DK148795B - Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i 148795

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte 3-(2-morpholino-ethylamino)- 5-phenyl-pyridazin med formlen S -NH-CH„-CH0-N'/ ^0 (I) >N_lr z * N_/ 5 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Forbindelsen (I) og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte har virkning på centralnervesystemet.

I talrige år har pyridazinderivater været foreslået som sådanne medikamenter. I en lang række tilfælde drejer det sig 10 om forbindelser, der er aktive på det cardiovasculære system og især har hypotensiv eller vasodilatatorisk virkning.

I sjældnere tilfælde er der omtalt antiinflammatorisk og analgetisk virkning af pyridazinderivaterne. Endelig er der i fransk patentskrift nr. 2.141.697 beskrevet en række pro-15 dukter med formlen /1

Ar_// \-NH—R2

N=N

hvor R1 betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe, Ar betyder en aromatisk gruppe, og R2 betyder gruppen — (0¾)ή— N\ ' hvor n er 2 eller 3, og Y og Z betyder 20 en lavere alkylgruppe, eller —N betyder en heterocy- disk gruppe.

2

14879S

Det karakteristiske ved disse forbindelser er en psychotrop virkning af den psychostimulerende type.

Et nærmere studium af den forbindelse, hvor betyder CH^,

Ar betyder phenyl, og R2 betyder -CI^CE^—^0, der har 5 fået den internationale fællesbetegnelse "Minaprine·", har gjort det muligt at påvise, at den farmakologiske aktivitet af Minaprine er ejendommelig ved en noradrenerg, dopaminerg og serotoninerg virkningsmekanisme, jf. især K. Biziere et al., Arzneimittel Forschung 32 (II), nr. 8 (1982).

10 Den dopaminerge virkningsmekanisme har indiceret anvendelse af Minaprine ved behandlingen af hyperkinesis hos børn (US-patentskrift nr. 4.232.020), og især den noradrenerge aktivitet har indiceret anvendelse af Minaprine som antidepressivt middel.

15 Som følge af de tre typer virkningsmekanisme må man imidlertid betragte Minaprine som et produkt med en lidet selektiv mangeartet aktivitet.

Det har nu vist sig, at forbindelsen (I) og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte har en selektiv antidepressiv 20 aktivitet af den noradrenerge type.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 3-chlor-5-phenyl-pyridazin med formlen g -Cl (II) omsættes med 2-morpholino-ethylamin med formlen 148795 3 h2n-ch2-ch ^'sZy0 (III) i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 50°C og opløsningsmidlets kogetemperatur, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt 5 syreadditionssalt deraf.

Reaktionen mellem 3-chlor-5-phenyl-pyridazin II og aminen III gennemføres ved opvarmning i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, oftest ved opløsningsmidlets kogetemperatur. Reaktionens varighed varierer fra nogle timer til 10 flere dage, afhængigt af temperaturen og reaktionsdeltagernes karakter. Når reaktionen viser sig at være for langsom, kan den katalyseres ved tilsætning af en ringe mængde kobberpulver.

Omsætningen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en hydro-genchloridacceptor til binding af det dannede hydrogenchlorid.

15 Oftest anvendes et overskud af aminen III som hydrogenchlorid-acceptor.

Isoleringen af forbindelsen (I) gennemføres ved optagelse i vand og ekstraktion med et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat.

20 Forbindelserne (I) kan omdannes til deres salte på traditionel måde ved indvirkning af syre på en varm opløsning af basen, idet opløsningsmidlet vælges således, at saltet krystalliserer ved afkøling.

3-Chlor-5-phenyl-pyridazin, der anvendes som udgangsforbindel-25 se, er fremstillet ud fra den tilsvarende 2H-3-pyridazon ved indvirkning af et overskud af phosphoroxychlorid. 2H-3-Pyrid-azonen er kendt og kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.

Den hidtil ukendte forbindelse med ovennævnte formel (I) samt de farmaceutisk acceptable salte deraf har interessante 148795 4 farmakologiske egenskaber, der er forskellige fra egenskaberne af de i fransk patentskrift nr. 2.141.697 beskrevne forbindelser, især Minaprine.

Forbindelsen (I) og dens salte antagoniserer ptosis frem-5 kaldt af reserpin, hvilket vidner om en noradrenerg aktivitet. De er inaktive ved forsøget méd håbløshedsreaktionen ("despair reaction") og ved forsøget med "cirkling", hvilket indicerer fraværelsen af en dopaminerg virkning.

Forsøget med antagonisme mod reserpin-induceret ptosis, der 10 er beskrevet af Gouret (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, £ (1), 105-128), gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer 20 i 1 g. Reserpinet fremkalder ptosis 1 time efter dets intravenøse indgift. Visse antidepressive midler modvirker denne ptosis, hvilket re-15 præsenterer et tegn på en noradrenerg virkningsmekanisme.

Forsøgsforbindeisen indgives intraperitonealt. Reserpinet indgives samtidigt intravenøst i en dosis på 2 mg/kg. 1 time efter reserpinets indgift registreres det antal dyr, der ikke fremviser ptosis.

20 Dette forsøg gennemføres med grupper på 10 mus, og resultaterne er udtrykt som procentdel dyr, der ikke fremviser ptosis, og de er gennemsnittet af mindst to forsøg.

Forsøget med håbløshedsreaktionen ("despair reaction") gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer fra 25 18 til 23 g, ved den af Porsolt (Archives Internationales de

Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336) beskrevne metode.

Forsøgsprincippet er som følger: Når en mus anbringes i en snæver beholder, der er fyldt med vand, spræller den, indtil den efter 2-4 minutters forløb holder op med at sprælle og 30 flyder på maven med krum ryg og bagpoterne trukket op under 148795 5 sig, og den gør kun nogle nødvendige bevægelser for at holde sit hoved over vandet. Det er den såkaldte håbløshedsreak-tion (despair reaction), der indicerer en virkningsmekanisme af den dopaminerge type.

5 Visse dopaminerge psydiofarmaka forlænger det tidsrum, hvor musen spræller.

Forsøgsforbindelsen indgives intraperitonæalt 1 time før forsøget. Ved forsøget anbringes dyrene i en snæver beholdér (10 x 10 x 10 cm), der er fyldt med vand i en højde på 6 cm, idet vandets temperatur er 24 - 2°C. Dyrene holdes i vandet 10 i 6 minutter, og man måler det tidsrum, hvor dyret er ubevægeligt, mellem det 2. og det 6. minut. Jo kortere dette tidsrum er, desto mere aktiv er forbindelsen.

Forbindelsen undersøges på en gruppe på 10 mus. Resultaterne er gennemsnittet af mindst to forsøg.

15 Den omhandlede forbindelses dopamin-lignende aktivitet undersøges ligeledes på de dopaminerge, stribede receptorer hos mus ved det af P. Portais og J. Costentin i Journal de Pharmacologie (Paris) , T_, 251-255 (1976) beskrevne "cirk-lingsforsøg".

20 Den enkeltsidige læsion af de mørkstribede, dopaminerge neuroner inducerer en hypersensibilitet hos receptorerne over for dopamin på stribens niveau. Den asymmetri, der opstår derved, viser sig ved dyrets rotationer i den kontralaterale retning af de receptorer, der er stimuleret mest 25 intenst.

Efter indgift af forsøgsforbindelsen ad intraperitonæal vej tælles det antal drejninger, dyret foretager, i et tidsrum på 2 minutter.

Resultaterne er udtrykt som procentvise variationer i forhold 30 til kontroldyrene, der ikke har fået forsøgsforbindelsen 148795 6 indgivet.

I nedenstående tabel I er sammenstillet de fremkomne data for akut toksicitet ad intraperitonæal vej ved mus samt de resultater, der er opnået ved de tre ovennævnte forsøg, med 5 forbindelsen 3-(2-morpholino-ethylamino)-5-phenyl-pyridazin-hydrochlorid (CM 30 364), og med Minaprine som sammenlignings-forbindelse.

Tabel I

—^Forbindelse CM 30 364 Minaprine 10 Forsøg ^ DL50 (mg/kg i.p.) 350 63

Antagonisme mod reserpin- -induceret ptosis 6 (5-8) 5 (4-7) DE50 (mg/kg i.p.) Håbløshedsreaktion inaktiv 10 mg/kg: 35%

Rotation 5,3 mmol/kg i.p. inaktiv - 91%

Det fremgår af denne tabel, at forbindelsen CM 30 364 har en antidepressiv aktivitet af den noradrenerge type af samme størrelsesorden som sammenligningsforbindelsen med en meget svag toksicitet, meget lavere end sammenligningsforbindelsens toksicitet. Desuden viser tabellen, at forbindelsen CM 30 364 20 i modsætning til sammenligningsforbindelsen ikke har aktivitet af den dopaminerge type.

I overensstemmelse hermed har den omhandlede forbindelse (CM 30364) antidepressive egenskaber med en virkningsmåde, der er mere selektiv end sammenligningsforbindelsens.

148795 7

Forbindelsen med ovenstående formel (I) såvel som dens farmaceutisk acceptable salte kan således anvendes til behandling af alvorlige depressive tilstande, ved depression hos gamle samt ved hukommelsesforstyrrelser og ved alderdomssvækkelse .

5 Disse forbindelser kan indgives ad oral vej eller som injektioner i faste eller flydende farmaceutiske præparater, f.eks. i form af tabletter, gelatinise piller, granuler, suppositorier eller injicerbare præparater, alene eller i blanding med en farmaceutisk excipient.

10 De farmaceutiske præparater foreligger fortrinsvis i en doseringsenhedsform, der indeholder fra 0,010 til 150 mg af den aktive forbindelse.

Doseringen kan variere inden for store mængder, især i afhængighed af arten og sværhedsgraden af den lidelse, der 15 skal behandles, samt af indgiftsmåden. Ved oral indgift ligger den oftest mellem 0,010 og 0,500 g aktiv forbindelse, eventuelt opdelt i flere doser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i det følgende eksempel.

20 Eksempel 1 3- (2-Morpholino-ethylamino)-5-phenylpyridazin-dihydrochlorid (CM 30 364)

En blanding af 8 g 3-chlor-5-phenylpyridazin og 10 g 2-morph-olino-ethylamin i 80 ml butanol opvarmes til tilbagesvaling 25 i 12 timer.

Den varme opløsning hældes ud i 200 ml vand, bundfaldet fra-filtreres og vaskes med en ringe mængde ether. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med ether. De etheriske faser forenes og ekstraheires med en 1 N svovlsyreopløsning.

Claims (3)

148795 Den vandige opløsning gøres alkalisk ved tilsætning af en 10%'s natriumcarbonatopløsning. Efter henstand natten over isoleres det faste stof, og det omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og isopropylether. Smp.: 121°c.

5 Dihydrochlorid: Til en opløsning af 8 g base i 50 ml isopropanol sættes 5,5 ml koncentreret saltsyre. Krystallerne isoleres og omkrystalliseres fra isopropanol. Smp.: 250°C

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(2-morpholi-10 no-ethylamino)-5-phenyl-pyridazin med formlen O CH2—CH2-/^0 (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 3-chlor-5-phenyl-pyridazin med formlen O 15 0'cl ™ omsættes med 2-morpholino-ethylamin med formlen h2n-ch2-ch2-n^ \) (III) i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 50°C og opløsningsmidlets kogetemperatur, hvorpå den danne-20 de forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.