SU908248A3 - Способ получени дибензо- [а,D-ЦИКЛООКТЕН-6,12-ИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ - Google Patents

Способ получени дибензо- [а,D-ЦИКЛООКТЕН-6,12-ИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ Download PDF

Info

Publication number
SU908248A3
SU908248A3 SU2664652A SU2664652A SU908248A3 SU 908248 A3 SU908248 A3 SU 908248A3 SU 2664652 A SU2664652 A SU 2664652A SU 2664652 A SU2664652 A SU 2664652A SU 908248 A3 SU908248 A3 SU 908248A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
solution
mol
ether
water
Prior art date
Application number
SU2664652A
Other languages
English (en)
Inventor
С.Андерсон Пол
Е.Кристи Марсиа
Е.Эванс Бен
С.Реми Дэвид
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк (Фирма) filed Critical Мерк Энд Ко., Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU908248A3 publication Critical patent/SU908248A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
    • C07C1/24—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by elimination of water
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/36—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

ри  и реакцию провод т например, в этиленгликоле или используют бутилитий 8 тетрагидрофуране или в 1,2-диметоксиэтане .
Целевые продукты выдел ют в виде фармацевтически приемлемых солей с такими кислотами, как хлористоводородна , фумарова , малеинова ,  нтарна , уксусна , лимонна , винна , угольна , фосфорна  и другие.
П р и м е D 1, 12 -1 -Диметил 5 ,6,7,12-тетрагидродибензо а,й циклооктен-6 ,12-иминогидрохлорид. Стади  А.
Получение 6 ,6-спиро(этилендиокси-12-ОКСО-5 ,6,7,12-тетрагидродибенsoj a ,djциклooктeнa.
Смесь kQ г 6 ,12-ДИОКСО-5 ,6,7,12-тетрагидродибензо а ,дДциклооктена, 35 мл этиленгликол , 250 мг Ц -толуолсульфокислоты и 600 мл бензола нагревают до кипени  с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 22 ч. Охлажденную смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой (вещество А). Органический фильтрат сушат над , фильтруют и растворитель отгон ют до сухого остатка. Остаток промывают небольшим количеством холодного бензола и гексаном с получен&amp;1ем твердого вещества Б. Вещества А и Б соедин ют. Выход составл ет ,3 г 6,6-спиро(этилендиокси)-12-оксо-5 ,6 ,6 ,12-тетрагидродибензо а , октена с т.пл. . Стади  Б.
Получение 12-метилен-5 ,6 ,7 ,12-тетрагидродибензо (а,d)циклooктeн-6-она .
Раствор (125 мл) 2,0 мол рного метиллити  в диэтиловом эфире добавл ют капл ми при перемешивании к суспензии ,3 г этилендиокси соединени  стадии А в 1 л эфира. После перемешивани  на прот жении ночи смесь выливают в воду со льдом. Эфир промывают 2 х 200 мл воды, осушают над , фильтруют и отгон ют до сухого остатка. Остаток обрабатывают 00 мл хлороформа и 200 мл 4 н. водной хлористоводородной кислоты и нагревают до кипени  с обратным холодильником в течение 18 ч. Органическую фазу промывают водой (2 X 150 мл) и воду снова экстрагируют 150 мл хлороформа . Соединенные хлороформные
слои осушают над (), фильтруют от осушител  и концентрируют до сухого остатка. Кристаллический остаток промывают гексаном и получают 3+,5 г 5 (9 по дикетону) 12-метилен-5,6 ,7, 12-тетрагидродибеизо а ,dJциклooктен-6-она с т.пл. 68-7П°С. Стади  В. Получение 6-метиламино-12-мети0 лен-5,6,7,12-тетрагидродибензоГа,dj циклооктена или его хлористоводородной соли .
Продукт стадии Б (2,0 г) добавл ют к раствору 6,5 г метиламина в
5 20Q мл тетрагидрофурана (ТГФ). В качестве высушивающего вещества добавл ют некоторое количество молекул рных сит и смесь перемешивают 1 ч. После охлаждени  до добавл ют 3 г
0 уксусной кислоты, затем по прошествии 15 мин добавл ют 3 г цианоборгидрида натри  и смесь перемешивают около 72 ч. Реакционную массу фильтруют и фильтрат упаривают до сухого
5 остатка. Остаток обрабатывают 150 мл воды и концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1-2. Спуст 
1 ч смесь промывают 100 мл эфира и эфир отгон ют. Смесь подщелачивают
водным аммиаком и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Объединенные экстракты осушают над () фильтруют и концентрируют до сухого остатка. Остаток промывают гексаном и получают 1,9 г продукта в виде свободного основани . Его раствор ют в 20 мл 4 н. метанольного хлористого водорода и концентрируют до сухого остатка. ОстаQ ТОК растирают с эфиром и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 1,9 г 6-метиламино-12-метилен-5 ,6,7,12-тетрагидродибензо| а ,dJциклooктeнa гидрохлорида ,
j с т.пл. 238-2 2 С Гразл.). Стади  Г.
Получение 12,13-диметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо а ,d циклooктeн-6 ,12-имина гидрохлорида.

Claims (1)

  1. Смесь 7,1 г вторичного амина стадии В, ,6 г твердой гидроокиси кали  и 150 мл этиленгликол  нагревают до кипени  с обратным холодиль , НИКОМ в атмосфере азота в течение 18 ч. Этиленгликоль flOO мл) отгон ют из смеси при 62С/0,3 мм рт.ст., реакционную смесь выливают в 600 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфи5 ром (3 X 250 мл). Экстракты комбинируют , промывают 200 мл воды, осушают над , фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток суспендируют с 350 мл воды, содержащей 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, промывают 100 мл эфира, подщелачивают концентрированным водным аммиаком и экстра гируют диэтиловым эфиром (3 X 150 мл Эфирные экстракты объедин ют, осуша ют над Na2SQi, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Получают 5,8 неочищенного продукта, который раст вор ют в 75 мл ацетона и обрабатывают 2,0 г щавелевой кислоты в 20 мл гор чего ацетона. Охлаждение дает осаждение 6,0 г щавелевокислой соли, которую перекристаллизовывают из метанола с получением 5,2 г щавелевокислой соли. Ее раствор ют в 200 мл водного аммиака и 250 мл эфира. Эфир отдел ют, промывают водой, осушают над Na2- 0, фильтруют и упаривают до сухого остатка . Остаток раствор ют в 50 мл метанола и обрабатывают 3,5 мл 11 н. этанольного хлористого водорода . Смесь концентрируют до сухого остатка, который суспендируют с 200 мл эфира и собирают на фильтр Ц,6 г твердого вещества. Последнее нагревают со 100 мл ацетона до кипе ни  с обратным холодильником, охлаж дают в морозильнике, фильтруют с получением 3,7 г продукта, т.пл. 2 +9-245°С. Перекристаллизаци  из 350 мл ацетона после концентрирован до 150 мл дает 3,1 г 12,13-ДИметил-5 ,6 ,7 ,12-тетрагидродибензо а , октен-6 ,12-имина гидрохлорида, с т.пл. 252-25 °С. Стади  Г (альтернативна ). Получение 12,1З-Диметил-5,6,7,12 -тeтpaгидpoдибeнзo a,dJциклooктeн-6 ,12-имина кислого оксалата. К 2,1 г (7,3 моль) 6-метиламино -12-метилен-5 ,6,7,12-тетрагидробенз Га ,d циклooктeнa гидрохлорида, пере мешиваемого при комнатной температуре в сухом тетрагидрофуране (75 м добавл ют оутиллитий в гексане (6,5 мл, 1 ,6 М). Смесь перемешивают в течение 2 ч, обрабатывают лед ной водой (2 мл) и концентрируют при п ниженном давлении. Остаток обрабатывают водой (50 мл) и экстрагирую диэтиловым эфиром (3 X 25 мл). Объе 8 диненные эфирные растворы промывают водой, осушают над , фильтруют и упаривалт до сухого остатка при пониженном давлении с получением 12,1З-Диметил-5,6,7,12-тетрагидродиeeHsoj a ,d циклооктен-6 ,12-имина в виде желтого масла. Масло, растворенное в ацетоне (2 мл), обрабатывают щавелевой кислотой (0,96 г, 0,01 моль) в ацетоне и подвергают глубокому охлаждению с получением 12,3-Димeтил-5,6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo a ,d циклooктeн-6 ,12-имина кислого оксалата в виде белого порошка (2,4 г, 9б). .Перекристаллизаци  из метанола дает 1 ,2 г (k8%) целевого продукта с т.пл. 181,5-183,5С (разл.). П р и м е р 2. 12-ЭТИЛ-13-метил-5 ,6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo a,dJциклооктен-6 ,12-имин гидрохлорид. Стади  А. Получение 6 ,6-cпиpo(этилeндиoкcи ) -12-этилиден-5 ,6,6,12-тетрагидродибензо а ,d циклооктена. К перемешиваемой суспензии зтилтрифенилфосфонийбромида (40,9 г, 0,11 моль) в диэтиловом эфире (400 мл) добавл ют бутиллитий в гексане 50,3 мл, 2,17М). К полученному раствору добавл ют раствор 6 ,6-спиро(этилендиокси )-12-ОКСО-5,6,7,12-тетрагидродибензо| а ,d циклооктена (29 г, 0,10 моль) в сухом ТГФ (300 мл). После нагревани  до кипени  с обратным холодильником в течение 10 ч раство;ритель отгон ют и остаток распредел ют между (300 мл) и НСС1т,(500 мл). Раствор в HCC1;i, осушают над фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием HCCI и получают 20,3 г 6,6-спиро (этилендиокси)-12-этилиден-5 ,6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo a,dЗциклооктена , с т.пл. С. Стади  Б. Получение 12-этилиден-5,6,7,12-тетрагидродибензо а ,d циклooктeн-6-она . Раствор 6,6-cпиpo(этилeндиoкcи)7 12-этилиден-5,6 ,7,12-тeтpaгидpoди .бeнзo a,d циклооктена (15, г 0,053 моль) в НСС1з (00 мл) суспендируют и нагревают до кипени  с обратным холодильником вместе с 4 н. водной НС1 ( 200 мл) в течени-е 3ч. Органический слой отдел ют, промывают Н20 и. сушат над . Осушитель отдел ют фильтрованием, а фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 11,8 г 12-этилиден-5,6,7,12-тeтpaги poдибgнзo| a,d циклooктeн-6-oнa с т.пл. . С применением методики, идентичной описанной в примере 1 (стадии В и Г), но с заменой 12-метипен-5,6 7,12-тeтpaгидpoдибeизoГa,d циклooктён-6-она , использованного на стадии В, получают последовательно сле дующие соединени . Стади  В. 12-Этилиден-6-метиламино-5,6,7,1 -тетрагидродибензо а,д циклооктен и его хлористоводородна  соль. Стади  Г. 12-ЭТИЛ-13-метил-5 ,6,7,12-тетрагидродибензо{ а ,ёЗциклооктен-6 ,12-имин гидрохлорид или кислый оксалат . П р и м е р 3. 6,12,13 Триметил 5 ,6 ,7 .12-тeтpaгидpoдибeнзo a, лооктен-6,12-имин. Стади  А. Получение 6-гидрокси-6-метил-12 -метилен-5 ,6 ,7.12-тетрагидродибензоГа ,d циклooктeнa. . Магниевые стружки (3,03 Т), 0,125 моль) зйливают 18 мл эфира. Затем готов т раствор 7,8 мл (17,9 0,126 моль) метилйодида в 37 мл эфи ра и около мл его добавл ют к магниевой суспензии. Смесь осторожн нагревают до инициировани  реактива Гринь ра, и остальной раствор йодида добавл ют так, чтобы реакционна  масса слабо кипела. Смесь выдержива |ют в атмосфере азота при кипении с о1братным холодильником в течение ча са, затем охлаждают до комнатной температуры. К перемешиваемому раст вору реактива Гринь ра на прот жении 5 мин добавл ют раствор 15 Л г (0,0б5 моль) 12-метилен-6-оксо-5 ,6, 7,12-тетрагидродибензо а,dЗциклoоктена в 100 мл диэтилового эфира. Результирующую смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и быстро выливают в 1 л лед ной воды, содержащей 5 г хлорида аммони . Полученную смесь трижды экстрагируют эфиром (200 мл) и объе диненные эфирные слои один раз промывают разбавленным водным бисульфитом натри , затем разбавленным бикарбонатом натри  и дважды - воДОИ . Промытый эфирный раствор осушают бикарбонатом натри  и дважды водой . Промытый эфирный раствор осушают над карбонатом кали , фильтруют и упаривают в вакууме с получением 6-гидрокси-б-метил-12-метилен5 ,6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo- a,dJциклооктена в виде бесцветного мае- ла, 17,7 г. Стади  Б. Получение 6 ,12-димeтил-6-rидpoкcи-5 ,6 ,7-12-тетрагидродибензо а , циклооктена. Неочищенное метиленовое соединение стадии А (17,7 г) в 100 мл абсолютного этанола обрабатывают 1 г обесцвечивающего угл  и фильтруют. Затем добавл ют дополнительно 80 мл этанола с последующим введением О ,.5 г катализатора(101 Pd/уголь и смесь подвергают гидрогенизации при 3,52ати. Гидрирование продолжают до тех пор, пока не поглотитс  один моль-эквивалент водорода, Смесь фильтруют и упаривают в вакууме с получением 15,8 г неочищенного 6,12-диметил-6-гидрокси-5 ,6,7,12-тетрагидродибензо| а ,d}циклooктeнa с т.пл. 100135°С , представл ющего собой смесь двух изомеров. Стади  В. Получение 6-ацетиламино-6,12-диметил-5 ,6 ,7,12-тетрагидродибензо а,dj циклооктена. Диметилкарбинол стадии Б (11,5 г 0, мольА раствор ют в 120 мл ацетонитрила и по капл м добавл ют к 50 мл 95%-ной серной кислоты с перемешиванием и охлаждением во льду так, чтобы температура смеси поддерживалась приблизительно равной . После завершени  добавлени  серной кислоты смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем быстро выливают в 700 мл лед ной воды. Полученную суспензию перемешивают 15 мин, затем фильтруют. фильтрат дважды экстрагируют хлороформом и отфильтрованное твердое вещество раствор ют в том же растворителе Гоколо 00 мл полного объема) , Объединенные хлороформные фракции дважды промывают водой, однократно раствором бикарбоната натри  и вновь однократно водой, осушают над карбонатом кали , фильтруют и упаривают в вакууме. Полученно твердое вещество сушат, в вакууме на прот жении ночи при iiO°C с получением 6-ацетиламино-6 ,12-диметил-5,6,7,12-тетрагид родибензо а,ё циклооктена с т.пл. 8S-22 C (смесь изомеров). После перекристаллизации из этанола т.пл. 232-233,5°С. Стади  Г. Получение 6-(М-ацетил-К-метиламино )-6,12-диметил-5,6,7,12-тетрагидро дибензоГа ,dJциклooктeнa. Диизопропиламин (7,6 г, 0,075 мол в 75 мл тетрагидрофурана, предварительно осушенного над молекул рными ситами, перемешивают на лед ной бане и поддерживают в атмосфере азота в ходе добавлени  по капле метиллити  в эфире (k2 мл 1,8 М раствора, 0,076 моль). Смесь перемешивают при охлаждении лед ной баней в течение 1/2 ч, затем перенос т с помощью шпр ца в делительную воронку реакционного прибора, куда загружают 12,7 г (0,033 моль) амидного соединени  ста дии В и 50 г трифенилметана, раство ренного в 150 мл ТГФ. . Амидный раствор перемешивают при охлаждении льдом в атмосфере азота и раствор-диизопропиламида лити  добавл ют по капл м так, чтобы температура реакции была ниже 10 С. Добавление продолжают до тех пор, пока сохран етс  оранжева  окраска, обусловленна  присутствием трифенил метильногс аниона металла. Смесь п.е ремешивают 15 мин и обрабатывают 17 мл метилйодида в 20 мл ТГФ, добавл емого с таким расходом, чтобы внутренн   температура системы сохран лась ниже 10 С. Смесь перемешивают в течение часа при охлаждении лед ной баней и еще час при комнатной температуре. Раствор быстро выливают в 1,5 л воды со льдом и трижды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные фракции дважды промывают водой, дважды 1н. НС1, дважды разбавленным раствором бисульфита натри  и дважды водой, осушают над карбонатом кали  , фильтруют и упаривают в вакууме с получением 11,2г (0,03б моль) 6-(N-aцeтил-N-мeтилaми но)-6 ,12-диметил-5-6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo a ,d циклooктeнa , с т.пл. 118-1Я7°С (смесь изомеров). Хроматографи  на силикагеле, элюиро вание CHCIi и перекристаллизаци  ИЗ ацетона/гексана дают т.пл. 150151 ,. Стади  Д. Получение 6-(N-aцeтил-N-мeтилaмино )-6-метил-12-метилен-5,6,7,12-тетрагидробензо а ,dЗциклooктeнa. Смесь N-метиламидного соединени  стадии Д (11,9 г 0,039 моль), 11 г ( моль) 2,3-Дихлор-5 ,6-дициано-1,4-бензохинона и 1,1 л бензола нагревают до кипени  с обратным холодильником в течение 40 ч в атмосфере азота, затем охлаждают , трижды про 1вают 1 н. раствором гидроокиси натри  и дважды водой, осушают над карбонатом кали , фильтруют и упариваю т в вакууме с получением 11,4. г 6-(Ы-ацетил- -метиламино )-6-метил-12-метилен-5 ,6,7 ,12-тетрагидродибензо а/1 циклооктена в виде коричневого масла . Стади  Е. Получение 6,12,1З-триметил-5,6,7,12тетрагидродибензо а ,d циклооктен-6 ,12-имина. 1 М-Метиламид стадии Д (8,6 г, 0,033 моль) в 86 мл этиленгликол  обрабатывают 2,9 г (0,052 моль) гидроокиси кали , Смесь нагревают до кипени  с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Раствор охлаждают , быстро выливают в 1 л лед ной воды и результирующую суспензию трижды экстрагируют хлороформом . Хлороформные экстракты соедин ют , промывают водой, осушают над карбонатом кали , (Ьильтруют и упаривают в вакууме. Получают 6,5 г оранжево-коричневого масла. Масло обрабатывают этанольным раствором НС1 (избыток) и упаривают в вакууме. Остаток дважды растирают с эфиром и повторно упаривают с получением Ю, г неочищенного серого твердого вещества. Перекристаллизаци  из этанола дает 6 ,12,13-триметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо а ,d циклooктeн-6 ,12-имин гид|зохлорид, с Т.ПЛ.287283 С . Дибензо а,d циклооктен-6,12-имины или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве анкмолитических седатив- . ных средств, релаксантов мускулатуры и дл  лечени  экстрапирамидных растройств , например болезни Паркинсона.. 1 Формула изобретени  Способ получени  дибензо а, лооктен-6 ,12-иминов оби(ей Лормулы 1 ft , DXfb где R - метил«5 R - атом водорода и метил; R - низший алкил или их фар мацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соедин ние об1цей формулы 11 р 8 значени  R и R при ведев которой У - атом водорода или ацены выше-; И) - низший алкилен, тил; подвергают взаимодействию с сильным основанием при температуре 150 или, если У - атом водорода с алкиллитием в среде эфира, и полученный целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Источники информации, ,, прин тые во внимание при экспертизе 1. Зейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1966, с. 372.
SU2664652A 1977-09-19 1978-09-19 Способ получени дибензо- [а,D-ЦИКЛООКТЕН-6,12-ИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ SU908248A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83434377A 1977-09-19 1977-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU908248A3 true SU908248A3 (ru) 1982-02-23

Family

ID=25266709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2664652A SU908248A3 (ru) 1977-09-19 1978-09-19 Способ получени дибензо- [а,D-ЦИКЛООКТЕН-6,12-ИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4329465A (ru)
JP (1) JPS5452099A (ru)
AR (1) AR222978A1 (ru)
AT (1) AT367422B (ru)
AU (1) AU3966978A (ru)
BE (1) BE870563A (ru)
CA (1) CA1097633A (ru)
CH (1) CH641180A5 (ru)
DE (1) DE2840770A1 (ru)
DK (1) DK385478A (ru)
ES (1) ES473461A1 (ru)
FI (1) FI782681A (ru)
FR (1) FR2403341A1 (ru)
GB (1) GB2004550B (ru)
GR (1) GR64987B (ru)
IE (1) IE47358B1 (ru)
IL (1) IL55537A0 (ru)
IT (1) IT1113287B (ru)
LU (1) LU80198A1 (ru)
NL (1) NL7808848A (ru)
NO (1) NO783016L (ru)
PL (1) PL209599A1 (ru)
PT (1) PT68545A (ru)
SE (1) SE7809186L (ru)
SU (1) SU908248A3 (ru)
ZA (1) ZA785290B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600783D0 (en) * 1986-01-14 1986-02-19 Merck Sharp & Dohme N-methyl-d-aspartate receptor antagonists
NZ225634A (en) * 1987-08-10 1991-03-26 Merck & Co Inc 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8727989D0 (en) * 1987-11-30 1988-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0332246A1 (en) * 1988-03-11 1989-09-13 Akzo N.V. Tricyclic amine derivatives
US5260309A (en) * 1989-06-01 1993-11-09 Pfizer Inc. 4,5,6,11-tetrahydrobenzo [6,7] cycloocta [1,2-b]thiophen-6,11-imines and 6,11-dihydrobenzo [6,7] cycloocta [1,2-b] thiophen-6,11-imines
WO1990015060A1 (en) * 1989-06-01 1990-12-13 Pfizer Inc. 4,5,6,11-TETRAHYDROBENZO[6,7]CYCLOOCTA[1,2-b]THIOPHEN-6,11-IMINES AND 6,11-DIHYDROBENZO[6,7]CYCLOOCTA[1,2-b]THIOPHEN-6,11-IMINES

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361767A (en) * 1966-04-04 1968-01-02 American Home Prod 10, 5(epoxymethano)-10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cyclohepten-13-one and derivatives
NL7007464A (ru) * 1969-05-30 1970-12-02
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
US4052508A (en) * 1974-08-19 1977-10-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic dihydroanthracen imines
US4064139A (en) * 1975-04-07 1977-12-20 Merck & Co., Inc. Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines
US4123596A (en) * 1977-03-02 1978-10-31 Chloride Silent Power Limited Cathode structure for sodium sulphur cells

Also Published As

Publication number Publication date
BE870563A (fr) 1979-03-19
NO783016L (no) 1979-03-20
DE2840770C2 (ru) 1987-07-16
IT7851125A0 (it) 1978-09-18
GB2004550A (en) 1979-04-04
DE2840770A1 (de) 1979-03-22
AU3966978A (en) 1980-03-13
GB2004550B (en) 1982-03-10
JPS5636195B2 (ru) 1981-08-22
IT1113287B (it) 1986-01-20
PT68545A (en) 1978-10-01
AT367422B (de) 1982-07-12
FI782681A (fi) 1979-03-20
ES473461A1 (es) 1979-11-01
NL7808848A (nl) 1979-03-21
JPS5452099A (en) 1979-04-24
ATA669678A (de) 1981-11-15
AR222978A1 (es) 1981-07-15
GR64987B (en) 1980-06-11
LU80198A1 (fr) 1979-06-01
IL55537A0 (en) 1978-12-17
CA1097633A (en) 1981-03-17
IE47358B1 (en) 1984-02-22
US4329465A (en) 1982-05-11
SE7809186L (sv) 1979-03-20
IE781877L (en) 1979-03-19
FR2403341A1 (fr) 1979-04-13
DK385478A (da) 1979-03-20
CH641180A5 (de) 1984-02-15
ZA785290B (en) 1980-04-30
PL209599A1 (pl) 1979-06-04
FR2403341B1 (ru) 1982-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3108483B2 (ja) インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
EP0204285B1 (en) Imidazoheterocyclic compounds processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them
SU588916A3 (ru) Способ получени 2-тетрагидрофурил-6,7-бензоморфанов или их солей
SU511005A3 (ru) Способ получени (метоксиметилфурилметил)6,7-бензоморфанов или морфинанов
JPS60358B2 (ja) ベンゾモルフアン化合物の製法
JPS6094961A (ja) ピセナドール前駆体の製造法およびその新規な中間体
IE56836B1 (en) Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives
KR870001159B1 (ko) 피라졸-환 알킬화된 피라졸로 퀴놀린의 제조방법
DE3002367A1 (de) 2-substituierte trans-5-aryl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
SU908248A3 (ru) Способ получени дибензо- [а,D-ЦИКЛООКТЕН-6,12-ИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
US4087532A (en) Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
CA1250582A (en) Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation
IE47518B1 (en) Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use
US4624954A (en) 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
EA005491B1 (ru) Способ получения циталопрама
JPH068285B2 (ja) 三環式アミン、その製法及び医薬組成物
US4925867A (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
Kapples et al. Synthesis of 1‐alkyl‐2, 3‐dihydro‐2‐(4‐pyridinyl)‐1H‐isoindoles as potential selective serotonin reuptake inhibitors
US4665183A (en) Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments
EP0050387B1 (en) Benzo (4,5) pyrano (2,3c) pyrroles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
JPH0154341B2 (ru)
US4353911A (en) Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow
US3408396A (en) alpha-cyclohexyl-3, 4-disubstituted-phenyl acetamides
DD223713A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(pyridyl und imidazolyl)-indolen
NO860048L (no) Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning.