水酸基が存在するばあいは水酸基は保護されている必
要があり、その保護基とは容易にはずすことができる水
酸基保護基または容易に水酸基へ置き換えることができ
る基のことである０なお、一般式ｌ）で表わされる化合
物との反応ののちにこの水酸基の保護をはずすわけであ
るが、その手段としては加水分解があり、好ましくは酸
加水分解である。

酸加水分解によってはずすことができる基としては、た
とえばホルミル基、アセチル基、クローアセチル基、）
リフルオ田アセチル基、メト午シア竜チル基、ベンゾイ
ル基、工）キシカルボニル基などのアシル基があり、と
くに弱酸性条件下ではずすことができる保護基としては
、たとえばテ）う辷ド四ピラニル基、テトテヒド胃チオ
７ラエル基、メトキシテトラヒドロピラニル基あるいは
その類似基、もしくは公知の方法、たとえば酢酸中にお
ける臭化水素酸溶液の作用により脱メチル化できるメト
キシ基がある。

一般式１）で示される塩素化誘導体と一般式（釦で示さ
れるアミンとの反応はアルコールのような適当な溶媒中
で加熱することによって行なわれる。加熱温度は使用す
る溶媒の沸点であることがもつとも多い。反応時間は、
温度や使用する試薬によって変わり、数時間から数日ま
でと機前である。反応が遅すぎるばあいには、少量の鋼
粉末を触媒として加えてもよい。

この反応は反応中手じる塩酸を固定するために水素−受
容体の存在下で行なうのが好ましく、そのためには一般
式（３）で示されるア攬ンの過剰量がもつともよく用い
られる。

一般式（１）で示される化合物の単離は前記のごとく水
酸基の保護管除去したのち、水にティクアップ（ｔａｈ
＠ｕｐ）　Ｌ、ついで酢酸エチルのような適当な溶媒で
抽出して行なう。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は従来法にしたがって
塩基の熱溶液における酸の反応によって塩の形にされう
る。そのためその際の溶媒としては冷却により塩が結晶
化するようなものが選ばれる。

出発物質として用いる３−クロ！ピリダジン誘導体は対
応する努５−ピリダゾン誘導体に過剰のオ午シ塩化リン
を作用させてえられる。２Ｈ５−ピリダゾン誘導体は、
そのいくつかはすでに知られているが、ケトン酸あるい
はそれから活性化されてできる誘導体に対するヒドラジ
ンの反応のような公知の反応によりえられる。

前記一般式（１）で示される化合物およびその薬理的に
許容しうる塩は前記フランス特許第２１４１４９７号明
細書に記載されている化合物１とくに竜ナプリンとは異
なる興味深い薬理学的特性を有する。

本発明の一般式（１）で示される４−（または５−）フ
ェニル−３−アミノピリダジン誘導体およびその塩はレ
セルピンによるＩＩ論下垂に拮抗し、ノルアドレナリン
様活性を有する。

「デスペアー反応（ｄｏｓｐａｉＴｒｅａａｔｉｏｎ月
試験や「回転」試験では不活性であり、ドーパミン様の
効力は有さない。

レセルピンによる眼瞼下垂に対する拮抗試験はグーレ（
ＧＯｌｒｌｌｌＴ　）　（Ｊａｕｒｎｓｌ　ａｓ　Ｐｈ
ａｒｍｏｏｌｏｇｉｓ　（Ｐａｒｉｓ）、１９７ｉｓ、
　４（１）、１０５−１２８）　ニＬ、タカッテ、体重
２０ｔ１−のメスの０Ｉ）１種マウス（チャールズ　リ
バー社）を用いて行なった。レセルピンは静脈注射の１
時間後にａ瞼下垂をひきおこし、抗うつ剤のいくつかは
この眼瞼下垂に拮抗する。すなわち、ノルアドレナリン
様作用機構が存在することが示される。

試験に用いた化合物は腹腔的投与し、同時にビン投与１
時間後に眼瞼下垂をおこさなかったマウスの数を数えた
。

この試験は一群１０匹で行なった。眼瞼下垂をおこさな
い被験動物の数を数え、少なくとも２回の試験の平均値
からＩ！１５Ｑを算出した。結果を、第１表に示す。

「デスペアー反応」試験はポルツル（ＰＯＲ８０１？）
（１ｈｉｖｓｎ　ｉｎｔ＠ｒｎａｔｉｏｎａｌ＊ｓ　１
１＠　Ｆｈａｎａａｏｏｄｙｚｒａｍ＊　ｓ　１９７７
５２２９．５２７−３５６　）の方法にしたがって、体
重１８〜２５ｇのメスのＯＤ工種マウス（チャールズリ
パー社）を用いて行なった。

この試験の原理を以下に示す。すなわち、マウスを、水
を満たした狭い容器に入れると、まずもがき、それから
２〜４分後には静かになり、背中を丸めてうしろ足を体
の下で実にもち上げて腹ばいになって浮き、頭を水の外
に出しておくのに必要なほんの少しの動作しかしなくな
ムこれがいわゆる「デスペアー反応」であり、ドーパミ
ン様作用機構を示すものである。

ドーパ竜ン様精神治療剤のいくつかはマウスのもがいて
いる時間を延長させる。

試験に用いた化合物は試験の１時間前に腹腔的投与した
。試験にあたり、マウスは水温２４°０±２ｑＯの水を
高さ６Ｃ■のところまでいれた容器（１０Ｘ１０Ｘ１０
ａｍ）　ｒＤ中に入れｅｏ？’）Ｘを６分間水中に入れ
て、２分目から６分目までの間マウスがじっとしている
時間を測定した。なお、この時間がより短かければ、そ
れだけその化合物の活性が高いわけである。

各供試化合物を一群１０匹のマウスで試験し、少なくと
も２回の試験の平均値を算出した。結果を第１表に示す
。

本発明の化合物の擬似ドーパミン様性についテモ、ぺ・
ぎルテ−（Ｐ、　ＰＯＲテムｘＳ）およびコスタンタン
（００８τｍ１ｌＴＩｌｉ）によるＪｏｕｒｎａｌ　（
１＠　Ｐｈａｎｍａｃｏｌｏｇｉ＊（Ｐａｒｉｓ　）、
７．２５１−２５５　（１９７６）に記載された「回転
」試験法にしたがってマウスの線条体ドーパミン受容体
に対して試験をした。

悪質線条体のドーパセン作動性神経の単一外側損傷は線
条体のレベルでドーパミン受容体の過敏症をひきおこす
。この結果生じるひずみは非常に強く刺激された受容体
とは反対側の方向へ被験動物を回転させることにより示
される。

供試化合物を腹腔的投与したのち、被験動物の回転回数
を２分ごとに測定した。

この化合物を投与しない対照群に対する割合を少なくと
も２回の試験の平均値で算出し、結果を第１表に示す。

なお、下記の第１表には、本発明の化合物とＬｒ！−（
２−モルホリノエチルア考））　−５−フェニルピリダ
ジン（以下、ＯＭ　３０５６４という）と対照化合物と
してミナプリンを用いた前記６つの試験およびこれらを
腹腔的投与したばあいの急性毒性試験の結果を示す。

第　　　　１　　　　表 第１表に示す結果は本発明の化合物、０Ｍ５０３４４０
ツルアＦレナリン様の抗うつ性活性は、対照化合物のそ
れと同じオーダーであり、毒性が非常に低く、とくに対
照化合物の毒性と比べるときわめて低いことを示してい
る。また、本発明の化合物は対照化合物とは異なり、ド
ーパセン作動性薯の活性は有さない。

したがって本発明の化合物は対照化合物よりも遺灰的な
反応による抗うつ薬活性を示す。

本発明の化合物ならびにその薬理的に許容しうる塩は中
枢神経賦活剤として重篤なうつ状態の治療や、老化性の
記憶障害や老化によるうつ病などの治療に用いられる。

本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は経口また
は注射で投与する。剤形は固体または液体で、たとえば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、生薬また４ま注射用の薬剤
を単独でまたは薬用賦形剤との混合物の形で投与される
。

本発明の薬剤の一回の投与量は、有効成分を０．０１０
〜１５０ｗ４含む量であることが好ましい。

投与量には大きな幅があり、とくに治療する障害の型や
重篤性の度合、投与頻度によって違いが生じる。経口投
与のばあいは有効成分は０．０１０〜０．５ｇであるこ
とがもつとも多い。

つぎに実施例をあげて本発明を説明する。

実施例１ （５−（２−モルホリノエチルア叱〕）−５−フェニル
ビリダジンニｍｉａ＋塩（以下、ＯＭＩＭという）の製
造）５−タロａ−５−フェニルピリダジン８ｇと２−モ
ル本すノエチルアミン１０ｇをブタノール８０ｄ中で１
２時間加熱還流した。

この熱溶液を水２００Ｉｌｊ中に注ぎ、沈麿を１過して
除き、少量のエーテルで洗浄した。ついで水層を分離し
てエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて慴硫酸で
抽出した。

水層は１０弧炭酸ナトリウム溶液を加えてアルカリ性と
した。−夜放置後、結晶の水分を除き、イソプレパノー
ル−イソプロビルエーテル混合液を用いて再結晶させ、
表題の化合物をえた。融点：１２１°Ｏ 二塩酸塩：イソプ田パノール５ｏ■４中の塩基性溶液８
Ｆに対して製塩＃５．５−を加えた。結晶の水分を除き
、イソプルパノールでＮＭ晶させ表題の（Ｊ、金物の二
塩酸塩をえた。融点：２５０ｏ。

出発物質である塩素化誘導体および（または）用いるア
宅ン誘導体を変えることを除いては前記と同じ方法で第
２表に示す化合物かえられた。

実施例２ （！−（２−七ルホリノエチ４７Ｒ〕）−４−（４−ハ
イド−キシ７エエル）ビリダジンニ塩酸塩（以下、８１
９５０５０という）の製造〕 （ａ）３−（２−モルホリノエチに７ミノ）−４−（４
−メ）キシ７エ二ル）ピリダジン ３−タｖＩ四−４−（４−メジキシフェニル）ピリダジ
ンから実施例１と同様の方法を用いて合成した。このよ
うにしてえられた粗生成物を以下の反応に用いた。

（ｂ）　ＢＲ９５０５０ 前記でえられた粗生成物１５ｆｔを４８％臭化水素酸と
酢酸との２：１（容積比）溶液１５０−に溶かした溶液
を還流下に６時間加熱しついで蒸発乾固した。残った茶
色の油状物をエタノールとエーテルの混合溶液中で結晶
化した。

エタノールで再結晶して表題の化合物の２ＨＢｒ付加塩
をえた。融点：２８４°０ 処方例 本発明の誘導体を有効成分とする中枢神経賦活剤はたと
えば以下の組成で製剤できる。

錠剤　ＯＭ　！０３６４　　　２００■セル四−スの微
結晶　　　　１００■ ラタトース　　　　１９７■ ステアリン酸！グ本 シウム　　　　　　　　　　　５ｗ４ ５００　Ｗｋｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｉは水素原子、低級アルキル基、低級アルコ命
   シ基または水酸基、Ｒは水素原子、水ＩＮ？、７エ二ル
   基または低級アルコキシ７エ凰ル基、ムは２〜５個の炭
   素原子を有する直鎖状もしくは分肢鎖状アルキレン基を
   表わす）で示されるビ呼ダジン誘導体。 ２　ｘが水素原子、Ｒがフェニル基、ムが一〜−ヘであ
   る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６一般式（■）： （式中、Ｒは水素原子、フェニル基、水酸化７エ二Ａ　
   基ｔ　ｅ　ｆｔ　低級アルコキシ７エ凰ル基、Ｘは水素
   原子、低級アルキル基、低級アルコ午シ基または水酸基
   を表わす）で示される化合物を、水酸基が存在するばあ
   いはその水酸基を保饅し、一般式（Ｉ）： （式中、ムは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分妓鎖状のアルキレン基を表わす）で示されるアセン
   とを、アルコールナトの有機溶媒中で５０°０と該溶媒
   の沸点との間の温度で反応させ、ついで水酸基の保鏝を
   はずすことからなる一般式（１）： （式中、ム、ＲおよびＸは前記と同じ）で示されるピリ
   ダジン誘導体の製造法０ ４　鋼粉末を触媒として用いて反応を行なう特許請求の
   範囲第３項記載の製造法。 ５一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコ中
   シ基または水酸基、東は水素原子、７エ二に基、水酸化
   フェニル基また４１低級アル；キｖフェニル基、ムは２
   〜５個の炭素原子ヲ有する直鎖状ないしは分肢鎖状のア
   ルキレン基を表わす）で示されるピリダジン誘導体の少
   なくとも１種以上を有効成分とする中枢神経賦活剤。