FI72969C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. - Google Patents

Description

1 72969

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-(2-morfolino-etyyliamino)-5-fenyylipyridatsiinin ja sen suolojen valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-(2-morfolinoetyyliamino)-5-fenyylipyri-datsiinin valmistamiseksi, jonka kaava on (I) q /Λ- NH- (CH„) - -/~Λ

V/ W

ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistami-15 seksi. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää keskushermostoon vaikuttavina aineina.

Pyridatsiinijohdannaisten on useita vuosia sitten esitetty sopivan lääkkeiksi. Useissa tapauksissa ovat kyseessä olleet sellaiset yhdisteet, jotka vaikuttavat sydän-20 verisuonistoon ja jotka ovat erityisesti verenpainetta alentavia tai verisuonia laajentavia aineita. Harvemmin on mainittu pyridatsiinijohdannaisten tulehdusta poistava tai kipua poistava ominaisuus. FR-patentissa 2 141 697 kuvataan ryhmää seuraavanlaisen yleiskaavan mukaisia yhdis-25 teitä: /“<Rl

Ar~Y y- nh-r2 30 jossa kaavassa R^ tarkoittaa vetyä tai lyhytketjuista al-kyyliryhmää, Ar tarkoittaa aromaattista ryhmää, R2 kuvaa ryhmää -<CH2)n-N^z 35 jossa n on 2 tai 3 ja Y ja Z tarkoittavat lyhytketjuista alkyyliryhmää tai ___. - r 2 72969 \

Z

muodostaa heterosyklisen ryhmän.

5 Näiden yhdisteiden on sanottu olevan psykostimulantti- tyyppisiä psyyken lääkkeitä.

Lisätutkimuksissa, jotka koskivat yhdistettä, jossa R^CH^, Ar=fenyyliryhmä ja R2 = -CI^Cf^-N 0, ja jota kutsutaan triviaalinimellä minapriini, on osoitettu, että mina-10 priinin farmakologinen vaikutus perustuu noradrenergisen, dopaminergisen ja serotoniinienergisen vaikutuksen mekanismiin, ks. erityisesti K. Biziere et ai., Arzneimittel Forschung 32 (II), no. 8, (1982).

Dopamiinienergisen vaikutuksen perusteella on mina-15 priinin oletettu soveltuvan käytettäväksi liikuntapakon hoitoon lapsilla (US-patentti 4 232 020) ja erityisesti noradrergisen vaikutuksen perusteella minapriinin oletetaan soveltuvan depressiolääkkeeksi.

Kolmenlaisen vaikutustavan olemassaolon perusteella 20 voidaan minapriinia kuitenkin pitää yhdisteenä, joka on monivaikutteinen mutta vähemmän selektiivinen.

Nyt on todettu että 3-(2-morfolinoetyyliamino)-5-fenyylipyratsiinilla on noradrenergis-tyyppinen selektiivinen depressiolääkeaktiviteetti.

25 Tämä keksintö koskee menetelmää edellä esitetyn kaa van (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 3-kloori-5-fenyylipyratsii-ni, jonka kaava on 30

O

rv=*

N —N

(II) 3 72969 saatetaan reagoimaan 3-morfolinoetyyliamiinin kanssa, jonka kaava on H_N-(CH«)t/ ^D (III) 5 2 2 2 ^^ orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa 50°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, ja näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttä-10 viksi suoloiksi.

Klooriyhdisteen II ja amiinin III välinen reaktio voidaan yleensä suorittaa kuumentamalla sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa, tavallisesti liuottimen kiehumispisteessä. Reaktioaika vaihtelee muutamasta tunnista usei-15 siin päiviin, sen mukaan kuin lämpötila ja reaktiokomponent-tien luonne edellyttävät. Jos reaktio etenee liian hitaasti, sitä voidaan katalysoida lisäämällä pieni määrä kupari-jauhetta .

Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen 20 läsnäollessa, jonka tarkoituksena on sitoa muodostunut kloo-rivetyhappo; useimmin tähän tarkoitukseen käytetään amiinin III ylimäärää.

Yhdisteen (I) eristäminen suoritetaan ottamalla yhdiste uudelleen veteen ja uuttamalla sopivan liuottimen ku-25 ten etyyliasetaatin avulla.

* Yhdisteet (I) voidaan muuttaa suoloiksi tavanomaisilla tavoilla hapon avulla kuumassa emäsliuoksessa, jossa liuotin on valittu siten, että suola kiteytyy liuoksen jäähtyessä.

30 Lähtöaineena käytettävää 3-kloori-5-fenyylipyridat- siinia valmistetaan vastaavasta 2H-3-pyridatsonijohdannaisesta fosforioksikloridiylimäärän avulla. 2H-3-pyridatso-niyhdistettä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten antamalla hydratsiinin reagoida ketonihappojen tai 35 niiden aktiivisten johdannaisten kanssa.

__ - r: 4 72969

Edellä esitetyn kaavan (I) mukaisella uudella yhdisteellä sekä sen farmaseuttisesti sopivilla suoloilla on mielenkiintoisia farmaseuttisia ominaisuuksia, jotka ovat erilaisia kuin FR-patentissa 2 141 697 kuvattujen yhdisteiden, 5 erityisesti minapriinin, ominaisuudet.

Tämän keksinnön mukainen uusi 3-(2-morfolinoetyyli-amino)-5-fenyylipyridatsiini sekä sen suolat estävät reser-piinilaskeuman, mikä odottaa noradrenergistä vaikutusta? ne eivät ole aktiivisia "despair reaction"-kokeessa eivätkä 10 "circling"-kokeessa, mikä viittaa dopaminergisen vaikutuksen puuttumiseen.

Reserpiinilaskeuman estymisen koe, jota on kuvannut Gouret (Journal de Pharmacologie (Pariisi), 1973, (1), 105-128), tehtiin CDI-naarashiirellä (Charles River), paino 15 20+1 g. Reserpiini aiheuttaa laskeuman tunnin kuluttua las- kimonsisäisestä reserpiinin antamisesta; tietyt depressiolääkkeet vastustavat tätä laskeumaa, mikä osoittaa noradre-nergisen vaikutuksen mekanismia.

Tutkittuja yhdisteitä on annettu i.p. Reserpiini on 20 annettu samanaikaisesti laskimonsisäisesti annoksena 2 mg/kg. Tunnin kuluttua reserpiinin antamisesta määritetään niiden eläinten lukumäärä, joilla laskeumaa ei esiinny.

Tämä koe tehtiin 10 hiiren ryhmille, tulokset ilmoitetaan prosentteina eläimistä, joilla laskeumaa ei esiinny, 25 ja tulos on keskiarvo ainakin kahdesta kokeesta.

"Despair reaction"-koe suoritettiin CDI-naarasrotille (Charles River), paino 18-23 g Porsolt'n (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229 , 327-336) esittämällä menetelmällä.

30 Kokeen periaate on seuraava; kun hiiri pannaan vettä täynnä olevaan, ahtaaseen astiaan, se räpistelee, kunnes noin 2-4 min kuluttua, se muuttuu liikkumattomaksi ja kelluu vatsallaan, selkä pyöristettynä, takajalat ruumiin myötäisinä, ja se tekee vain muutamia tarpeellisia liikkeitä 35 pitääkseen päänsä veden yläpuolella. Tätä sanotaan epä- 5 72969 toivoreaktioksi (despair reaction) , joka edustaa osoitusta dopaminergisen toiminnan mekanismista.

Tietyt dopaminergiset psyykeen vaikuttavat aineet pidentävät aikaa, minkä hiiri räpiköi.

5 Tutkittavat aineet annettiin i.p., 1 tunti ennen koetta. Koetta varten eläimet pantiin ahtaaseen astiaan (10 x 10 x 10 cm) jossa oli noin 6 cm vettä, jonka lämpötila oli 24+2°C. Eläinten annettiin olla vedessä 6 min, ja mitattiin se aika, minkä eläin oli liikkumatta toisen ja 10 kuudennen minuutin välillä. Mitä lyhyempi aika on, sitä tehokkaampi on tutkittava aine.

Jokainen yhdiste tutkittiin 10 hiiren sarjalla. Tulokset ovat keskiarvo ainakin kahdesta koesarjasta.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden dopamiinin kaltaista 15 vaikutusta tutkittiin myös aivojuoviossa sijaitsevilla do-paminergisillä reseptoreilla hiirillä "circling"-kokeen avulla, jonka on esittänyt Portais ja J. Costentin, Journal de Pharmacologie (Pariisi), 251-255, (1976).

Dopaminergisten nigrostriaaristen hermosolujen tois-20 puolinen vahingoittaminen saa aikaan dopaminergisten resep-toreiden yliherkkyyttä aivojuovion tasolla. Tätä seuraava asymmetria ilmenee eläimen pyörimisenä voimakkaammin stimuloitujen reseptoreiden vastakkaiseen suuntaan.

Sen jälkeen, kun tutkittavia yhdisteitä on annettu 25 intraperitoneaalisesti, lasketaan 2 minuutin aikana eläimen tekemien kierrosten lukumäärä.

Tulokset ilmoitetaan vaihteluprosentteina suhteessa eläimiin, jotka eivät ole saaneet tutkittavaa yhdistettä.

Seuraavassa taulukossa I yhdistetään akuutin myrkyl-30 lisyyden arvot hiirelle intraperitoneaalisesti annettuna sekä kolmesta edellä esitetystä kokeesta saadut tulokset esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle 3-(2-morfoliinietyyliamino)-5-fenyylipyridatsiinin hydrokloridille (CM 30364) sekä vertailuyhdisteenä käyte-35 tylle minapriinille.

6 72969

Taulukko I

Koe/Yhdiste_CM 30364_Minapriini DL^q (mg/kg i.p.) 350 63 5 Resepriinilaskeuman estäminen DE^ (mg/kg i.p.) 6 (5-8) 5 (4-7)

Despair reaction ei vaikuta 10 mg/kg:35 %

Circling 5,3 mmol/kg i.p. ei vaikuta -91 % 10 Tästä taulukosta nähdään, että tätä keksintöä kuvaavalla yhdisteellä on samanlainen noradrenerginen masennusta poistava vaikutus kuin vertailuyhdisteellä, mutta sen myrkyllisyys on hyvin vähäinen, paljon pienempi kuin vertailu-15 yhdisteen myrkyllisyys. Lisäksi taulukosta nähdään, että tätä keksintöä edustavalla yhdisteellä, toisin kuin vertailuyhdisteellä, ei ole lainkaan dopaminergistä vaikutusta.

Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä on siis masennusta poistavia ominaisuuksia, jotka ovat paljon selektii-20 visempiä kuin vertailuyhdisteen ominaisuudet.

Edellä esitetyn kaavan I mukaista yhdistettä, samoin kuin sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää vakavien depressiotilojen hoidossa, vanhuksien masennuksen hoidossa sekä muistihäiriöissä ja vanhenemisen 25 vaivoissa.

Näitä yhdisteitä voidaan annostella suun kautta taikka ruiskeina kiinteinä tai nestemäisinä farmaseuttisina koostumuksina, esimerkiksi tabletteina, lääkekapseleina, pillereinä, lääkepuikkoina tai ruiskeina annettavina val-30 misteina yksin tai farmaseuttisten sidosaineiden kanssa seoksena.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset ovat mieluiten yksikköannoksina, joissa on vaikuttavaa ainetta 0,010-150 mg.

35 Lääkkeen annostus vaihtelee suuresti sen mukaan, minkälainen tauti on kyseessä ja kuinka lääke annostellaan.

7 72969

Suun kautta annettavissa annostuksissa on useimmiten vaikuttavaa ainetta 0,010-0,500 g, mahdollisesti useaan annokseen jaettuna.

Keksintöä kuvataan seuraavan esimerkin avulla.

5 Esimerkki 3-(2-morfolinoetyyliamino)-5-fenyylipyridatsiinidi-hydrokloridi (CM 30364)

Seosta, jossa on 8 g 3-kloori-5-fenyylipyridatsiinia ja 10 g 2-morfolinoetyyliamiinia 80 ml:ssa butanolia, kuulo mennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 12 tunnin ajan.

Kuuma liuos kaadetaan 200 ml:aan vettä, kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä eetteriä. Vesikerros erotetaan ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet yhdistetään ja uutetaan IN rikkihappoliuoksella.

15 Vesiliuos tehdään emäksiseksi lisäämällä siihen 10 % natriumkarbonaattiliuosta. Yön jälkeen lingotaan muodostuneet kiteet, ja ne uudelleenkiteytetään isopropanolin ja isopropyylieetterin seoksesta. Sp. 121°C.

Dihydrokloridi: 20 Liuokseen, jossa on emästä (8 g) 50 ml:ssa isopropa nolia, lisätään 5,5 ml väkevää kloorivetyhappoliuosta. Kiteet lingotaan ja uudelleenkiteytetään isopropanolista.

Sp. 250°C.

Kun reaktio suoritetaan samalla tavalla, mutta vaih-25 detaan lähtöaineena olevaa klooriyhdistettä ja/tai käytettyä amiinia, saadaan tuotteita (I), jotka on esitetty taulukossa II.

Claims (1)

1. 20 I ζ C1 (II) saatetaan reagoimaan 2-morfolinoetyyliamiinin kanssa, jon-25 ka kaava on (III) /~λ H_N(CH^)„-N O (III) 2 2 2 \_/ 30 orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa 50°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.