DK148795B - Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148795B DK148795B DK354482A DK354482A DK148795B DK 148795 B DK148795 B DK 148795B DK 354482 A DK354482 A DK 354482A DK 354482 A DK354482 A DK 354482A DK 148795 B DK148795 B DK 148795B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridazine
- phenyl
- acceptable acid
- compound
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- TXSBKHXIQAVYTM-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-phenylpyridazin-3-amine Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=CN=NC=1NCCN1CCOCC1 TXSBKHXIQAVYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- YUALUOPIVGNCMF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-phenylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YUALUOPIVGNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 5
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CN=CC=C1 GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- JHWDLBAVCJAFOH-UHFFFAOYSA-N N-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-phenylpyridazin-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 JHWDLBAVCJAFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- -1 compound 3- (2-morpholino-ethylamino) -5-phenyl-pyridazine hydrochloride Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i 148795
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte 3-(2-morpholino-ethylamino)- 5-phenyl-pyridazin med formlen S -NH-CH„-CH0-N'/ ^0 (I) >N_lr z * N_/ 5 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelsen (I) og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte har virkning på centralnervesystemet.
I talrige år har pyridazinderivater været foreslået som sådanne medikamenter. I en lang række tilfælde drejer det sig 10 om forbindelser, der er aktive på det cardiovasculære system og især har hypotensiv eller vasodilatatorisk virkning.
I sjældnere tilfælde er der omtalt antiinflammatorisk og analgetisk virkning af pyridazinderivaterne. Endelig er der i fransk patentskrift nr. 2.141.697 beskrevet en række pro-15 dukter med formlen /1
Ar_// \-NH—R2
N=N
hvor R1 betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe, Ar betyder en aromatisk gruppe, og R2 betyder gruppen — (0¾)ή— N\ ' hvor n er 2 eller 3, og Y og Z betyder 20 en lavere alkylgruppe, eller —N betyder en heterocy- disk gruppe.
2
14879S
Det karakteristiske ved disse forbindelser er en psychotrop virkning af den psychostimulerende type.
Et nærmere studium af den forbindelse, hvor betyder CH^,
Ar betyder phenyl, og R2 betyder -CI^CE^—^0, der har 5 fået den internationale fællesbetegnelse "Minaprine·", har gjort det muligt at påvise, at den farmakologiske aktivitet af Minaprine er ejendommelig ved en noradrenerg, dopaminerg og serotoninerg virkningsmekanisme, jf. især K. Biziere et al., Arzneimittel Forschung 32 (II), nr. 8 (1982).
10 Den dopaminerge virkningsmekanisme har indiceret anvendelse af Minaprine ved behandlingen af hyperkinesis hos børn (US-patentskrift nr. 4.232.020), og især den noradrenerge aktivitet har indiceret anvendelse af Minaprine som antidepressivt middel.
15 Som følge af de tre typer virkningsmekanisme må man imidlertid betragte Minaprine som et produkt med en lidet selektiv mangeartet aktivitet.
Det har nu vist sig, at forbindelsen (I) og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte har en selektiv antidepressiv 20 aktivitet af den noradrenerge type.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 3-chlor-5-phenyl-pyridazin med formlen g -Cl (II) omsættes med 2-morpholino-ethylamin med formlen 148795 3 h2n-ch2-ch ^'sZy0 (III) i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 50°C og opløsningsmidlets kogetemperatur, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt 5 syreadditionssalt deraf.
Reaktionen mellem 3-chlor-5-phenyl-pyridazin II og aminen III gennemføres ved opvarmning i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, oftest ved opløsningsmidlets kogetemperatur. Reaktionens varighed varierer fra nogle timer til 10 flere dage, afhængigt af temperaturen og reaktionsdeltagernes karakter. Når reaktionen viser sig at være for langsom, kan den katalyseres ved tilsætning af en ringe mængde kobberpulver.
Omsætningen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en hydro-genchloridacceptor til binding af det dannede hydrogenchlorid.
15 Oftest anvendes et overskud af aminen III som hydrogenchlorid-acceptor.
Isoleringen af forbindelsen (I) gennemføres ved optagelse i vand og ekstraktion med et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat.
20 Forbindelserne (I) kan omdannes til deres salte på traditionel måde ved indvirkning af syre på en varm opløsning af basen, idet opløsningsmidlet vælges således, at saltet krystalliserer ved afkøling.
3-Chlor-5-phenyl-pyridazin, der anvendes som udgangsforbindel-25 se, er fremstillet ud fra den tilsvarende 2H-3-pyridazon ved indvirkning af et overskud af phosphoroxychlorid. 2H-3-Pyrid-azonen er kendt og kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.
Den hidtil ukendte forbindelse med ovennævnte formel (I) samt de farmaceutisk acceptable salte deraf har interessante 148795 4 farmakologiske egenskaber, der er forskellige fra egenskaberne af de i fransk patentskrift nr. 2.141.697 beskrevne forbindelser, især Minaprine.
Forbindelsen (I) og dens salte antagoniserer ptosis frem-5 kaldt af reserpin, hvilket vidner om en noradrenerg aktivitet. De er inaktive ved forsøget méd håbløshedsreaktionen ("despair reaction") og ved forsøget med "cirkling", hvilket indicerer fraværelsen af en dopaminerg virkning.
Forsøget med antagonisme mod reserpin-induceret ptosis, der 10 er beskrevet af Gouret (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, £ (1), 105-128), gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer 20 i 1 g. Reserpinet fremkalder ptosis 1 time efter dets intravenøse indgift. Visse antidepressive midler modvirker denne ptosis, hvilket re-15 præsenterer et tegn på en noradrenerg virkningsmekanisme.
Forsøgsforbindeisen indgives intraperitonealt. Reserpinet indgives samtidigt intravenøst i en dosis på 2 mg/kg. 1 time efter reserpinets indgift registreres det antal dyr, der ikke fremviser ptosis.
20 Dette forsøg gennemføres med grupper på 10 mus, og resultaterne er udtrykt som procentdel dyr, der ikke fremviser ptosis, og de er gennemsnittet af mindst to forsøg.
Forsøget med håbløshedsreaktionen ("despair reaction") gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer fra 25 18 til 23 g, ved den af Porsolt (Archives Internationales de
Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336) beskrevne metode.
Forsøgsprincippet er som følger: Når en mus anbringes i en snæver beholder, der er fyldt med vand, spræller den, indtil den efter 2-4 minutters forløb holder op med at sprælle og 30 flyder på maven med krum ryg og bagpoterne trukket op under 148795 5 sig, og den gør kun nogle nødvendige bevægelser for at holde sit hoved over vandet. Det er den såkaldte håbløshedsreak-tion (despair reaction), der indicerer en virkningsmekanisme af den dopaminerge type.
5 Visse dopaminerge psydiofarmaka forlænger det tidsrum, hvor musen spræller.
Forsøgsforbindelsen indgives intraperitonæalt 1 time før forsøget. Ved forsøget anbringes dyrene i en snæver beholdér (10 x 10 x 10 cm), der er fyldt med vand i en højde på 6 cm, idet vandets temperatur er 24 - 2°C. Dyrene holdes i vandet 10 i 6 minutter, og man måler det tidsrum, hvor dyret er ubevægeligt, mellem det 2. og det 6. minut. Jo kortere dette tidsrum er, desto mere aktiv er forbindelsen.
Forbindelsen undersøges på en gruppe på 10 mus. Resultaterne er gennemsnittet af mindst to forsøg.
15 Den omhandlede forbindelses dopamin-lignende aktivitet undersøges ligeledes på de dopaminerge, stribede receptorer hos mus ved det af P. Portais og J. Costentin i Journal de Pharmacologie (Paris) , T_, 251-255 (1976) beskrevne "cirk-lingsforsøg".
20 Den enkeltsidige læsion af de mørkstribede, dopaminerge neuroner inducerer en hypersensibilitet hos receptorerne over for dopamin på stribens niveau. Den asymmetri, der opstår derved, viser sig ved dyrets rotationer i den kontralaterale retning af de receptorer, der er stimuleret mest 25 intenst.
Efter indgift af forsøgsforbindelsen ad intraperitonæal vej tælles det antal drejninger, dyret foretager, i et tidsrum på 2 minutter.
Resultaterne er udtrykt som procentvise variationer i forhold 30 til kontroldyrene, der ikke har fået forsøgsforbindelsen 148795 6 indgivet.
I nedenstående tabel I er sammenstillet de fremkomne data for akut toksicitet ad intraperitonæal vej ved mus samt de resultater, der er opnået ved de tre ovennævnte forsøg, med 5 forbindelsen 3-(2-morpholino-ethylamino)-5-phenyl-pyridazin-hydrochlorid (CM 30 364), og med Minaprine som sammenlignings-forbindelse.
Tabel I
—^Forbindelse CM 30 364 Minaprine 10 Forsøg ^ DL50 (mg/kg i.p.) 350 63
Antagonisme mod reserpin- -induceret ptosis 6 (5-8) 5 (4-7) DE50 (mg/kg i.p.) Håbløshedsreaktion inaktiv 10 mg/kg: 35%
Rotation 5,3 mmol/kg i.p. inaktiv - 91%
Det fremgår af denne tabel, at forbindelsen CM 30 364 har en antidepressiv aktivitet af den noradrenerge type af samme størrelsesorden som sammenligningsforbindelsen med en meget svag toksicitet, meget lavere end sammenligningsforbindelsens toksicitet. Desuden viser tabellen, at forbindelsen CM 30 364 20 i modsætning til sammenligningsforbindelsen ikke har aktivitet af den dopaminerge type.
I overensstemmelse hermed har den omhandlede forbindelse (CM 30364) antidepressive egenskaber med en virkningsmåde, der er mere selektiv end sammenligningsforbindelsens.
148795 7
Forbindelsen med ovenstående formel (I) såvel som dens farmaceutisk acceptable salte kan således anvendes til behandling af alvorlige depressive tilstande, ved depression hos gamle samt ved hukommelsesforstyrrelser og ved alderdomssvækkelse .
5 Disse forbindelser kan indgives ad oral vej eller som injektioner i faste eller flydende farmaceutiske præparater, f.eks. i form af tabletter, gelatinise piller, granuler, suppositorier eller injicerbare præparater, alene eller i blanding med en farmaceutisk excipient.
10 De farmaceutiske præparater foreligger fortrinsvis i en doseringsenhedsform, der indeholder fra 0,010 til 150 mg af den aktive forbindelse.
Doseringen kan variere inden for store mængder, især i afhængighed af arten og sværhedsgraden af den lidelse, der 15 skal behandles, samt af indgiftsmåden. Ved oral indgift ligger den oftest mellem 0,010 og 0,500 g aktiv forbindelse, eventuelt opdelt i flere doser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i det følgende eksempel.
20 Eksempel 1 3- (2-Morpholino-ethylamino)-5-phenylpyridazin-dihydrochlorid (CM 30 364)
En blanding af 8 g 3-chlor-5-phenylpyridazin og 10 g 2-morph-olino-ethylamin i 80 ml butanol opvarmes til tilbagesvaling 25 i 12 timer.
Den varme opløsning hældes ud i 200 ml vand, bundfaldet fra-filtreres og vaskes med en ringe mængde ether. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med ether. De etheriske faser forenes og ekstraheires med en 1 N svovlsyreopløsning.
Claims (3)
148795 Den vandige opløsning gøres alkalisk ved tilsætning af en 10%'s natriumcarbonatopløsning. Efter henstand natten over isoleres det faste stof, og det omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og isopropylether. Smp.: 121°c.
5 Dihydrochlorid: Til en opløsning af 8 g base i 50 ml isopropanol sættes 5,5 ml koncentreret saltsyre. Krystallerne isoleres og omkrystalliseres fra isopropanol. Smp.: 250°C
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(2-morpholi-10 no-ethylamino)-5-phenyl-pyridazin med formlen O CH2—CH2-/^0 (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 3-chlor-5-phenyl-pyridazin med formlen O 15 0'cl ™ omsættes med 2-morpholino-ethylamin med formlen h2n-ch2-ch2-n^ \) (III) i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 50°C og opløsningsmidlets kogetemperatur, hvorpå den danne-20 de forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380 | 1981-08-07 | ||
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK354482A DK354482A (da) | 1983-02-08 |
| DK148795B true DK148795B (da) | 1985-09-30 |
| DK148795C DK148795C (da) | 1986-03-10 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354382A DK148537C (da) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyridazinforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
| DK354482A DK148795C (da) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354382A DK148537C (da) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyridazinforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (da) |
| EP (2) | EP0072726B1 (da) |
| JP (2) | JPS5877868A (da) |
| KR (2) | KR890001569B1 (da) |
| AR (2) | AR231441A1 (da) |
| AT (2) | ATE12227T1 (da) |
| AU (2) | AU548931B2 (da) |
| CA (2) | CA1174240A (da) |
| CS (2) | CS229940B2 (da) |
| DD (2) | DD202549A5 (da) |
| DE (2) | DE3269383D1 (da) |
| DK (2) | DK148537C (da) |
| EG (2) | EG15747A (da) |
| ES (2) | ES514795A0 (da) |
| FI (2) | FI72969C (da) |
| FR (1) | FR2510998B1 (da) |
| GR (2) | GR76430B (da) |
| HU (2) | HU189166B (da) |
| IE (2) | IE53387B1 (da) |
| IL (2) | IL66408A (da) |
| MA (2) | MA19562A1 (da) |
| NO (2) | NO157102C (da) |
| NZ (2) | NZ201518A (da) |
| OA (2) | OA07175A (da) |
| PH (1) | PH18545A (da) |
| PL (2) | PL130647B1 (da) |
| PT (2) | PT75350B (da) |
| SU (2) | SU1140685A3 (da) |
| YU (2) | YU172082A (da) |
| ZA (2) | ZA825513B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| US4628088A (en) * | 1984-07-17 | 1986-12-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted pyridazines |
| EP0190563B1 (de) * | 1985-01-14 | 1989-08-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2642754B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-05-24 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2654727B1 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-03-27 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| EP1430033A4 (en) * | 2001-08-31 | 2004-12-15 | Univ Northwestern | ANTI-INFLAMMATORY AND PROTEIN-INK-INHIBITING COMPOSITION AND THEIR USE |
| AU2003246979B8 (en) * | 2002-08-13 | 2009-08-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Phenylpyridazine derivatives as ligands for GABA receptors |
| CA2589102C (en) * | 2004-11-02 | 2013-08-13 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods for using the compounds to treat inflammatory diseases |
| ES2441718T3 (es) * | 2004-11-02 | 2014-02-06 | Northwestern University | Compuestos de piridazina, composiciones y métodos |
| EP2063894B1 (en) * | 2006-04-28 | 2019-08-28 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
| WO2007127448A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| EP2015750A2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-01-21 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| RU2555969C1 (ru) * | 2014-07-09 | 2015-07-10 | Юлия Алексеевна Щепочкина | Керамическая масса для изготовления облицовочной плитки |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-07 FR FR8115380A patent/FR2510998B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 NO NO822510A patent/NO157102C/no unknown
- 1982-07-21 NO NO822509A patent/NO157861C/no unknown
- 1982-07-23 IE IE1778/82A patent/IE53387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1779/82A patent/IE53388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 GR GR68873A patent/GR76430B/el unknown
- 1982-07-26 GR GR68868A patent/GR76429B/el unknown
- 1982-07-27 IL IL66408A patent/IL66408A/xx unknown
- 1982-07-27 IL IL66409A patent/IL66409A/xx unknown
- 1982-07-29 AU AU86554/82A patent/AU548931B2/en not_active Ceased
- 1982-07-29 US US06/402,906 patent/US4508720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 AU AU86553/82A patent/AU548930B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 DE DE8282401424T patent/DE3269383D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825513A patent/ZA825513B/xx unknown
- 1982-07-30 AT AT82401425T patent/ATE12227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AT AT82401424T patent/ATE18216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825512A patent/ZA825512B/xx unknown
- 1982-07-30 EP EP82401425A patent/EP0072726B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 EP EP82401424A patent/EP0074863B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75350A patent/PT75350B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 PT PT75351A patent/PT75351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DE DE8282401425T patent/DE3262671D1/de not_active Expired
- 1982-08-02 MA MA19773A patent/MA19562A1/fr unknown
- 1982-08-02 MA MA19771A patent/MA19560A1/fr unknown
- 1982-08-03 CS CS825799A patent/CS229940B2/cs unknown
- 1982-08-03 CS CS825800A patent/CS229941B2/cs unknown
- 1982-08-04 EG EG82474A patent/EG15747A/xx active
- 1982-08-04 EG EG473/82A patent/EG15788A/xx active
- 1982-08-06 HU HU822542A patent/HU189166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 PL PL1982237809A patent/PL130647B1/pl unknown
- 1982-08-06 PH PH27679A patent/PH18545A/en unknown
- 1982-08-06 YU YU01720/82A patent/YU172082A/xx unknown
- 1982-08-06 ES ES514795A patent/ES514795A0/es active Granted
- 1982-08-06 FI FI822748A patent/FI72969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 NZ NZ201518A patent/NZ201518A/en unknown
- 1982-08-06 JP JP57137833A patent/JPS5877868A/ja active Pending
- 1982-08-06 ES ES514794A patent/ES514794A0/es active Granted
- 1982-08-06 HU HU822545A patent/HU190028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 FI FI822747A patent/FI72968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 PL PL1982237808A patent/PL137199B1/pl unknown
- 1982-08-06 OA OA57767A patent/OA07175A/xx unknown
- 1982-08-06 CA CA000408843A patent/CA1174240A/en not_active Expired
- 1982-08-06 CA CA000408844A patent/CA1179346A/en not_active Expired
- 1982-08-06 DK DK354382A patent/DK148537C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 AR AR290242A patent/AR231441A1/es active
- 1982-08-06 OA OA57768A patent/OA07176A/xx unknown
- 1982-08-06 NZ NZ201520A patent/NZ201520A/xx unknown
- 1982-08-06 DK DK354482A patent/DK148795C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 YU YU01718/82A patent/YU171882A/xx unknown
- 1982-08-06 SU SU823476698A patent/SU1140685A3/ru active
- 1982-08-06 JP JP57137832A patent/JPS5877867A/ja active Granted
- 1982-08-06 AR AR290243A patent/AR231637A1/es active
- 1982-08-06 SU SU823475704A patent/SU1138024A3/ru active
- 1982-08-07 KR KR8203557A patent/KR890001569B1/ko not_active Expired
- 1982-08-07 KR KR8203558A patent/KR880001624B1/ko not_active Expired
- 1982-08-09 DD DD82242359A patent/DD202549A5/de unknown
- 1982-08-09 DD DD82242356A patent/DD202715A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148795B (da) | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK148654B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CZ224195A3 (en) | The use of pyrrolopyridine derivatives for preparing pharmaceutical preparations | |
| US4721711A (en) | Pyridazine derivatives active on the central nervous system, and medicaments in which they are present | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| JPH02250871A (ja) | 新規ピリダジン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| NO840329L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-cyanopyridazin-derivater. | |
| PL90025B1 (da) | ||
| SU1347865A3 (ru) | Способ получени производных триазолопиримидина или их солей с метансульфокислотой | |
| JPH0285241A (ja) | 気管支拡張活性を有する化合物 | |
| JPS58188879A (ja) | シプロヘプタジン−３−カルボン酸及び構造的に関連した化合物のエステル | |
| FI56378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-(4-bromfenyl)-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-enderivat | |
| US4254124A (en) | Antidepressant agent | |
| DK149530B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0333715B2 (da) | ||
| PL100050B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| FI60706B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-en-derivat | |
| NO158872B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater. | |
| JPS59141565A (ja) | 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 | |
| CS241093B2 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |