DK147179B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin i z-form eller e-form, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin i z-form eller e-form, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147179B DK147179B DK518175AA DK518175A DK147179B DK 147179 B DK147179 B DK 147179B DK 518175A A DK518175A A DK 518175AA DK 518175 A DK518175 A DK 518175A DK 147179 B DK147179 B DK 147179B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridyl
- bromophenyl
- compound
- ether
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Description
147179
Den foreliggende opfindelsen angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med den i patentkravets indledning viste formel i ren E-form eller Z—form eller terapeutisk acceptable salte deraf, hvilke forbindelser er hidtil ukendte og har antidepressiv virkning. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte.
Man har med større eller mindre held behandlet depressive forstyrrelser med forskellige kemiske forbindelser.
2 147179
De antidepressive midler, der har opnået den mest udbredte kliniske anvendelse er de tricykliske tertiære aminer imi-pramin med strukturformlen ,Χ'ν—
C I IJ
/ch3 ch2ch2ch2-h XCH3 og amitriptylin med strukturformlen chch2ch2-n^/ ^ch3
Sekundære aminer såsom desipramin med strukturformlen ooo ch2ch2ch2-m^ ch3 og nortriptylin med strukturformlen 3 147179 bruges i noget mindre grad. Disse forbindelser har ved den terapeutiske anvendelse imidlertid uønskede bivirkninger såsom ortosta-tisme, antikolinerge virkninger og frem for alt en arrytmogenisk effekt, dvs. en effekt med fremkaldelse af hjertearrytmier ved indgift i store doser til aldrende patienter. Desuden har alle de nævnte stoffer den ulempe at den antidepressive virkning først sætter ind efter nogle ugers behandling.
Det er desuden kendt fra litteraturen at visse 1,1-di-fenyl-3-aminoprop-l-ener såsom forbindelsen med den almene formel
Cl X/\ /CH3 C=CHCH2<^ xch3 har antidepressiv virkning, se J. Med. Chem. 14, 161-164 (1971). Forbindelser med den almene formel
\/\ /R
CHCH„CHnN^ ΓΥ CH3
V
hvor X betegner klor eller brom og R hydrogen eller metyl angives at have antidepressiv virkning, se USA-patentskrift nr. 3.423.510, og disse forbindelser har også kraftig antihistaminisk virkning.
Fra litteraturen er det desuden kendt at en forbindelse med formlen 4 147179 βΓ>Λ.
,CH3 C=CHCH0N^ \ch3 har antidepressiv virkning hos dyremodeller, se belgisk patentskrift nr. 781.105.
I klinisk praksis skelnes der mellem forskellige typer depressive forstyrrelser. Deprimerede patienter reagerer på forskellige måder på de forskellige antidepressanter der anvendes klinisk. De fleste af disse stoffer inhiberer den neuronale optagelse af noradrenalin, og nogle af dem inhiberer desforuden optagelsen af 5-hydroxytryptamin. Det antages at inhiberingen af optagelsen af 5-hydroxytryptamin er mekanismep. bag en sindsstemningsforhøj ende egenskab, der ses hos nogle af disse antidepressanter. Foruden de absolutte værdier for inhibering af optagelsen af enten 5-hydroxytryptamin eller noradrenalin, er selektiviteten med hensyn til optagelsen af hver af disse to aminer af stor interesse.
Det er den foreliggende opfindelses hovedformål at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med god antidepressiv effekt og som kun giver anledning til små bivirkninger, specielt arrytmogene virkninger. Forbindelserne har terapeutisk virkning mod angst.
De omhandlede forbindelser er Z-isomeren eller E-isomeren af forbindelsen med formlen _
DJL
CHCH„N^ ch3 eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt.
5 147179
Pa grund af manglen på fri rotation i dobbeltbindingen, kan forbindelsen med formel I nemlig eksistere i forskellige stereoisomere former, dvs. i cis-trans-isomere eller ifølge IUPAC-nomenklaturen (J. Org. Chem. 35, 2849-2867, september 1970) i en E-form og en Z-form. Forbindelsen kan altså bruges terapeutisk enten i E-form eller i Z-form eller som salt af en af disse. De rene geometriske isomerer kan fremstilles ud fra en isomerblanding, fra et isomerrent udgangsmateriale eller direkte ved en stereoselektiv syntese.
Den omhandlede forbindelse kan indgives i form af fri base eller i form af et salt deraf med ugiftige syrer. Nogle typiske eksempler på sådanne salte er hydrobromidet, hydroklori-det, fosfatet, sulfatet, sulfamatet, laktatet, acetatet, citratet, tartratet, malatet og maleatet.
I klinisk praksis vil forbindelsen ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf normalt blive indgivet oralt, rektalt eller ved injektion i form af et farmaceutisk præparat indeholdende det virksomme stof, enten som fri base eller som et farmaceutisk acceptabelt ugiftigt syreadditionssalt, fx i form af et af de salte der er angivet ovenfor, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. Sædvanligvis udgør det virksomme stof fra 0,1-95 vægt% af præparatet, navnlig fra 0,5 til 20 vægt% for præparater der er beregnet til injektion og fra 2 til 50 vægt% ved præparater der er egnet til oral indgift.
Passende daglige doser af forbindelsen ved terapeutisk behandling derned er 25-250 mg ved peroral indgift, fortrinsvis 50-150 mg; og 5-50 mg, fortrinsvis 10-30 mg ved parenteral indgift. Et præparat i dosisenhedsform til oral indgift kan indeholde 10-50 mg, fortrinsvis 10-25 mg virksomt stof pr. dosisenhed.
Forbindelserne med formel I fremstilles på følgende måder: a) dehydratisering af en forbindelse med formlen
Br 6 147179
/\X
HO CH2CH2NHCH3 til en forbindelse med den almene formel I efterfulgt af opspaltning i E-isomer og Z-isomer.
Dehydratiseringen af dette udgangsmateriale kan fx gennemføres ved behandling med svovlsyre og opvarmning af reaktionsblandingen. Dehydratiseringen af udgangsmaterialet kan også ske ved hjælp af andre typer syrekatalyse, fx ved hjælp af saltsyre HC1, fosforsyre H3PC>4, kaliumhydrogensulfat KHSO^ eller oxalsyre (COOH)2. Andre metoder til dehydratisering af udgangsmaterialet til dannelse af forbindelsen med formel I er·dehydratisering ved hjælp af fosforoxyklorid, P0C13, i pyridin, og dehydratisering med tionylklorid, S0C12, i pyridin. Der kan også anvendes katalytisk dehydratisering af udgangsmaterialet. I dette tilfælde udføres dehydratiseringen ved en temperatur på ca. 300-500°C ved hjælp af en katalysator såsom kaolin, alumina eller aluminiumoxyd.
b) Alkylering af monometylamin med en forbindelse med den almene formel
Br
CX XX
CHCH2-Y
hvor Y er et halogenatom, (såsom Cl, Br eller I) eller en metan-, toluen- eller benzensulfonatgruppe, om nødvendigt efterfulgt af en opspaltning i E-isomer og Z-isomer.
c) Indførelse af en metylgruppe i en forbindelse med formlen Br chch2nh2 7 147179 til dannelse af en forbindelse med den almene formel I om nødvendigt efterfulgt af en opspaltning i E-isomer og Z-isomer.
d) Behandling under hydroJLytiske betingelser af en acylforbindelse eller sulfonylforbindelse med den almene formel
Br
(X'XT
^CE-CE^NCH^Z
hvor Z er en acyl- eller sulfonylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formel I om nødvendigt efterfulgt af en opspaltning i E-isomer og Z-isomer.
Udgangsmaterialer
Ved fremstilling af forbindelser med formel I har det vist sig at vrisse hidtil ukendte forbindelser kan være værdifulde * Når man fremstiller forbindelsen med formel I ved proces a), bruges forbindelsen 8 147179 HO^ ^CH2CH2NHCH3 som udgangsmateriale.
Dette udgangsmateriale kan fremstilles efter reaktionsskemaet
Br | J + Y-CI^COOR1 I»
O
Br
^ C\ XX
/C\ i
HO CH2COOR
Br
NH2CH3 fX
-> I I reduktion ^ HO^ X'CH2CONHCH3 Br Π Hf HO CH2CH2HHCH3 9 147179 I dette reaktionsskema har Y den foran angivne betydning og R·*" er en alkylgruppe med 1-5 kuls tof atomer, fortrinsvis en ætylgruppe. Reduktionen i sidste trin udføres fortrinsvis med et hydrid-reagens.
Når man fremstiller forbindelsen med formel I ved fremgangsmåde b), bruger man en forbindelse med den almene formel chch2-y hvor Y har den foran angivne betydning, som udgangsmateriale.
Dette udgangsmateriale kan fremstilles efter reaktionsskemaet
Br 0 rr N 1. JL H reduktion
^ ^ ^ 1 HO CH2COOR
Br
rfY
^ 1 11 dehydratisering og indførelse
af den fraspaltelige gruppe Y
HO CH2CH2OH
Br
QjQT
CHCH2Y 1 dette reaktionsskema har Y og R^ de foran angivne betydninger. Reduktionen i første trin udføres fortrinsvis ved hjælp af LiAlH^. Det sidste trin gennemføres fortrinsvis ved hjælp af PBr^, hvilket betyder at den fraspaltelige gruppe Y er et bromatom.
10 147179
Samme udgangsmateriale, hvor den fraspaltelige gruppe er et halogenatom, kan også vindes i henhold til følgende reaktionsskema
Br
r'N rY
li
G
Br (I i I allylisk halogenering -* chch3 li i
CHCH2Y
hvor Y^ er et halogenatom såsom Cl, Br eller I. Den allyliske halogenering udføres med et passende halogeneringsmiddel som fx et halogensuccinimid.
Når man fremstiller forbindelsen ifølge opfindelsen ved proces c), bruges der en forbindelse med formlen
Br i 1 f CHCH2NH2 som udgangsmateriale. Denne forbindelse kan fremstilles ved lignende metoder som udgangsmaterialerne for fremgangsmåderne a) og b) .
Der eksisterer også andre fremgangsmåder til fremstilling af udgangsmaterialerne, fx i henhold til reaktionsskemaet 11 147179
Br
I ^ i Li CH2CN
If o
Br Rr n nr— n rr-, HO CH2CN h0 CH2CH2NH2
Bi: Br
Qjy-ojy
H0 ™2 HO CH
?=2 CH,
NHCOOalkyl ^HCH
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende beskrives ved nogle udførelseseksempler. Inden disse gives nogle med bogstaver angivne eksempler på fremstilling af udgangsmaterialerne .
Fremstilling af udgangsmaterialer Eksempel A
Trin 1: f^YBr
+ BrCH2COOC2H5 I ' I
o / \ HO CH2COOC2H5 12 147179
En blanding af 50 g (0,19 mol) 4-bromfenyl-3-pyridylketon (CA 66, 37125 , 1967) og 20 g aktiveret zink i 100 ml benzen opvarmedes til tilbagesvaling. Der tilsattes forsigtigt i løbet af 30 minutter 56 g (0,35 mol) ætylbromacetat opløst i 50 ml benzen. Der tilsattes yderligere en portion zink på 50 g og blandingen tilba-gesvaledes i 14 timer. Efter afkøling og filtrering sattes der 300 ml benzen til filtratet, der vaskedes tre gange med 10%s vandig eddikesyreopløsning.
Der tilsattes 200 ml ætylæter og opløsningen syrnedes med 10%s saltsyre. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med æter og tørredes. Udbytte 75%. Smeltepunkt 168-175°C.
Trin 2;
Br Br
CXXX^ (XXX
HO CH2COOC2H5 HO CH2CH2OH
9,5 g (0,927 mol) af basen fra ætyl-3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propanoat-hydroklorid (trin 1) fremstilledes og opløstes i 50 ml ætylæter. Denne opløsning sattes dråbevis til en iskold blanding af 1,0 g (0,027 mol) litiumaluminiumhydrid og 150 ml ætylæter. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i fem timer og afkøledes og der tilsattes en mættet natriumsulfatopløsning indtil der havde dannet sig et hvidt bundfald. Dette frafiltreredes og filtratet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra kloroform. Der vandtes 1-(4-brora£enyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol. Udbytte 39%. Smeltepunkt 130-132°C.
13 147179
Trin 3: (^Ίι rv ι^ί -Vr
X X J PBr, N
-A "vAc/V
HO CH2CH2OH råcH.,Br 7,2 g (0,023 mol) l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol, fremstillet som beskrevet ovenfor, opløstes i 70.ml tør acetone. Der bobledes hydrogenbromid gennem opløsningen og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Derefter sattes der 50 ml metylenklorid og 6,4 g (0,047 mol) fosfortribromid til remanensen og blandingen tilbagesvaledes i 14 timer, udhældtes i is og gjordes alkalisk med natriumkarbonat. Der sattes 50 ml metanol til den organiske fase og opløsningen inddampedes i vakuum ved 30°C til 30 ml. Opløsningen indeholdt 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-allylbromid.
Eksempel B
Trin 1 3-(4-Bromfenyl)-3-hydroxy-N-mety1-3-(3-pyridyl)-propion- amid cxxx^ α jo HO CH2COOC2H5 HcX Xh2conhch3 19,4 g (0,05 mol) ætyl-3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propanoat, 200 ml 40%s opløsning af metylamin i vand og 30 ml absolut ætanol omrørtes i 24 timer véd stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra isopropylalkohol, hvorved der vandtes 13,2 g (79%) af amidet. Smeltepunkt 188-191°C.
U7179 14
Formlen ci5Hi5BrN2°2 verificeredes ved elementæranalyse. (Elemen-tæranalyserne i nærværende beskrivelse udførtes for alle grundstoffer i de fremstillede forbindelser og ligger inden for +0,4% af de teoretiske værdier hvis ikke andet er angivet).
Trin 2 3-(4-Bromfenyl)-3-hydroxy-N-metyl-3-(pyridyl)-propylamin ^^Br
i NaBH. ' I
^ n\Ac HO CH2CONHCH3 wf' XCH2CH2NHCH3
Til 1,0 g (3,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-N-metyl- 3-(pyridyl)-propionamid og 0,8 g (0,02 mol) natriumborhydrid i 60 ml tørt tetrahydrofuran sattes der ved 0°C og under N2 dråbevis i løbet af 20 minutter 4,6 g (0,03 mol) bortrifluorid-ætylæterat i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur og hydrolyseredes derpå forsigtigt med vand. Alka-linisering med 2M NaOH og ekstraktion med æter gav efter inddamp-ning 0,9 g halvkrystallinsk remanens. Omkrystallisation fra æter/ petroleumsæter gav 0,2 g (23%) af aminen'. Smeltepunkt 81-88°C.
Eksempel C
Trin 1 3- (4-Bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propionamid Br Br o fif, o nr r\AcA/ HO CH2COOC2H5 HO CH2CONH2 15 147179 0,8 g (2,5 mmol) ætyl-3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propanoat, 50 ml ammoniakvand og 10 ml absolut ætanol omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Det dannede hvide bundfald opsamledes ved filtrering. Omkrystallisation fra isopropyl-alkohol gav 0,45 g (56%) med smeltepunkt 213-214°C. Bruttoformlen ci3Hi3BrN2®2 verificere<^es ved elementræanalyse? C beregnedes til 52,4 og fandtes til 51,9%.
Trin 2 3-(4-Bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamin Br Br nrγ η γύ HO ch2conh2 ho ch2ch2nh2
Til 1,0 g (3,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propionamid og 0,8 g (0,02 mol) natriumborhydrid i 60 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C sattes der under N2 dråbevis i løbet af 20 minutter 4,6 g (0,03 mol) bortrifluoridætylæterat i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes i 48 timer ved stuetemperatur og hydrolyseredes derefter forsigtigt med vand. Alkali-nisering med 2M NaOH og ekstraktion med æter gav efter inddamp-ning en halvkrystallinsk remanens. Omkrystallisation fra æter/ petroleumsæter gav 0,6 g (63%) af aminen med smeltepunkt 95-115°C. NMR-spektrum (C0C13):2H (2,4, l-CH2)m:2H (3,0, 2-CH2)m:3H (3,6, -OH, -NH2)b:6H (7,1-8,0 ArH)m:2H (8,6)m.
Trin 3 3-(4-Bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin
Br cr rr λ
au LXCXJ
HO CH2CH2NH2 CHCH2NH2 16 147179 Råproduktet af 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamin (fra 0,4 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-pro-pionamid) sattes under omrøring til 50 ml eddikesyreanhydrid og 0,25 ml koncentreret svovlsyre, og blandingen opvarmedes til 130°C i 45 minutter. Derefter afkøledes blandingen, udhældtes på knust is, alkaliniseredes med 30% NaOH og ekstraheredes med æter. Ind-dampning gav 0,36 g af en olie. Efter hydrolyse med 15 ml koncentreret saltsyre i fire timer vandtes der 0,25 g af en olie; tyndlagskromatografi viste to pletter med R^ = 0,1 og 0,8. Søjlekromatografi på silikagel med metanol som elueringsmiddel gav 0,06 g af den hurtigst bevægende fraktion og 0,19 g af den langsomste, der bestod af aminen. Der fremstilledes oxalatet af denne forbindelse. Det omkrystalliseredes fra ætanol og havde smeltepunkt 153,5-155,5°C.
NMR-Spektret viser vinylprotonen som en dobbelt triplet ved 6,1-6,5 ppm, hvilket viser et isomerforhold på 1:1. Bruttoformlen l H2O verificeredes ved elementæranalyse.
Oxalatet omkrystalliseredes yderligere fra en blanding af lige rumfang metanol og isopropylalkohol og en gang fra ren metanol. Der vandtes et stof med smeltepunkt 160-162°C. NMR-Spek-tret viste at det var Z-isomeren.
Eksempel D
Trin 1 3-(4-Bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propionitril nr- Br
Y BuLi; THF
O HO CH2-CN
En blanding af 6,5 g (0,16 mol) acetonitril og 50 ml tørt tetrahydrofuran (THF) sattes langsomt under en nitrogenatmosfære til en blanding af 100 ml 1,5M n-butyllitium i hexan og 50 ml tørt tetrahydrofuran ved -50°C. Efter omrøring i 35 minutter tilsattes 17 147179 der en opløsning af 36,5 g (0,14 mol) 4-bromfenyl-3-pyridylketon i 250 ml tørt THF ved -50°C. Temperaturen holdtes på -70°C i 15 minutter, hvorefter reaktionsblandingen blev viskos og man lod dens temperatur stige til omgivelsernes. Produktet udhældtes i en under omrøring værende blanding af 500 g isvand og 500 ml metylenklorid. Lagene adskiltes og det vandige lag ekstraheredes med 2 x 200 ml CH2CI2. De forenede organiske lag vaskedes med vand og tørredes. Opløsningsmidlet afdampedes, hvorved der fremkom 39,7 g olie. Den opløstes i 550 ml varm i-propanol og der tilsattes en opløsning af 35 ml 4M HCl/æter (0,14 mol) i 100 ml i-propanol.
Efter afkøling opsamledes der 34,6 g (74%) af hydrokloridet af 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propionitril. Smeltepunkt 158-161°C.
Trin 2
3-(4-Bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamin I ^ LiAlH4 I I
ho ch2cn ho ch2ch2nh2 17,2 g (0,056 mol) 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl) -propionitril opløstes i 175 ml THF og fortyndedes med 200 ml æter. Opløsningen afkøledes til -35°C og der tilsattes 4,0 g (0,112 mol) LiAlHj, idet tilsætningen skete protionsvis under nitrogenatmosfære . Blandingen holdtes på 0°C i to timer og derefter på 15°C i to timer. Der tilsattes langsomt 20 ml af en opløsning af Na SO,. Efter 30 minutter filtreredes blandingen og de organiske 2 ’ salte vaskedes med 2 x 100 ml æter. Filtratet opsamledes og opløsningsmidlet afdampedes, hvorefter der vandtes 14,7 g af en olie.
Den blev fortyndet med 500 ml varm isopropanol og der tilsattes dråbevis 4,3 g (0,048 mol) oxalsyre i 300 ml varm isopropanol.
Efter afkøling natten over opsamledes der 11,8 g krystaller med smeltepunkt 98-105°C. En analyseprøve af den fri amin havde smeltepunkt 118-120°C efter omkrystallisation fra isopropanol. Udbytte 51%.
18 147179
Trin 3 3-(4-Bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylarain
Bit Ώ-ν-
Λ /S
H2S°4 „ ν^Χγ-VJ
HO CHjCHjNHj CHCHjNHj
Til 0,80 g (0,002 mol) af oxalatet af 3-(4-bromfenyl)- 3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamin sattes der 6 ml 70%s i løbet af 35 minutter. Der tilsattes isvand og derefter 30 ml 30%s NaOH, og blandingen ekstraheredes med 3 x 100 ml æter. Tørring og afdampning af opløsningsmidlet gav 0,62 g af en olie. Denne opløstes i 10 ml varm ætanol og der tilsattes en varm opløsning af 0,20 g oxalsyre i 5 ml ætanol. Efter afkøling opsamledes der 0,49 g krystaller. NMR viste at produktet var en blanding af E- og Z-isomeren af 3-(4—bromfenyl)-3-(3—pyridyl)—allylamin som i eksempel C trin 3.
Fremstilling af slutproduktet
Eksempel 1 (metode b) HH2Cil3 ;
LcH2Br CHCH2HHCH3
En opløsning indeholdende 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl) -allylbromid, vundet som beskrevet i eksempel A, opvarmedes med 14 g (0,47 mol) monometylamin i en autoklav til 110°C i 15 timer. Efter afkøling afdampedes opløsningsmidlet og remanensen opløstes i 25 ml æter og 25 ml vand. Blandingens pH-værdi reguleredes til 9,0 med ammoniak og lagene adskil tes. Der sattes yderligere en portion vand til det æteriske lag U7179 19 og pH-værdien reguleredes til 2,1 med HCl. Den vandige fase behandledes med aktive kul og gjordes derefter alkalisk med ammoniak og ekstraheredes med æter. Den organiske fase tørredes med natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den tilbageværende base opløstes i 40 ml æter og afkøledes på et isbad. Der tilsattes dråbevis saltsyre i æter, hvorved der vandtes et svagt gulligt bundfald. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med æter og tørredes i vakuum. Der vandtes hydrokloridet af 3-(4-bromfenyl)-N-metyl- 3-(3-pyridyl)-allylamin. Udbytte 43%. Smeltepunkt 138-144°C. Produktet er en isomerblanding, der opspaltes i E-iscmer (snip. af oxalatet 198-201°C) og Z-isomer (smp. af oxalatet 212-214°C) som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 2 (metode a) n fjvv o ri « HO CH2CH2NHCH3 chch2nhch3 Råproduktet af 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-N-mety1-3-(3-pyridyl)-propylamin (fremstillet i overensstemmelse med eksempel B ud fra 5,0 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-N-metyl-3-fcyridyl)-pro-pionamid) sattes under omrøring til 50 ml 50%s svovlsyre og blandingen opvarmedes til 110°C i ti minutter. Derefter afkøledes blandingen, udhældtes på knust is, gjordes basisk ved tilsætning af 30% NaOH og ekstraheredes med æter. Inddampning gav 4,9 g af en halvkrystallinsk remanens. Der tilsattes 150 ml acetone og opløsningen klaredes ved filtrering. Til filtratet sattes der derefter dråbevis 0,9 g (0,01 mol) oxalsyre opløst i 25 ml acetone.
Det hvide bundfald opsamledes og omkrystalliseredes fra 350 ml isopropylalkohol, hvorved der vandtes 1,7 g hvide krystaller af oxalatet af 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin. Smeltepunkt 180-208°C. NMR-Spektret viser vinylprotonen som en dobbelt triplet ved 6,1-6,4 ppm, hvilket viser en blanding af E- og Z-isomeren.
Isolering af Z-isomeren: Efter omkrystallisation tre gange fra ætanol vandtes der 0,5 g stof med smeltepunkt 202-205°C. NMR-Spektret viste vinylprotonen som en enkelt triplet med J = 20 147179 3,4 Hz og i en portion som viser at forbindelsen er oxalatet af Z-isomeren.
Det vundne aminoxalat omdannedes til det tilsvarende hydroklorid via den fri base. Omkrystallisation fra acetonitril indeholdende nogle få procent vand gav en forbindelse der smeltede ved 161-165°C. Elementæranalyse viste at det var et dihydro-klorid med sammensætningen C^t-H-^Br^, 2HC1, H20.
Isolering af E-isomeren: Modervæskerne fra isoleringen af Z-isomeren, indeholdende begge isomerer i et mængdeforhold på ca. 60:40 af henholdsvis E og Z anvendtes. Oxalatet af denne amin-blanding omkrystalliseredes tre gange fra acetonitril indeholdende 15% vand, hvorved der fremkom et stof med smeltepunkt 198-201°C. Ifølge det kernemagnetiske resonansspektrum var dette stof oxalatet af E-isomeren.
Eksempel 3 (metode c) 1-(4-Bromfenyl)-3-metylamino-l-(3-pyridyl)-prop-l-en
* vJL XX
<!h Uh I i CH2 ch0 i 2 I 2 nh2 NHCOCF3
XX — XXX
II B
CH CH
cn2 |h2 nch3 nhch, COCF3
Til 0,58 g 3-amino-l-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-prop-l-en (isomerblanding) i 10 ml æter sattes ved stuetemperatur 0,43 g ætyltrifluoracetat i 5 ml æter. Efter 1,5 time ekstra- 21 147179 heredes opløsningen med fortyndet (2M) saltsyre og ekstrakten gjordes basisk og ekstraheredes med æter, hvorpå trifluoracetamidderivatet vandtes efter inddampning som en olie. Denne olie opløstes i 25 ml dimetyl-formamid (tørret over CaE^)· Der tilsattes natriumhydroxyd (0,1 g 50%s olieemulsion) under nitrogengas og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Der tilsattes 0,3 g metyljodid i 10 ml dimetylformamid og omrøringen fortsattes i yderligere 1,5 timer under nitrogen. Blandingen fortyndedes med vand og ekstraheredes med æter. Efter inddampning opløstes den tilbageværende olie, der udgjordes af det mety-lerede trifluoracetamidderivat, i 30 ml ætanol indeholdende 5 ml 10M natriumhydroxyd og blandingen tilbagesvalingskog-tes i 50 minutter. Ved tyndlagskromatografi konstateredes det at hydrolysen derefter var fuldstændig. Fortynding med vand, ekstraktion med æter og ekstraktion af æterekstrakten med saltsyre, alkalinisering, ekstraktion med metylenklorid og inddampning af den metylerede amin som en olie i en mængde på 0,36 g. Oxalatet fældedes fra isopropylalkohol og omkrystalliseredes fra metanol. Smp. ca. 185°C. NMR-spektret udviser en top for métylgruppen (6 % 2,4, overensstemmelse med en referancesubstans) i et område som er tomt i primæraminens spektrum. I området omkring δ = 6,2 var der en dobbelt triplet som viser at forbindelsen udgjordes af en isomerblanding. Omkrystallisation fra ætanol gav Z-isomeren son oxalat med smp. 206-208°C.
Eksempel 4 (metode d) 1-(4-Bromfenyl)-3-metylamino-l-(3-pyridyl)-prop-l-en I - Udgangsmateriale αχ?- α,α' i 1 CI-CH2 CH3NCH2 COCF3 22 T47179
Natriumsaltet af metyltrifluoracetamid fremstilledes ved omrøring af en blanding af 0,06 g (0,002 mol) 80%s natriumhydrid og 0,25 g (0,002 mol) CF^CONHCH^ i 10 ml dime-tylformamid/æter 1:1 under nitrogenatmosfære i 1 time ved stuetemperatur. Der tilsattes en opløsning af 0,61 g (0,002 mol) Z-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylklorid i 5 ml af samme opløsningsmiddel. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur tilsattes der langsomt vand og reaktionsblandingen ekstraheredes med æter. De forenede æterfaser rystedes med 0,5M saltsyre og vandfasen gjordes svagt alkalisk og ekstraheredes med metylenklorid. Tørring og inddampning af opløsningsmidlet gav 0,5 g N-metyl-N-trifluoracetyl-3-(4-brom-fenyl)-3-(3-pyridyl)-propenylamin som en olie. Denne karakteriseredes ved tyndlagskromatografi i to forskellige systemer. Den konstaterede R^-værdi var 0,23 når der anvendtes isopropylæter indeholdende 5% metanol, og 0,47 når der anvendtes ætylacetat. I begge tilfælde udnyttedes kommercielt tilgængelige belagte plader af typen "Merck" ® silicagel ^254’ NMR-spektret i deuterokloroform havde en karakteristisk top ved δ 3,0 ppm. iR-spektret havde et karbonylbånd ved 1680 cm”·*·.
\ II - Metode d) V/L 1,3011 > CH3NCH2 xh ce3^cr2 xh
ioCF3 H
Til en opløsning af 0,4 g (0,001 mol) af det vund-ne trifluoracetamid i 10 ml ætanol sattes der 0,2 ml (0,002 mol) 10M NaOH og blandingen omrørtes i 1,5 time ved stuetemperatur. Tilsætning af 0,38 g (0,003 mol) oxalsyredihydrat i 10 ml isopropylalkohol gav krystaller af oxalatet. Omkrystallisation fra 5 ml 95%s metanol gav 0,3 g (76%) .rå z-(4-brcm-fenyl)-3-metylamino-l-(3-pyridyl)-prop-1-en med smp. 165-175°C.
23 147179
Omkrystallisation fra ætanol gav 0,2 g Z-forbindelse med smp. 204-206°C
Farmakologiske forsøg
Det er ikke muligt ad eksperimentel vej at inducere depressioner hos laboratoriedyr. For at bedømme en mulig antidepres-siv virkning af ukendte stoffer må man ty til biokemiske og farmakologiske forsøgsmetoder. En sådan metode, der synes at give et godt begreb om de potentielle antidepressive virkninger af prøvestoffer, er beskrevet i Europ. J. Pharmacol. 17, 107, 1972.
Denne metode indebærer måling af nedgangen i optagelsen af 14C-5-hydroxytryptamin (14C-5-HT) og 3H-noradrenalin (3H-NA) i hjernesnit fra mus efter indgift in vivo og in vitro af teststoffet.
14 3
Inhibering af optagelsen af C-5-HT og H-NA
in vitro og in vivo
Teststoffet blev indgivet intraperitonealt en halv time før dyrene dræbtes. Midterhjernen blev udtaget, skåret i snit og 14 inkuberet i en blanding bestående af 0,2 nmol af C-5-HT, 0,2
O
nmol H-NA og 11 ymol glukose i 2 ml Krebs-Henseleit puffer, pH 7,4, pr. 100 mg hjernesnit. Inkuberingstiden var fem minutter med fem minutters forinkubering før de nævnte mærkede aminer blev tilsat. Snittene blev opløst i "Soluene" (et i Danmark ikke indregistreret varemærke for en opløsning af kvaternært ammoniumhydroxyd i toluen), og de optagne mængder af radioaktive aminer bestemtes ved væskescintillation. De doser som giver 50% nedsæt-telse af den aktive optagelse (ED^q) af C-5-HT og H-NA bestemtes grafisk ud fra dosis-respons-kurver. Den aktive optagelse er defineret som den del af den radioaktive optagelse, som inhiberes af en høj koncentration af kokain.
Ved in vitro-metoden blev snit af muse-midterhjerner forinkuberet i fem minutter med en opløsning af testforbindelsen og derefter inkuberet på den ovenfor beskrevne måde.
147179 24
ft I I
Η I I
I I
< O tn I —* I
3 > Λ I cm I
i -Η \ i cn h in oo m co i
tB > O H I OOOl OlNlO I
co m o i hh . I
C Q g I Λ '
Η Η H 3 I I
rd I I
I I
CD I
to O I 00 I
Η Μ i in in oo ^ o l
¢) 4J I *“H - I
&ΙΗ I CM Η O «31 -O I
(d > O I CM m I
•P in i i ft fl O S i i
OHM 2. I I
i r C i i
Η ·Ι I
g ft i ! id · i I "7 p Hl I +»
ft E-l I CM IH
>t a O Cn I - i cd μι i > Λί l oo in cm σιοοιηι d) •p in Η O X I Η Η O Η ΟΊ CN I 3
>) (!) I > Ulrl I H aHIO
X C O Q O I 1 +J
OM 'd* C H g I IH
M CD HH 3 I I M
Ό ·π I 1 S
>ιΛ I 1 ft ,C CD Hl I Cd
I CO Cd I I M
in p I I -P
g Φ I I ΰ h to o i ih cd rd hm I in h in H co i ^
M <U -P I *·*>·» I
(UH CnH I O O CM HIDO I · CO (d > O I I ft η +i -P m i i
(UH ft C O gj i ! H
CO C O Η Η 3 I I
h cd co i I σ> p I I Λί <u ft H I i \
o I Ό Ό· Ό I H
n C ^4 I Η Η Η I O
Η H ffl\ I Μ Μ Μ I g id rd H \ CO I O 0013
C (d \ ® I H H H I
eh o c )-1 au i -PJ4-P λ -p λ ι h mcu // \ \ / i id o id OidOl o
3M // Vi\/ -P I HMH Μ Η Μ I H
x>\/ h i idrøcti Ό idti i C rd \ /3 (0 I X >1X >ι X >i i cn
M \ / cm W I ΟΛΟ Λ O Λ I H
h o \-c a i i to cd C \ U i 5 \ a i i ό tn Cn U = U i i CO/ I I Ό
H / Ml I <U
M r.-i 0) l I >
5 (\ S i i S
,C \ / η I nnH n M i M
C \ / i i a> H -==3 1 ^ 1 t! i c i id
I H 1 -P
II g I m C C i Cd I e H (U I Μ I 0
Λ to I ft I M
H M H I co (OH I
o o) i a a g i cn a η ό i aa a uuh i c
I I H
I I M
I I (U
I Μ Μ I Λ
10) 0) I H
I CO I CO I Λ
I H ftC Η 1 C
I 0) O 0) <U IH
I Ό tO Ό I
I C 0) H <U C I <*> I H Cn 0) -PH I 00 I A Η 03 Dfl 1 co
I Μ O. C CM I
I O Η H <D O I
| Μ Η Η Μ Η I CM
25 147179
Som det fremgår af tabellen er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kraftige inhibitorer af den neuronale optagelse af 5-hydroxytryptamin og noradrenalin. Z-formen af forbindelsen ifølge opfindelsen giver kraftigere inhibering af optagelsen af 5-HT in vivo end nogen af de afprøvede kendte forbindelser.
Z-formen af forbindelsen ifølge opfindelsen, afprøvet som hydrokloridet, er endvidere en kraftigere inhibitor af optagelsen af 5-HT in vitro end nogen af de kendte forbindelser (de forskelle der viser sig mellem oxalatet og hydrokloridet formodes at skyldes at hydrokloridet var fremstillet ud fra oxalatet, hvorved der opnås en renere Z-isomer)»E-formen af forbindelsen ifølge opfindelsen inhiberer først og fremmest optagelsen af noradrenalin. Inhiberingen af den neuronale optagelse af 5-hydroxytryptamin og noradrenalin kan give forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen værdi som antidepressive midler. Ligeledes kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen være nyttige som anxiolytiske midler.
Claims (1)
147179 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(4-brom-fenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin i E-form eller Z-form og med formlen CXjCT" II vfl chch7n^ ^ch3 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved at man a) dehydratiserer en forbindelse med formlen Br o nr OH ΟΗ,-ΟΗ,νΓ ch3 til dannelse af en forbindelse med formel I, eller b) alkylerer monometylamin med en forbindelse med den almene formel Br axr CHCH2-Y hvor Y er et halogenatom eller en metan-, toluen- eller ben-zensulfonatgruppe, til dannelse af en forbindelse med formel I, eller
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK129681A DK129681A (da) | 1974-11-21 | 1981-03-23 | Forbindelser til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af terapeutisk vaerdifulde fenylpyridylallylaminer |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7414622 | 1974-11-21 | ||
| SE7414622A SE388854B (sv) | 1974-11-21 | 1974-11-21 | Forfarande for framstellning av fenylpyridylaminderivat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK518175A DK518175A (da) | 1976-05-22 |
| DK147179B true DK147179B (da) | 1984-05-07 |
| DK147179C DK147179C (da) | 1984-11-19 |
Family
ID=20322772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK518175A DK147179C (da) | 1974-11-21 | 1975-11-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin i z-form eller e-form, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5176278A (da) |
| AR (2) | AR211921A1 (da) |
| AT (1) | AT346328B (da) |
| AU (1) | AU501915B2 (da) |
| BE (1) | BE835802A (da) |
| CA (1) | CA1056834A (da) |
| CH (4) | CH614937A5 (da) |
| DD (1) | DD122528A5 (da) |
| DE (1) | DE2550005A1 (da) |
| DK (1) | DK147179C (da) |
| ES (4) | ES442758A1 (da) |
| FI (1) | FI61484C (da) |
| FR (1) | FR2291751A1 (da) |
| GB (1) | GB1530804A (da) |
| HU (1) | HU171206B (da) |
| IE (1) | IE42615B1 (da) |
| IL (1) | IL48409A (da) |
| LU (1) | LU73844A1 (da) |
| NL (1) | NL7513648A (da) |
| NO (1) | NO149775C (da) |
| NZ (1) | NZ179247A (da) |
| PL (2) | PL103999B1 (da) |
| SE (1) | SE388854B (da) |
| SU (1) | SU686614A1 (da) |
| YU (1) | YU39153B (da) |
| ZA (1) | ZA756893B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2857020A1 (de) * | 1977-07-04 | 1981-01-08 | Astra Laekemedel Ab | A novel intermediate for preparation of therapeutically active pyridine compounds |
| SE409860B (sv) * | 1977-07-04 | 1979-09-10 | Astra Laekemedel Ab | En ny mellanprodukt for framstellning av terapeutiskt aktiva pyridinforeningar |
| SE7909514L (sv) * | 1979-11-16 | 1981-05-17 | Astra Laekemedel Ab | Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat |
| US4312368A (en) * | 1980-02-20 | 1982-01-26 | Philip Morris, Incorporated | Smoking compositions |
| US5148817A (en) * | 1980-11-07 | 1992-09-22 | Philip Morris Incorporated | Smoking compositions |
| CA1150269A (en) * | 1980-11-14 | 1983-07-19 | Carl B. J. Ulff | Process for preparing 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH83A (fr) * | 1888-11-17 | 1889-01-10 | Fontainemelon Horlogerie | Perfectionnements apportés à la construction des montres de tous calibres |
-
1974
- 1974-11-21 SE SE7414622A patent/SE388854B/xx unknown
-
1975
- 1975-11-03 ZA ZA00756893A patent/ZA756893B/xx unknown
- 1975-11-04 IL IL48409A patent/IL48409A/xx unknown
- 1975-11-07 DE DE19752550005 patent/DE2550005A1/de not_active Withdrawn
- 1975-11-14 NZ NZ179247A patent/NZ179247A/xx unknown
- 1975-11-14 AU AU86627/75A patent/AU501915B2/en not_active Expired
- 1975-11-17 NO NO753849A patent/NO149775C/no unknown
- 1975-11-18 DK DK518175A patent/DK147179C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-18 ES ES442758A patent/ES442758A1/es not_active Expired
- 1975-11-19 FI FI753260A patent/FI61484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-19 SU SU752189809A patent/SU686614A1/ru active
- 1975-11-19 YU YU02939/75A patent/YU39153B/xx unknown
- 1975-11-19 DD DD189559A patent/DD122528A5/xx unknown
- 1975-11-20 PL PL1975184867A patent/PL103999B1/pl unknown
- 1975-11-20 CA CA240,075A patent/CA1056834A/en not_active Expired
- 1975-11-20 HU HU75AA00000833A patent/HU171206B/hu unknown
- 1975-11-20 PL PL1975205688A patent/PL103784B1/pl unknown
- 1975-11-20 AT AT882275A patent/AT346328B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 FR FR7535539A patent/FR2291751A1/fr active Granted
- 1975-11-20 GB GB47800/75A patent/GB1530804A/en not_active Expired
- 1975-11-20 IE IE2530/75A patent/IE42615B1/en unknown
- 1975-11-21 LU LU73844A patent/LU73844A1/xx unknown
- 1975-11-21 JP JP50140102A patent/JPS5176278A/ja active Pending
- 1975-11-21 NL NL7513648A patent/NL7513648A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-21 BE BE162059A patent/BE835802A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 CH CH1512975A patent/CH614937A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 AR AR261304A patent/AR211921A1/es active
-
1976
- 1976-09-21 AR AR264786A patent/AR210517A1/es active
- 1976-10-07 ES ES452171A patent/ES452171A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 ES ES452172A patent/ES452172A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 ES ES452173A patent/ES452173A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-01-05 CH CH9479A patent/CH626066A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 CH CH9279A patent/CH615665A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 CH CH9379A patent/CH626065A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93005B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Turner et al. | Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds | |
| DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO335015B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-HT(serotonin)-ligander | |
| US2684965A (en) | Aminoalkylpiperidines | |
| EP1246815B1 (en) | Phenylpiperazinyl derivatives | |
| NO322666B1 (no) | Substituerte fenyl-piperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse | |
| DK147179B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin i z-form eller e-form, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf | |
| JPH0657693B2 (ja) | ムスカリン様レセプター拮抗薬 | |
| JP4607809B2 (ja) | ピペラジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US2686784A (en) | Piperidine derivatives | |
| EP0000322B1 (en) | Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation | |
| SU908248A3 (ru) | Способ получени дибензо- [а,D-ЦИКЛООКТЕН-6,12-ИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| JPH0635436B2 (ja) | エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤 | |
| US3225031A (en) | Phenyl-benzazepines and methods for their manufacture | |
| WO1981001407A1 (en) | Novel halophenyl-pyridyl-allylamine derivatives | |
| JPS589090B2 (ja) | 新規フエニルアミノアルカン類の製造方法 | |
| JPS6360750B2 (da) | ||
| US4102887A (en) | Intermediates used in the preparation of phenyl-pyridylamine derivatives | |
| PT91767A (pt) | Processo para a preparacao de 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| NO136841B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner. | |
| US6107345A (en) | Benzocyclobutane compounds | |
| NO761855L (da) | ||
| SU489331A3 (ru) | Способ получени производных 2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |