NO157102B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157102B NO157102B NO822510A NO822510A NO157102B NO 157102 B NO157102 B NO 157102B NO 822510 A NO822510 A NO 822510A NO 822510 A NO822510 A NO 822510A NO 157102 B NO157102 B NO 157102B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenylpyridazine
- preparation
- morpholinoetylamino
- compound
- therapeutic active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YUALUOPIVGNCMF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-phenylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YUALUOPIVGNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- TXSBKHXIQAVYTM-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-phenylpyridazin-3-amine Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=CN=NC=1NCCN1CCOCC1 TXSBKHXIQAVYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPDRJDYVPYUJY-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyridazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NN=C1 VYPDRJDYVPYUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- CDXUNFOKYLKPDR-UHFFFAOYSA-N Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 CDXUNFOKYLKPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JHWDLBAVCJAFOH-UHFFFAOYSA-N N-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-phenylpyridazin-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 JHWDLBAVCJAFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- -1 ketone acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangs-
måte til fremstilling av 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyrida-
zin med formelen
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsen som fremstilles ved analogifremgangsmåten
ifølge oppfinnelsen er anvendbar i preparater som er aktive på sentralnervesystemet.
I mange år er derivater av pyridazin blitt foreslått som
legemidler. I mange tilfeller dreier det seg om substanser som er aktive på kretsløpsystemet og har særlig en blodtrykksenkende eller vasodilatorisk virkning. Sjeldnere er det blant pyridazin-
derivatene nevnt en antiinflammatorisk og analgetisk virkning.
Fra fransk patentskrift 2.141.697 er det kjent en produktfamilie
som har den generelle formel
hvor R1er hydrogen eller en lavere alkylgruppe,
Ar er en aromatisk rest,
R» er en gruppe
hvor n.er 2 eller 3 og Y og
Z er en lavere alkylgruppe, eller
kal.
er et heterocyklisk radi-
Disse forbindelser er kjennetegnet ved en psykotropisk virkning av typen psykostimulerende virkning.
Et sentrum av forbindelsen hvor = CH^/ Ar er fenyl og
som har fått den internasjonale betegnelse
"minaprin", har vist at minaprins farmakologiske aktivitet er kjennetegnet ved noradrenalinvirkning, stimulerende virkning og serotoninvirkning, se særlig K. Biziere m.fl. Arzneimittel Forschung 32 (II) nr. 8, 1982.
Den stimulerende virkning har medvirket til anvendelse av minaprin ved behandling av hyperkinesi hos barn (US-patentskrift 4.232.020) og særlig har noradrenalinvirkningen påvirket til anvendelse av minaprin som antidepresjonsmiddel.
De tre typer virkningsmekanismer fører imidlertid til at minaprin betraktes som et produkt som har flere virkninger og er lite selektivt.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at 3-klor-5-fenylpyridazin omsettes med 2-morfolinoetylamin i et organisk løsningsmiddel, såsom en alkohol, ved en temperatur på mellom 50°C og det anvendte løsningsmiddels kokepunkt, og at den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til farmasøytisk akseptabelt salt.
T>^-o~.-.-;,-*wn<v*>t ^ SOul -Xi. ^ ..^ j i — j i „ i punkt. Reaksjonstiden varierer fra noen timer til flere dager, avhengig av temperaturen og de anvendte reaktanter. Dersom reaksjonen viser seg å være for langsom, kan den katalyseres ved tilsetning av et lite kvantum kobberpulver.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor for binding av saltsyren som dannes. For dette formål anvendes som oftest et overskudd av etylaminet.
Isolering av sluttproduktet utføres ved å oppta det i vann og ekstrahere det med et egnet løsningsmiddel, såsom etylacetat.
Forbindelsen (I) kan omdannes til salt på vanlig måte ved innvirkning av syren på en oppløsning av basen, hvorved løsnings-midlet velges slik at saltet krystalliserer ved avkjøling.
3-klorpyridazinet som anvendes som utgangsmateriale fremstilles ved omsetning av 3-2H-pyridazoner med et overskudd av fosforoksyklorid. 3-2H-pyridazonene, hvorav visse er kjente, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, såsom ved omsetning av hydrazin med ketonsyrer eller aktive derivater av disse.
Den nye forbindelse og dens farmasøytisk akseptable salter har farmakologisk interessante egenskaper som er forsjellige fra egenskapene til forbindelsene ifølge fransk patentskrift 2.141.697, særlig minaprin.
5-fenylpyridazinet ifølge oppfinnelsen og dens salter motvirker ptosis med reserpin, noe som bekrefter noradrenalinvirkning. Den er inaktiv i "desperasjonsreaksjonen", og i "circlings"-testen, noe som antyder fravær av stimulerende virkning.
Testen av motstand mot ptosis forårsaket av reserpin, som er beskrevet av Gouret i Journal de Pharmacologie (Paris), Vol 4 (1), 1973, p. 105-128 ble utført med hunmusen CDI (Charles River) som veide 20+1 Reserpin forårsaket ptosis 1 time etter in-travenøs administrering. Visse antidepressive midler motvirker denne ptosis, noe som representerer en indikasjon på en stimulerende virkningsmekanisme.
Substansens som skulle studeres ble administrert intraperi— tonealt. Reserpin ble administrert samtidig intravenøst i doser pa 2 mg/kg. 1 time6LLei acimiinxstreringen av reserpin noteres antallet dyr som ikke oppviser ptosis.
Testen utføres på 10 dyr, og resultatene uttrykkes som prosent dyr som ikke oppviser ptosis og er gjennomsnittet av minst to forsøk.
Testen "desperasjonsreaksjon" ble utført med hunmus CDI (Charles River) som veide 18-23 g, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av Porsolt i Archives Internationales de Pharmaco-dynamie, Vol 299, 1977, p 327-336.
Prinsippet for testen er følgende: Når en mus er anbrakt i en trang beholder som er fylt med vann, spreller den deretter 2-4 minutter, blir ubevegelig og flyter på magen med krum rygg og med bakføttene trukket opp under kroppen, og den gjør kun noen beveg-elser som er nødvendige for å holde hodet over vannet. Det er reaksjonen som benevnes "desperasjonsreaksjonen" (despair reacti-on), som representerer en indikasjon på en stimulerende virkningsmekanisme .
Visse psykotropisk stimulerende midler forlenger tidsrommet hvor musen spreller.
Produktene som skulle studeres ble administrert intraperi-tonealt 1 time før testen. Før testen ble dyrene anbrakt i en trang beholder (lOcm x lOcm x lOcm) som var fylt med vann til en høyde av 6 cm, hvorved vannets temperatur var 24 + 2°C. Dyrene fikk være 6 minutter i vannet, og tidsrommet hvor dyret er ubevegelig mellom det andre og det sjette minutt ble målt. Jo kort-ere dette tidsrom er, desto aktivere er substansen.
Hver substans ble testet på 10 dyr. Resultatene er gjennomsnittet av minst to forsøk.
Den stimulerende virkning for forbindelsen fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er likeledes studert hos småstiplede, stimulerte mus ifølge "circling"-testen som er beskrevet av P. Portais og J. Costentin, Journal de Pharmacologie (Paris), Vol 7, 1976, p. 251-255.
Den ensidige skade av stimulerte nerver induserer en over-følsomhet hos mottakeren av dopamin i nivå med striatum. Asymme-trien som resulterer av dette avslører dreininger av dyret til motsatt side hos de mottakere som er mest stimulert.
Etter intraperitoneal administrering av produktene som skal studeres telles i et tidsrom på 2 minutter antallet omløp som ut-føres av dyret.
Resultatene uttrykkes i prosent av variasjoner i forhold til kontrolldyr som ikke har mottatt produktet som skal studeres.
Tabell I nedenfor angir verdiene for akutt toksisitet ved intraperitoneal administrering hos mus, samt resultater oppnådd i de tre ovenfor beskrevne tester med 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin-hydroklorid (CM 30364) samt for minaprin, 3-(2-morfolinoetylamino)-4-metyl-6-fenylpyridazin, som referansepre-parat.
Av tabellen fremgår det at CM 30364 har en antidepressiv virkning av noradrenalintypen av samme størrelsesorden som referanseforbindelsen med en meget lavere toksisitet, langt mindre enn hos referanseforbindelsen. Dessuten viser tabellen at forbindelsen CM 30364..i motsetning til ref eransef orbindelsen, er uten stimulerende virkning.
Forbindelsen CM 30364 har således antidepressive egenskaper med en virkning som er mer selektiv enn for referanseforbindelsen .
Forbindelsen I og dens farmasøytisk akseptable salter kan anvendes ved behandlingen av alvorlige depresjonstilstander, mot depresjon hos gamle samt for vanskeligheter med hukommelsen og alderdomssvekkelse.
Forbindelsen kan administreres oralt eller injiseres i form av fast eller flytende farmasøytiske preparat, f.eks. i form av
tabletter, geler, granulater, stikkpiller eller injiserbare preparater, alene eller blandet med en farmasøytisk eksipiens.
Oppfinnelsen vil i det etterfølgende bli nærmere belyst i eksemplet nedenfor.
Eksempel
3-( 2- morfolinoetylamino)- 5- fenylpyridazindihydroklorid. ( CM 3 0364)
En blanding av 8 g 3-klor-5-fenylpyridazin og 10 g 2-morfolinoetylamin ble kokt med tilbakeløp i 12 timer i 80 ml butanol.
Den varme løsning ble helt i 200 ml vann, og bunnfallet ble avfiltret og vasket med litt eter. Den vandige fase ble fraskilt, hvoretter det ble ekstrahert med eter. Eterfåsene ble kombinert, og det ble ekstrahert med en løsning av IN svovelsyre.
Den vandige løsning ble gjort alkalisk ved tilsetning av en 10 prosentig natriumkarbonatløsning. Etter en natt ble det faste stoff tørket og rekrystallisert i en blanding isopropanol og iso-propyleter, smp. 121°C.
Dihydroklorid
Til en løsning av 8 g av basen i 50 ml isopropanol ble det tilsatt 5,5 ml konsentret saltsyre. Krystallene ble tørket og rekrystallisert i .isopropanol. smp. 250°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av 3-(2-morfolino-etylamino) -5-fenylpyridazin med formelensamt farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert vedat 3-klor-5-fenylpyridazin omsettes med 2-morfolinoetylamin i et organisk løsningsmiddel, såsom et alkohol, ved en temperatur på mellom 50°C og det anvendte løsnings-middels kokepunkt, og at den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til farmasøytisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822510L NO822510L (no) | 1983-02-08 |
| NO157102B true NO157102B (no) | 1987-10-12 |
| NO157102C NO157102C (no) | 1988-01-20 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822509A NO157861C (no) | 1981-08-07 | 1982-07-21 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminopyridaziner. |
| NO822510A NO157102C (no) | 1981-08-07 | 1982-07-21 | Analogifremgangsmte til fremstilling av terapeutisk aktivt 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822509A NO157861C (no) | 1981-08-07 | 1982-07-21 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminopyridaziner. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (no) |
| EP (2) | EP0072726B1 (no) |
| JP (2) | JPS5877868A (no) |
| KR (2) | KR890001569B1 (no) |
| AR (2) | AR231441A1 (no) |
| AT (2) | ATE12227T1 (no) |
| AU (2) | AU548931B2 (no) |
| CA (2) | CA1174240A (no) |
| CS (2) | CS229940B2 (no) |
| DD (2) | DD202549A5 (no) |
| DE (2) | DE3262671D1 (no) |
| DK (2) | DK148795C (no) |
| EG (2) | EG15747A (no) |
| ES (2) | ES514795A0 (no) |
| FI (2) | FI72968C (no) |
| FR (1) | FR2510998B1 (no) |
| GR (2) | GR76430B (no) |
| HU (2) | HU189166B (no) |
| IE (2) | IE53388B1 (no) |
| IL (2) | IL66408A (no) |
| MA (2) | MA19560A1 (no) |
| NO (2) | NO157861C (no) |
| NZ (2) | NZ201518A (no) |
| OA (2) | OA07176A (no) |
| PH (1) | PH18545A (no) |
| PL (2) | PL130647B1 (no) |
| PT (2) | PT75351B (no) |
| SU (2) | SU1138024A3 (no) |
| YU (2) | YU172082A (no) |
| ZA (2) | ZA825512B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| US4628088A (en) * | 1984-07-17 | 1986-12-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted pyridazines |
| DE3664772D1 (en) * | 1985-01-14 | 1989-09-07 | Boehringer Ingelheim Kg | 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2642754B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-05-24 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2654727B1 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-03-27 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| EP2264014A1 (en) * | 2001-08-31 | 2010-12-22 | Université Louis Pasteur | Substituted pyridazines as anti-inflammatory agents and protein kinase inhibitors |
| EP1532120B1 (en) * | 2002-08-13 | 2009-01-14 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| WO2006050389A2 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds, compositions and methods |
| EP1812007B1 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-07 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| WO2007127448A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| WO2007127474A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| US20090325973A1 (en) * | 2006-04-28 | 2009-12-31 | Watterson D Martin | Formulations containing pyridazine compounds |
| RU2555969C1 (ru) * | 2014-07-09 | 2015-07-10 | Юлия Алексеевна Щепочкина | Керамическая масса для изготовления облицовочной плитки |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-07 FR FR8115380A patent/FR2510998B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 NO NO822509A patent/NO157861C/no unknown
- 1982-07-21 NO NO822510A patent/NO157102C/no unknown
- 1982-07-23 IE IE1779/82A patent/IE53388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1778/82A patent/IE53387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 GR GR68873A patent/GR76430B/el unknown
- 1982-07-26 GR GR68868A patent/GR76429B/el unknown
- 1982-07-27 IL IL66408A patent/IL66408A/xx unknown
- 1982-07-27 IL IL66409A patent/IL66409A/xx unknown
- 1982-07-29 US US06/402,906 patent/US4508720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 AU AU86554/82A patent/AU548931B2/en not_active Ceased
- 1982-07-29 AU AU86553/82A patent/AU548930B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 PT PT75351A patent/PT75351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 EP EP82401425A patent/EP0072726B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 AT AT82401425T patent/ATE12227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DE DE8282401425T patent/DE3262671D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 DE DE8282401424T patent/DE3269383D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825512A patent/ZA825512B/xx unknown
- 1982-07-30 EP EP82401424A patent/EP0074863B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75350A patent/PT75350B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AT AT82401424T patent/ATE18216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825513A patent/ZA825513B/xx unknown
- 1982-08-02 MA MA19771A patent/MA19560A1/fr unknown
- 1982-08-02 MA MA19773A patent/MA19562A1/fr unknown
- 1982-08-03 CS CS825799A patent/CS229940B2/cs unknown
- 1982-08-03 CS CS825800A patent/CS229941B2/cs unknown
- 1982-08-04 EG EG82474A patent/EG15747A/xx active
- 1982-08-04 EG EG473/82A patent/EG15788A/xx active
- 1982-08-06 JP JP57137833A patent/JPS5877868A/ja active Pending
- 1982-08-06 ES ES514795A patent/ES514795A0/es active Granted
- 1982-08-06 YU YU01720/82A patent/YU172082A/xx unknown
- 1982-08-06 OA OA57768A patent/OA07176A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822542A patent/HU189166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 CA CA000408843A patent/CA1174240A/en not_active Expired
- 1982-08-06 PL PL1982237809A patent/PL130647B1/pl unknown
- 1982-08-06 CA CA000408844A patent/CA1179346A/en not_active Expired
- 1982-08-06 YU YU01718/82A patent/YU171882A/xx unknown
- 1982-08-06 AR AR290242A patent/AR231441A1/es active
- 1982-08-06 DK DK354482A patent/DK148795C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 SU SU823475704A patent/SU1138024A3/ru active
- 1982-08-06 FI FI822747A patent/FI72968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 JP JP57137832A patent/JPS5877867A/ja active Granted
- 1982-08-06 AR AR290243A patent/AR231637A1/es active
- 1982-08-06 NZ NZ201518A patent/NZ201518A/en unknown
- 1982-08-06 PH PH27679A patent/PH18545A/en unknown
- 1982-08-06 PL PL1982237808A patent/PL137199B1/pl unknown
- 1982-08-06 DK DK354382A patent/DK148537C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 OA OA57767A patent/OA07175A/xx unknown
- 1982-08-06 NZ NZ201520A patent/NZ201520A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822545A patent/HU190028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 FI FI822748A patent/FI72969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 SU SU823476698A patent/SU1140685A3/ru active
- 1982-08-06 ES ES514794A patent/ES514794A0/es active Granted
- 1982-08-07 KR KR8203557A patent/KR890001569B1/ko not_active Expired
- 1982-08-07 KR KR8203558A patent/KR880001624B1/ko not_active Expired
- 1982-08-09 DD DD82242359A patent/DD202549A5/de unknown
- 1982-08-09 DD DD82242356A patent/DD202715A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157102B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin. | |
| JP2002047288A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| SU1356961A3 (ru) | Способ получени 3-амино-4-метил-6-фенилпиридазина | |
| NZ206945A (en) | Pyridazines and pharmaceutical compositions | |
| NO840329L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-cyanopyridazin-derivater. | |
| JPH0142948B2 (no) | ||
| KR900003301B1 (ko) | 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법 | |
| US3651142A (en) | 3-amino-2-(3 4-dihalophenyl) bicyclo(2.2.2)octan-2-ol | |
| WO2005095349A1 (en) | Crystalline pyrazole derivative | |
| NO158872B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater. | |
| EP4079306B1 (en) | Btk inhibitor for use in the treatment of iga nephropathy or purpura nephritis | |
| FR2460950A1 (fr) | Nouvelles 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo(2,3-c)pyridines, procede pour leur preparation et medicaments les renfermant | |
| KR820002065B1 (ko) | 펜에탄올 아민류의 제조방법 | |
| US3546333A (en) | D-glucofurano amidazoline anti-inflammatory agents | |
| Coulson et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4, 4a, 10a-hexahydropyrido [3, 4-b][1, 4] benzodioxins | |
| HK40086209A (zh) | 用於治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法 | |
| JPS6015633B2 (ja) | 新規なジアゼピン化合物の製法 | |
| HK40086209B (zh) | 用於治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法 | |
| CS196359B2 (en) | Process for preparing new derivatives of morpholine | |
| DK149531B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-(3-oxo-4-morpholinyl)-ethylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CS241093B2 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu | |
| NO138114B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 1,2,4-triazolderivater |