FI72969C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72969C FI72969C FI822748A FI822748A FI72969C FI 72969 C FI72969 C FI 72969C FI 822748 A FI822748 A FI 822748A FI 822748 A FI822748 A FI 822748A FI 72969 C FI72969 C FI 72969C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- phenylpyridazine
- salts
- preparation
- morpholinylethylamino
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- TXSBKHXIQAVYTM-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-phenylpyridazin-3-amine Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=CN=NC=1NCCN1CCOCC1 TXSBKHXIQAVYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 6
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 6
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 3
- -1 2H-3-pyridazone compound Chemical class 0.000 description 2
- YUALUOPIVGNCMF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-phenylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YUALUOPIVGNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCFGLUXJLGZJE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-phenylpyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XSCFGLUXJLGZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- CDXUNFOKYLKPDR-UHFFFAOYSA-N Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 CDXUNFOKYLKPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- JHWDLBAVCJAFOH-UHFFFAOYSA-N N-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-phenylpyridazin-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 JHWDLBAVCJAFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFHAJZJSJCKTH-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCNC=1C=NC=C(N1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCNC=1C=NC=C(N1)C1=CC=CC=C1 VUFHAJZJSJCKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 72969
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-(2-morfolino-etyyliamino)-5-fenyylipyridatsiinin ja sen suolojen valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-(2-morfolinoetyyliamino)-5-fenyylipyri-datsiinin valmistamiseksi, jonka kaava on (I) q /Λ- NH- (CH„) - -/~Λ
V/ W
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistami-15 seksi. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää keskushermostoon vaikuttavina aineina.
Pyridatsiinijohdannaisten on useita vuosia sitten esitetty sopivan lääkkeiksi. Useissa tapauksissa ovat kyseessä olleet sellaiset yhdisteet, jotka vaikuttavat sydän-20 verisuonistoon ja jotka ovat erityisesti verenpainetta alentavia tai verisuonia laajentavia aineita. Harvemmin on mainittu pyridatsiinijohdannaisten tulehdusta poistava tai kipua poistava ominaisuus. FR-patentissa 2 141 697 kuvataan ryhmää seuraavanlaisen yleiskaavan mukaisia yhdis-25 teitä: /“<Rl
Ar~Y y- nh-r2 30 jossa kaavassa R^ tarkoittaa vetyä tai lyhytketjuista al-kyyliryhmää, Ar tarkoittaa aromaattista ryhmää, R2 kuvaa ryhmää -<CH2)n-N^z 35 jossa n on 2 tai 3 ja Y ja Z tarkoittavat lyhytketjuista alkyyliryhmää tai ___. - r 2 72969 \
Z
muodostaa heterosyklisen ryhmän.
5 Näiden yhdisteiden on sanottu olevan psykostimulantti- tyyppisiä psyyken lääkkeitä.
Lisätutkimuksissa, jotka koskivat yhdistettä, jossa R^CH^, Ar=fenyyliryhmä ja R2 = -CI^Cf^-N 0, ja jota kutsutaan triviaalinimellä minapriini, on osoitettu, että mina-10 priinin farmakologinen vaikutus perustuu noradrenergisen, dopaminergisen ja serotoniinienergisen vaikutuksen mekanismiin, ks. erityisesti K. Biziere et ai., Arzneimittel Forschung 32 (II), no. 8, (1982).
Dopamiinienergisen vaikutuksen perusteella on mina-15 priinin oletettu soveltuvan käytettäväksi liikuntapakon hoitoon lapsilla (US-patentti 4 232 020) ja erityisesti noradrergisen vaikutuksen perusteella minapriinin oletetaan soveltuvan depressiolääkkeeksi.
Kolmenlaisen vaikutustavan olemassaolon perusteella 20 voidaan minapriinia kuitenkin pitää yhdisteenä, joka on monivaikutteinen mutta vähemmän selektiivinen.
Nyt on todettu että 3-(2-morfolinoetyyliamino)-5-fenyylipyratsiinilla on noradrenergis-tyyppinen selektiivinen depressiolääkeaktiviteetti.
25 Tämä keksintö koskee menetelmää edellä esitetyn kaa van (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 3-kloori-5-fenyylipyratsii-ni, jonka kaava on 30
O
rv=*
N —N
(II) 3 72969 saatetaan reagoimaan 3-morfolinoetyyliamiinin kanssa, jonka kaava on H_N-(CH«)t/ ^D (III) 5 2 2 2 ^^ orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa 50°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, ja näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttä-10 viksi suoloiksi.
Klooriyhdisteen II ja amiinin III välinen reaktio voidaan yleensä suorittaa kuumentamalla sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa, tavallisesti liuottimen kiehumispisteessä. Reaktioaika vaihtelee muutamasta tunnista usei-15 siin päiviin, sen mukaan kuin lämpötila ja reaktiokomponent-tien luonne edellyttävät. Jos reaktio etenee liian hitaasti, sitä voidaan katalysoida lisäämällä pieni määrä kupari-jauhetta .
Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen 20 läsnäollessa, jonka tarkoituksena on sitoa muodostunut kloo-rivetyhappo; useimmin tähän tarkoitukseen käytetään amiinin III ylimäärää.
Yhdisteen (I) eristäminen suoritetaan ottamalla yhdiste uudelleen veteen ja uuttamalla sopivan liuottimen ku-25 ten etyyliasetaatin avulla.
* Yhdisteet (I) voidaan muuttaa suoloiksi tavanomaisilla tavoilla hapon avulla kuumassa emäsliuoksessa, jossa liuotin on valittu siten, että suola kiteytyy liuoksen jäähtyessä.
30 Lähtöaineena käytettävää 3-kloori-5-fenyylipyridat- siinia valmistetaan vastaavasta 2H-3-pyridatsonijohdannaisesta fosforioksikloridiylimäärän avulla. 2H-3-pyridatso-niyhdistettä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten antamalla hydratsiinin reagoida ketonihappojen tai 35 niiden aktiivisten johdannaisten kanssa.
__ - r: 4 72969
Edellä esitetyn kaavan (I) mukaisella uudella yhdisteellä sekä sen farmaseuttisesti sopivilla suoloilla on mielenkiintoisia farmaseuttisia ominaisuuksia, jotka ovat erilaisia kuin FR-patentissa 2 141 697 kuvattujen yhdisteiden, 5 erityisesti minapriinin, ominaisuudet.
Tämän keksinnön mukainen uusi 3-(2-morfolinoetyyli-amino)-5-fenyylipyridatsiini sekä sen suolat estävät reser-piinilaskeuman, mikä odottaa noradrenergistä vaikutusta? ne eivät ole aktiivisia "despair reaction"-kokeessa eivätkä 10 "circling"-kokeessa, mikä viittaa dopaminergisen vaikutuksen puuttumiseen.
Reserpiinilaskeuman estymisen koe, jota on kuvannut Gouret (Journal de Pharmacologie (Pariisi), 1973, (1), 105-128), tehtiin CDI-naarashiirellä (Charles River), paino 15 20+1 g. Reserpiini aiheuttaa laskeuman tunnin kuluttua las- kimonsisäisestä reserpiinin antamisesta; tietyt depressiolääkkeet vastustavat tätä laskeumaa, mikä osoittaa noradre-nergisen vaikutuksen mekanismia.
Tutkittuja yhdisteitä on annettu i.p. Reserpiini on 20 annettu samanaikaisesti laskimonsisäisesti annoksena 2 mg/kg. Tunnin kuluttua reserpiinin antamisesta määritetään niiden eläinten lukumäärä, joilla laskeumaa ei esiinny.
Tämä koe tehtiin 10 hiiren ryhmille, tulokset ilmoitetaan prosentteina eläimistä, joilla laskeumaa ei esiinny, 25 ja tulos on keskiarvo ainakin kahdesta kokeesta.
"Despair reaction"-koe suoritettiin CDI-naarasrotille (Charles River), paino 18-23 g Porsolt'n (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229 , 327-336) esittämällä menetelmällä.
30 Kokeen periaate on seuraava; kun hiiri pannaan vettä täynnä olevaan, ahtaaseen astiaan, se räpistelee, kunnes noin 2-4 min kuluttua, se muuttuu liikkumattomaksi ja kelluu vatsallaan, selkä pyöristettynä, takajalat ruumiin myötäisinä, ja se tekee vain muutamia tarpeellisia liikkeitä 35 pitääkseen päänsä veden yläpuolella. Tätä sanotaan epä- 5 72969 toivoreaktioksi (despair reaction) , joka edustaa osoitusta dopaminergisen toiminnan mekanismista.
Tietyt dopaminergiset psyykeen vaikuttavat aineet pidentävät aikaa, minkä hiiri räpiköi.
5 Tutkittavat aineet annettiin i.p., 1 tunti ennen koetta. Koetta varten eläimet pantiin ahtaaseen astiaan (10 x 10 x 10 cm) jossa oli noin 6 cm vettä, jonka lämpötila oli 24+2°C. Eläinten annettiin olla vedessä 6 min, ja mitattiin se aika, minkä eläin oli liikkumatta toisen ja 10 kuudennen minuutin välillä. Mitä lyhyempi aika on, sitä tehokkaampi on tutkittava aine.
Jokainen yhdiste tutkittiin 10 hiiren sarjalla. Tulokset ovat keskiarvo ainakin kahdesta koesarjasta.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden dopamiinin kaltaista 15 vaikutusta tutkittiin myös aivojuoviossa sijaitsevilla do-paminergisillä reseptoreilla hiirillä "circling"-kokeen avulla, jonka on esittänyt Portais ja J. Costentin, Journal de Pharmacologie (Pariisi), 251-255, (1976).
Dopaminergisten nigrostriaaristen hermosolujen tois-20 puolinen vahingoittaminen saa aikaan dopaminergisten resep-toreiden yliherkkyyttä aivojuovion tasolla. Tätä seuraava asymmetria ilmenee eläimen pyörimisenä voimakkaammin stimuloitujen reseptoreiden vastakkaiseen suuntaan.
Sen jälkeen, kun tutkittavia yhdisteitä on annettu 25 intraperitoneaalisesti, lasketaan 2 minuutin aikana eläimen tekemien kierrosten lukumäärä.
Tulokset ilmoitetaan vaihteluprosentteina suhteessa eläimiin, jotka eivät ole saaneet tutkittavaa yhdistettä.
Seuraavassa taulukossa I yhdistetään akuutin myrkyl-30 lisyyden arvot hiirelle intraperitoneaalisesti annettuna sekä kolmesta edellä esitetystä kokeesta saadut tulokset esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle 3-(2-morfoliinietyyliamino)-5-fenyylipyridatsiinin hydrokloridille (CM 30364) sekä vertailuyhdisteenä käyte-35 tylle minapriinille.
6 72969
Taulukko I
Koe/Yhdiste_CM 30364_Minapriini DL^q (mg/kg i.p.) 350 63 5 Resepriinilaskeuman estäminen DE^ (mg/kg i.p.) 6 (5-8) 5 (4-7)
Despair reaction ei vaikuta 10 mg/kg:35 %
Circling 5,3 mmol/kg i.p. ei vaikuta -91 % 10 Tästä taulukosta nähdään, että tätä keksintöä kuvaavalla yhdisteellä on samanlainen noradrenerginen masennusta poistava vaikutus kuin vertailuyhdisteellä, mutta sen myrkyllisyys on hyvin vähäinen, paljon pienempi kuin vertailu-15 yhdisteen myrkyllisyys. Lisäksi taulukosta nähdään, että tätä keksintöä edustavalla yhdisteellä, toisin kuin vertailuyhdisteellä, ei ole lainkaan dopaminergistä vaikutusta.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä on siis masennusta poistavia ominaisuuksia, jotka ovat paljon selektii-20 visempiä kuin vertailuyhdisteen ominaisuudet.
Edellä esitetyn kaavan I mukaista yhdistettä, samoin kuin sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää vakavien depressiotilojen hoidossa, vanhuksien masennuksen hoidossa sekä muistihäiriöissä ja vanhenemisen 25 vaivoissa.
Näitä yhdisteitä voidaan annostella suun kautta taikka ruiskeina kiinteinä tai nestemäisinä farmaseuttisina koostumuksina, esimerkiksi tabletteina, lääkekapseleina, pillereinä, lääkepuikkoina tai ruiskeina annettavina val-30 misteina yksin tai farmaseuttisten sidosaineiden kanssa seoksena.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset ovat mieluiten yksikköannoksina, joissa on vaikuttavaa ainetta 0,010-150 mg.
35 Lääkkeen annostus vaihtelee suuresti sen mukaan, minkälainen tauti on kyseessä ja kuinka lääke annostellaan.
7 72969
Suun kautta annettavissa annostuksissa on useimmiten vaikuttavaa ainetta 0,010-0,500 g, mahdollisesti useaan annokseen jaettuna.
Keksintöä kuvataan seuraavan esimerkin avulla.
5 Esimerkki 3-(2-morfolinoetyyliamino)-5-fenyylipyridatsiinidi-hydrokloridi (CM 30364)
Seosta, jossa on 8 g 3-kloori-5-fenyylipyridatsiinia ja 10 g 2-morfolinoetyyliamiinia 80 ml:ssa butanolia, kuulo mennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 12 tunnin ajan.
Kuuma liuos kaadetaan 200 ml:aan vettä, kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä eetteriä. Vesikerros erotetaan ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet yhdistetään ja uutetaan IN rikkihappoliuoksella.
15 Vesiliuos tehdään emäksiseksi lisäämällä siihen 10 % natriumkarbonaattiliuosta. Yön jälkeen lingotaan muodostuneet kiteet, ja ne uudelleenkiteytetään isopropanolin ja isopropyylieetterin seoksesta. Sp. 121°C.
Dihydrokloridi: 20 Liuokseen, jossa on emästä (8 g) 50 ml:ssa isopropa nolia, lisätään 5,5 ml väkevää kloorivetyhappoliuosta. Kiteet lingotaan ja uudelleenkiteytetään isopropanolista.
Sp. 250°C.
Kun reaktio suoritetaan samalla tavalla, mutta vaih-25 detaan lähtöaineena olevaa klooriyhdistettä ja/tai käytettyä amiinia, saadaan tuotteita (I), jotka on esitetty taulukossa II.
Claims (1)
- 20 I ζ C1 (II) saatetaan reagoimaan 2-morfolinoetyyliamiinin kanssa, jon-25 ka kaava on (III) /~λ H_N(CH^)„-N O (III) 2 2 2 \_/ 30 orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa 50°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380 | 1981-08-07 | ||
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822748A0 FI822748A0 (fi) | 1982-08-06 |
| FI822748L FI822748L (fi) | 1983-02-08 |
| FI72969B FI72969B (fi) | 1987-04-30 |
| FI72969C true FI72969C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822747A FI72968C (fi) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Foerfarande foer framstaellning av 3-(aminoalkylamino)pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. |
| FI822748A FI72969C (fi) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822747A FI72968C (fi) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Foerfarande foer framstaellning av 3-(aminoalkylamino)pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (fi) |
| EP (2) | EP0072726B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5877868A (fi) |
| KR (2) | KR890001569B1 (fi) |
| AR (2) | AR231441A1 (fi) |
| AT (2) | ATE12227T1 (fi) |
| AU (2) | AU548931B2 (fi) |
| CA (2) | CA1174240A (fi) |
| CS (2) | CS229940B2 (fi) |
| DD (2) | DD202549A5 (fi) |
| DE (2) | DE3262671D1 (fi) |
| DK (2) | DK148795C (fi) |
| EG (2) | EG15747A (fi) |
| ES (2) | ES514795A0 (fi) |
| FI (2) | FI72968C (fi) |
| FR (1) | FR2510998B1 (fi) |
| GR (2) | GR76430B (fi) |
| HU (2) | HU189166B (fi) |
| IE (2) | IE53388B1 (fi) |
| IL (2) | IL66408A (fi) |
| MA (2) | MA19560A1 (fi) |
| NO (2) | NO157861C (fi) |
| NZ (2) | NZ201518A (fi) |
| OA (2) | OA07176A (fi) |
| PH (1) | PH18545A (fi) |
| PL (2) | PL130647B1 (fi) |
| PT (2) | PT75351B (fi) |
| SU (2) | SU1138024A3 (fi) |
| YU (2) | YU172082A (fi) |
| ZA (2) | ZA825512B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| US4628088A (en) * | 1984-07-17 | 1986-12-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted pyridazines |
| DE3664772D1 (en) * | 1985-01-14 | 1989-09-07 | Boehringer Ingelheim Kg | 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2642754B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-05-24 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2654727B1 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-03-27 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| EP2264014A1 (en) * | 2001-08-31 | 2010-12-22 | Université Louis Pasteur | Substituted pyridazines as anti-inflammatory agents and protein kinase inhibitors |
| EP1532120B1 (en) * | 2002-08-13 | 2009-01-14 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| WO2006050389A2 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds, compositions and methods |
| EP1812007B1 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-07 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| WO2007127448A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| WO2007127474A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| US20090325973A1 (en) * | 2006-04-28 | 2009-12-31 | Watterson D Martin | Formulations containing pyridazine compounds |
| RU2555969C1 (ru) * | 2014-07-09 | 2015-07-10 | Юлия Алексеевна Щепочкина | Керамическая масса для изготовления облицовочной плитки |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-07 FR FR8115380A patent/FR2510998B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 NO NO822509A patent/NO157861C/no unknown
- 1982-07-21 NO NO822510A patent/NO157102C/no unknown
- 1982-07-23 IE IE1779/82A patent/IE53388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1778/82A patent/IE53387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 GR GR68873A patent/GR76430B/el unknown
- 1982-07-26 GR GR68868A patent/GR76429B/el unknown
- 1982-07-27 IL IL66408A patent/IL66408A/xx unknown
- 1982-07-27 IL IL66409A patent/IL66409A/xx unknown
- 1982-07-29 US US06/402,906 patent/US4508720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 AU AU86554/82A patent/AU548931B2/en not_active Ceased
- 1982-07-29 AU AU86553/82A patent/AU548930B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 PT PT75351A patent/PT75351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 EP EP82401425A patent/EP0072726B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 AT AT82401425T patent/ATE12227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DE DE8282401425T patent/DE3262671D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 DE DE8282401424T patent/DE3269383D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825512A patent/ZA825512B/xx unknown
- 1982-07-30 EP EP82401424A patent/EP0074863B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75350A patent/PT75350B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AT AT82401424T patent/ATE18216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825513A patent/ZA825513B/xx unknown
- 1982-08-02 MA MA19771A patent/MA19560A1/fr unknown
- 1982-08-02 MA MA19773A patent/MA19562A1/fr unknown
- 1982-08-03 CS CS825799A patent/CS229940B2/cs unknown
- 1982-08-03 CS CS825800A patent/CS229941B2/cs unknown
- 1982-08-04 EG EG82474A patent/EG15747A/xx active
- 1982-08-04 EG EG473/82A patent/EG15788A/xx active
- 1982-08-06 JP JP57137833A patent/JPS5877868A/ja active Pending
- 1982-08-06 ES ES514795A patent/ES514795A0/es active Granted
- 1982-08-06 YU YU01720/82A patent/YU172082A/xx unknown
- 1982-08-06 OA OA57768A patent/OA07176A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822542A patent/HU189166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 CA CA000408843A patent/CA1174240A/en not_active Expired
- 1982-08-06 PL PL1982237809A patent/PL130647B1/pl unknown
- 1982-08-06 CA CA000408844A patent/CA1179346A/en not_active Expired
- 1982-08-06 YU YU01718/82A patent/YU171882A/xx unknown
- 1982-08-06 AR AR290242A patent/AR231441A1/es active
- 1982-08-06 DK DK354482A patent/DK148795C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 SU SU823475704A patent/SU1138024A3/ru active
- 1982-08-06 FI FI822747A patent/FI72968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 JP JP57137832A patent/JPS5877867A/ja active Granted
- 1982-08-06 AR AR290243A patent/AR231637A1/es active
- 1982-08-06 NZ NZ201518A patent/NZ201518A/en unknown
- 1982-08-06 PH PH27679A patent/PH18545A/en unknown
- 1982-08-06 PL PL1982237808A patent/PL137199B1/pl unknown
- 1982-08-06 DK DK354382A patent/DK148537C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 OA OA57767A patent/OA07175A/xx unknown
- 1982-08-06 NZ NZ201520A patent/NZ201520A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822545A patent/HU190028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 FI FI822748A patent/FI72969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 SU SU823476698A patent/SU1140685A3/ru active
- 1982-08-06 ES ES514794A patent/ES514794A0/es active Granted
- 1982-08-07 KR KR8203557A patent/KR890001569B1/ko not_active Expired
- 1982-08-07 KR KR8203558A patent/KR880001624B1/ko not_active Expired
- 1982-08-09 DD DD82242359A patent/DD202549A5/de unknown
- 1982-08-09 DD DD82242356A patent/DD202715A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72969C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. | |
| FI78691C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i position 3-substituerade pyridazinderivat, vilka inverkar pao det centrala nervsystemet. | |
| KR880002711B1 (ko) | 피리다진 유도체의 제조방법 | |
| JPS636058B2 (fi) | ||
| JPS63192758A (ja) | １‐（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ．‐ブチルベンゾイル）ホモピペラジンおよびその誘導体 | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| US5234945A (en) | Method of producing body weight and food intake using a dopamine D2 receptor agonist | |
| FI61182C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| JPS6015620B2 (ja) | ４―アミノキノリン誘導体 | |
| FR2559771A1 (fr) | Derives de la 3-pyrrolidinopropiophenone et procede pour leur preparation | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| US3487469A (en) | 1,2-diaryl-3-(aminomethyl)-3-buten-2-ols and their acyl derivatives | |
| FR2536071A1 (fr) | Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JP2859935B2 (ja) | 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物 | |
| US3994910A (en) | Derivatives of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-N-butyl-pyrazolidine and process for making same | |
| PL100613B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| US3225053A (en) | Quebrachidine and derivatives | |
| FI74463B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. | |
| US3708581A (en) | Anti-inflammatories | |
| JPH0138085B2 (fi) | ||
| FR2530244A1 (fr) | Le 2-(hexahydroazepine)-n-(2,6-dimethylphenyle)-acetamide, son derive chlorhydrate, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0825989B2 (ja) | ２−（ベンズヒドリルスルホニル）アセタミド、その製造方法及びその治療剤 | |
| JPS61191678A (ja) | うつ病治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |