PL137199B1 - Method of obtaining amino derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania amino¬ wych pochodnych pirydazyny, które wykazuja dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy.Pochodne pirydazyny juz od kilku lat proponowane sa j ako leki. W duzej liczbie przypadków chodzi o substancje dzialajace na uklad sercowo-naczyniowy i wykazujace w szczególnosci efekt obnizajacy cisnienie krwi lub rozsze¬ rzajacy naczynia krwionosne. Rzadziej wymieniano pochodne pirydazyny jako majace dzialanie przeciwzapalne i przeciw¬ bólowe.Wreszcie w opisie patentowym francuskim nr 2 141 697 opisano grupe produktów o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Ar o- znacza reszte aromatyczna, R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym njest równe 2 lub 3 a Y i Z oznaczaja nizszy rodnik alkilowy lub razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja rodnik heterocykliczny. Zwiazki takie charakteryzuja sie dzialaniem psychotropowym typu psychopobudzajacego.Pózniejsze badanie zwiazku, w którym Ra oznacza grupe metylowa Ar rodnik fenylowy a R2 oznacza grupe o wzorze 2a, nazwanego wedlug Miedzynarodowego Nazewnictwa Ogólnego minaprine pozwolilo stwierdzic, ze chodzi tu o dzialanie psychotropowe nowego typu, które okreslono jako dzialanie odhamowujace. Oprócz tego w dawce wyz¬ szej niz 100 mg/kg per os produkt ten wywolywal drgawki.Obecnie stwierdzono, ze niektóre 3-aminopirydazyny maja takie same wlasciwosci farmakologiczne co minaprine ale sa mniej toksyczne i praktycznie pozbawione dzialania Wywolujacego drgawki. 10 15 20 25 30 Wynalazek dotyczy wytwarzania aminowych pochodnych pirydazyny o wzorze ogólnym 3, w którym jeden z podstaw¬ ników Rj, R2 lub R3 oznacza rodnik fenylowy lub hydroksy- fenylowy podczas gdy dwa pozostale oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4- atomach wegla, A oznacza prosty, lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla, zas X oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, jak równiez soli addycyjnych zwiaz¬ ków o wzorze 3 z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji odpowiednio podstawionej 3-chloropirydazyny z amina o wzorze H2N— —A—NH—X wedlug schematu 1. Reakcje pomiedzy chloro¬ wana pochodna o wzorze 4, a amina o podanym wzorze przeprowadza sie przewaznie poprzez ogrzewanie w srodo¬ wisku odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak alkohol najczesciej w temperaturze wrzenia tegoz rozpuszczalnika.Czas trwania reakcji waha sie od kilku godzin do kilku dni w zaleznosci od rodzaju uzytych reagentów. Jesli reakcja przebiega zbyt wolno to mozna ja katalizowac przez dodanie niewielkiej ilosci proszku miedzi. Reakcje przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu beztlenowego przeznaczonego do zwiazania utworzonego kwasu chlorowodorowego. Naj¬ czesciej jako akceptora uzywa sie w nadmiarze aminy stoso¬ wanej jako substrat.Zwiazek o wzorze 3 wyodrebnia sie przez rozpuszczenie w wodzie i ekstrahowanie odpowiednim rozpuszczalnikiem takimjak na przyklad octan etylu. Zwiazki o wzorze 3 mozna przeprowadzic zwyklym sposobem w sole dzialaniem kwasu na goracy roztwór zasady, przy czym obiera sie taki rozpusz¬ czalnik, zeby sól krystalizowala poprzez ochlodzenie. Za- 137 199137 199 3 stosowane jako produkt wyjsciowy 3-chloropirydazyny otrzymuje sie z odpowiednich 2H-pirydazonów-3 dzialaniem nadmiaru tlenochlorku fosforu. 2H-pirydazony-3, sposród których pewne sa znane, otrzymuje sie znanymi sposobami takimi jak dzialanie hydrazyny na Y-ketonokwasy lub na ich aktywne pochodne.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku poddano badaniom farmakologicznym celem okreslenia ich dzialania na osrodkowy uklad nerwowy jak tez ich toksycznosci.Toksycznosc ostra. Badane produkty podawano w zwie¬ kszajacych sie dawkach droga dootrzewnowa partiom myszy lfczacyji} po ^20 sztuk. Smiertelnosc spowodowana badanymi produlctami zapisywano w ciagu 24 godzin po podaniu danego produktu.Wychodzap?z otrzymanych wyników okreslono dlakazdego z badanych produktów dawka smiertelna 50 to znaczy dawka wywolujaca smierc 50% badanych zwierzat. Podczas tych samych doswiadczen notuje sie takze dla danego produktu dawke progu drgawek to znaczy minimalna dawke przy której zaczyna sie zaznaczac dzialanie wywolujace drgawki.Otrzymane wyniki zebrane sa w tablicy 1.Dla porównania umieszczono równiez w tablicy 3 produkty znane.Zwiazek o wzorze 7 — Minaprine (DCI) Zwiazek o wzorze 8 — CM 30071 Zwiazek o wzorze 9 — CM 30070 Dane liczbowe z tablicy 1 wykazuja, ze produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku maja toksycznosc oraz dziala¬ nie wywolujace drgawki znacznie nizsze od tychze wlasci¬ wosci produktów odniesienia.TalTlica 1 Toksycznosc Zwiazek | Minaprine CM 30070 CM 30071 CM 3009^ CM 30486 CM 30487 SR 95002 SR 95029 SR 95030 SR 95073 SR 95085 1 SR 95086 DL50(mg/kg; i.p.) 63 (52—77) 80 (61—106) 118 (101—139) 200 200 200 «150 mg/kg 200 200 200 200 200 Dawka progu drgawek , (mg/kg; i.p.) 35 60 100 200 200 200 100 200 200 200 200 200 [ Dzialanie antydepresyjne. Reakcja rozpaczy. Test ten przeprowadzono na samicach myszy CDI (Charles kiver) wazacych 18—29 gmetoda opisana przez Porsolta (Archives internattonales dePharmacocynamic, 1977,229,327—336).Zasada tego testu jest nastepujaca: gdy mysz zostanie umieszczona w napelnionym woda ciasnym naczynia to szamocze sie a nastepnie w ciagu 2—4 mhrat nieruchomieje j plywa na brzuchu z wygietym grzbietem i tylnymi lapkami skulonymi pod cialem, przy czym wykonuje tylko pare mchów niezbednych dla utrzymywania glowy nad woda.Jest ta reakcja zwana reakcja rozpaczy (despair reacctron).Niektóre srodki psychotropowe zwlaszcza antydepresyjne przedluzaja czas w ciagu którego mysz szamocze'sie. 15 20 25 30 40 45 50 55 60 Obrano nastepujacy tryb postepowania.Badane produkty podawano dootrzewnowo na godzine; przed testem. Testowane zwierzeta umieszczano w ciasnym naczyniu (10x10x10 cm) napelnionym woda do wysokosci. 6 cm przy czym temperatura wody wynosila 24°C±2°C.Zwierzeta pozostawiano na przeciag 6 minut w wodzie i mierzono czas w ciagu którego zwierze pozostaje nierucho¬ me pomiedzy 2 i 6 minuta. Im krótszy jest ten czas tym bar¬ dziej aktywna jest dana substancja. Kazda substancje bada¬ no na partii 10 myszy. Wyniki sa srednia z co najmniej dwóch prób. Antagonizm ptozy wzbudzonej przez rezerpine.Test ten opisany przez Goureta (Journal de Pharmacolo- gie, Paris, 1973, 4 (1), 105—128) przeprowadzono na sami¬ cach myszy CDI (Charles Kiver) wazacych 20 ± 1 g. Rezer¬ pina wywoluje ptoze w ciagu 1 godziny po jej dozylnym podaniu. Niektóre srodki antydepresyjne przeciwstawiaja, sie tej ptozie.Obrano nastepujacy tryb postepowania: Poddawane badaniu substancje podawano dootrzewnowo.Jednoczesnie podawano dozylnie rezerpine w dawce 2 mg/kg.Po godzinie od chwili podania rezerpiny notuje sie ilosd zwierzat nie wykazujacych ptozy.Test ten przeprowadzono na partiach myszy liczacych pa 10 sztuk awyniki wyrazone w procentach zwierzat nie wyka¬ zujacych ptozy sa srednia z co najmniej dwóch prób. Wynik uzyskane z produktami wytworzonymi sposobem wedlug, wynalazku przedstawiono w tablicy 2. Dla porównania. przedstawiono równiez wyniki otrzymane z trzema pro¬ duktami znanymi to znaczy Minaprine, CM 30070 i CM 30071.Tablica 2 Dzialanie antydepresyjne Zwiazek Minaprine CM 30070 CM 30071 CM 30099 CM 30486 Dzialanie antydepresyjne | Antagonizm ptozy wywolanej rezerpina DE5o«5mg/kg (^7) DE50« 50 mg/kg DE50« 50 mg/kg DE50«16 mg/kg (14—18) DE50« 10 mg/kg l „Reakcja rozpaczy" 1 10 mg/kg: —35% 25 mg/kg: nie- f czynny [ 10 mg/kg: nie- f czynny [ 10 mg/kg: —50% [ 10 mg/kg: -20% Z tablic 1 i 2 wynika, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku maja ogólnie biorac dzialanie antydepre¬ syjne tego samego rzedu wielkosci co dzialanie Minaprine.W stosunku do Minaprine a zwlaszcza do substancji CM 30070 i CM 30071 produkty o wzorze 3 sa bardzo malo- toksyczne i praktycznie pozbawione dzialania wywolujacego- drgawki. Tak wiec nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w lecznictwie we wszystkich zaburzeniach zachowania sie psychomoto¬ rycznego.Moga byc one przepisywane miedzy innymi w trtajonefr depresji osób doroslych, w ciezkich stanach depresyjnych^ w depresji starczej jak tez w zaburzeniach pamieci i starze¬ nia sfef. ttrwfokty te mozna podawac^ dousthn? kir wstisykiwac; Preparaty farmaceutyczne moga byc stafe fob ciekle f maja;137 199 postac pastylek, kapsulek zelatynowych, granulek, czopków lub preparatów do wstrzykiwania.Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokich granicach zaleznie od typu i przebiegu leczonej choroby oraz wedlug sposobu podawania. W przypadku doroslych dawkowanie doustne najczesciej waha sie w zakresie 0,010 g—0,500 g i ewentualnie rozlozone jest na kilka czesci.Dla przykladu mozna podac nastepujacy preparat gale¬ nowy sporzadzony w postaci kapsulek zelatynowych 10 CM 30099 Aerosil Sterynian magnezu Skrobia STA RX 1500 100 mg 0,5 mg 1,5 mg 48 mg 150 mg 15 (CM 30487) wyodrebniona jako bialy hygroskopijny proszek w postaci dwuchlorowodorku krystalizujacego z jedna cza¬ steczka wody i topiacego sie z rozkladem w temp. 150°C.Przyklad II. 2-(2-metyloaminoetyloamino)-4-metylo-~ -6-fenylopirydazyna (SR 95029). Postepuje sie tak jak w przykladzie I zastepujac 1,2-dwuaminoetan równowazna iloscia 1-amino-2-metyloaminoetanu.Przez identyczne traktowanie otrzymuje sie zadany produkt wyodrebniony w postaci dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 252°C. <* Przyklady III—VI. Postepujac jak w przykladzie I ale zmieniajac z jednej strony podstawniki 3-chloropirydazyn o wzorze 4 i/lub z drugiej strony dwuaminy uzywanej jako produkt wyjsciowy uzyskuje sie rózne zwiazki o wzorze 3 zebrane w tablicy 3.Tablica 3 Zwiazek o wzorze 5 Numer kodu SR 95002 SR 95030 SR 95085 SR 95086 1 Ri -C6H5 —CH3 H H Ri H H H C6H5- R3 H -C6H5 -C6H5 H A -(CH2)2- —CH2—CH— 1 CH3 —CH—CH2— 1 CH3 _(CH2)2- -(CH2)2- Sól . temperatura topnienia W °C Dwuchlorowodorek (1 mol wody) Tt: 191 °C Mieszanina 2 izomerów Dwuchlorowodorek (1/2 mola wody) Tt.: 271 °C Dwuchlorowodorek Tt.: 170°C Dwuchlorowodorek Tt.:200°C | Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady nie ograniczajace jednak jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 3-(2-aminoetyloamino)- -4-metylo-6-fenylopirydazyny (CM 30099).Rx = CH3; R2 = H; R3 = grupa fenylowa; A = (CH2)2; X = H.Mieszanine 4,1 g 3-chlorc-4^metylo-6-fenylopirydazyny 1 10 g 1,2-dwuaminoetanu ogrzewa sie we wrzeniu-pod chlodnica zwrotna w atmosferze obojetnej, w tym przy¬ padku argonu. Przebieg reakcji sledzi sie pobierajac próbke mieszaniny reakcyjnej i poddajac ja chromatografii cienko¬ warstwowej.Po calkowitym zniknieciu pochodnej chlorowej nadmiar aminy odparowuje sie do sucha. W celu usuniecia ostatnich sladów aminy pozostalosc rozpuszcza sie dwukrotnie w eta¬ nolu i odparowuje do sucha.Wytwarzanie chlorowodorku: Tak otrzymana hygrosko- pijna zasade rozpuszcza sie w metanolu i dodaje 1,1 równo¬ waznika .gazowego kwasu chlorowodorowego. Chlorowodo¬ rek wytraca sie po dodaniu bezwodnego eteru. Krystalizuje sie 3 czasteczkami wody i ma temperature topnienia 255°C.Postepujac tak samo ale zastepujac 1,2-dwuaminoetan 1,3- -dwuaminopropanem otrzymuje sie 3-(3-aminopropylo- amino)-4-metylo-6-fenylopirydazyne (CM 30486) bedaca bialym hygroskopijnym proszkiem i wyodrebniona w pos¬ taci dwuchlorowodorku krystalizujacego z jedna czasteczka wody i topniejacego z rozkladem w temperaturze 160 °C.Tak samo z 1,4-dwuaminobutanem otrzymuje sie 3-(4- -aminobutyloaminoH- metylo -6- fenylopirydazyne 40 45 50 55 60 65 Przyklad VII. Dwubromowodorek 3-(2-aminoetyk. amino)-4-metylo-6-( 4-hydroksyfenylo) - pirydazyny (SR95073).R4 = CH3; R2 = H; R3 = grupa o wzorze 6; A = (CO&l X = H. a) 2-(2-aminoetyloamiiio)-4-metylo-6-(4- metoksyfenyk pirydazyna. Postepowano tak jak w przykladzie I, zaste^m- jac 3-chloro-4-metylo-6-fenylopirydazyne równowazna ilosaa 3-chloro-4-metylo-6-(4- metoksyfenylo)- pirydazyny. W$Bk sposób otrzymuje sie zadany produkt w postaci oleistej. ~ b) SR 95073. Roztwór 15 g otrzymanego ponizej produktu w 150 ml mieszaniny 2:1 (objetosciowo) 48% kwasu bromo* wodorowego i kwasu octowego ogrzewano we wrzco3u pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin a nastejraie odpaso* wano do sucha. Pozostal brunatny olej, który krystalizowal z mieszaniny etanolu ieteru. v Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu dwubromowodorek topnieje w temperaturze 284°C Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania aminowych pochodnych piry¬ dazyny o wzorze ogólnym 3, w którym jeden z podstawni¬ ków Ri, R2 lub R3 oznacza rodnik fenylowy lub hydroksy- fenylowy a dwa pozostale oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, A oznacza prosty lub roz. galeziony rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla zas X oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach weglaewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczal* (O 'f4-137 199 nych soli, znamienny tym, ze odpowiednio podstawiona 3- chloropirydazyne poddaje sie reakcji z amina o wzorze H2N—A—NH—X w srodowisku rozpuszczalnika takiego Jak alkohol, w temperaturze bliskiej temperaturze wrzenia 8 tegoz rozpuszczalnika i w obecnosci akceptora kwasu beztlenowego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci miedzijako katalizatora.R, Ar^f VNH-R, N=N n2Ór i -(chA-n mór 2 \ Y CH-CH2—fO) Nior 3 aWRl V I*Wa + 4N"A-NH-X — R3-Vn^nh-a-nh-x wzór 4 Hzcr3 -Ol Koly pioSo nal \ ulzut "orno- uin3xi -oiBqt Schemat / v/< R3-< Vnh-a-nh2 im A/zor 5 o™ A^c?r ^ w N=N * s^ A/Z07' 7 A/Z07 8 '3 ^-^Wl-CK-at-N: /C2H5 «aw, ,2.,x C2H5 a^zc?/' ,9 ulooste -inwfiteb -X2Ioib^ ^inboid .soi dul X zbs jsl; -i£X0X2JjqC LDD Z-d 2, Z. 256/1400/86/51, n. 85+20 egz.Cena 130 zl PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania aminowych pochodnych piry¬ dazyny o wzorze ogólnym 3, w którym jeden z podstawni¬ ków Ri, R2 lub R3 oznacza rodnik fenylowy lub hydroksy- fenylowy a dwa pozostale oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, A oznacza prosty lub roz. galeziony rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla zas X oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach weglaewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczal* (O 'f4-137 199 nych soli, znamienny tym, ze odpowiednio podstawiona 3- chloropirydazyne poddaje sie reakcji z amina o wzorze H2N—A—NH—X w srodowisku rozpuszczalnika takiego Jak alkohol, w temperaturze bliskiej temperaturze wrzenia 8 tegoz rozpuszczalnika i w obecnosci akceptora kwasu beztlenowego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci miedzijako katalizatora. R, Ar^f VNH-R, N=N n2Ór i -(chA-n mór 2 \ Y CH-CH2—fO) Nior 3 aWRl V I*Wa + 4N"A-NH-X — R3-Vn^nh-a-nh-x wzór 4 Hzcr3 -Ol Koly pioSo nal \ ulzut "orno- uin3xi -oiBqt Schemat / v/< R3-< Vnh-a-nh2 im A/zor 5 o™ A^c?r ^ w N=N * s^ A/Z07' 7 A/Z07 8 '3 ^-^Wl-CK-at-N: /C2H5 «aw, ,2.,x C2H5 a^zc?/' ,9 ulooste -inwfiteb -X2Ioib^ ^inboid .soi dul X zbs jsl; -i£X0X2JjqC LDD Z-d 2, Z. 256/1400/86/51, n. 85+20 egz. Cena 130 zl PL PL PL