FI56378C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-(4-bromfenyl)-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-enderivat - Google Patents

Description

Ιτ_ιΊ»ΓΤΐ ΓΒΐ KUULUTUSjULKAISU ς C O 7 « JSBTtk (11) UTLÄCCNINCSSKRIFT 30J/Ö C ¢45) Patentti myönnetty 10 01 1930 Patent aieddelat ^ ’ (51) Kv.lk.‘/lnt.a.* c 07 D 213/38 SUOMI —FINLAND (21) P»tenttlh»k*mus — PatontaraBIcnlng 858/72 (22) Hakamiiptlvi — AnsBknlngsdtg 28.03*72 (23) Alkupilvt—Giltlghotsdag 28.03.72 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvtt offmtllg 29.10.72

Patentti· Ja rekirtarihallitu· (44) Nlhtlvlkalpanon ja kuuLJulkaisun pvm. —

Patent· och reglateratyrelaen Ameiun utiagd och uti.skrift«n pubiicarad 28.09.79 (32)(33)(31) fy/dotty etuoikeus —Begird prloritet 2 8.0^. 71

Ruotsi-Sverige(SE) 5^96/71 (71) AB Hässle, Fack, S-^02 20 Göteborg 5» Ruotsi-Sverige(SE) (72) Peder Bernhard Berntsson, Västra Frölunda, Per Arvid Emil Carlsson, Göteborg, Hans Rudolf Corrodi, Askim, Ruotsi-Sverige(SE) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-(l+-bromifenyyli)-l-pyridyyli- 3-dimetyy'liamino-prop-l-eenijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1-(U-bromfenyl)-1-pyridy1-3-dimetylamino-prop-l-enderivat Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti aktiivisten 1-(4-bromifenyyli)-l-pyridyyli-3_dimetyyliamino-prop-l-eenij oh-dannaisten valmistamiseksi.

Kliinisesti laajimman käytön saavuttaneita antidepressiivisiä aineita ovat trisykliset tertiääriset amiinit kuten imipramiini, jonka rakennekaava on 07X5 CH2CH2CH2 - ^•ch3 ja amitriptyliini, jonka rakennekaava on /ch3

chch2ch2n<^ II

^CH3 2 56376

Sekundäärisiä amiineja kuten desipramiinia, jonka rakenne- kaava on

III

CH CH..CH N 'CT

ά ά ^ CH3 ja nortriptyliiniä, jonka rakennekaava on

OyQ

CHCH2CH2N-^" CH3 käytetään jonkin verran vähemmän. Kaikilla näillä aineilla on kuitenkin epäedullisia sivuvaikutuksia käytettäessä niitä terapeuttisesti, kuten ortostatismi, antikolinerginen vaikutus ja ennen kaikkea arytmogeeninen eli sydämen rytmihäiriöitä aiheuttava vaikutus, kun niitä annetaan suurempia annoksia vanhemmille potilaille. Sekundääriset amiinit kuten desipramiini ja nortriptyliini aikaansaavat myös, kuten tiedetään, tuskatilan useilla masentuneilla potilailla. Sen lisäksi kaikilla mainituilla aineilla on se varjopuoli, että niiden antidepressiivinen vaikutus esiintyy vasta muutaman viikon hoidon jälkeen. Tämän vasta myöhään ilmenevän vaikutuksen täytyy johtua siitä tosiasiasta, että kaikkien näiden aineiden antidepressiivinen teho on alhainen. Kirjallisuudesta on lisäksi tunnettua, että määrätyillä 1»l-difenyyli-^-amino-prop-l-eeneilla kuten yhdisteellä, jonka kaava on ^CH3 v

C Ä CHCHyN CT

d ^ CH,

QT

on antidepressiivinen vaikutus, katso J.Med.Chem. 14 lbl-lb4 (1971J· Kirjallisuudessa on esitetty myös, että yhdisteillä, joiden kaava on 3 56376

CHCH0CH0N VI

ζΤ' "t,J

jossa kaavassa X on kloori tai bromi ja R on vety tai metyyli, on antihistamiini- ja antidepressiivinen vaikutus, katso USA patenttijulkaisua 3 423 510. Yhdistettä, jonka kaava on VI, jossa X tarkoittaa bromia ja R on metyyli, esittää bromifeniramiini edempänä tulevassa taulukossa 1. Sekä edellä olevan yhdisteen V mukaisissa yhdisteissä että yhdisteen VI mukaisissa yhdisteissä on kuitenkin se vaarallinen sivuvaikutus, että ne aiheuttavat tuskatiloja ja myös ortostatismia.

Kyseessä olevan keksinnön päätavoitteena on valmistaa uusia yhdisteitä, joilla on hyvä antidepressiivinen vaikutus. Keksinnön lisätavoitteena on valmistaa antidepressiivisestä vaikuttavia yhdisteitä, jotka eivät aiheuta ortostatismia, antikolinergisiä vaikutuksia tai sydämen rytmihäiriöitä. Keksinnön muut tarkoitukset tulevat käymään ilmi seuraavasta kuvauksesta.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti on yllättäen huomattu, että yhdisteet, joiden kaava on

Br -/N

R ^CH3

c = CHCH.N^ VII

cr -> jossa kaavassa pyridyyliryhmä on sitoutunut orto-, meta- tai para-asennossa viereiseen hiiliatomiin ja R on vety tai bromi ja niiden terapeuttisesti sopivat happolisäyssuolat ovat päinvastoin kuin tähän asti kliinisesti eniten käytetyt trisykliset aineet kuten imipramiini, desipramiini, amitriptyliini ja nortriptyliini, ja samaten päinvastoin kuin kirjallisuudesta tunnetut yhdisteet kuten kaavojen V ja VI mukaiset yhdisteet, voimakkaasti antidepressiivisiä, masennustiloja parantavia aineita, jotka eivät aiheuta pahimmin häiritseviä sivuvaikutuksia kuten tuskatilaa, ortostatismia ja sydämen rytmihäiriöitä.

11 56378 ττ . . . . .. ·« keksinnön mukaisista yhdis-

Havainnollisia esimerkkejä *· teistä ovat seuraavat: „ , , Koodinumero

Rakennekaava

Br_H 102/09 ^ C = CHCH0N .

ςχ

'-CX

^ C = CHCH2N^

(X

Rt» H 100/011 ^ CS5 0 = ΟΗΟΗ,Ν^" OH,

Br _H 99/88

Br -kJL /CH3

J>C = CHCHpN

o :=xi

= CHCH N

N<!i^

Keksinnön mukaisista yhdisteistä pidetään parhaina yhdisteitä, j" o iden koodinumerot ovat H 102/09 > H 102/10 sekä H 100/04.

Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti poistamalla vettä yhdisteestä, j'olla on kaava 5 563/8

Br -

——ch3 IX

R C —CH~CH0N^' \>H ^CH3 y jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on "~ίΊ R —-(¾ x C = CHCH2N'^ ^ch3

Kaavan IX mukaisesta yhdisteestä voidaan poistaa vettä esimerkiksi konsentroidun rikkihapon avulla ja lämmittämällä reaktioseos korkeaan lämpötilaan, suunnilleen 165-175°C. Kaavan IX mukaisen yhdisteen vedenpoisto voidaan suorittaa myös toisenlaisen happo-katalyysin avulla, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, HC1, fosfori-hapon, HjPO^, kaliumvetysulfaatin, KHSO^, tai oksaalihapon, (C00H)2> avulla. Muita menetelmiä veden poistamiseksi kaavan IX mukaisesta yhdisteestä, jotta saataisiin kaavan X mukainen yhdiste, on veden poistaminen fosforioksikloridin, POClj, avulla pyridiinissä sekä veden poistaminen tionyylikloridin, SOC^» avulla pyridiinissä.

Voidaan käyttää myös katalyyttistä veden poistamista kaavan IX mukaisesta yhdisteestä. Veden poisto suoritetaan tässä tapauksessa lämpötilassa 300-500°C käyttäen katalysaattorina kaoliinia, aluminiumia tai aluminiumoksidia, kuten AlgOy

Kaavan IX mukaista lähtömateriaalia voidaan valmistaa valinnanvaraisesti, esimerkiksi antamalla kaavan XI mukaisen yhdisteen ΒΓΥΊ ^01i3

-CCHpCHpN' XI

R II

0 -5

reagoida pyridyyli-litiumyhdisteen kanssa, jonka kaava on XII

6 56378

_ Li XII

joissa kaavoissa R on sama kuin edellä on esitetty ja litiumatomi on sitoutunut orto-, meta- tai para-asennossa pyridiinirenkaaseen.

Keksinnön mukaiset lopputuotteet voivat esiintyä E- ja Z-muodossa IUPAC-nimistön mukaisesti, ja terapeuttista vaikutusta ei voida yksiselitteisesti lukea vain toisen muodon tilille, vaan suuremmaksi tai pienemmäksi osaksi se voidaan lukea jommankumman tai molempien muotojen tilille.

Käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä kliinisesti niitä annetaan normaalisti oraalisesti, rektaalisesti tai ruiskeena, farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää aktiivisen aineosan vapaan emäksen tai sen farmaseuttisesti vaarattoman suolan muodossa, kuten esimerkiksi hydrokloridina, laktaattina, asetaattina, oksalaattina tai muuna senkaltaisena yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimen-nusaine tai suun kautta nautittava kapseli.

Valmisteessa on tavallisesti vaikuttavaa ainetta 0,1-95 painoprosenttia, esimerkiksi 0,5-20 % ruiskeeksi tarkoitetuissa valmisteissa ja 0,1-50 % oraalisesti annettaviksi tarkoitetuissa valmisteissa.

Kun tehdään farmaseuttisia valmisteita annosyksikköinä käytettäviksi oraalisesti ja ne sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä vapaan emäksen tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan muodossa, voidaan vaikuttava aineosa sekoittaa kiinteään jauhemaiseen kanto-aineeseen, esimerkiksi laktoosiin, sakkaroosiin, sorbitoliin, man-niittiin tärkkelykseen kuten perunatärkkelykseen, jyvätärkkelykseen tai amylopektiiniin, selluloosajohdannaiseen tai gelatiiniin. Seos voi sisältää myös voidetta kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia tai vahaa nimeltä Carbowax ® tai muita polyetyleeniglykolivahoja, ja seos puristetaan tablettien tai lääkerakeiden sisuksen muodostamiseksi. Kun halutaan lääkerakeita, voidaan puristettu sisus päällystää esimerkiksi konsentroidulla sokeriliuoksella, joka voi sisäl- 7 56378 tää arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai vaihtoehtoisesti lakalla, joka on liuotettu haihtuviin orgaanisiin liuottimiin tai orgaanisten liuottimien seoksiin. Näihin päällyskerroksiin voidaan panna väriaineita, esimerkiksi sen vuoksi, että voitaisiin erottaa keskenään valmisteet, jotka sisältävät erilaisia määriä aktiivista ainetta. Kun valmistetaan pehmeitä gelatiinikapseleita (helmenmuotoisia suljettuja kapseleita), jotka on tehty gelatiinista ja esimerkiksi glyseriinistä, tai muita samankaltaisia suljettuja kapseleita, voidaan aktiivinen aines sekoittaa Carbowax ^:n kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen jyväsiä ja kiinteätä jauhemaista kantoainetta kuten laktoosia, sakkaroosia, sorbitolia, manniittia, tärkkelyksiä kuten esimerkiksi perunatärkkelystä, jyvätärkkelystä tai amylopektiiniä, selluloosajohdannaista tai gelatiinia ja ne voivat myös sisältää magnesiumstearaattia tai stea-riinihappoa. Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut annosyksiköt voivat olla peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainesta sekoitettuna neutraalin perusrasvan kanssa, tai gelatiinista tehtyinä rektaalikapseleina, jotka sisältävät aktiivista ainetta Carbowax ®:n tai muun polyetyleeniglykolivahan kanssa sekoitettuna.

Oraalisesti käytettäviksi tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin 0,1-20 painoprosenttia aktiivista ainetta, sokeria ja etanolin, veden, glyseriinin, propyleeniglykolin ja valinnanvaraisen makuaineen seosta, sakkariinia. ja/tai karboksi-metyyliselluloosaa dispersioaineena.

Valmisteet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi ruiskeena parenteraalisesti voivat sisältää aktiivisen aineen vesiliukoista, farmaseuttisesti sopivaa suolaa vesiliuoksena, jonka väkevyys on mieluimmin 0,5-10 %> valinnanvaraisesti myös stabilisoimisainetta ja/tai puskuriainetta vesiliuoksena. Liuoksen annosyksiköt voidaan sopivasti panna ampulleihin.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopiva päiväannos terapeuttisessa hoidossa on suun kautta annettaessa 5-500 mg, mieluimmin 50-250 mg, ja parenteraalisesti annettaessa 1-100 mg, mieluimmin 10-50 mg.

Biologinen vaikutus

Ei ole mahdollista aiheuttaa kokeellisesti masennustiloja koe-eläimissä. Sen vuoksi täytyy uusien aineiden mahdollisen antidepressiivisen vaikutuksen arvioimiseksi turvautua biokemiallis-farmakologisiin testimenetelmiin. On laadittu koemenetelmä, joka 8 56378 näyttää antavan sellaisia tuloksia yhdisteen antidepressiivisestä vaikutuksesta, jotka käyvät yksiin kliinisesti kuvatun vaikutuksen kanssa; tämä menetelmä on kuvattu European Journal of Pharmacology' ssä 5 367-373 (I969) ja European Journal of Pharmacology'ssä 5 357-366 (1969). Tässä koemenetelmässä tutkitaan yhdisteen kykyä estää noradrenaliinin purkautumista aivoihin ja sydämeen, joka aiheutuu 4,α-dimetyyli-m-tyramiinin ruiskuttamisesta sekä yhdisteen kykyä estää 5-hydroksi-tryptamiinin purkautumista aivoihin, joka aiheutuu 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiinin ruiskuttamisesta. Aineet, jotka estävät noradrenaliinin purkautumista aivoihin ja sydämeen, ovat ennen kaikkea sekundäärisiä amiineja, jotka ovat desipramiinin ja nortrip-tyliinin tyyppiä, joilla on se vaarallinen sivuvaikutus, että ne aiheuttavat tuskan tunnetta. Näiden yhdisteiden aiheuttama noradrenaliinin purkautumisen estyminen aivoissa ja sydämessä synnyttää todennäköisesti myös ortostatismia. Jonkin aineen todella masennustilaa lievittävä vaikutus näyttää olevan liittynyt 5“hydroksitryptamiinin purkautumisen estämiseen. Niin kuin alempana osoitetaan, on yllättäen huomattu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakkaasti estävä vaikutus 5-hydroksitryptamiinin purkautumiseen, jonka aiheuttaa 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiini, kun taas yhdisteiltä puuttuu täysin, tai niillä esiintyy vain hyvin heikosti kyky estää noradrenaliinin purkautumista, jonka aiheuttaa 4-a-dimetyyli-m-tyramiini. Sen lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat kaikista tähän asti käytetyistä trisyklisistä antidepressiivisistä aineista siinä suhteessa, että niiden sydämen rytmihäitiöitä aiheuttava vaikutus on paljon pienempi kuin aikaisemmin käytettyjen trisyklisten aineiden. Sen tyyppisillä yhdisteillä, joita kuvataan Journal of Medicinal Chemistry'ssä 14 161-164 (1971), on tosin antidepressiivinen vaikutus, mutta tämä antidepressiivinen vaikutus on heikko verrattuna keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukseen, ja nämä tunnetut edellä olevan yhdisteen V mukaiset yhdisteet kykenevät myös huomattavassa määrin estämään

4-a-dimetyyli-m-tyramiinin aiheuttaman noradrenaliinin purakautumisen aivoissa ja sydämessä, mikä ihmisessä johtaa mainittuihin ei-haluttuihin sivuvaikutuksiin, tuskatilaan ja todennäköisesti myös ortostatis-miin. USA patenttijulkaisussa n:o 3 423 510 esitettyjä, yhdisteen VI mukaisia yhdisteitä kuvataan antihistamiini- ja antidepressiivisinä aineina. Yhdisteellä bromifeniframiini, jonka kaava on XIII

9 56378 ΒΓ'>γ^ ^CH3 CHCH?CH?NC^ XI11 cr ’ näyttää tosin olevan voimakkaasti estävä vaikutus 5-hydroksitrypta-miinin Purkautumiseen, mutta tämä yhdiste estää myös suuressa määrin 4-a-dimetyyli-m-tyramiinin aiheuttamaa noradrenaliinin purkautumista, mikä ihmisessä johtaa ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin kuten tuska-tilaan ja ortostatismiin.

Alempana seuraa farmakologinen vertailu keksinnön mukaisten yhdisteiden ja aikaisemmin käytettyjen trisyklisten antidepressiivisten aineiden sekä kirjallisuudessa kuvattujen yhdisteiden välillä.

1. 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiinin aiheuttamaan 5-hydroksi- tryptamiinin purkautumiseen kohdistuva estävä vaikutus 1.1 Rotat

Tutkittava aine ruiskutetaan rottaan intraperitoneaali-sesti. 30 minuutin kuluttua ruiskutetaan 50 mg/kg 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiinia intraperitoneaalisesti. Kahden tunnin kuluttua eläin tapetaan ja aivoissa oleva 5-hydroksitryptamiinin määrä mitataan. Eläimiä, joita käsitellään ainoastaan koeaineella tai ainoastaan 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiinilla sekä eläimiä, joita ei käsitellä lainkaan, käytetään tarkistukseen. 5-hydroksitryptamiinin purkautumisen estäminen prosenteissa määrätään seuraavan kaavan mukaisesti estämisprosentti = —^ ~- · 100 A = 5-hydroksitryptamiinin määrä (ng/g) aivoissa sen jälkeen kun on annettu testiainetta ja 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiinia B = 5-hydroksitryptamiinin määrä (ng/g) aivoissa sen jälkeen kun on annettu 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiinia C = 5-hydroksitryptamiinin määrä (ng/g) aivoissa sen jälkeen kun on annettu testiainetta.

Tehokas annos, joka estää 5-hydroksitryptamiinin purkautumisen 50-prosenttisesti (ED^q), lasketaan regressiivisen analyysin avulla. Testitulokset ovat taulukossa 1.

J° 563/8 1.2 Hiiret

Tutkittava aine ruiskutetaan Hiireen intraperitoneaalisesti. 30 minuutin kuluttua ruiskutetaan 100 mg/kg 4-metyyli-ct-m-tyramiinia intraperitoneaalisesti. 90 minuutin kuluttua annetaan jälleen testi-ainetta, tällä kertaa puolet alkuperäisestä annoksesta ja 30 minuutin kuluttua annetaan 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiinia (100 mg/kg). Kahden tunnin kuluttua tästä eläimet tapetaan ja aivoissa oleva 3-hydroksitryptamiinin määrä mitataan.

3-hydroksitryptamiinin purkautumisen estäminen prosenteissa ja EDijQ määrätään samalla tavalla kuin kohdassa 1.1. Menetelmä kuva taan seikkaperäisesti European Journal of Pharmacology'ssä b, 337-3bb (1969)· Testitulokset ovat taulukossa 1 edempänä.

2. 4,α-dimetyyli-m-tyramiinin aiheuttamaan noradrenaliinin purkautumiseen kohdistuva estävä vaikutus

Tutkittava aine ruiskutetaan hiiriin intraperitoneaalisesti (10 mg/kg). 30 minuutin kuluttua annetaan 4,a-dimetyyli-m-tyramiinia (12,3 mg/kg). 90 minuutin kuluttua annetaan testiainetta puolet alkuperäisestä annoksesta {b mg/kg) eläimille ja 30 minuuttia myöhemmin annetaan 4,α-dimetyyli-m-tyramiinia (12,5 mg/kg). 2 tunnin kuluttua tästä eläimet tapetaan ja noradrenaalin määrä aivoissa ja sydämessä mitataan. Eläimiä, joita käsitellään yksinomaan testi-aineella tai yksinomaan 4,cx-dimetyyli-m-tyramiinilla sekä eläimiä, joita ei käsitellä laisinkaan, käytetään tarkistukseen.

Noradrenaalin purkautumisen estäminen prosenteissa määrätään seuraavan kaavan mukaan

A - B

estämisprosentti = --100 A = noradrenaliinin määrä (ng/g) aivoissa tai sydämessä sen jälkeen kun on annettu testiainetta ja 4,a-dimetyyli-m-tyramiinia.

B = noradrenaliinin määrä (ng/g) aivoissa tai sydämessä sen jälkeen kun on annettu 4,a-dimetyyli-m-tyramiinia.

C = noradrenaliinin määrä (ng/g) aivoissa tai sydämessä sen jälkeen kun on annettu testiainetta.

Testitulokset ovat taulukossa 1.

3. Sydämen rytmihäiriöitä aiheuttava vaikutus

Testiaineen liuoksen annetaan infusoitua jatkuvasti, hitaasti, nembutalilla nukutettuihin rottiin ja tarkkaillaan eläinten elek-trokardiogrammaa. Jonkin ajan kuluttua ilmenee sydämen rytmissä epäsäännöllisyyttä, mikä muuttuu yhä pahemmaksi ja johtaa lopulta kammiovärinään, jolloin eläimet kuolevat. Akkumuloituneen annoksen suuruus, mikä on tarpeen aiheuttamaan kammiovärinää, on ilmoitettu taulukossa 1.

56378 xO C ·Η

> I Ο Χθ P

Mj ·« 3 ·Η P CO

p co *h g p cO

CO 3 ·Η ' · g CD > I) -P E · (ip 3 w ^ 3 2 Q<X V> X 3 3 3

(d ϋ 3 · (Dp P P P

> -H 3 ·Η cO 3 Cd p p p 3 3 3 ·γ-3 ro co co

p > bO-H PC P P P

ra ϋ p p 3 C co co co •H XÖ "v x: 3 .is! ¢0 σ>ΟΗΟ O O -TO" Φ gT Φ Φ τ)> mo m ro h h -=r c\j c\j ca p t>- ^ p p a xo g ,¾ x: «Ό 0 P — ·Η id ·Η ·γΗ ·γΗ ·Η rod to ro ro χο ο ro roro ro ro o c ra c o 3 ro -h ro a> ro 3 -h rod 3 a Φ > 3 cO O :c0 3 to ro =< cii-|_s > ·η •H p

g CO

ro -h

P T3 I

ro x: co

ro O I I Φ I I

x ^ ·η ro MjqbOto 3 ·Η tn C P 3 Φ ro 3 g Ό ro co Xsi \ p 3 a cd cd ro m w ω xo

O) 33 ·Η ·» g ·Η 'Ö -=r m O iH OJ rH O O Ό σ\ -=r LA

3 CO >> O g ro p l>) H P· ΙΛ VO LTv -=T O- H CM CM rH

•H ·Η P 3 ro · 10OXJ CO

3 g I -P xö co h O

•h ro g c ro h -h x •h p i ro ro ih ro ro g ro -h g rod -h p p ro a ro ro h ro 3 3 c p o · P ,TOd >5p ro-H O 0) 3·Η a 3 >)p O.'H CO .p ·Η >, ro pro x: o ro ro ro

3 a Φ Φ 3 3 X &P

-P gXj-HCacOSPXJ

•H 3 ·Η·Η3Φ·Η·ΗΦΟιΗΜΟγΗ σι tn o o VO VO f- CO

CO ·Η -TO Cd ·Η 3 3 3 ·Η 3 > H rH OJ iH H LO rH rH

.TO! 3 I ·Η ·Η Φ 3 g ·Η Ή ο ·η a 3 h s e rororo 3 ή #'*h ro ;ro ή 3 ro *h

Ό H -=T33pE03P

>> ro -3 3 1 Φ m3 II _ _ t3 i p ro roro 3 ro ·η ro ro p p ro 3 h φ i ϋ 3 pp cöo >ι£·η 3 id roro

g 3 >5-3 CO ro 3 P P P

ro p ro ^ a-π ro co to p 3 co ro o g ρφφο^γ o m m o o la σι ia proroi333=ro oppph cm cm <m ph

ro rop 3 -H Ό -H P M 3 A

Φ gro I 3>ι3Μϋ ·Η -H ^ .3 ro ϋ ·Η ·Η X ·Η Φ N Φ Φ •Η ΡΉ Η·Η I η ω

ro pro >ι g m g 3 E

ro > >5 ro roro p in c\i ir\ 3roP33Pco ro #i*> « •H Xj ro ro >j ro a-H o 3m^ro-cr_ la o la o 4 min 4 3-h>EpE>>Eca ·η oj a p cm aj h h roro i i ro 3 ro ο ·η λ.

h p^t. gpppw A Ί

E 3 P

ro -h ro m i i 3 c ro i -h ro

>5 ·η x: ^ i 3 a P

V g ro -h-h ' 3 a S-p 13X0 >>Φ>>3·Η·^ΟΦ H ’ >>P -H SS1 5 ÄS 15¾ HP -h 3 SE Φ VI V'!a >>ΐ;°ω H.HVas^Hö.^roi

>> S ·Η P ·Η 3 H | ·3 H | p ·Η -H CO

P I 3 (O *H g ·Η I O Ό * -H 3 i—l H 33 Φ -H -H -H 3 3 -H ij Η Λ d P« £? S? I HxO O -H 3 E d’l V1 . g? λ bj>>3 a >>£i a h h a m ea .Lp gg H I >»*H >5 3ιΗ·Η33|ιΗΦΦ·Η<3£·;Φ •H ·Λ P g ·Η g ·Η Φ ·Η Φ a g ·Η ·Η 3 o a co ro p ro ·ηρ·η 3 Ήη^ο,-η ro jHyg^.sroio ro* ϊ» ro g >> p E a i n» gg 8^3™ ° ° h ro X >>p -H3P cOPPag^tP&g^P | ig \ \ oo ro p ro -ro ro 333·η3^.ηιρ£2 A u o cm cm ^ h ro ro*; ι χο p aPOExoEOQroiPi*H,c\|oooai 3 g -H 3 X CO ·Η ·Η O O L -h I, 3 I Φ H*H r-ι cdicoiroro ggrH3 ay h'ri P* r V 5?ro ^

Eh > ^3- co E-ι ·Η iä ϋ o ^ h§ ^ K S S K

12 56378

Kuten testiarvoista taulukossa 1 käy ilmi, on keksinnön mukaisilla yhdisteillä vertailuaineisiin nähden voimakas estävä vaikutus 5-hydroksitryptamiinin purkautumiseen,jonka on aiheuttanut 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiini, kun taas keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus 4,α-dimetyyli-m-tyramiinin aiheuttamaan noradrenaliinin purkautumiseen on heikko. Se annos mg/kg ruumiinpainoa kohti intra-peritoneaalisesti, joka aiheuttaa kammion värinää käytettäessä jatkuvaa infuusiota, on samaten melkoisesti suurempi keksinnön mukaisilla testatuilla yhdisteillä kuin vertailuaineilla, mikä merkitsee sitä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on melkoisesti heikompi sydämen rytmihäiriöitä aikaansaava vaikutus kuin vertailuaineilla.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista kuvataan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1. (E)- ja (Z)- 3~(4'-bromifenyyli>-3-(2 ·'-pyridyyli)- dimetyyliallyyliamiini-dihydrokloridin valmistus

Br

' ^ CH, -H2° ' \ H

Ö: - CHpCHpN cT 2-> 9~ cC

CH, .-/ CH0-N(CH,) '2HC1 -»X <->

Rr, H 100/04

X

\ — CH2N(CH3)2*2HC1 cT1 H 100/03 97 g l-(4'-bromifenyyli)-3-(N,N-dimetyyliamino)-l-(2''-pyridyyli)-propanolia (H 9^/96) liuotetaan 300 mlraan 85-prosenttista H^O^rää ja lämmitetään 170°C:ssa 10 minuutin ajan. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan astiaan, jossa on 1 litra vettä ja tehdään alkaaliseksi 10 N NaÖH:n avulla ja uutetaan eetteriin, jota on 2 x 250 ml, eette-riuute kuivataan, käsitellään aktiivihiilen kanssa ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tuote liuotetaan 250 mlraan eetteriä ja liuokseen johdetaan kuivaa kloorivetyä. Muodostunut sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista (99,5 %)- Saalis 40 g (E)-3“(^’“ bromifenyyli)-3-(2''-pyridyyli)-dimetyyliallyyliamiini-dihydrokloridia (H 100/04). Sp. 195°C.

13 56378

Kiteytettäessä saatu emävesi haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan asetoniin. 24 tunnin kuluttua suodatetaan muodostunut sakka. Saalis 15 g (Z)-3-(4'-bromifenyyli)-3-(2''-pyridyyli)-dimetyyliallyyliamiini-dihydrokloridia (H 100/03). Sp. 160°C. Lähtömateriaalia, 1-(41-bromifenyyli)-3-(N,N-dimetyyliamino)-1-(2''-pyridyyli)-propanolia, valmistetaan seuraavalla tavalla: O.

Br —< y—cch2ch2n(ch3)2 _______f* HO^C - CH2CH2N(CH3)2 50 g:aan n-butyylilitiumia, joka on liuotettuna 0,5 litraan kuivaa eetteriä lisätään -40°C:ssa 23,7 g 2-bromipyridiiniä niin nopeasti kuin mahdollista ilman, että lämpötila nousee. Kun lisäys on suoritettu, sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään 1,5 litraa kuivaa eetteriä ja sitten 197 g ω-dime-tyyliamino-4'-bromipropiofenonia siten, että lämpötila ei ylitä -40°C. Jäähdyttäminen keskeytetään ja seosta sekoitetaan yli yön, jonka jälkeen reaktioseos kaadetaan jäiden päälle, jossa on laimeata HCl:ää, seos pestään pienellä määrällä metyleenidikloridia. Sen jälkeen tehdään vesifaasi alkaaliseksi ja uutetaan eetteriin, uute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen petrolieetteristä (40-b0°C). Saalis 9b g l-(4'-bromifenyyli)-3-(N,N-dimetyyliamino)-l-(2''-pyridyyli)-propanolia. Sp. b5°C. Esimerkki 2 3-(4,-bromifenyyli)-3“(3''-pyridyyli)-dimetyyli- allyyliamiinidihydrokloridin valmistus 3,6 g l-(4'-bromifenyyli)-3-(N,N-dimetyyliamino)-l-(31 pyridyyli)-propanolia liuotetaan 15 ml:aan 05-prosenttista H2SOi|:ää ja lämmitetään 170°C:ssa 10 minuutin ajan. Reaktioseos kaadetaan astiaan, jossa on 60 ml vettä ja tehdään alkaaliseksi 10 N Na0H:n avulla, uutetaan 2 x 25 ml:n kanssa eetteriä. Eetteriuute kuivataan i\la2S0^:n avulla, käsitellään aktiivihiilen kanssa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja lisätään ekvivalentti määrä oksaalihappoa, joka on liuotettu 25 ml:aan asetonia.

η 56378

Syntynyt sakka suodatetaan, liuotetaan 50 ml:aan vettä ja tehdään emäksiseksi 10 N NaOH:lla ja uutetaan 2 x 25 ml:n kanssa eetteriä. Eetteriliuos kuivataan Na2S01+:n avulla, suodatetaan, minkä jälkeen johdetaan kuivaa kloorivetyä. Syntynyt sakka suodatetaan. Saalis 1,2 g 3-(4'-bromifenyyli)-3-(3' '-pyridyyli)-dimetyyliallyyliamiini-dihydrokloridia (H 102/09). Sp. 193°C.

Lähtöainetta, l-(4'-bromifenyyliJ^-iNjN-dimetyyliamino)- l-(3»’-pyridyyli)-propanolia, valmistetaan seuraavalla tavalla: 9 g:aan butyylilitiumia, joka on 200 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään -40°C:ssa 20 g 3-bromipyridiiniä niin nopeasti kuin on mahdollista ilman, että lämpötila nousee. Kun lisäys on suoritettu jatketaan sekoittamista vielä 30 minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään 32,5 g ui-dimetyyliamino-4'-bromipropiofenonia niin, että lämpötila ei nouse yli -40°C. Jäähdytys keskeytetään ja reaktio-seosta sekoitetaan yli yön, minkä jälkeen se kaadetaan jäiden päälle, jossa on laimeata HCl:ää, seos pestään eetterillä ja uutetaan 20 ml:n kanssa metyleenidikloridia. Metyleenidikloridiuute kuivataan ja haihdutetaan. Kiteet liuotetaan veteen, joka tehdään alkaaliseksi Na2COj-liuoksella, uutetaan eetteriin, kuivataan ja haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen isopropyylieetterin ja petrolieetterin seoksesta (1:1). Saalis 4 g l-(4,-bromifenyyli)~3“(N,N-dimetyyli-amino)-l-(3''-pyridyyli)-propanolia. Sp. 67°C.

Esimerkki 3 3-(4,-bromifenyyli)-3-(4,,-pyridyyli)-dimetyyli-allyyliamiini-dihydrokloridin valmistus 3 g l-(4 ,-bromifenyyli)-3-(N,N-dimetyyliamino)-l-:(4 ' ·-pyridyyli)-propanolia liuotetaan 10 mitään 85-prosenttista I^SO^tää ja kuumennetaan 170°C:ssa 15 minuutin ajan. Reaktioseos kaadetaan sen jälkeen jääveden päälle, joka tehdään alkaaliseksi 10 N NaOH:n avulla ja uutetaan eetteriin. Eetterifaasi kuivataan ja kuivaa kloorivetyä johdetaan liuokseen. Saatu sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen siten, että se liuotetaan etanoliin ja seostetaan asetonia lisäämällä. Saalis 1,4 g 3-(4 ’-fcromifenyyli )-3-01 '-pyridyyli)-dimetyyliallyyliamiinidihydrokloridia, Sp. 190°C. (H 102/10).

Lähtöainetta, 1—(4'-bromifenyyli)-3-(N,N-dimetyyliamino)- l-(4''-pyridyyli)-propanolia, valmistetaan seuraavalla tavalla: 10 g:aan n-butyylilitiumia, joka on 250 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään -40°C:ssa 17,7 g 4-bromipyridiiniä niin nopeasti kuin on mahdollista ilman, että lämpötila nousee, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan. 28,7 g m-dimetyyliamino-4'-bromipropiofenonia lisätään siten, että lämpötila ei nouse yli -40°C.

15 66378 Jäähdytys keskeytetään ja reaktioseosta sekoitetaan yli yön, minkä jälkeen se kaadetaan jäiden päälle, jossa on laimennettua HCl:ä. Vesifaasi pestään metyleenidikloridilla, minkä jälkeen se tehdään alkaaliseksi 10 N NaOH:lla ja uutetaan eetteriin. Eet-terifaasi kuivataan Na^O^in avulla, käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saalis 3 g l-(4- bromifenyyli)-3-(N,N-dimetyyliamino)-l-(4''-pyri-dyyli)-propanolia. Sp. 120°C.

Esimerkkien 1-3 kanssa analogisella tasolla valmistettiin 3-( 3' »*♦ ’ -dihromif enyyli )-3-(2"-pyridyyli )-dimetyyli-allyyliamiini-dihydrokloridia (H 99/88), jonka sp. oli 136°C.

Föreliggande uppfinning hänför sig tili framställning av terapeutiskt aktiva 1-(4-bromfenyl)-1-pyridy1-3-dimetylamino-prop- 1-enderivat.

De antidepressiva medel, som har fätt den mest utbredda kliniska användningen, är de tricykliska tertiära aminerna imipramin, med strukturformeln

Jh2ch2ch2 _ n-^CH3 I

CH, och amitriptylin med strukturformeln ^ CJCJO ^'ch3

raCH2CH2N II

^ CHj

Sekundära aminer säsom desipramin med strukturformeln 16 66378 Ιΐχ CH,CH~CH~N X±± ά ά 0 '\ch3 och nortriptylin med strukturformeln

cT^ IV

ά ^ch3 användes i nägotmindre utsträckning. Alla dessa substanser har emellertid icke önskvärda bieffekter vid terapeutisk användning säsom ortostatism, antikolinerga effekter, och framför allt en arytmogen-hjärtarytmiframkallande effekt vid administration i högre doser till äldre patienter. De sekundära aminerna säsom desipramin och nortriptylin har ocksä den kända effekten att framkalla ängest hos mänga deprimerade patienter. Dessutom upp- . visar alla de nämnda substanserna den nackdelen att den antide-pressiva effekten inträder först efter nägra veckors behandling. Denna sent inträdande effekt mäste tillskrivas det faktum, att alia substanserna har en läg antidepressiv aktivitet. Det är vidare känt ur litteraturen att vissa 1,l-difenyl-3-aminoprop-l--ener säsom föreningen med formeln JC ==CHCH0N C y 0 - har en antidepressiv effekt, se J. Med. Chem. _14 l6l-l64 (1971)· I litteraturen har vidare föreningar med formeln "Ok .

.CHCH5CH9N\

^«3 VI

O' 17 56378 där X är klor eller brom och där R är väte eller metyl, beskrivits äga antihistamin-effekt och antidepressiv effekt, se USA-patent-skriften 3 423 510. Pörening med formeln VI där X är Br och R är metyl betecknas bromfeniramin i tabell 1 nedan. Säväl de föreningar som illustreras av föreningen V ovan som de föreningar som illus-treras av föreningen VI ovan har emellertid den allvarliga bieffek-ten att vara ängestframkallande och även ortostatismframkallande.

Ett huvudändamäl med den föreliggande uppfinningen är att ästadkomma nya föreningar med god antidepressiv effekt. Ett ytter-ligare ändamäl med uppfinningen är att ästadkomma föreningar med antidepressiv effekt vilka ej ge upphov tili ortostatism, anti-kolinerga effekter, eller arytmogena effekter. Ytterligare ändamäl med uppfinningen kommer att uppenbaras i den följande beskrivningen.

Det har enligt den föreliggande uppfinningen överraskande befunnits, att föreningar med formeln

Br tl

R ^CH

= CHCH2N ^ VII

CT ^ där pyridylgruppen är bunden i orto-, meta-, eller para-ställning tili den angränsande kolatomen och där substituenten R är väte eller brom och terapeutiskt acceptabla syraadditionssalter därav, tili skillnad frän de hittills kliniskt meät använda tricykliska medlen säsom imipramin, desipramin, amitriptylin och nortriptylin, samt tili skillnad frän de frän litteraturen kända föreningarna säsom föreningarna med formlerna V och VI är kraftigt verkande anti-depressiva, depressionslösande medel som ej ger upphov tili de mest besvärande biverkningarna säsom ängest, ortostatism, och h j är t ar y t mi er.

Illustrativa exempel pä föreningar enligt uppfinningen är:

Strukturformel Kodnummer

Br -H 102/09 •νΛ C = CHCH.N ^ cr

N

ie 66378

Strukturformel Kodnummer

Br-H 102/10 c = 0HCH2N ^ CH3 rV ^0H3

Br-H 10°/1* CH, C = CHCHpN ^ 0"

Br-H 99/88

Br---CH3 . c = chch2n rr^ ^ ch3 V1 B^ri

fejr--^ CH

^ C = CHCHoN _ -1 cr

De föredragna förenlngarna enligt uppfinningen är föreningar-na med kodnumren H 102/09, H 102/10, samt H 100/04.

Dessa föreningar framställs enligt uppfinningen genom att dehydrera föreningar med formeIn —n

_C—CH,CH,N IX

°H ^0H3 19 563/8 till bildning av en förening med formeln

^ C = CHCH2N X

CX

Dehydreringen av föreningen med formeln IX kan exempelvis utföras med hjälp av koncentrerad svavelsyra och uppvärmning av reaktions-blandningen tili hög temperatur, omkring 165 - 175°C. Dehydreringen av föreningen med formel IX kan även utföras med andra typer av syra-katalys, sAsom exempelvis med hjälp av klorvätesyra, HC1, fosforsyra, H^PO^, kaliumvätesulfat, KHSO^, eller oxalsyra, (COOH)2· Andra metoder för dehydrering av föreningen med formeln IX tili bildning av en förening med formeln X är dehydrering med hjälp av fosforoxy-klorid, POCl^, i pyridin; samt dehydrering med tionylklorid, S0C12, i pyridin. Även katalytisk dehydratisering aviföreningen med formeln IX kan användas. Dehydreringen utförs i detta fall vid en temperatur av omkring 300 - 500°C med en katalysator säsom kaolin, aluminium, eller aluminiumoxid säsom Al20^som katalysator.

Utgängsmaterialen med formeln IX kan framställas p4 val-fritt sätt exempelvis genom reaktion mellan en förening med formeln

Br Π

R-VJ-CCH2CH2N^ XI

0 CH3 med en pyridyl-litiumförening med formeln _ Li XII 1 vilka formler R har ovan angiven betydelse och litiumatomen är bunden i orto-, meta-, eller para-ställning p4 pyridinkärnan.

20 56378

Slutföreningarna enlig.t uppfinningen kan existera i E-och Z-form enligt IUPAC-nomenklatur, och den terapeutiska effekten kan inte entydigt tillskrivas enbart den ena av dessa former utan kan tili större eller mindre del tillskrivas endera eller bdda av cis-formen och transformen.

Vid klinisk användning administreras föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen normalt oralt, rektalt eller genom injektion, i form av farmaceutisk beredning som innehdller den aktiva beständsdelen i form av fri bas eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav, sdsom tili exempel hydrokloriden, laktatet, acetatet, oxalatet eller liknande tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare som kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en förtärbar kapsel.

Vanligen utgör den aktiva substansen mellan 0,1-95 vikt-£ av beredningen, t ex mellan 0,5~20 % för beredningar avsedda för injektion och mellan 0,1-50 % för beredningar avsedda för oral administrering.

För att framställa farmaceutiska beredningar i form av doseringsenheter för oral användning innehdllande en förening enligt uppfinningen i form av fri bas eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav, kan den aktiva ingredienten blandas med en fast pulverformig bärare t ex laktos, saccharos, sorbitol, mannit, ett stärkelse sdsom potatissträrkelse, kornstärkelse eller amylopektin, ett cellulosaderivat eller gelatin. Blandningen kan ocksd innehdlla smörjmedel säsom magnesium- eller kalciumstearat eller ett Carbo-wax 'S' eller andra polyetylenglykolvaxer och pressas tili bildning av tabletter eller dragdkärnor. Om drageer önskas kan kärnorna täckas t ex med koncentrerad sockerlösning som kan innehdlla gummi arabicum, taik och/eller titandioxid eller alternativt med lack upp-löst i lättflyktiga organiska lösningsmedel eller blandningar av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas tili dessa täcklager t ex för att skilja mellan beredningar som innehdller olika mängder av den aktiva substansen. För framställning av mjuka gelatinkaps-lar (pärlformade slutna kapslar) bestdende av gelatin och t ex glycerin, eller liknande slutna kapslar, kan den aktiva substansen blandas med ett Carbowax ®. Härda gelatinkapslar kan innehdlla granulat av den aktiva substansen med fasta pulverformiga bärare säsom laktos, saccharos, sorbitol, mannit, stärkelser t ex potatis- 21 56378 stärkelse, kornstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin och kan ocksä innehälla magnesiumstearat eller stearin-syra. Doseringsenheter för rektal användning kan vara i form av suppositorier som innehäller den aktiva substansen i blandning ned en neutral fettbas, eller rektalkapslar av gelatin som innehäller den aktiva substansen i blandning med ett Carbowax ^ eller annat polyetylenglykolwax.

Flytande beredningar för oral användning kan vara i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehällande frän om-kring 0,1-20 vikt-# aktiv substans, socker och en blandning av etanol, vatten, glycerin, propylenglykol och valfritt smakämne, sackarin och/eller carboxymetylcellulosa som dispersionsmedel.

För parenteral användning genom injektion kan beredningarna innehälla en vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt acceptabelt sait av den aktiva substansen heist i en koncentration av 0,5-10 %\ valfritt ocksä ett stabiliseringsmedel och/eller buf-fersubstans i vattenlösning. Doseringsenheter av lösningen kan fördelaktigt inneslutas i ampuller.

Lämpliga dagsdoser av föreningar enligt uppfinningen vid terapeutisk behandling är 5-500 mg vid oral administrering, pre-ferentiellt 50-250 mg, och 1-100 mg vid parenteral administrering, preferentiellt 10-50 mg.

Biologisk effekt

Det är ej möjligt att pä experimentell väg framkalla de-pressioner hos försöksdjur. För att utvärdera en eventuell antide-pressiv effekt hos nya substanser mäste därför biokemisk-farmakologiska testmetoder tillgripas. En sädan testmetod som tycks ge sädana ut-slag i en förenings antidepressiva effekt som stämmer väl överens med den kliniskt beskrivna effekten har utarbetats och är beskriven i European Journal of Pharmacology 5 367-373 (1969) och European Journal of Pharmacology 5 357-366 (1969)· Denna testmetod innebär att en förenings förmdga att blockera den uttömning av noradrenalin i hjärna och hjärta som framkallas av en injektion av 4,a-dimetyl-m-tyramin, samt föreningens förmäga att blockera den uttömning av 5-hydroxi-tryptamin i hjärna som framkallas av en injektion av 4-metyl-a-etyl-m-tyramin testas. Substanser som blockerar noradre-nalinuttömningen i hjärna och hjärta är framför allt sekundära aminer av typen desipramin och nortriptylin vilka har den all-varliga bieffekten att leda tili ängest. Blockeringen av noradrena-linuttömningen i hjärna och hjärta som orsakas av dessa föreningar 22 5 6 3 7 8 framkallar sannolikt ocksä ortostatism. Den verkligt depressions-lösande effekten av en substans tycks vara förknippad med en blockering av 5-hydroxitryptamin-uttomningen. Säsom visas nedan bar det överraskande befunnits att föreningarna enligt uppfinningen bar en kraftig blockerande effekt pa den uttömning av 5-hydroxi-tryptamin som. induceras av 4-metyl-a-etyl-m-tyramin, medan förening-arnas förmäga att blockera den uttömning av noradrenalin som induceras av 4-a-dimety1-m-tyramin helt saknas eller är mycket svag. Dessutom skiljer sig föreningarna enligt uppfinningen frän alia hittills använda tricykliska antidepressiva medel genom att de bar en mycket lägre hjärtarytmiframkallande effekt an de tidigare använda tricykliska medlen. FÖreningar av den typ som beskrivs i Journal of Medicinal Chemistry l4_ 161-164 (1971) har visserligen en antidepressiv effekt, men denna antidepressiva effekt är lag i förhällande till effekten hos föreningarna enligt uppfinningen, och dessa kända föreningar som illustreras av föreningen V ovan bar ocksä betydande förmäga att blockera 4-a-dimety1-m-tyramin--inducerad noradrenalin-uttömning i hjärna och hjärta, vilket hos människa leder till de nämnda oönskade bieffekterna ängest och sannolikt även leder till ortostatism. De föreningar som beskrivs i USA-patentskriften nr 3^23510 och illustreras med föreningen VI ovan beskrivs som antihistaminmedel och antidepressiva medel. Föreningen bromfeniramin, med formeln

O

tycks visserligen ha en kraftig blockerande effekt pä 5-hydroxitryptamin-uttömningen, men denna förening blockerar ocksä i hög grad 4-a-dimetyl-m-tyramin-inducerad noradrenalin-uttömning, vilket pä människa leder till oönskade bieffekter säsom ängest och ortostatism.

Farmakologisk jämförelse mellan föreningar enligt uppfinningen och tidigare använda tricykliska antidepressiva medel samt i litteraturen beskrivna föreningar ges nedan.

23 5 6 3 7 8 1. Blockerande effekt pä t-metyl-a-etyl-m-tyramin-inducerad 5-hydroxitryptaminuttömning____ 1.1 Rattor

Den substans som skall testas injiceras intraperitonealt pä rätta. 30 minuter senare injiceras 50 mg/kg 4-metyl-a-etyl-m-tyrannin intraperitonealt. Tvä timmar senare dödas djuren och mängden 5-hydroxitryptamin i hjärnan bestämmes. Djur som behandlas enbart med test substans, resp. enbart med ^-metyl-a-etyl-m-tyramin samt obehandlade djur tjänar som kontroller. Den procentuella hämningen av 5-hydroxitryptamin-uttömningen bestämmes efter följande formel

A - B

% hämning = - ' 100

C - B

A = mängd (ng/g) 5-hydroxitryptamin i hjärna efter administration av testsubstans och ^-metyl-a-etyl-m-tyramin B = mängd (ng/g) 5-hydroxitryptamin i hjärna efter administration av 4-metyl-a-etyl-m-tyramin C = mängd (ng/g) 5-hydroxitryptamin i hjärna efter administration av testsubstans.

Den effektiva dos som hämmar 5-hydroxitryptamin-uttömningen tili 50 % (SD^0) beräknas sedan genom regressionsanalys. Testresultaten ges i Tabell 1 nedan.

1.2 Möss

Den substans som skall testas injiceras intraperitonealt pä möss. 30 minuter senare injiceras 100 mg/kg 4-mety1-a-m-tyramin intraperitonealt. 90 minuter senare administreras äter testsubstans, nu i en mängd motsvarande halva den ursprungliga dosen och 30 minuter senare administreras 4-metyl-a-etyl-m-tyramin (100 mg/kg). Ytterligare 2 timmar senare dödas djuren och mängden 5-hydroxitryptamin i hjärnan bestämmes.

Procentuell hämning av 5-hydroxitryptamin-uttömningen och EDc;0 bestämmes pä samma sätt som under 1.1. En utförlig metod-beskrivning finns i European Journal of Pharmacology 5_, 357-366 (1969)· Testresultat ges i Tabell 1 nedan.

2. Blockerande effekt pa 4,a-dimetyl-m-tyramin-inducerad noradrenalinuttömning___

Den substans som skall testas injiceras intraperitonealt pä möss (10 mg/kg). 30 minuter senare administreras 4,α-dimety1-m-tyra-min (12,5 mg/kg). 90 minuter senare administreras halva den ursprungliga dosen testsubstans (5 mg/kg) tili djuren och 30 minuter senare administreras 9,a-dimetyl-m-tyramin (12,5 mg/kg). Ytterligare 2 timmar senare dödas djuren och mängden noradrenalin i hjärna och hjärta 24 56378 bestämmes. Djur soin behandlas enbart med testsubstans resp. enbart med 4,α-dimetyl-iT!-tyramin samt obehandlade djur används som kor.troller.

Procentuell hämning av noradrenalin-uttömningen bestämmes efter följande formei

A - E

% hämning = - · 100 C - 3 A = mängd (ng/g) noradrenalin i hjärna, resp. hjärta efter administration av testsubstans och 4,α-dimety1-m-tyra-min.

B = mängd (ng/g) noradrenalin i hjärna resp. hjärta efter administration av 4,α-dimetyl-m-tyramin.

C = mängd (ng/g) noradrenalin i hjärna resp. hjärta efter administration av testsubstans.

Testresultat ges i Tabell 1 nedan.

3· Hjärtarytmiframkallande effekt

En lösning av testsubstansen konstant-infunderas längsamt tili nembutalsövda rättor och djurens elektrokardiogram observeras. Efter en viss tid uppträder oregelbunden hjärtrytm som blir allt gravare och slutligen leder tili ventrikelflimmer, varvid djuren avlider. Den ackumulerade dos som är nödvändig att framkalla ventrikelflimmer ges i Tabell 1 nedan.

25 56378

-P

M H TS

• H rt -H > ,—I > ro H

ft rt c c ai; o o o ε E -h ?j <i ε m e; c -h 3 _ _ • c—i i—' o—( rc> Ό Ό bO ω «M C CO CO rt C i E H -H H 40 jo •H x o li ·Ρ roro ro· C-jp hOroa^C σ\ o h o o o or a> π mt d d g £ tr .H rt rrt I—I -H CV CM ΓΟ JO r~- CO P +>

:θ rt ^ O

-p ro · -p ro -h> ‘-o —j -p ro cu rt c o rt ro rt ·*> o · rt o I M Ω -H > ei c c e c rt £ i 40 :0 rt I I M 40 ap ε c c ro c > e: >3 40 .p ω -h ro -h rt -h · rt CC OCr-t:oC >0,40 401 i-HrtEECro-Crt-LooH cm Ή o o uo o> pt lo •h c 3 i c :rt o ft-c :rt H n- ro uo in or i>- h cm cm h

x -h « c rt ro £ -h a --o OH or-HOO 40001 ,C

ort ε-οΩΗχοο -CC >rtrt h d e: rt >3 rt rt C C bO rt --o 40 jC c >. o c C C bo ro i rt rt o e -h o -h i ΰ lo rt cö I CC c rt

C igrtED^MM C

Ό o oirt:ooai£40CHHOH σ\ lp. o o ui w s m

rtC OHOJOO-PKlCrtHH CM H H LO H H

o .—f r>3 rt 40 o c_i o rt --D

rt Ό a P O 3fc 0)H44 4C

o rt 0 c Ό rt

C O I

•PC 3 1 1 rt ie bo

CC H Ό C

H -H >3 C -H Ο Ό Ό £ i jo -h i c o rt rt rt C rt I -H £ 40 40 40 m -H ε C X :o 40 ro ro >. £ i -h o 40 ocd rt rt o -=r o lo lo o o lo lo

40 rt rr £ P, 40 04040rHH CM CM CM H H

I C rt Ό C

£ >3 > H >3 I M --o --0 loo cti >3-C C Ci rtrt

<—1 1 O 1 -H

>3 £ rt i c g M

40 1 rt £ rt ε

d H ei I rt) 40 LO CM LO

I >3 O H rt a O ro n n * 3 40 o >3 C >3 lo ω ro r > i> lo o lo o -=r ro lo h

I rt I—i 40 φ sa CO :OCMH H CM CM H

Hgart040w e · λ

>3-H

40 Ό rt i ^ i p Ö 40 (—I -H I 1 iic; i c o, c rr -rr 0) ' >3 O rt Ω 1 I I CL C 40 °rt °rt Ch <—te.—I i—i . i ft rt a a o >3 rt >3 >3 cm i p,

C CL, 40 c C ^ O I

404001 rtOrtrtrticw e; e; t) cm?-i£'^!+-icl,h-h^,

rt rt C I Q„ -H H I O I E

P C nj M HiOIHC ^-3 rt C

cpChhc i o i ^ i ft h h ocd -

rt rt H -H CCHCIOH >3 >3 C CM

rt C C -H -H >3-1 I I C >3 O C 40 Cm CM

rtrtert -HESCEHrtCCrtrto rti rt) E C Hrtrtrtrt^ftrt-HCMS-o CCrtcO C>3CC<hHCO<mEC-pCcm

H rt rt C H -H40pL-H£>3rtCCrtOrC:rtHrTCOO

c c ft Sft-Hco4oa-cD,OHHie;i>-ooHc«

Hrtrt-ΗΌ rt-HErtcaj-HiH>3e;LO'~' ^ ^ ^ 00 rii S (3 CC-HftXiSrtlOei-Pll cmocmcmo CDOO40 40 ft 40 a, g 1 -H 1C 1 rt or- ' C 000 σ-\ JP O O >3 ro -H -H O O ft-a H -H Q, ε — H rt 40 H ,—| ,—I cr\ rt1—1 '—1 C rt EE'—1 C 1 1 «E il l >3 1 rt HCCjDrtEH -PrteiOlHrOHrtHrOHrtlHooCCCCCCC; 56378 26

Som framgär av testvärdena i Tabell 1 har de testade föreningarna enligt uppfinningen i jämförelse med referens-substanserna en kraftig blockerande effekt pä der. 5-hydroxitryptamin-uttömmande verkan av Ί-metyl-oi-etyl-in-tyramin, medan effekten hos föreningarna enligt uppfinningen pa den 4,a-dimetyl-m-tyramin-in-ducerade noradrer.alin-uttömningen är lag. Den dos i mg/kg kroppsvikt i.p. son framkallar ventrikelflimmervid konstantinfusion är lika-ledes betydligt högre hos de testade föreningarna enligt uppfinningen järnfört med referenssubstanserna, vilket innebär att föreningarna enligt uppfinningen har en betydligt lägre hjärtaryt-miframkallande verkan än referenssubstanserna.

Framställning av föreningar enligt den föreliggande uppfinningen iliustreras med följande utföringsexempel.

Sxenpel 1. Framställning av (E)- och (Z) -3-(Ί'-bromfeny1) _-3-(2"-pyridyl) dimetylallylamindihydroklorld 3r____ Br I ^HO - - CH2CH2M^CH3 _H2° _ c ^ .-k \ pu * . \ f\ 3\ (~J CH2-N(CH3)2-2HC1

-V Q

‘2 nr, H 100/0*» xxCH2N(CH-5)2-2CH1 H 100/03 97 g 1- (Ί ’-bromfenyl)-3~(N,Ν-dimetylamino)-1-(2"-pyridyl)-propanol (H 9^/96) löses i 300 ml 85 % och värms vid 170°C i 10 min.

Därefter uthälles reaktionsblandningen pä 1 1 vatten som görs alkaliskt med 10 N NaOH och extraheras med 2x250 ml eter soin torkas, behandlas ned aktiv koi och indrives. Den erhällna pro-dukten löses i 250 ml eter och torr Hei inleds. Den erhällna fäll-nlrigen a/Γ i 11 reran och omkristal 15 seras ur etanol (09,5 7).

Jtbyte ΊΟ g ( E)-5-( Ί ’-bromf on.yl)-3-( 2"-pyr idy 1 )-d i met.v Lal I y J am i. nd i.-hydroklorid. (H ΙΟΟ/ΟΊ). Smpt. 195°C.

27 56378

Moderluten frän omkristallisationen indrives, äterstoden loses i aceton. Efter 24 timmar avfiltreras den bildade fällningen. Utbyte 15 g (Z)-3-(4'-bromfenyl)-3-(2" -pyridyl)-dimetylallylamindi-hydroklorid (H 100/03). Smpt. l60°C. Utgängsmaterialet, 1-(4'--bromfenyl)-3-(N,N-dimetylamino)-l-(2" -pyridyl)-propanol fram-ställdes pä följande sätt: ° ex

Br—^ ^—!:CH2CH2N(CH3)2 ^ ΒΓ ^HO - CH2CH2N(CH3)2

Tili 50 g n-butyllitium i 0,5 1 torr eter sätts vid -40°C

23,7 g 2-brompyridin sä snabbt som möjligt utan att temperaturen stiger. Efter avslutad satsning omröres blandningen ytterligare 30 min. Därefter tillsätts 1,5 1 torr eter och sedan 197 g ω-dimetyl-amino-4'-brompropiofenon sä att temperaturen ej överstiger -40°C. Kylningen avbryts och blandningen omröres över natt varefter reaktions-blandningen uthälles pä is och utspädd HC1, som därefter tvättas med litet metylendiklorid. Därefter göres vattenfasen alkalisk och extraheras med eter, som torkas och evaporeras. Äterstoden om-kristalliseras ur petroleumeter 40-60°C. Utbyte 98 g l-(4'-brom-fenyl)-3~(N,N-dimetylamino)-l-(2M -pyridyl)-propanol. Smpt. 85°C.

Exempel 2. Framställning av 3-(4'-bromfenyl)-3-(3,, -pyri- _dyl)-dimetylallylamindihydroklorid_ 3,6 g l(4'-bromfenyl)-3-(N,N-dimetylamino)-l-(3,, -pyridyl)-propanol löses i 15 ml 85 % H2SO^ och värms vid 170°C i 10 min. Reaktionsblandningen uthälles pä 60 ml vatten som sedan alkaliseras med 10 N NaOH, extraheras med 2x25 ml eter. Etern torkas med Na2S0lt, behandlas med aktivt koi och evaporeras. Äterstoden löses i 25 ml aceton och en ekvivalent mängd oxalsyra löst i 25 ml aceton tillsättes. Den erhällna fällningen avfiltreras, löses i 50 ml vatten som görs basiskt med 10 N NaOH och extraheras med 2x25 ml eter. Eterlösningen torkas med Na^O^ filtreras varefter torr HC1 inleds. Den erhällna fällningen filtreras. Utbyte 1,2 g 3-(4'-bromfenyl)-3-(3” -pyridyl)-dimetylallylamindi- 28 563/8 hydroklorid (H 102/09). Smpt. 193°C.

Utgdngsmaterialet, 1-(4 "'-bromf enyl )-3-( N ,Ν-dimetylamino) -1-(3"-pyridyl)-propanol, framställdes pd följande sätt:

Till 9 g n-butyllitium i 200 ml torr eter sätts vid -40°C 20 g 3-brompyridin sd snabbt som möjligt utan att tempera-turen stiger. Efter avslutad satsning omröres blandningen ytter-ligare 30 min. Därefter tillsättes 32,5 g a>-dimetylamino-4^-brom-propiofenon sd att temperaturen ej överstiger -40°C. Kylningen avbryts och blandningen omröres över natt varefter reaktionsblandningen uthälles pd is och utspädd HC1 som tvättas med eter och extraheras med 20 ml metylendiklorid. Metylendikloriden torkas och evaporeras. Kristallerna löses i vatten som sedan göres al-kaliskt med Na2C0^-lösning, extraheras med eter, torkas och evaporeras och okikristalliseras ur en blandning av isopropyleter och petroleumeter, 1:1. Utbyte 4 g 1-(4'-bromfenyl)-3~(Ν,Ν-dimetylamino)- 1-(3,,-pyridyl)-propanol. Smpt. 67°C.

Exempel 3· Pramställning av 3~(4''-bromfenyl)-3-(4,'-pyridyl)-_dimetylallylamindihydroklorid_ 3 g l-(4'-bromfenyl)-3“(N,N-dimetylamino)-l-(4"-pyridyl)-propanol löses i 10 ml 85 % HgSOjj och v^rms vid 170°C i 15 min. Reaktionsblandningen uthälles därefter pd isvatten som göres al-kaliskt med 10 N NaOH och extraheras med eter. Eterfasen torkas och torr HC1 inleds, Den erhällna fällningen avfiltreras och om-kristalliseras genom att den löses i etanol och utfälles genom tillsats av aceton. Utbyte 1,4 g 3-(4''-bromfenyl)-3“(4”-pyridyl)-dimetylallylamindihydroklorid. Smpt. 190°C. (H 102/10)

Utgangsmaterialet, 1-(4 ^bromfeny1)-3-(N,N-dimetylamino)- l-(4"-pyridyl)-propanol, framställdes pd följande sätt.

Tili 10 g n-butyllitium i 250 ml torr eter sätts vid -40°C

17,7 g 4-brompyridin sd snabbt som möjligt utan att temperaturen stiger varefter blandningen omröres ytterligare 30 min. 28,7 g <i»-dimetylamino-4'brompropiofenon tillsätts sd att temperaturen ej överstiger -40°C. Kylningen avbryts och blandningen omröres över natt värefter reaktionsblandningen uthälles pä is och utspädd HC1. Vattenfasen tvättas med metylendiklorid varefter den göres alkalisk med 10 N NaOH och extraheras med eter. Eterfasen torkas med Na2S0i(, kolades och evaporerades. Äterstoden omkristal-liserades ur di-isopropyleter. Utbyte 3 g 1-(4^-bromfenyl)~3_(N,Ν-dimetylamino)-!- (4"-pyridyl)-propanol. Smpt 120°C.

Pd ett analogt sätt med förfarandet i exemplen 1-3 framställdes 3-( 3's2^-dit>romfenyl)-3"( 2,'-pyridyl)-dimetyl-allylamin- dihydroklorid, (H 99/88), vars smältpunkt var 136°C.

Claims (6)

1. 29 56378
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-(4-bromifenyyli)-l-pyridyyli-3-dimetyyliamino-prop-l-eenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I r=OL ^>C = CHCH2N<T I fr s ^ ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa pyridyyliryhmä on sitoutunut orto-, meta- tai para-asennossa viereiseen hiiliatomiin ja jossa R on H tai Br, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste muodostetaan poistamalla vettä yhdisteestä, jonka kaava on Br- r —J>a /ch3 \ C —CH0CH~N 11 fT 1 jonka jälkeen siten saatu yhdiste haluttaessa muutetaan terapeuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi sopivan hapon avulla.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety ja pyridyyliryhmä on sitoutunut meta-asennossa viereiseen hiiliatomiin.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen I E-muoto erotetaan.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen I Z-muoto erotetaan.
6. 1. Förfarande för frarastkilning av terapeutiskt aktiva l-^-brom-fenyl)-l-pyridyl-3-dimetylamino-prop-l-enderivat med formeln