FI74463B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. - Google Patents

Description

1 74463

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino-4-metyy-li-6-fenyylipyridätsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Erotettu jakamalla hakemuksesta 822767 5

Keksintö koskee 3-amino-4-metyyli-6-fenyylipyrid-atsiinijohdannaisten valmistusta; saadut yhdisteet ovat keskushermostoon vaikuttavia lääkeaineita.

Useita vuosia sitten pyridatsiinijohdannaisia on eh-10 dotettu käytettäväksi lääkeaineina. Suuressa osassa tapauksista on ollut kysymys sydänverisuonistoon vaikuttavista aineista, joilla on ollut etenkin verenpainetta alentavaa ja verisuonia laajentavaa vaikutusta. Harvemmin on näillä johdannaisilla mainittu olevan tulehdusta vastustavia ja kipua 15 lievittäviä ominaisuuksia. FR-patentissa no 2 141 697 on kuvattu yhdisteryhmä, joiden kaava on 20 Ar-^ ^-NH2-R2 \-=j/ jossa on vety tai alempi alkyyliryhmä;

Ar on aromaattinen radikaali;

25 Y

R2 on ryhmä “(CH2)--N<^ jossa n = 2 tai 3 ja Y ja

\Z Y

Z tarkoittavat alempaa alkyyliryhmää tai muodos taa heterosyklisen radikaalin.

30 Viimeaikaiset tutkimukset yhdisteellä, jossa R^ = CH3, Ar = fenyyli ja R2 = CH2CH2~N^ O ja joka on kauppanimeltään "Minaprine", ovat osoittaneet, että kysymyksessä 35 on uudentyyppinen psykotrooppinen vaikutus, joka on määritelty luonteeltaan ei-inhiboivaksi. Lisäksi yli 100 mg/kg annoksilla suun kautta annettuna tämä yhdiste on osoittau- 74463 2 tunut kouristuksia aiheuttavaksi.

Nyt on havaittu, että tietyillä 6-fenyyli-4-metyyli- 3-aminopyridatsiineilla on samat farmakologiset ja biokemialliset ominaisuudet kuin "minapriinilla" ja että ne lisäk-5 si ovat vähemmän toksisia ja niiltä puuttuu käytännöllisesti katsoen kokonaan kouristuksia aiheuttava vaikutus.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino-4-metyyli-6-fenyylipyridatsii-nien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 CH3 f/ // \\ (I) V 7 Λ / nh2

Jv—r / ''N—N7

15 R

jossa R on H tai OH

ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.

20 Keksinnön mukaisesti valmistetaan 3-hydratsinojoh dannainen saattamalla vastaava 3-klooriyhdiste reagoimaan palautusjäähdyttäen suuren ylimäärän kanssa hydratsiinia. Kun näin saatu yhdiste hydrogenoidaan Raney-nikkelin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, saadaan kaavan (I) mukainen 25 johdannainen.

Nämä reaktiot voidaan havainnollistaa seuraavan kaavion avulla: CH^ ” —«00-“··

R

CH3 : >! * 74463

Kun pyridatsiinirenkaan 6-asemassa oleva fenyyliryh-mä on substituoitu OH-ryhmällä (R = OH) on edullista valmistaa edellä selostetulla menetelmällä kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa fenyyliryhmä on substituoitu samassa asemas-5 sa alkoksilla ja sitten dealkyloida saatu yhdiste jollakin tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi reaktiolla bromivety-hapon kanssa etikkahapossa ja palautusjäähdyttäen.

Näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa suolaksi klassisella tavalla saattamalla happo reagoi-10 maan emäksen kuuman liuoksen kanssa, jolloin liuotin valitaan siten, että suola kiteytyy jäähdytettäessä.

Lähtöaineena käytetty 3-kloori-4-metyyli-6-fenyyli-pyridatsiinijohdannainen voidaan valmistaa 2H-pyridatsin-3-onista reaktiolla ylimäärän kanssa fosforioksikloridia.

15 2H-pyridatsin-3-onit ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä kuten saattamalla hydratsiini reagoimaan Y -ketohapon tai sen johdannaisen kanssa.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritettiin far-20 makologisia tutkimuksia, joilla määritettiin niiden vaikutus keskushermostoon sekä niiden myrkyllisyys.

Akuutti myrkyllisyys

Tutkittavia yhdisteitä annettiin intraperitoneaali-sesti kasvavina annoksina 10 erälle hiiriä. Tutkittavien 25 tuotteiden aiheuttama kuolleisuus todettiin tuotteiden antamista seuranneina 24 tuntina.

Saatujen tulosten perusteella määritettiin kullekin tutkituista yhdisteistä 50-prosenttisesti tappava annos, eli siis pienin mahdollinen annos, joka aiheuttaa kuoleman 50 30 prosentille tutkituista eläimistä.

Samojen kokeiden aikana todettiin niin ikään yhdisteen kouristusvaikutuksen raja-annos, eli siis pienin mahdollinen annos, jolla alkaa ilmetä kouristusta aiheuttavaa vaikutusta.

35 Saadut tulokset on koottu taulukkoon I. Tässä taulu kossa on esitetty tulokset vertailun vuoksi myös kahdelle edellä mainitussa FR-patentissa 2 141 697 kuvatulle yhdis- 74463 4 teelle.

Οί3 ^ 'y* ^ ^ NH CH2CH2 N O Minaprine (DCI) ch3 H3C0 \ / J- NH—CH„CH-=—/ o CM 30073 J \ — / N=N * 1 \_i 10

Taulukko I

Yhdiste DL50 Kouristusvaikutuksen (mg/kg; i.p.) raja-annos 15 (mg/kg; i.p.)

Minaprine 63 (52 - 77) 35 CM 30073 19 (11 - 35) 5 20 CM 30465 226 200 SR 95087 > 200 200 : 25

Taulukosta I ilmenevät numeroarvot osoittavat, että keksinnön mukaisten yhdisteiden kouristusvaikutus ja myrkyllisyys ovat paljon vähäisemmät kuin vertailuyhdisteiden. Antidepressiivinen vaikutus 30 Despair-reaktio Tämä testi suoritettiin 18 - 23 g painavilla naaraspuolisilla hiirillä CDI (Charles River) Porsoltin kuvaamalla menetelmällä (Archives Internationales de Pharmacodymie, 1977, _229» 327 - 336) .

35 Tämän testin periaate on seuraavanlainen: kun hiiri asetetaan kapeaan vedellä täytettyyn astiaan, se aluksi rä- 74463 piköi ja noin 2-4 minuutin kuluttua lakkaa liikkumasta ja kelluu vatsallaan selkä pyöreänä, takakäpälät ruumiin alle vietyinä tehden vain joitakin välttämättömiä liikkeitä pitääkseen päänsä veden pinnalla. Tätä sanotaan epätoivoreak-5 tioksi (despair-reaktio).

Tietyt psykotroopit, etenkin antidepressiiviset aineet, pidentävät aikaa, jona hiiri räpiköi.

Valittiin seuraava koemenettely: tutkittavia tuotteita annettiin i.p. tuntia ennen testiä. Tätä testiä var-10 ten eläimet asetettiin ahtaaseen astiaan (10 x 10 x 10 cm), joka oli täytetty vedellä 6 cm:n korkeudelle asti, ja tällöin veden lämpötila oli 24 °C ± 2 °C. Eläimet jätettiin veteen 6 minuutiksi ja mitattiin aika, jolloin eläin on liikkumattomana toisen ja kuudennen minuutin välillä. Mitä ly-15 hyempi tämä aika on, sitä aktiivisempi on tutkittava aine.

Kukin aine tutkittiin 10 hiiren erällä. Tulokset ovat vähintäin kahden kokeen keskiarvoja.

Reserpiinillä aiheutettua riippuluomen laskeumaa vastustava vaikutus 20 Tämä GOURET'n kuvaama testi (Journal de Pharmacologie (Paris) , 1973, 4^ (1) , 105 - 128) toteutettiin 20 ± 1 g painavilla naarashiirillä CDI (Charles River). Reserpiini saa aikaan riippuluomen laskeuman 1 tunnin kuluttua siitä, kun sitä on annettu suonensisäisesti; eräät antidepressiivises-25 ti vaikuttavat aineet vastustavat tätä laskeumaa.

Valittiin seuraava koemenettely: tutkittavia aineita annettiin i.p. Reserpiini annettiin samanaikaisesti suonensisäisesti annoksen ollessa 2 mg/kg. 1 tunnin kuluttua reserpiinin antamisesta todettiin niiden eläinten lukumää-30 rä, joilla laskeumaa ei ilmennyt.

Tämä testi toteutettiin 10 hiiren erillä ja tulokset on ilmaistu niiden eläinten prosentuaalisena määränä, joilla laskeumaa ei ilmennyt ja ne ovat kaikki vähintään kahden kokeen keskiarvoja.

35 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on koottu taulukkoon II. Vertailun vuoksi on myös esitetty tunnetuilla yhdisteillä, Minaprinellä ja CM 30073:11a saadut 6 „ , k , 74463 tulokset.

Taulukko II

Antidepressiivinen vaikutus 5 Yhdiste Reserpiinillä aiheutettua "Behavioral Despair" riippuluoraen laskeumaa liikkumattomuusajän vastustava vaikutus prosentuaalinen (DE50, mg/kg; i.p.) pieneneminen * *

Minaprine 5 (4 - 7) 10 mg/kg : - 35 % 10 CM 30073 1 mg/kg : 30 % 5 mg/kg : 60 % _ suuremmilla annoksilla yhdiste on liian myrkyllinen 15 CM 30465 8,6 (8,3 - 9) 10 mg/kg : - 24 %

Dopamiini-mimeettinen vaikutus 20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden dopamiini-mimeettinen vaikutus tutkittiin hiirillä aivojuovien dopaminergisillä reseptoreilla tekniikalla, jonka ovat kuvanneet J. PROTAIS ja J. COSTENTIN, julkaisussa Journal de Pharmacologien (Paris) 7, 251 - 255 (1976).

25 Mustajuovaisten dopaminergisten neuronien toispuoli nen vammautuminen aiheuttaa aivojuovion dopamiiniresepto-reiden yliherkkyyttä. Tästä aiheutuva epäsymmetria ilmenee siten, että eläin kiertää voimakkaammin stimuloituihin reseptoreihin nähden päinvastaiseen suuntaan.

30 Sen jälkeen kun tutkittavia tuotteita oli annettu intraperitoneaalisesti eläimille, laskettiin kahden minuutin ajanjakson aikana eläimen tekemät pyörähdykset.

Tulokset on ilmaistu prosentuaalisina muutoksina ver-tailueläimiin nähden, jotka eivät saaneet lainkaan tutkit-35 tavia yhdisteitä.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on koottu taulukkoon III, josta käyvät myös ilmi kahden ver- 74463 tailuaineen; Minaprinen ja CM 30073:n tulokset.

Taulukko III

Yhdisteet Annokset moolia/kg Ipsilateraalisten pyöräh-5 i.p. dysten lukumäärä 2 min.

aikana % vertailueläimiin nähden

Minaprine 5,3 - 91 % 10 CM 30073 5,3 0 % CM 30465 5,3 - 89 % 15

Taulukoista I, II ja III ilmenee, että tämän keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä on kokonaisuutena katsoen samaa suuruusluokkaa oleva antidepressiivinen ja dopamiini-mimeettinen vaikutus kuin Minaprinellä.

20 Verrattuna Minaprineen ja etenkin CM 30073:een tä män keksinnön mukaiset edustavat yhdisteet ovat paljon vähemmän myrkyllisiä ja niillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan kouristusta aiheuttavaa vaikutusta.

Näin ollen tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä 25 voidaan käyttää kaikkien psykomotoristen käyttäytymishäi-: riöiden hoitoon.

Niitä voidaan muun muassa määrätä hyperkinesiaan lapsille, piilevään depressioon aikuisille, vakaviin depressiotiloihin, vanhuuden tuomaan depressioon sekä muistihäi-30 riöihin ja vanhenemisen aiheuttamiin häiriöihin.

Näitä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruiskeina. Terapeuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla esimerkiksi tabletteja, kapseleita, rakeita, peräpuikkoja tai ruiskevalmisteita.

35 Annostus voi vaihdella varsin laajoissakin rajoissa nimenomaan hoidettavan taudintilan tyypin ja vakavuuden sekä antamistavan mukaan. Aikuisella suun kautta annettuna an- 74463 nos on useimmiten 0,010 - 0,500 g ja se voidaan haluttaessa jakaa useampiin ottokertoihin.

Esimerkki galeenisesta valmisteesta:

Puriste 5 CM 30465 -yhdistettä 200 mg

Mikrokiteistä selluloosaa 100 mg

Laktoosia 197 mg

Magnesiumstearaattia 3 mg 500 mg 10

Seuraava suoritusesimerkki kuvaa keksintöä.

Esimerkki 3-amino-4-metyyli-6-fenyylipyridatsiini (hydrokloridi) (CM 30465)

15 (I) R = H

a) 3-hydratsino-4-metyyli-6-fenyylipyridatsiini Keitettiin palautusjäähdyttäen seosta, joka sisälsi 5 g 3-kloori-4-metyyli-6-fenyylipyridatsiinia ja 12 ml hydratsiinin hydraattia. 1 tunnin ja 30 minuutin kuluttua 20 reaktioseos jätettiin jäähtymään. Erottunut kiinteä tuote erotettiin ja pestiin pienellä määrällä vettä. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolin ja isopropyylieetterin seoksesta, paino 4,5 g. Sp: 162 °C.

b) CM 30465 25 Liuotettiin 6,5 g edellä saatua johdannaista mahdol lisimman pieneen määrään metanolia ja lisättiin 2,5 g Raney-nikkeliä. Hydrattiin 5 ilmakehän paineessa 48 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolin 30 ja isopropyylieetterin seoksesta. Paino 5,25 g; Sp: 130 -132 °C.

Hydrokloridi. Liuotettiin 2 g emästä mahdollisimman pieneen määrään isopropanolia ja liuokseen lisättiin 1,2 ekvivalenttia kaasumaista kloorivetyhappoa ja tuote saos-35 tettiin lisäämällä eetteriä. Näin saatiin valkea jauhe (1,7 g), Sp: 172 - 174 °C.

Menetellen kuten esimerkissä kohdassa a) käyttäen 74463 lähtöaineena 3-kloori-4-metyyli-6-(4-metoksifenyyli)pyrid-atsiinia saatiin vastaava 3-hydratsinojohdannainen. Tämä käsiteltiin kuten esimerkissä kohdassa b), jolloin saatiin vastaava 3-aminojohdannainen.

5 Lopuksi demetyloimalla saatu yhdiste keittämällä pa lautus jäähdyttäen 48-prosenttisen bromivetyhapon ja etikka-hapon 2 :1-seoksessa saatiin 3-amino-4-metyyli-6-(4-hydroksi-fenyyli)pyridatsiini (SR 95087), joka erotettiin hydrobromi-dina; Sp: 260 °C (hajoaa).

Claims (1)

1. Patenttivaatimus _ . . ._ 74463 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino- 4-metyyli-6-fenyylipyridätsiinijohdannaisten valmistamisek-5 si, joiden kaava on (I) _/CH3 10 y\=J N=N R jossa R on H tai OH, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-kloori-4-metyyli-6-fenyylipyridatsiinijohdan-15 nainen, jonka kaava on (II) CH3 ft \-(j \-Cl (II) N=N 20 R' jossa R' on H, OH tai alkoksi, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa hydratsiinia vastaavan 3-hydratsinopyridatsiini-25 johdannaisen saamiseksi, joka hydrogenoidaan Raney-nikkelin läsnäollessa liuottimessa ja, kun R' on alkoksi, lohkaistaan alkyyliryhmä pois, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi.