FI61484C - Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI61484C FI61484C FI753260A FI753260A FI61484C FI 61484 C FI61484 C FI 61484C FI 753260 A FI753260 A FI 753260A FI 753260 A FI753260 A FI 753260A FI 61484 C FI61484 C FI 61484C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bromophenyl
- methyl
- compound
- pyridyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Description
I. Γβ1 .... KU ULUTUSJ ULKAISU , „ . Λ Λ Μ (11) UTLÄGGNINGSSKRI FT 614 84 C (45) Patonibl nyönetty 10 GG 19-2 ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.^ C 07 D 213/38 SUOM I — Fl N LAN D (21) P»t*nttlh«k«mu* — P»t*nMn*öknlng 753260 (22) Hakamispkivi — Antdkningtdig 19 · 11 · 75 ^ ^ (23) Alkupiivt — GlMghattdag 19.11.75 (41) Tullut Julkltaktl — Blivlt offantHg 22.05.76
Patentti- ja rekisterihallitut /44) NkhUvUulpanon |t kuuL|ulk*l*un pvm.— 30. oi. 82
Patent- och registerstyrelsen Arnokin utlagd och utl.tkrlftan publkarad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-Bogird priorltet 21.11.7l
Ruotsi-Sverige(SE) 7I1I622-6 (71) Astra Läkemedel Ab, S-151 85 Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Per Arvid Emil Carlsson, Göteborg, Bernt Sigfrid Emanuel Camma 1 m, Södertälje, Svante Bertil Ross, Södertälje, Carl Bengt Johan Ulff, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7l) Berggren Oy Ab (51) Menetelmä Z-3-(1-bromifenyyli)-N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiinin, jolla on antidepressiivinen ja pelkotiloja lieventävä vaikutus, valmistamiseksi - Förfarande för framställning av Z-3-(1-bromfeny1)-N-metyl-3~ (3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och angestdämpande verkan
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää Z-3-(l-bromifenyyli)-N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiinin, jolla on antidepressiivinen ja pelkotiloja lieventävä vaikutus, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Masennushäiriötiloja on käsitelty paremmalla tai huonommalla menestyksellä monilla eri yhdisteillä.
Laajinta kliinistä käyttöä saaneita masennuksenvastaisia aineita ovat trisykliset tertiääriset amiinit, kuten imipramiini, jolla on rakennekaava ^1^^ OH,
CH0CH„CH0-N
2 2 2 n.
CH-.
3 ja amitriptyliini, jolla on rakennekaava 2 61484 ^ ch3
Sekundaarisia amiineja, kuten desipramiinia, jolla on rakennekaava CXJT) I / CH0CH0CH-N.
2 2 2 \ ch3 ja nortriptyliinia, jolla on rakennekaava CH3 käytetään jonkin verran vähemmän. Näillä yhdisteillä on kuitenkin sivuvaikutuksia, jotka eivät ole toivottuja terapeuttisessa käytössä, kuten ortostatismi, antikolinergisiä vaikutuksia ja ennen kaikkea arytmiaa, so. sydämen rytmihäiriöitä aiheuttava vaikutus niitä annettaessa suuria annoksia vanhoille potilaille. Lisäksi kaikilla mainituilla aineilla on haittana, että masennuksenvastainen vaikutus alkaa vasta joidenkin viikkojen käsittelyn jälkeen. Lisäksi tunnetaan kirjallisuudesta, että määrätyillä 1,l-difenyyli-3-aminoprop-l-eeneillä, kuten kaavan C=CHCH2n' /r\/ mukaisella yhdisteellä, on antidepressiivistä vaikutusta, vrt. J.Med. Chem. lU, 161-14 (1971). Yhdisteillä, joilla on kaava 3 61484 'chch2ch2n.
r^Y CH3 jossa X on kloori tai bromi, ja R on vety tai metyyli, on kuvattu olevan antidepressiivistä vaikutusta, vrt. US-patentti n:o 3 423 510, näillä yhdisteillä on kuitenkin myös vahva antihistamiinivaikutus. Kirjallisuudesta tiedetään myös, että kaavan
Br ^ " I
CH^ ^c=chch2n^
U
mukaisella yhdisteellä on antidepressiivistä vaikutusta eläinkokeissa, vrt. belgialainen patentti n:o 781 105.
Lääketieteessä tunnetaan monia erityyppisiä masennushäiriötiloja. Masentuneet potilaat reagoivat eri tavoin kliinisesti käytettyihin erilaisiin masennuslääkkeisiin. Useimmat näistä aineista ehkäisevät noradrenaliinin sitoutumisen neuroneihin ja jotkut niistä ehkäisevät lisäksi 5-hydroksitryptamiinin sitoutumisen. Uskotaan, että 5-hydrok-sitryptamiinin sitoutumisen estyminen on se mekanismi, jolla jotkut näistä masennuslääkkeistä aikaansaavat mielentilan paranemisen. 5-hydroksitryptamiinin tai noradrenaliinin sitoutumisen ehkäisyn absoluuttisen arvon lisäksi on suurta mielenkiintoa selektiivisyydellä, joka määrää kumpi näistä kahdesta amiinista sitoutuu.
Esillä olevan keksinnön yleisenä kohteena on uuden yhdisteen valmistaminen, jolla on hyvä masennuksenvastainen vaikutus. Lisäkohteena keksinnössä on yhdisteen valmistaminen jolla on masennuksenvastainen vaikutus ja jolla on vain vähäisiä sivuoireita, varsinkin rytmihäiriöitä. Toisena kohteena on yhdisteen valmistaminen, jolla on terapeuttista tehoa tuskaisuutta vastaan. Muut keksinnön kohteet selviävät seu-raavasta selityksestä.
11 61484
Keksinnön mukaan saadaan aikaan menetelmä Z-3-(^-bromifenyyli)-N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiinin, jolla on antidepressiivinen ja pelkotiloja lieventävä vaikutus, ja jolla on kaava λ Br c\txr
Il
CHCH„N
^ch3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi vapaan emäksen muodossa tai tämän suolan muodossa myrkyttömän hapon kanssa. Joitakin tyypillisiä esimerkkejä näistä suoloista ovat hydrobro-midi, hydrokloridi, fosfaatti, sulfaatti, sulfamaatti, laktaatti, asetaatti, sitraatti, tartraatti, malaatti ja maleaatti.
Farmaseuttiset valmisteet
Kliinisessä käytössä esillä olevan keksinnön yhdisteitä annetaan normaalisti oraalisti, rektaalisti tai injektiona farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät aktiivista aineosaa joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä, myrkyttömänä happoadditiosuolana, esim. jonakin yllä ehdotetuista, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Siten puhuttaessa tämän keksinnön uudesta yhdisteestä tällä tarkoitetaan sekä vapaata amiiniemästä että vapaan emäksen happoaddi-tiosuoloja, jollei yhteys, jossa tällaisia termejä käytetään, esim. määrätty esimerkki, ole sopimaton tällaiseen laajaan merkitykseen. Kantoaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Tavallisesti aktiiviaineen määrä farmaseuttisessa valmisteessa on 0.1-95 paino-$, eri- *Γ ’’ 5 61484 tyisesti 0,5-20 paino-% injektiovalmisteissa ja 2-50 paino-^ oraaliin lääkeantoon tarkoitetuista valmisteista.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden tuottamiseksi annosyksikköinä oraaliin käyttöön valittu yhdiste voidaan sekoittaa kiinteän jauhemaisen kantoaineen kanssa, esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa, ja liukastusaineen, kuten magnesiumstearaatin, kalsium-stearaatin tai polyetyleeniglykolivahojen kanssa, ja puristaa sitten tableteiksi. Jos halutaan valmistaa päällystettyjä tabletteja, voidaan yllä kuvatulla tavalla valmistetut ytimet päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka saattaa sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia tai titaanioksidia. Vaihtoehtoisesti tabletti voidaan päällystää helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen liuotetulla lakalla. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita, jotta voitaisiin helposti erottaa eri aktiiviainei-ta sisältävät tabletit ja erilaisia aktiiviyhdisteen määriä sisältävät tabletit.
Pehmeägelatiinikapselien valmistamiseksi (helmen muotoiset suljetut kapselit), jotka kapselit koostuvat gelatiinista ja esimerkiksi glyserolista, tai vastaavanlaisten tablettien valmistamiseksi aktiivi-aine voidaan sekoittaa kasviöljyn kanssa. Kovagelatiinikapselit voivat sisältää aktiiviaineen rakeita yhdessä kiinteän, jauhemaisen kantoaineen kanssa, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esim. perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylo-pektiini), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.
Annosyksiköt rektaaliin lääkeantoon voidaan valmistaa suppositorien muotoon, jotka sisältävät aktiiviainetta sekoitettuna neutraalin ras-vaperusaineen kanssa, tai gelatiinirektaalikapselien muotoon, joissa aktiiviaine on sekoitettuna kasviöljyn tai parafiinin kanssa.
Nestemäiset valmisteet oraaliin lääkeantoon voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2 - noin 20 paino-% tässä kuvattua aktiiviainetta, loppuosan koostuessa sokerista ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seoksesta. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää väriaineita, makuaineita, sakkariinia ja paksunnosaineena karboksi-metyyliselfuloobaa.
6 61484
Parenteraaliin käyttöön tarkoitetut injektiovalmisteet voidaan valmistaa aktiiviaineen vesiliukoisesta farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta, edullisesti väkevyyksinä noin 0,5 - noin 10 paino-%. Nämä liuokset voivat sisältää myös stabilointiaineita ja/tai pusku-riaineita ja ne pakataan edullisesti erilaisiin annosyksikköam-pulleihin.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun yhdisteen sopivat päivittäiset annokset terapeuttisessa käsittelyssä ovat 25_250 mg oraa-lissa lääkeannossa, edullisesti 50-150 mg, ja 5-50 mg parenteraa-lissa lääkeannossa, edullisesti 10-30 mg. Oraaliin lääkeantoon tarkoitettu annosyksikkö voi' sisältää 10-50 mg, edullisesti 10-25 mg aktiiviainetta annosyksikköä kohden.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan yhdistettä edullisesti suolan muotoon ja sitä käytetään sellaisena.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä valmistetaan a) dehydratoimalla 3-(4-bromifenyyli)-3-hydroksi-N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-propyyliamiinia, jolla on kaava ' ^ r I 1' ^ C ^ HO CH2CH2NHCH7.
Lähtöaineen dehydratointi voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä reaktioseosta rikkihapolla ja kuumentamalla. Lähtöaineen dehydratointi voidaan myös suorittaa käyttäen muuntyyppistä happoka-talyysiä, kuten kloorivetyhapon, HC1, fosforihapon, H^PO^, kalium-vetysulfaatin, KHSO^, tai oksaalihapon, (COOH)2, avulla. Muita menetelmiä lähtöaineen dehydratoimiseksi kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi ovat dehydraatio käyttäen fosforioksikloridia, P0C17, pyridiinissä ja dehydraatiota tionyylikloridilla, S0C12, pyridiinissä. Voidaan käyttää myös lähtöaineen katalyyttistä de-hydratointia. Dehydratointi suoritetaan tässä tapauksessa lämpötiloissa noin 300-500°C käyttäen sellaista katalysaattoria kuin kaoliini tai aluminiumoksidi, 7 61 4 8 4 b) alkyloimalla monometyyliamiini 3-(4-brorr.ifenyyli)-3~( 3~ pyridyyli)-allyylijohdannaisella, jolla on kaava
Br if
CHCH2-Y
kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolloin kaavassa Y merkitsee poistuvaa ryhmää.
Esimerkkejä Y:n merkityksestä ovat halogeenit, kuten kloori, bromi ja jodi, tai sulfonaatit, kuten metaanisulfonaatti, tolueenisulfo-naatti ja bentseenisulfonaatti, c) viemällä metyyliryhmä 3-(^-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiiniin ^ Br <*x ex
C
II
chch2nh2 kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, d) käsittelemällä hydrolysoivissa olosuhteissa 3-(^-bromifenyyli)- 3-hydroksi-N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-propyyliamiinin asyyli- tai sulfonyyliyhdistettä, jolla on kaava ULcajj
Hö ^X'CH2CH2-NCH,-Z
jossa kaavassa Z on asyyli- tai sulfonyyliryhmä, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, joko suoraan tai tyydyttämättömän asyyli- tai sulfonyyliyhdisteen välityksellä, minkä jälkeen jollakin menetelmistä a)-c) saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan/ erotetaan puhtaaksi Z-isomeeriksi ja mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti,. hyväksyttäväksi suolakseen.
8 61484
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.
Esimerkki 1, (menetelmä b) . Br ]_) Br
Π rr Οι. XX
2,nh2ch3 isAcAk HO^ ^ CH„CH„OH CHCH-NHCH-, kk k 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-1,3-propaanidioli (7,2 g, 0,023 moolia) liuotettiin kuivaan asetoniin (70 ml). Liuoksen lävitse johdettiin bromivetyä, ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin metyleenikloridia (50 ml) ja fosforitribromidia (6,4 g, 0,047 moolia), ja seosta keitettiin palauttaen 14 tuntia, se kaadettiin jäille ja tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla. Orgaaniseen faasiin lisättiin metanolia (50 ml) ja liuos haihdutettiin tyhjössä 30°C:ssa 30 ml:ksi. Liuosta kuumennettiin monometyyliamiinin (14 g, 0,47 moolia) kanssa autoklaavissa 110°C:ssa 15 tuntia. Seoksen jäähdyttyä liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin (25 ml) ja veteen (25 ml). Seoksen pH säädettiin ammoniakilla 9,0:ksi ja kerrokset erotettiin. Lisättiin toinen annos vettä eetterikerrokseen, ja pH säädettiin HCl:llä 2,1 l:ksi. Vesifaasia käsiteltiin aktiivihiilellä, sitten se tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksenä saatu emäs liuotettiin eetteriin (40 ml), ja liuos jäähdytettiin jäähauteella. Liuokseen lisättiin tipottain kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin lievästi kellertävä sakka. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Saatiin 3-(4-bromifenyyli)-N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydro-kloridi. Saanto 43 %. Sp. 138-l44°C.
Esimerkki 2, (menetelmä a)
Br . Br
h2s04 _ XX] XXX
Ά AJ — AJ
O S
HO CHjCHjNHCHj CHCHjNHCHj 9 61484 3-(4-bromifenyyli)-3-hydroksi-N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-propyyli-amiini-raakatuote (valmistettu 5,0 g:sta 3- (4-bromifenyyli)-3~hydroksi-N-metyyli-(3-pyridyyli)-propionamidia) lisättiin sekoittaen 50 $:seen rikkihappoon (50 ml) ja seosta kuumennettiin 110°C:ssa 10 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin, kaadettiin murskatulle jäälle, tehtiin emäksiseksi lisäämällä 30 %:sta NaOH:ta ja uutettiin eetterillä. Haihduttamalla saatiin 4,9 g puolikiteistä jäännöstä. Lisättiin 150 ml asetonia, ja liuos kirkastettiin suodattamalla. 0,9 g (0,01 moolia) oksaalihappoa liuotettiin 25 mlraan asetonia ja liuos lisättiin tipottain suo-dokseen. Valkea sakka otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen 350 mlrsta isopropyylialkoholia, jolloin saatiin 1,7 g 3-(4-bromi-fenyyli)-N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-ailyyliamiini-oksalaattia valkeina kiteinä. Sp. l80-208°C, NMR-spektri osoittaa vinyyliprotonin kaksoistriplettinä kohdassa 6,1-6,4 ppm, mikä osoittaa kyseessä olevan E- ja Z-isomeerien seos.
Z-isomeerin eristäminen: Kiteytettiin 3 kertaa etanolista, jolloin saatiin 0,5 g ainetta, sp. 202-205°C. NMR-spektri osoittaa vinyyliprotonin yksinkertaisena triplettinä, J = 3,4 Hz, sen aseman ollessa sellainen, että se osoittaa yhdisteen olevan Z-isomeeri.
Saatu amiinioksalaatti muutettiin vastaavaksi hydrokloridiksi vapaan emäksen välityksellä. Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilis-tä, joka sisälsi joitakin prosentteja vettä, saatiin yhdiste, joka suli l6l-l65°C:ssa. Alkuaineanalyysi osoitti sen olevan dihydro- kloridi, jolla on kaava C, ΕΗη ,-BrN~ · 2 HC1 · H„0.
15 15 2 2
..I
10 61 484
Esimerkki 3 (menetelmä c) r^i ^VBr
Il ' I -> I I I j--5» 11 il CH 1 U i I 2 ™2 NH2 NHCOCF^ H i^rBr—. n rrBr A ^ N"c/
I! H
(j:h fH
ch2 ch2 NCH3 NHCH, i 3 3 COCF^ 3-amino-1-(4-bromifenyyli)-l-(3-pyridyyli)-prop-l-eeniin (0,58 g, isomeeriseos) eetterissä (10 ml) lisättiin etyylifluoriasetaattia (0,43 g) eetterissä (5 ml) huoneenlämpötilassa. 1,5 tunnin kuluttua liuosta uutettiin eetterillä, joka haihduttamisen jälkeen antoi trifluoriasetaattiamidijohdannaisen öljyn muodossa. Tämä öljy liuotettiin dimetyyliformamidiin (DMF, 25 ml, kuivattiin CaH2:lla). Lisättiin natriumhydroksidia (0,1 g, 50 % öljyemulsio) typpikaasussa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Lisättiin metyylijodidia (0,3 g) DMFrssä (10 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 1,5 tunnin ajan. Seosta laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Kun seos oli haihdutettu kuiviin jäännösöljy, joka oli metyloitua trifluoriasetaattiamidijohdannaista, liuotettiin etanoliin (30 ml), joka sisälsi natriumhydroksidia (5 ml, 10M) ja seosta palautuskeitettiin 50 minuutin ajan. Hydro-lyysin loppuunmeneminen todettiin ohutkerroskromatografiällä. Tämän jälkeen laimennettiin vedellä, uutettiin eetterillä, uutettiin eet-teriuutteita suolahapolla, alkalisoitiin, uutettiin metyleeniklori-dilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyloitu amiini Öljyn muodossa (0,36 g). Oksalaatti saostettiin isopropyylialko-holilla ja kiteytettiin uudestaan metanolista, sp.~l85°C.
Tuotteen NMR-spektrissä voitiin havaita piikki metyyliryhmälle (6~2,4, yhdenmukainen referenssiaineen kanssa) alueella, joka on 11 61484 tyhjä primääriamiinin spektrissä. Alueella noin 6=6,2 havaittiin kaksoistripletti, joka osoittaa, että yhdiste koostuu isomeeri-seoksesta.
Esimerkki 4, (menetelmä d)
Vaihe 1 \c/ v \c/
tl M
/‘X Xc\
C1-CH- H CH,NCH0 X
2 31 2 COCF3
Valmistettiin metyylitrifluoriasetamidin natriumsuola sekoittamalla seosta, joka sisälsi 0,06 g (0,002 moolia) 80 %:sta natrium-hydroksidia ja 0,25 g (0,002 moolia) CF^CONHCH^:a DMF-eetterissä (10 ml, 1:1) ^-atmosfäärissä tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisättiin liuosta, joka sisälsi 0,6l g (0,002 moolia) Z-3~(4-bromi-fenyyli)-3~(3-pyridyyli)-allyylikloridia yllä mainitussa liuotti-messa (5 ml). Kun oli sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa lisättiin hitaasti vettä ja reaktioseosta uutettiin eetterillä. Yhdistettyjä eetterifaaseja ravisteltiin 0,5 M suolahapolla, vesi-faasi tehtiin heikosti alkaliseksi ja uutettiin metyleenikloridilla. Liuottimen kuivaaminen ja haihduttaminen kuivaksi antoi 0,5 g N-metyyli-N-trifluoriasetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-propenyyliamiinia öljyn muodossa. Tuote tunnistettiin ohutkerros-kromatografialla kahdella systeemillä. Havaittu R^-arvo oli 0,23 kun käytettiin isopropyylieetteriä, joka sisälsi 5 % metanolia ja 0,47 kun käytettiin etyyliasetaattia. Kummassakin tapauksessa käytettiin merkkiä Merck Silica Gel ^254 kaupan olevia päällystettyjä levyjä. NMR-spektrissä (deutero-kloroformissa) havaittiin tunnusomainen piikki arvossa 6=3,0 ppm. IR-spektrissä havaittiin karbonyylijuova arvossa 168Ο cm 12 61 484
Vaihe 2
^ 11 i NaOH ' I I I
\ / ^ C X
0 II
H c
CH,NCh',XH CHNci^H
i| 2 I
cocf3 H
Liuokseen, joka sisälsi 0,4 g (0,001 moolia) edellä saatua trifluori-asetamidia 10 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,2 ml (0,002 moolia) 10 M NaOHrta ja seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisättiin 0,38 g (0,003 moolia) oksaalihappodihydraattia 10 ml:ssa isopropyylialkoholia, jolloin saatiin oksalaattikiteitä. Uudelleen-kiteytys metanolista (95 %, 5 ml) antoi 0,3 g (76 %) l-(4-bromifenyy-li)-3-metyyliamino-l-(3-pyridyyli)prop-l-eeniä, sp. l65-175°C.
Farmakologiset kokeet
Ei ole mahdollista kokeellisesti saada aikaan masennustiloja labora-torioeläimissä. Uusien aineiden mahdollisen antidepressiivisen vaikutuksen arvioimiseksi on turvauduttava biokemiallis-farmakologiseen kokeeseen. Eräs tällainen menetelmä, joka näyttää antavan hyvän osoituksen koeaineen mahdollisesta antidepressiivisestä tehosta, on kuvattu julkaisussa Europ. J. Pharmacol. 17, 107, 1972.
14 Tässä menetelmässä mitataan hiiren aivojen palasiin tapahtuvan C-5-hydroksitryptamiinin (^C-5-HT) ja ^H-noradrenaliinin (^H-NA) sitoutumisen väheneminen koeaineen in vivo- ja in vitro-antamisen jälkeen.
14 .3 . .
C-5-HT;n ja H-NA:n sitoutumisen ehkäisy in vitro ja in vivo
Koeaineet annettiin eläimille intraperitoneaalisesti puoli tuntia ennen eläinten tappamista. Keskiaivot otettiin esiin, ne viipaloitiin 14 ja mkuboitiin seoksessa, joka sisälsi 0,2 nmoolia C-5-HT:tä, 0,2 nmoolia ^H-NA:ta ja 11 ^umoolia glukoosia 2 ml:ssa Krebs-Henseleit-puskuria, pH 7,4, 100 mg:aa kohti aivopaloja. Inkubaatioaika oli 5 minuuttia, jonka lisäksi esi-inkubointia ennen merkattujen amiinin lisäystä. Pala-set liuotettiin Solueneen ^ , ja radioaktiivisen amiinin sitoutuneet määrät mitattiin nestetuikelaskimella. Annokset, jotka aiheuttivat 50 %:n vähenemisen (ED^q) 1^C-5-HT:n ja ^H-NA:n aktiivisessa sitoutumisessa määritettiin graafisesti annosvastekäyristä. Aktiivinen sitoutuminen määritellään siksi osaksi radioaktiivista sitoutumista, jonka ehkäisee korkea kokaiinipitoisuus.
13 61484
In vitro-menetelmässä hiiren keskiaivojen palasia esi-inkuboitiin 5 minuuttia kokeiltavan yhdisteen liuoksessa ja inkuboitiin sitten yllä kuvatulla tavalla.
14 61484
. I
c .
0j ·γη I ° I ™
3 "rj ·Η OJ I—I CO IP
4-> > OH O O CT\ VO
O LH O rH rH a 0 3 Q g /s. Λ 4-3 ·Η (¾ § ' *H \ co o 3 3 .. .p < ·Η S i> c oo 1 LT1· E m i_n -=r o
1—J—' 3 00 3 A A A A
IP -H W ^ <\| rH -ΐΤ O
O] c Φ 34 3 3
•H <D *H
•H C
x: ·η bo ε 44 3 3 p.
Φ 40 Ο ·Η
Φ 3 > 1—I c\J
3 O -H O « 3 .p > 0 0 co ir\ co lp
4-3 ·Η LP E H 1—I -¾- OJ
3 co 3 Q 3 rH
Ο -H £4 P
43 3 •H ·
cn Eh O
JO, ip ffi 3 3 CQ K I 4-3 >, •H \ CC O IP -H w
3 \-- v / I > 0 „ LT\ r—I t- ΓΡ *H
•H If Vc\/0 LP E aa a a ax) •H//\\2^rC03 00 rH 0 χ OH \ / (\jHHHn j-h « CÖ \-/ ffi a) 04 «1 \ Ο ·Η *H ·Η 03 \ EC T3X3TS 3 μ-l Cl) 3 Ö — Ο ·Η -Η ·Η ·Η ·· 0 3 Ή / 40333 -6¾
< OO _/ -P O O O
EhoJ-ΗΑΛ Cfl rH 1—I rH CO
3 Φ // \\ cti 34 04 rP
0 3 \ / «3 rH O O O
3 O \— U rH cö 3 3 3 3
3 ^ O co ό! OS Ό -H
«13 3 .14 >s >> Ph -H
hh w ooox: 40 c o 3 Φ •H 3 -p
3 Φ -H CO
•H 4-3 3 O
H CO Φ rH
Era φ 3 ra rH E 3 •H ra O 04 00 00 co a co E4 ,H *d o, ° 3 .3
3 Φ .d -H
XS -r-D Φ d >5 o 3 ra ho -3 > CO 3 3; 1 ·Η ·Η p, ^ LP Cd *3 ΓΡ *H .f—)
o K ε rH
>H K Ϊ) K O -H O
-- '-' 1 3
4-3 1—I
Φ O
CO 1—i
•H
ra ra
E4 rH
3 rH
ε φ co 3 -P -P x
•O Φ 4-3 Φ .O
3 Φ 3 Φ 3 3 4-3 +s -P 3 •h co cd co ra
CO ·Η 3 -H
V . , r xxi CO
’ Φ 43 3 £ r-^ M i» Ei >3 oj i is 614 84
Kuten taulukosta voidaan hävaita, kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on voimakas ehkäisyvaikutus neuronien 5-hydroksitryptamiinin ja noradrenaliinin sitomiseen nähden. Yhdistellä on voimakkaampi ehkäisyvaikutus 5"HT:n sitoutumiseen in vivo kuin millään kokeillulla ennestään tunnetulla yhdisteellä.
Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, jota. kokeiltiin hydrokloridina, on lisäksi vahvempi 5~HT:n sitoutumisen ehkäisijä in vitro kuin mikään kokeilluista ennestään tunnetuista yhdisteistä. (Oksalaatin ja hydrokloridin välillä esiintyvän eron uskotaan johtuvan siitä, että hydrokloridi valmistettiin oksalaatista, jolloin saatiin puhtaampi Z-isomeeri). 5-hydroksitryptamiinin ja noradrenaliinin neuronei-hin sitoutumisen ehkäisy saattaa tehdä keksinnön yhdisteestä arvokkaan antidepressiivisen aineen. Samoin keksinnön mukainen yhdiste saattaa olla käyttökelpoinen tuskaisuutta lievittävänä aineena.
N
16 61 484 Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för fram-ställning av Z-3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv ooh angestdämpande verkan, eller ett farmaceu-tiskt acceptabelt sait därav.
Depressionstillständ har behandlats med bättre eller sämre framgäng med flera olika föreningar.
De antidepressiva medel, som har fatt den mest utbredda kliniska användningen, är de tricykliska tertiära aminerna sasom imipramin, med strukturformeln /CH3 CH0CH-CH~ - N 2 2 2 \ x ch3 och amitriptylin med strukturformeln ^CH3
CHCH~CH~N
ch3
Sekundära aminer sasom desipramin med strukturformeln CH~CH0CHoN^ 2 l λ \ ^CH3 och nortriptylin med strukturformeln
XcH3 17 61 4 8 4 används i nägot mindre utsträckning. Alla dessa substanser har emellertid icke önskvärda bieffekter vid terapeutisk användning säsom ortostatism, antikolinerga effekter, och framför allt arytmi, dvs. hjärtarytmiframkallande effekt vid administration i högre doser tili äldre patienter. Dessutom uppvisar alla de nämnda substanserna den nackdelen att den antidepressiva effekten inträder först efter nägra veckors behandling. Det är vidare känt ur litteraturen att vissa 1,1-difenyl-3-aminoprop-l-ener säsom föreningen med formeln n C — CHCH2N^
Xcn3 har en antidepressiv effekt, se J. Med. Chem. 14 161-164 (1971). Föreningar med formeln r ^chch9ch9n^ sy' Nch3
CJ
där X är klor eller brom och där R är väte eller metyl, beskrivits äga antidepressiv effekt, se US-patentskriften 3 423 510, dessa föreningar äger dock även en kraftig antihistamineffekt. I litteraturen framgär det dessutom att föreningar med formeln 'Tl V\ .ch3 <Z = CHCH-N^ 0/ har antidepresseiv effekt pä försöksdjur, belgiskt patent nr 781 105. Inom medicinen känner man flera olika typer av depressions-tillständ. Deprimerade patienter reagerar pä olika vis tili de kliniskt använda olika antidepressionsläkemedlen. De fiesta av dessa medel för-hindrar upptag av noradrenalin i neuronerna och is 61484 en del av dessa förhindrar upptag av 5-hydroxitryptamin. Man tror att inhiberingen av 5-hydroxitryptaminupptaget är den mekanism som leder tili att vissa av dessa antidepressionsläkemedel ästad-kommer en förbättring i sinnestillständet. Vid sidan om det abso-luta värdet av inhiberingen av 5-hydrotryptamin- eller noradrena-linupptaget är selektiviteten som bestämmr vilken av dessa tvä aminer som upptas av stort intresse.
Ett huvudändamäl med den föreliggande uppfinningen är att ästad-komma nya föreningar med god antidepressiv effekt. Ett ytterligare än-damal med uppfinningen är att ästadkanma föreningar med antidepressiv effekt och vilka endast har ringa biverkningar, speciellt da arytmogena effekter. Det and ra i ändamälet är att framställa en förening med terapeutisk effekt not ängest. Ytterligare ändamal med uppfinningen kcrtner att uppenbaras i den följande beskrivningen.
Enligt uppfinningen astadkommes ett förfarande för framställning av Z-3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och ängestdämpande effekt, som har formeln
Oi fjf
Il
CHCH
\ch3 eller farmaceutiskt acceptabelt sait därav.
Föreningen enligt formeln (I) kan administreras i form av fri bas eller som ett sait av denna med en ogiftig syra. Vissa typiska exempel pä sädana salter är hydrobromid, hydroklorid, fosfat, sulfat, sulfamat, laktat, acetat, citrat, tartrat, malat och maleat.
Farmaceutiska beredningar
Vid klinisk användning adminsitreras föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen normalt oralt, rektalt eller genom injektion, i form av farmaceutisk beredning som innehäller den aktiva beständs-delen i form av fri bas eller ett farmaceutiskt acceptabelt, ogiftigt sait därav, säsom tili exempel nägon av de ovannämnda tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare. Säledes avses 61484 19 med en ny förening enligt denna uppfinning bade en fri aminbas och den fria basens syraadditionssalter, undantaget da sanunan-hanget, där dessa termer används, t.ex. ett visst exempel, icke faller inom denna vida definition. Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en kapsel. Van-ligen utgör den aktiva substansen mellan 0,1 - 95 vikt-% av den farmaceutiska beredningen, speciellt mellan 0,5 - 20 % för bered-ningar avsedda för injektion och mellan 0,1 - 50 % för beredningar avsedda för oral administrering.
För att framställa farmaceutiska beredningar i form av doserings-enheter för oral användning innehällande föreningen enligt for-meln (I) i form av fri bas eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav, kan den aktiva ingredienten blandas med en fast pul-verformig bärare t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, ett stärkelse säsom potatisstärkelse, eller amylopektin, ett cellu-losaderivat eller gelatin och ett smörjmedel säsom magnesium-stearat eller kalciumstearat eller polyetylenglykolvaxer och pres-sas tili bildning av tabletter. Om beläggda tabletter önskas kan kärnorna som framställts pä ovan beskrivet sätt täckas med kon-centrerad sockerlösning som kan innehälla t.ex. gummi arabicum, gelatin, talk och/eller titandioxid. Alternativt kan tabletterna beläggas med lack upplöst i lättflyktiga organiska lösningsmedel eller blandningar av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas tili dessa täcklager t.ex. för att skilja mellan beredningar som innehäller olika mängder av den aktiva substansen.
För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestäende av gelatin och t.ex. glycerin, eller liknande tabletter, kan den aktiva substansen blandas med en växtolja.
Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen med fasta pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (t.ex. potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin.
Doseringsenheter för rektal användning kan vara i form av supposi-torier som innehäller den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller rektalkapslar av gelatin som innehäller den aktiva substansen i blandning med en växtolja eller paraffin.
20 61 484
Flytande beredningar för oral användning kan vara i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehällande frän omkring 0,1 - 20 vikt-% här beskriven aktiv substans, varvid resten bestär av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerin och propylenglykol. Dessa flytande beredningar kan innehälla smakämnen, sackarin och/eller carboxymetylcellulosa som desper-sionsmedel.
För parenteral användning genom injektion kan beredningarna innehälla en vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt accepta-belt salt av den aktiva substansen heist i en koncentration av 0,5 - 10 vikt-%. Dessa lösningar kan även innehälla ett stabili-seringsmedel och/eller buffertsubstans i vattenlösning och de för-packas fördelaktigt som dosenheter i ampuller.
Lämpliga dagsdoser av föreningen framställd enligt uppfinningen vid terapeutisk behandling är 25 - 250 mg vid oral administrering, preferentiellt 50 - 150 mg, och 5 - 50 mg vid parenteral administrering, preferentiellt 10 - 30 mg. En dosenhet för oral administrering kan innehälla 10 - 50 mg, fördelaktigt 10 - 25 mg aktiv substans per dosenhet.
Med förfarandet enligt uppfinningen framställs föreningen fördelaktigt i form av ett salt och används ocksä som sädant.
Föreningen enligt formeln (I) framställs genom att man a) dehydratiserar 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxi-N-metyl-3-(3-pyri-dyl)-propylamin CH2-CH2N·^ \ch3
Dehydratisering av utgängsmagerialet kan utföras t.ex. genom behandling och upphettning av reaktionsblandningen med svavelsyra. Dehydratisering av utgängsmaterialet kan även utföras med nägon annan syrakatalysator, säsom klorvätesyra, HC1, fosforsyra, HjPO^, kaliumvätesulfat, KHSO^, eller oxalsyra, (COOH)2· Andra metoder 2i 614 8 4 för dehydratisering av utgängsmaterialet för ästadkommande av en förening enligt formeln (I) är dehydratisering genom användning av fosforoxiklorid, P0C13 i pyridin och dehydratisering med tionyl-klorid, SOCI2 i pyridin. Katalytisk dehydratisering av utgängsmaterialet kan även utnyttjas. I detta fall utförs dehydrati-seringen vid en temperatur av ca 300-500°C med användning av katalysator säsom kaolin eller aluminiumoxid, b) alkylerar monometylamin med ett 3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylderivat enligt formeln
CHCH2-Y
där Y är en avspaltbar grupp tili bildning av en förening enligt formel I.
Exempel pä vad Y kan beteckna är halogen, säsom klor, brom och jod, eller sulfonater, säsom metansulfonat, toluensulfonat och bensensulfonat, c) inför en metylgrupp pä i och för sig känt sätt i 3-(4-brom-fenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin enligt formeln
Br c
II
chch2nh2 tili bildning av en förening enligt formeln I, eller d) behandlar under hydrolyserande betingelser ett acyl- eller sulfonylderivat av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxi-N-metyl-3-(3-pyridyl)-propylamin enligt formeln ^ ^Br
Ok/r /c\
HO CH2CH2-NCH3-Z
* O* 22 61 484 där Z är en acyl- eller sulfonylgrupp till bildning av en förening enligt formel I antingen direkt eller via en omättad acyl- eller sulfonylförening, varefter den förening som erhälls enligt nägot av förfarandena a) tili d) eventuellt överförs till/isoleras som ren Z-isomer och eventuellt överförs tili ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav.
De härpäföljande exemplen belyser uppfinningen närmare.
Exempel 1 (förfarande b) H0 ^ ^ CH2CH2OH CHCH2NHCH3 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-1,3-propandiol (7,2 g, 0,023 mol) upplöstes i torr aceton (70 ml). Bromväte leddes genom lösningen, och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Tili resten tillsattes metylenklorid (50 ml) och fosfortribromid (6,4 g, 0,047 mol), och blandningen äterflödeskokades i 14 timmar, och hälldes därefter pä is och gjordes alkalisk med natriumkarbonat. Metanol tillsattes tili den organiska fasen (50 ml) och lösningen indunstades i vakuum vid 30°C tili volymen 30 ml. Lösningen upphettades med monometylamin (14 g, 0,47 mol) i autoklav vid 110°C i 15 timmar.
Da blandningen avkylts avdunstades lösningsmedlet och resten upplöstes i eter (25 ml) och vatten (25 ml). Blandningens pH reglera-des med ammoniak tili värdet 9,0 och fasema separerades. En ytter-ligare sats vatten sattes tili eterfasen, och pH-värdet regle-rades med HC1 tili 2,1. Vattenfasen behandlades med aktivt koi, gjordes därefter alkalisk med ammoniak och extraherades med eter.
Den organiska fasen torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Den resterande basen upplöstes i eter (40 ml), och lösningen avkyldes pa isbad. Tili lösningen tillsattes droppvis klor-väteeterlösning, varvid erhölls en svagt gul avfällning. Avfäll-ningen filtrerades, tvättades med eter och torkades i vakuum. Här-vid erhölls 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin-hydro-klorid. Vinst 43 %. Smp. 138-144°C.
23 614 8 4
Exempel 2 (förfarande a)
Br f! ft * O. ft HO CH2CH2NHCH3 CHCH2NHCH3 3- (4-bromfenyl) -3-hydroxi-N-metyl-3- (3-pyridyl) -propylamin (fram-ställd av 5,0 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxi-N-metyl-(3-pyridyl)pro-pionamid) tillfördes under omröring i 50 %:ig svavelsyra (50 ml) och blandningen upphettades vid 110°C i 10 minuter. Därefter av-kyldes blandningen och halides pä krossad is, gjordes alkalisk genom att tillsätta 30 %:ig NaOH och extraherades med eter. 150 ml aceton tillsattes och lösningen filtrerades. 0,9 g (0,01 mol) oxalsyra upplöstes i 25 ml aceton och denna lösning tillsattes droppvis i filtratet. Den vita utfSllningen togs tillvara och om-kristalliserades frän 350 ml isopropylalkohol, varvid erhölls 1,7 g 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin-oxalat som vita kristaller. Smp. 180-208°C, NMR-spektret avslöjar att vinyl-protonen förekommer som dubbeltriplett vid 6,1-6,4 ppm, vilket pävisar en blandning av E- och Z-lsomeren.
Isolering av Z-isomeren: En kristallisering frän etanol utfördes tre ganger, varvid erhölls 0,5 g slutprodukt, smp. 202-205°C. NMR-spektret avslöjar vinylprotonen som en enkel triplett, J = 3,4 Hz, och dess läge antyder att föreningen är i form av Z-isomeren.
Det erhällna aminoxalatet omvandlades till motsvarande hydroklorid via dess fria bas. Genom omkristallisering frän acetonitril inne-hällande nägra procentenheter vatten, erhölls en förening som smalt vid 161-165°C. Grundämnesanalys antydde att föreningen var en di-hydroklorid med formeln C^gH^^BrNj*2HC1*H20.
24 6 1 484
Exempel 3 (förfarande c) > o^xx
CH (JH
{H2 fH2 NH2 NHCOCF3
Br Br
CH CH
I I
CH, CH, I 2 I 2 NCH3 nhch3 cocf3
Till 3-amino-l-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-prop-l-en (0,58 g, isomer-blandning) i eter (10 ml) sattes etyltrifluoracetat (0,43 g) i eter (5 ml) vid rurnstemperatur. Efter 1,5 timme extraherades lösningen med utspädd (2 M) saltsyra, extraktet gjordes basiskt och extraherades med eter som efter indunstning gav trifluoracetamidderivatet som en olja. Denna olja upplöstes 1 dimetylformamid (DMF, 25 ml, torkad över Ca^)· Natriumhydroxid (0,1 g 50 % oljeemulsion) till-sattes under kvävgas och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar. Metyljodid (0,3 g) i DMF (10 ml) tillsattes och omrör-ningen fortsattes i ytterligare 1,5 timme. Blandningen späddes med vatten och extraherades med eter. Efter indunstning upplöstes den äterstäende oljan, som utgjordes av det metylerade trifluoroacetamidderivatet, i etanol (30 ml) innehällande natriumhydroxid (5 ml, 10 M) och blandningen äterloppskokades i 50 minuter. Med tunnskiktskromatografi konstaterades att hydrolysen därefter var fullständig. Utspädning med vatten, extraktion med eter och extraktion av eterextrakten med saltsyra, alkalisering, extraktion med metylenklorid och indunstning gav den metylerade aminen som en olja (0,36 g). Oxalatet fälldes ur isopropylalkohol och omkristalli-serades frän metanol. Smp.'^185°C. NMR-spektrum visar en topp för metylgruppen (^^2,4, överensstämmelse med referenssubstans) i ett omräde som är tomt i primäraminens spektrum. I omradet omkring = 6,2 erhölls en dubbel triplett som visar att föreningen utgjordes av isomerblandning.
25 61484
Exempel 4 (förfarande d)
Steg 1 arr-> asxr
C1-CH2 h CH3ljICH2 H
cocf3
Natriumsaltet av metyltrifluoracetamid fraraställdes genom omrör-ning av en blandning av 0,06 g (0,002 mol) 80-procentig natrium-hydrid och 0,25 g (0,002 mol) CF3CONHCH3 i 10 ml DMF-eter (1:1) under N2~atmosfär 1 timme vid rumstemperatur. En lösning av 0,61 g (0,002 mol) Z-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylklorid i 5 ml av samma lösningsmedel tillsattes. Efter omrörning i 2 timmar vid rumstemperatur tillsattes vatten längsamt och reaktionsblandningen extraherades med eter. De komblnerade eterfasema skakades med 0,5 M saltsyra, vattenfasen gjordes lätt alkalisk och extraherades med metylenklorid. Torkning och indunstning av lösningsmedlet gav 0,5 g N-metyl-N-trifluoracetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-propenyl-amin som en oija. Denna karaktäriserades medelst tunnskiktskroma-tografi i tvä skilda system. Det iakttagna R^-värdet var 0,23 när isopropyleter innehällande 5 % metanol användes och 0,47 när etyl-acetat användes. I bäda fallen utnyttjades kommersiellt tillgängliga belagda plattor av typen Merck Silica Gel F254’ NMR-spektrum i deutero-kloroform hade en karaktäristisk topp vid <5=3,0 ppm. IR-spektrum hade ett karbonylband vid 1680 cm"1.
Steg 2
Br
i^j] (Ύ Na0H > fjl f J
CH3?CH2 H CH.NCH, NH
cocf3
Tili en lösning av 0,4 g (0,001 mol) av den erhällna trifluoraceta-miden i 10 ml etanol sattes 0,2 ml (0,002 mol) 10 M NaOH och bland-ningen omrördes i 1,5 timmar vid rumstemperatur. TilJsättningen av 0,38 g (0,003 mol) oxalsyradihydrat i 10 ml isopropylalkohol gav kristaller av oxalatet. Omkristallisation frän metanol (5 ml 95 %) 61484 26 gav 0,3 g (75 %) , 1-(4-bromfenyl)-3-metylamino-l-(3-pyridyl)-prop- 1-en, smp. 165-175°C.
Farmakologiska försök
Det är ej möjligt att pä experimentell väg framkalla depressioner hos försöksdjur. För att utvärdera en eventuell antidepressiv effekt hos nya substanser mäste därför biokemisk-farmakologiska test-metoder tillgripas. En sadan testmetod som tycks ge sädana utslag i en förenings antidepressiva effekt som stämmer väl överens med den kliniskt beskrivna effekten har utarbetats och är beskriven i Europ. J. Pharmacol. 17^, 107, 1972.
14 I denna testmetod bestämms förminskning av upptaget av C-5-- 14 3 3 hydroxitryptamin ( C-5-HT) och H-noradrenalin ( H-NA) i hjärnfrag- ment av moss efter in vivo och in vitro administrering av test-substansen.
14 3
Inhibering av upptaget av C -5HT och H-NA in vitro och in vivo Testsubstanserna administrerades intraperitonealt en halv timme innan djuren avlivades. Mellanhjärnan togs ut, skars i skivor och inkuberades i en blandning bestäende av 0,2 nmol C-5-HT, 0,2 nmol 3 H-NA och 11 yumol glukos i 2 ml Krebs-Henseleitbuffert, pH 7,4, per 100 mg hjärnbitar. Inkubationstiden var 5 minuter, därtill 5 minuter förinkubering innan tillsättning av de märkta aminerna.
Bitarna upplöstes i Soluene och mängden upptagna radioaktiva aminer bestämdes med vätskescintillator. Doser som ledde till en 14 3 50 % minskning (ED^q) i det aktiva upptaget av C-5-HT och HNA bestämdes grafiskt frän dos-responskurvor. Aktivt upptag definieras som det radiokativa upptaget som inhiberas av en hög kokainhalt.
Vid in vitro-förfarandet förinkuberades bitar av mellanhjärna av moss 5 minuter i en lösning av testsubstansen och inkuberades sedan pä ovanbeskrivet sätt.
27 614 84 ft
H
Cn οχ —-
> \ (N
H rH
< > O O N H 00 ro 1Λ 6 O O σι Ό I G Q 3 Ή Ή
K ·Η H \ Λ A
ro G rö 0
•H M
Ή tp -P
(0 (0 -H
G 4-1 > o 00 <l> ft m E tn m h* o m a e u 3 ^ ^ ·. ~ Ό D-HW\fNJHrro
<B CM
M
o G ft
X -H
υ 0 Eh tn
„ KO -V
G I > \
H in -H (H (N
E l > o o <a u en E oo in en lh •H -^003 rH rH CM Dl
X i—i Ή W \ ή G
OM -M
M m ro > M
Ό \ K (ö 0 O
>1 \ « U M Λ X Sh \_ \ / tn -P -h
1 fl >—t\ \ / <a -h -G
-*-* /r \ / 4J>o m rH ro C
rH j *H / / JZ LO 0 ·* *> * *» »H
rH > Λ \ / (N ft Ö u 3 OO rH o O <0 G \ — / K !=> -H W \ tn
Λ M \ u -H
ta tn aa \ffi OTJO
(h I fö -ro u :33 O -H -h -H c*>
-P -G / MMM
ft m J OOO 00 ft w /-- \ H H r-t Γ0 G cg / \ 4) Ä ^ E (v /> <a O O O Cfl
>\v / rH M MM H
g h v_ g; 4J to ό a a h
rH X ^*1 rH CO
tn G n} O -G Λ Λ .G
GO CO M
H G O
M O
O M
rQ G ft •HO M ·
•G G O *H
G g N N N
h -h o tn cn ,x H \
G rH
S' Ή Ο G M \ Q) ft
M ro -H iH
CO K E o
ft 0ä K K H ^ rH
G O
o en
M tn M O
<a e to ό tn -H tn
G G G M
H G G ·Η CO
e tn-h ta e uh o -H ΜΗ Ό o
M rH ft GM
CO G ft «8 CO r-.
ft O 3 K Ή «n
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI811434A FI811434L (fi) | 1974-11-21 | 1981-05-11 | Foereningar till anvaendning som mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla fenylpyridylallylaminer och deras salter |
| FI813271A FI64353C (fi) | 1974-11-21 | 1981-10-20 | Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel |
| FI824475A FI824475L (fi) | 1974-11-21 | 1982-12-27 | 3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylderivat och salter daerav till anvaendning som mellanprodukter fframstaellning av terapeutiskt vaerdefulla fenyl- pyridyl-allylaminer |
| FI824476A FI824476A0 (fi) | 1974-11-21 | 1982-12-27 | 3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin och salter daerav till anvaendning som mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla fenyl- pyridyl-allylaminer |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7414622 | 1974-11-21 | ||
| SE7414622A SE388854B (sv) | 1974-11-21 | 1974-11-21 | Forfarande for framstellning av fenylpyridylaminderivat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753260A FI753260A (fi) | 1976-05-22 |
| FI61484B FI61484B (fi) | 1982-04-30 |
| FI61484C true FI61484C (fi) | 1982-08-10 |
Family
ID=20322772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753260A FI61484C (fi) | 1974-11-21 | 1975-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5176278A (fi) |
| AR (2) | AR211921A1 (fi) |
| AT (1) | AT346328B (fi) |
| AU (1) | AU501915B2 (fi) |
| BE (1) | BE835802A (fi) |
| CA (1) | CA1056834A (fi) |
| CH (4) | CH614937A5 (fi) |
| DD (1) | DD122528A5 (fi) |
| DE (1) | DE2550005A1 (fi) |
| DK (1) | DK147179C (fi) |
| ES (4) | ES442758A1 (fi) |
| FI (1) | FI61484C (fi) |
| FR (1) | FR2291751A1 (fi) |
| GB (1) | GB1530804A (fi) |
| HU (1) | HU171206B (fi) |
| IE (1) | IE42615B1 (fi) |
| IL (1) | IL48409A (fi) |
| LU (1) | LU73844A1 (fi) |
| NL (1) | NL7513648A (fi) |
| NO (1) | NO149775C (fi) |
| NZ (1) | NZ179247A (fi) |
| PL (2) | PL103999B1 (fi) |
| SE (1) | SE388854B (fi) |
| SU (1) | SU686614A1 (fi) |
| YU (1) | YU39153B (fi) |
| ZA (1) | ZA756893B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2857020A1 (de) * | 1977-07-04 | 1981-01-08 | Astra Laekemedel Ab | A novel intermediate for preparation of therapeutically active pyridine compounds |
| SE409860B (sv) * | 1977-07-04 | 1979-09-10 | Astra Laekemedel Ab | En ny mellanprodukt for framstellning av terapeutiskt aktiva pyridinforeningar |
| SE7909514L (sv) * | 1979-11-16 | 1981-05-17 | Astra Laekemedel Ab | Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat |
| US4312368A (en) * | 1980-02-20 | 1982-01-26 | Philip Morris, Incorporated | Smoking compositions |
| US5148817A (en) * | 1980-11-07 | 1992-09-22 | Philip Morris Incorporated | Smoking compositions |
| CA1150269A (en) * | 1980-11-14 | 1983-07-19 | Carl B. J. Ulff | Process for preparing 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH83A (fr) * | 1888-11-17 | 1889-01-10 | Fontainemelon Horlogerie | Perfectionnements apportés à la construction des montres de tous calibres |
-
1974
- 1974-11-21 SE SE7414622A patent/SE388854B/xx unknown
-
1975
- 1975-11-03 ZA ZA00756893A patent/ZA756893B/xx unknown
- 1975-11-04 IL IL48409A patent/IL48409A/xx unknown
- 1975-11-07 DE DE19752550005 patent/DE2550005A1/de not_active Withdrawn
- 1975-11-14 NZ NZ179247A patent/NZ179247A/xx unknown
- 1975-11-14 AU AU86627/75A patent/AU501915B2/en not_active Expired
- 1975-11-17 NO NO753849A patent/NO149775C/no unknown
- 1975-11-18 DK DK518175A patent/DK147179C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-18 ES ES442758A patent/ES442758A1/es not_active Expired
- 1975-11-19 FI FI753260A patent/FI61484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-19 SU SU752189809A patent/SU686614A1/ru active
- 1975-11-19 YU YU02939/75A patent/YU39153B/xx unknown
- 1975-11-19 DD DD189559A patent/DD122528A5/xx unknown
- 1975-11-20 PL PL1975184867A patent/PL103999B1/pl unknown
- 1975-11-20 CA CA240,075A patent/CA1056834A/en not_active Expired
- 1975-11-20 HU HU75AA00000833A patent/HU171206B/hu unknown
- 1975-11-20 PL PL1975205688A patent/PL103784B1/pl unknown
- 1975-11-20 AT AT882275A patent/AT346328B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 FR FR7535539A patent/FR2291751A1/fr active Granted
- 1975-11-20 GB GB47800/75A patent/GB1530804A/en not_active Expired
- 1975-11-20 IE IE2530/75A patent/IE42615B1/en unknown
- 1975-11-21 LU LU73844A patent/LU73844A1/xx unknown
- 1975-11-21 JP JP50140102A patent/JPS5176278A/ja active Pending
- 1975-11-21 NL NL7513648A patent/NL7513648A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-21 BE BE162059A patent/BE835802A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 CH CH1512975A patent/CH614937A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 AR AR261304A patent/AR211921A1/es active
-
1976
- 1976-09-21 AR AR264786A patent/AR210517A1/es active
- 1976-10-07 ES ES452171A patent/ES452171A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 ES ES452172A patent/ES452172A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 ES ES452173A patent/ES452173A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-01-05 CH CH9479A patent/CH626066A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 CH CH9279A patent/CH615665A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 CH CH9379A patent/CH626065A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL90322B1 (fi) | ||
| FI61484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan | |
| HU189599B (en) | Process for producing amidobenzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| BRPI0713107A2 (pt) | sais de siccinato de 6-metoxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-ila-piperidin-4-ila)- piperazin-1-ila]-quinolina, e formas cristalinas destes | |
| EP0089634B1 (en) | Phenoxypropanolamine derivatives | |
| US2704757A (en) | 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines | |
| US3459767A (en) | Aminomethylindoles | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| FI67077B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror | |
| FI64353B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| FI59242B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya aralkylestrar av aminosyror med antidepressiv verkan | |
| NO124309B (fi) | ||
| EP2570409B1 (en) | Aralkyl diamine derivatives and uses thereof as antidepressant | |
| FI56378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-(4-bromfenyl)-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-enderivat | |
| US4098901A (en) | Trifluoromethyl substituted compounds having antidepressive activity | |
| NO874958L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler. | |
| CA1276153C (en) | Therapeutically active, membrane stablizing compounds | |
| FI60706C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-en-derivat | |
| DK157994B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CZ230893A3 (en) | Benzindene derivatives | |
| US3054801A (en) | Quaternary ammonium compounds and the preparation thereof | |
| AT345789B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-aminoalkylamino-2-hydroxy-1-phenoxypropanen und von deren saeureadditionssalzen | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AB |