CH641180A5 - Dibenzo(a.d)cycloocten-5,12(und 6,12)-imine. - Google Patents

Dibenzo(a.d)cycloocten-5,12(und 6,12)-imine. Download PDF

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Marcia Elizabeth Christy
Ben Edward Evans
David Carroll Remy
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Merck & Co Inc
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Description

Die Erfindung betrifft Dibenzo[a.d]cycloocten-5,12(und 6,12)-imine, ihre Derivate, ihre optischen Isomeren und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die nützlich sind als Mittel gegen Angstzustände, Skelettmuskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyramidalen Krankheiten bzw. Störungen, wie der Parkinson'schen Krankheit.
Strukturell verwandte Verbindungen mit qualitativ ähnlichen Eigenschaften sind bekannt. Beispielsweise werden in der US-PS 3 892 756 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a.d]cyclo-hepten-5,10-imin und seine Derivate und in der BE-PS 829 075 9,10-Dihydroanthracen-9,10-imine und ihre Derivate beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Verbindungen, die als Dibenzo[a.d]cycloocten-5,12(und 6,12)-imine bekannt sind, neue Verfahren zu ihrer Synthese, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, und ein neues Behandlungsverfahren, bei dem ein angezeigter Bedarf für ein Mittel gegen Angstzustände, ein Muskelrelaxans oder eine Behandlung von extrapyramidalen Leiden erforderlich ist, zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäss sollen weiterhin die Schlüsselzwischenprodukte, 5,6-Dichlor-5,12-dihydro-12-oxodi-benzo[a.d]cycloocten und 6-Chlor-5,l 2-dihydro- 12-oxodi-benzo[a.d]cycloocten, zur Verfügung gestellt werden.
Die neuen erfindungsgernässen Verbindungen sind Verbindungen der Strukturformel
4
R
2
oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin m für 0 oder 1 steht,
Q -CH2- bedeutet, wenn m für 1 steht, oder Q -CH2CH2- oder -CH=CH bedeutet, wenn m für 0 steht, R(l) Wasserstoff,
(2) niedrig-Alkyl, insbesondere Ci-3-Alkyl,
(3) niedrig-Alkenyl, insbesondere C2-3-Alkenyl,
(4) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-Ci-3-alkyl, bevorzugt Benzyl, und
(5) niedrig-Cycloalkyl, insbesondere C3-6-Cycloalkyl,
(6) niedrig-(CycIoalkyl-alkyl), insbesondere C3-6-CycIoalkyI-Ci-3-alkyl oder
(7) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, bedeutet,
R1 (1) Wasserstoff,
(2) niedrig-Alkyl, insbesondere Ci-3-AlkyI,
(3) niedrig-Alkenyl, insbesondere C2-3-Alkenyl,
(4) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-Ci-3-alkyl, bevorzugt Benzyl, oder
(5) niedrig-Cycloalkyl, insbesondere C3-6-Cycloalkyl bedeutet,
R2 (1) Wasserstoff,
(2) niedrig-Alkyl, insbesondere Ci-3-Alkyl,
(3) niedrig-alkenyl, insbesondere C2-3-Alkenyl,
(4) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-Ci-3-alkyl, bevorzugt Benzyl,
(5) niedrig-Alkoxy, insbesondere Ci-3-Alkoxy, oder
(6) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, bedeutet,
5
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15
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25
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4
und
R3 und R4 unabhängig voneinander
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Brom,
(3) niedrig-Alkoxy, insbesondere Ci-3-Alkoxy,
(4) Trifluormethylthio,
(5) Cyano,
(6) Carboxy oder
(7) Hydroxy bedeuten.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsge-mässen neuen Verbindungen sind Verbindungen, worin R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl bedeutet, R1 für Wasserstoff oder niedrig-Alkyl steht, R2 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet und R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
Eine noch bevorzugtere Ausführungsform der neuen Verbindungen sind Verbindungen, worin R Wasserstoff niedrig-Alkyl oder Benzyl bedeutet, R2 für niedrig-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, steht und R1, R3 und R4 alle Wasserstoffbedeuten.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, worin m für 1 steht, besitzen die Strukturformel
NR
12
10
11
Sie werden nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt, in gewissem Ausmass abhängig von der Art der in dem Endprodukt vorhandenen Substituenten.
Verbindungen mit einem 12-Halo-Substituenten sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen, worin R2 Wasserstoff, Alkoxy oder Alkyl bedeutet.
Die 12-Bromo- oder -Chloro-Verbindungen werden gewöhnlich in die 12-Wasserstoff-Verbindungen durch Hydrogenolyse mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung überführt. Die Hydridreaktionen werden normalerweise in einem wasserfreien Medium in Abwesenheit von Sauerstoff, bevorzugt in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan o.ä., bei einer Temperatur zwischen etwa —10° und 30°C durchgeführt.
Wenn R2 für niedrig-Alkoxy steht, werden normalerweise die Verbindungen leicht durch Behandlung der 12-Bromo-oder 12-Chloro-Verbindungen mit dem geeigneten Natriumoder Kalium-niedrig-alkoxid in dem entsprechenden niedrigen Alkanol als Lösungsmittel durch Erhitzen am Rück-fluss während 4 bis etwa 10 Stunden hergestellt.
Solche Verbindungen, worin R2 niedrig-Alkyl bedeutet, werden durch Behandlung der entsprechenden 12-Bromo-oder -Chloroverbindung mit einem geeigneten niedrig-Alkyl-lithium hergestellt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol, Äther o.ä. bei einer Temperatur von etwa —10° bis etwa 4T0°C während 1 bis etwa 4 Stunden durchgeführt.
Viele der neuen Verbindungen, insbesondere solche, worin R2 niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrig-alkyl oder niedrig-Alkenyl bedeutet, werden meist durch Bildung der Iminbrücke hergestellt. Die Reaktion besteht in der Regel darin, dass man eine 6-subst.-Amino-12-niedrig-alkylen-Verbindung mit einer starken Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem hydroxylischen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, 12 bis 36 Stunden bei 150 bis 250°C behandelt. Die Substituenten an der 6-Aminogruppen können irgendwelche von solchen Gruppen sein, die von der Definition für R mitumfasst werden, und sie können ebenfalls Acetyl sein. Der Ring-schluss verläuft glatt unter dem Einfluss von metallorganischen Verbindungen, wie Butyllithium, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan o.ä., bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 35°C, bevorzugt bei Zimmertemperatur, während etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden.
Ähnlich wird eine 6-Hydroxylamino-12-alkylen-Verbin-dung unter Bildung von 12-Alkyl-6,12-N-hydroxy-imin cyclisiert. Dieses wird seinerseits bei der Behandlung mit nas-zierendem Wasserstoff, bevorzugt aus Zink in Essigsäure, ohne Temperaturkontrolle, gefolgt von 1 bis 5 Stunden bei 50 bis 80°C zu der N-unsubst.-12-Alkyl-6,12-imin-Verbindung reduziert.
Diese N-unsubstituierten Imine können dann mit einer R-Gruppe durch Behandlung mit einem geeigneten R-Halo-genid, wie Chlorid, Bromid oder Jodid, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äther, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat, einer organischen Base, z.B. Pyridin, oder eines basischen Harzes, 2 bis 5 Tage bei Rückflusstem-peratur substituiert werden.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, worin m für 0 steht und Q -CH2-CH2 oder -CH=CH bedeutet, besitzen die Strukturformel
NR
13
4
R
Sie werden nach einer Vielzahl von Verfahren, in gewissem Ausmass abhängig von der Art der im Endprodukt vorhandenen Substituenten, hergestellt.
Verbindungen mit einem 12-Halo-Substituenten sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff, Alkoxy oder Alkyl steht.
Die 12-Bromo- oder -Chloro- oder 6-Chloro-Verbin-dungen werden zu den entsprechenden 12- und 6-Wasserstoffverbindungen gewöhnlich durch Hydrogenolyse mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung überführt. Die Hydridreaktionen werden meist in einem wasserfreien Medium in Abwesenheit von Sauerstoff, bevorzugt in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan o.ä. bei einer Temperatur zwischen etwa -10° und 30°C durchgeführt.
Bei den 6-Chloro- A6-7-5,12-iminen wird im allgemeinen die Doppelbindung bei der katalytischen Hydrierung reduziert und die Chlorgruppe hydrogenolysiert. Andererseits hydrogenolysieren die Hydride nur die Chlorgruppe.
Solche Verbindungen, worin R2 Alkyl bedeutet, werden durch Behandlung der entsprechenden 12-Bromo- oder -Chloroverbindung mit dem geeigneten Alkyllithium hergestellt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol, Äther o.ä. bei einer Temperatur von etwa —10° bis etwa + 10°C während 1 bis etwa 4 Stunden durchgeführt.
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Viele der neuen Verbindungen, insbesondere solche, worin R2 Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, werden durch Bildung der Iminbrücke hergestellt. Bei einer bevorzugten Reaktion wird eine 5-subst.-Amino-12-alkylen-Verbindung mit einer starken Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem hydroxylischen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, bei 150 bis 250°C während 12 bis 36 Stunden behandelt. Die Substituenten an der 5-Aminogruppe können irgendwelche Gruppen sein, die von der Definition für R mitumfasst werden, und sie können weiterhin Acetyl sein. Der Ring-schluss verläuft ebenfalls glatt unter dem Einfluss einer metallorganischen Verbindung, wie Butyllithium, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimeth-oxyäthan o.ä., bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 35°C, bevorzugt bei Zimmertemperatur, während etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden.
Die neuen Verbindungen, die Substituenten an den benze-noiden Ringen aufweisen, werden im allgemeinen durch Metathese der geeigneten Bromverbindung hergestellt. Beispielsweise ergibt die Behandlung mit einem Natrium- oder Kalium-niedrig-alkoxid in Anwesenheit von Kupferstaub in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei 50 bis 150°C während 1 bis 10 Stunden die entsprechende niedrig-Alkoxy Verbindung.
Diese niedrig-Alkoxyverbindungen werden in die Hydro-xyanalogen durch De-Ätherbildung bzw. Ätherspaltung, bevorzugt durch Erhitzen mit Pyridinchlorid bei 200 bis 220°C während 3 bis 10 Stunden überführt.
Eine ähnliche Behandlung der Bromverbindung mit Kupfer(I)-cyanid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Rückflusstemperaturen während 1 bis 10 Stunden ergibt die entsprechende Cyanoverbindung.
Die Hydrolyse der obigen Cyanoverbindungen mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei Rückflusstemperaturen ergibt die entsprechenden carboxysubstituierten Verbindungen.
Die Behandlung der Bromverbindungen mit Bis-(trifluor-methylthio)-quecksilber und Kupferstaub in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Rückflusstemperatur während 1 bis 10 Stunden ergibt Trifluormethylthio-Deri-vate.
Unter Verwendung dieser Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2(oder 3)-R3-12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin;
2(oder 3)-R3-12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]-cycloocten-6,12-imin,
worin R3 für niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Trifluormethylthio steht.
Die Ausgangsmaterialien und die Verfahren, die für die Herstellung der Zwischenprodukte verwendet werden, die bei den oben beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, werden in den Beispielen näher erläutert.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden gewöhnlich durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronen-säure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure o.ä., hergestellt. Wenn die neuen Verbindungen eine carboxylische Säuregruppe enthalten, sind Gegenstand der Erfindung weiterhin ihre Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.
Die erfindungsgemässen 5,12-Imine und die 6,12-Imine, die einen Substituenten an einem benzenoiden Ring enthalten, können in optische Isomere, wie durch Bildung der diastereomeren Paare mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regenerierung der optisch aktiven freien Basen überführt werden.
Bei dem erfindungsgemässen Behandlungsverfahren können die neuen erfindungsgemässen Dibenzocycloocten-6,12-imine eine Befreiung von Angstzuständen bewirken, ohne dass eine übermässige Sedierung oder Schlaf hervorgerufen wird, bei Dosisgehalten von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt etwa 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bei einer Verabreichung von 1 bis 4 Mal am Tag. Zusätzlich sind die erfindungsgemässen neuen Verbindungen Muskelrelaxantien, Antikonvulsantien und bei der Behandlung extrapyramidaler Leiden nützlich, sofern angezeigt bei vergleichbaren Dosisgehalten. Die genaue Behandlungsmenge wird von der Fallgeschichte des Lebewesens bzw. Säugetiers oder des Menschen und der individuellen Behandlung abhängen, und die letzte Analyse für die genaue Behandlungsmenge muss vom Arzt bestimmt werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Imine enthalten. Bevorzugt liegen diese Zubereitungen in Dosiseinheitsformen vor und enthalten 0,1 bis etwa 100 mg aktiven Bestandteil, wie als Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile, parenterale Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Produkte, das erfindungsgemässe Verfahren, das Behandlungsverfahren und die Zubereitungen.
Beispiel 1
12-Brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cy cloocten-6,12-imin
Stufe A:
Herstellung von 8,8-Dichlor-2,3,5,6-dibenzo-bicyclo[5.1.0]octan-4-on
In einem mit einer Flamme getrockneten, mit Stickstoff ausgespülten 500 ml Rundkolben, der mit einem Tropf- " trichter, Rührer und Kühler mit Calciumchloridtrockenrohr ausgerüstet ist, gibt man 20,52 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[a.d] cyclohepten-5-on, 50 g (0,925 Mol) Natriummethoxid und 150 ml trockenes Benzol. Das Gemisch wird in einem Eisbad gerührt und gekühlt. 165 g (0,85 Mol) Äthyltrichloracetat werden tropfenweise im Verlauf von 3 bis 4 h zugegeben, während heftig gerührt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 5 h bei 0°C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. 150 ml Wasser werden zur Hydrolyse des Gemisches zugegeben. Die Benzolphase und ein Benzolextrakt der wässrigen Phase werden vereinigt und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt. Verreiben des dunkelbraunen Rückstands induziert eine schnelle Kristallisation. Das feste Produkt wird gesammelt und mit kaltem Methanol gewaschen. Umkristallisation aus Methanol ergibt 17,65 g (61%) Produkt, Fp. 132 bis 133°C.
Stufe B:
Herstellung von 5,6-Dichlor-5,12-dihydro-12-oxo-dibenzo[a.d]cycloocten
Ein Gemisch aus 37 g 8,8-Dichlor-2,3,5,6-dibenzo-bicyclo-[5.1.0]octan-4-on und 200 ml Nitrobenzol wird 4 h am Rück-fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird wasserdampfdestilliert und der Rückstand wird zweimal aus Acetonitril kristallisiert; man erhält 28 g 5,6-Dichlor-5,12-dihydro-12-oxo-dibenzo[a.d]cycloocten, Fp. 123 bis 125°C.
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Stufe C:
Herstellung von 6-Chlor-5,12-dïhydro-12-oxo-dibenzo[a.d]cycloocten
Eine Lösung aus 14,4 g Dichlor-keton von Stufe B in 75 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Äther wird tropfenweise während 1 h unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther gegeben. Das entstehende Gemisch wird 10 min am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch tropfenweise Zugabe von 13 ml Wasser unter Rühren verbraucht. Das Gemisch wird filtriert und der anorganische Rückstand wird mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden getrocknet (MgSC>4), filtriert und zur Trockene eingedampft; man erhält 13,8 g Öl. Das Öl wird in 500 ml Aceton gelöst und mit 40 ml 1,4 M Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure (70 g CrÛ3 + 61 ml H2SO4, mit Wasser auf 500 ml verdünnt) unter tropfenweiser Zugabe und Rühren bei 5°C während 40 min behandelt. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur wird Isopropanol tropfenweise zur Beseitigung der Organen Färbung zugegeben. Das Aceton wird abdekantiert und der Rückstand (A) wird mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Acetonlösungen werden zur Trockene eingedampft (B). Der Rückstand (A) wird in 200 ml Wasser gelöst und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zu dem Rückstand (B) gegeben und die Lösung wird mit Wasser extrahiert. Der Wasserextrakt wird mit 2x200 ml Äther zurückextrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 200 ml Wasser gewaschen und das Wasser wird mit 150 ml Äther zurückextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet (MgSO*), filtriert und zur Trockene eingedampft; man erhält 12,7 g Rohprodukt, das nach der Umkristallisation aus Methanol 10,6 g (83%) 6-Chlor-5,12-dihydro-12-oxo-dibenzo[a.d]cycloocten ergibt, Fp. 109 bis 110°C.
Stufe D:
Herstellung von 6,12-Dioxo-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a.d]cycloocten
Eine Mischung aus 40 g Monochlor-keton von Stufe C und 240 ml n-Butylamin wird bei wasserfreien Bedingungen 23 h gerührt und am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 800 ml 0,5N Chlorwasserstoffsäure gelöst, filtriert und das Filtrat wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag gesammelt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 35 g 6,12-Dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten, Fp. 158 bis 160°C.
Unter Verwendung des im wesentlichen in Beispiel 1, Stufen A bis D, beschriebenen Verfahrens, aber unter Substitution für das in Stufe A verwendete 5H-Dibenzo[a.d]cyclo-hepten-5-on durch eine äquimolare Menge an 3-Brom-5H-dibenzo[a.d.]cyclohepten-5-on, 3-Chlor-5H-dibenzo[a.d] cyclohepten-5-on oder 3-Fluor-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on und o-Chlorbrombenzol als Lösungsmittel in Stufe B, wird 2-Brom-6,12-dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d] cycloocten (Fp. 133 bis 138°C), 2-Chlor-6,12-dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten (Fp. 148 bis 149°C)bzw. 2-Fluor-6,12-dioxo- 5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cyclo-octen hergestellt.
Stufe E:
Herstellung von 12-Hydroxy-13-methyl-5,6,7,12-tetra-hydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Ein Gemisch aus 4,72 g (0,02 Mol) Diketon von Stufe D und einer Lösung aus 3,93 g Methylamin in 270 g Tetrahydrofuran wird 5 h bei wasserfreien Bedingungen und Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 10°C
werden 3,6 g (0,06 Mol) Essigsäure und 3,77 g (0,06 Mol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das Gemisch wird 30 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das überstehende Material wird abdekantiert und der Niederschlag wird mit Benzol und Äther gewaschen. Die vereinigten überstehenden Materialien und Waschlösungen werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Benzol und 200 ml 1N wässriger Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, wässrige Natriumhydroxidlösung . wird bis zur basischen Reaktion zugegeben und das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Benzol ergibt 3,9 g 12-Hydroxy-13-methyl-5,6,7,12-tetra-hydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin, Fp. 237 bis 239°C.
Man arbeitet nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in Beispiel 1, Stufe E, beschrieben ist, ersetzt jedoch das 6,12-Dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cyclo'octen durch vergleichbare Mengen an 2-Bromo- und 2-ChIor-6,12-dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten. Dabei erhält man 2-Bromo- bzw. 2-Chloro-12-hydroxy-13-methyl-5,6,7,12-tetra-hydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin.
Stufe F:
Herstellung von 12-Brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a.d]cy cloocten-6,12-imin
Eine Suspension aus 2,5 g des Carbinols von Stufe E in 50 ml Toluol wird mit 1,0 ml Phosphortribromid behandelt und 6 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Trok-kene konzentriert und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 250 ml Wasser, 300 ml Benzol: Äther (1:1, Vol./Vol.) und 25 ml 5%igem (Gew./Vol.) wässrigen Natriumhydroxid bei Eisbadtemperatur gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SC>4), filtriert und zur Trockene konzentriert; man erhält 2,7 g Rohprodukt, Fp. 135 bis 139°C. Dieses Material wird an 150 g Silikagel durch Eluierung mit Chloroform, gesättigt mit Ammoniumhydroxid, chromatographiert; man erhält 2,0 g 12-Brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d] cycloocten-6,12-imin, Fp. 142 bis 144°C, das nach der Umkristallisation aus Cyclohexan einen Fp. von 147 bis 149°C aufweist.
Unter Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Beispiel 1, Stufe F, beschrieben wird, werden ebenfalls 2-Brom- und 2-Chlor-12-brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahy-drodibenzo[a.d]cycîoocten-6,12-imin hergestellt.
Beispiel 2
12-Äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cy cloocten-6,12-imin-hydrochlorid
Eine Lösung aus 3,1 g 12-Brom Verbindung von Beispiel 1, Stufe F, in 270 ml absolutem Äther und 30 ml Benzol wird tropfenweise im Verlauf von 70 min unter Rühren und Stickstoff und äusserem Kühlen im Eisbad zu 30 ml Äthyllithium in Benzol (etwa 0,95 M) gegeben. Nach dem Rühren in der Kälte während einer weiteren Stufe wird überschüssiges Äthyllithium durch Zugabe einiger Tropfen Wasser zerstört. Die Ätherlösung wird bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaîSOi), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Hexan verrieben, dann wird abdekantiert und zur Trockene eingedampft; man erhält 1,95 g viskoses, gelbes Öl. Das Öl wird an 200 g Silikagel unter Eluierung mit einem Gemisch aus 10 Vol 95%igem Äthanol und 90 Vol Toluol chromatographiert, wobei jeweils 4 ml-Fraktionen gesammelt werden, die entsprechend Vergleichen mit Dünnschichtchromatographie vereinigt werden. Das dritte Material, das eluiert wird, die Fraktionen 43 bis 70, enthält 650 mg öligen Feststoff. Dieses Material (650 mg) wird in 5 ml warmem Methanol gelöst und mit 0,3 ml 9N HCl in Äthanol behandelt. Verdünnen mit
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15 ml absolutem Äther bewirkt eine Kristallisation von 550 mg eines Hydrochloridsalzes, Fp. 267 bis 269°C (Zers.), das bei der Umkristallisation aus Methanol-Aceton 12-Äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid, Fp. 273 bis 274°C, ergibt.
Ähnlich werden 2-Brom- und 2-Chlor-12-äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 3
12-Methoxy-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Ein Gemisch aus 1,6 g 12-Brom-13-methyl-5,6,7,12-tetra-hydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,l 2-imin (Beispiel 1), 0,3 g Natriummethoxid und 30 ml Methanol wird 6 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird 30 min mit 100 ml Äther gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockene konzentriert; man erhält 0,78 g 12-Methoxy-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,l 2-imin, Fp. 70 bis 90°C, das nach der Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Fp. von 91 bis 93°C zeigt.
Beispiel 4
13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-oxalat
Stufe A:
Herstellung von 12-Chlor-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Ein Gemisch aus 0,7 g 12-HydroxyVerbindung von Beispiel 1, Stufe E, in 10 ml Thionylchlorid wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird mit trockenem Benzol gleichzeitig verdampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben; man erhält einen weissen Feststoff, der direkt bei der nächsten Stiife verwendet wird.
Stufe B:
Herstellung von 13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-oxalat
Das Produkt von Stufe A wird in einem Gemisch aus 10 ml trockenem Äther und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren und Stickstoff portionsweise mit 0,8 g einer Ineralölsuspension aus Lithiumaluminiumhy-drid (51,6 Gew.%) behandelt. Das Endgemisch wird 1 h am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei 20 bis 25°C gerührt. Das Gemisch wird mit 1,5 ml Wasser behandelt und das überstehende Material wird abdekantiert. Der Rückstand wird gut mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der ölige Rückstand wird zwischen Benzol und 1N wässriger HCl verteilt und das Benzol wird gut mit zusätzlicher 1N HO-Lösung extrahiert. Der vereinigte Säureextrakt wird mit 10N Natriumhydroxidlösung bis zur basischen Reaktion versetzt und dann gut mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand (0,63 g) wird in 7 ml Aceton und 7 Tropfen Äthanol gelöst und mit einer Lösung aus 0,27 g Oxalsäure in 1 ml Aceton behandelt. Das Produkt (0,72 g), Fp. 176 bis 178°C, wird gesammelt und zweimal aus Methanol umkristallisiert; man erhält 13-Methyl-5,6,7,12-tetra-hydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,l 2-imin-oxalat, Fp. 178 bis 180°C.
Ähnlich werden 2-Brom- und 2-Chlor-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin hergestellt.
Beispiel 5
12,13-DimethyI-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid
Stufe A;
Herstellung von 6,6,-spiro-(Äthylendioxy)-12-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
Ein Gemisch aus 40 g 6,12-Dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten, 35 ml Äthylenglykol, 250 mg p-Toluol-sulfonsäure und 600 ml Benzol wird 22 h in einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wobei Feststoff A zurückbleibt. Das organische Filtrat wird getrocknet (Na2SC>4), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit etwas kaltem Benzol und mit Hexan gewaschen, wobei der Rückstand B zurückbleibt. A und B werden vereinigt; man erhält 44,3 g 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten, Fp. 195 bis 198°C.
Stufe B;
Herstellung von 12-Methylen-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6-on
125 ml einer Lösung aus 2,0 molarem Methyllithium in Äther werden tropfenweise unter Rühren zu einer Auf-schlämmung aus 44,3 g Äthylendioxy Verbindung von Stufe A in 11 Äther gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch auf Eis-Wasser gegossen. Der Äther wird abgetrennt und mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet (NazSO-t), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Chloroform und 200 ml 4N wässriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und 18 h am Rückfluss erhitzt. Die organische Phase wird mit 2x 150 ml Wasser gewaschen und das Wasser wird mit 150 ml Chloroform zurückextrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten werden getrocknet (MgSCh), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der kristalline Rückstand wird mit Hexan gewaschen; man erhält 34,5 g (94% aus Diketon) 12-MethyIen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6-on, Fp. 68 bis 70°C.
Stufe C:
Herstellung von 6-Methylamino-l 2-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten und sein Hydrochloridsalz
Das Produkt von Stufe B (2,0 g) wird zu einer Lösung aus 6,5 g Methylamin in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Etwas Molekularsieb wird als Trocknungsmittel zugegeben und das Gemisch wird 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 5°C werden 3 g Essigsäure und dann nach 15 min 3 g Natriumcya-noborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird über das Wochenende (etwa 72 h) gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandelt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Nach 1 h wird das Gemisch mit 100 ml Äther gewaschen und der Äther wird verworfen. Das Gemisch wird dann mit wässrigem Ammoniak bis zur basischen Reaktion versetzt und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2S(>4), filtriert und zur Trok-kene konzentriert. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen; man erhält 1,9 g freie Base des Produktes. Diese wird in 20 ml 4N methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 1,9 g 6-Methylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-hydrochlorid, Fp. 238 bis 242°C (Zers.).
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Stufe D:
Herstellung von 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 7,1 g des sekundären Amins von Stufe C, 4,6 g festem Kaliumhydroxid und 150 ml Äthylenglyköl wird in Stickstoffatmosphäre 18 h am Rückfluss erhitzt. 100 ml Äthylenglyköl werden bei 62°C/0,3 mmHg aus dem Gemisch abdestilliert und das Reaktionsgemisch wird in 600 ml gegossen und mit 3 x250 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet (NaiSO-i), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 350 ml Wasser, das 15 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, aufgeschlämmt, mit 100 ml Äther gewaschen, mit konzentriertem, wässrigem Ammoniak bis zur basischen Reaktion versetzt und mit 3 x 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet (Na2SC>4), filtriert und zur Trockene eingedampft; man erhält 5,8 g Rohprodukt. Das Rohmaterial wird in 75 ml Aceton gelöst und mit 2,0 g Oxalsäure in 25 ml heissem Aceton behandelt. Beim Abkühlen scheiden sich 6,0 g Oxalatsalz ab, das aus Methanol umkristallisiert wird; man erhält 5,2 g Oxalatsalz. Dieses wird in 200 ml wässrigem Ammoniak und 250 ml Äther gelöst. Der Äther wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 3,5 ml 11N äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther aufgeschlämmt. Die Feststoffe (4,6 g) werden auf einem Filter gesammelt. Dieser Feststoff wird mit 100 ml Aceton am Rückfluss erhitzt, in einem Eisschrank abgekühlt, filtriert; man erhält 3,7 g Produkt, Fp. 249 bis 254°C. Umkristallisation aus 350 ml Aceton nach dem Konzentrieren auf 150mlergibt3,l g 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid, Fp. 252 bis 254°C.
Stufe D (alternative Stufe):
Herstellung von 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrogenoxalat
Zu 2,1 g (7,3 mMol) 6-Methylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-hydrochlorid, das bei Zimmertemperatur unter Stickstoff in 75 ml trockenem THF gerührt wird, gibt man Butyllithium in Hexan (6,5 ml, 1,6 M). Das Gemisch wird 2 h gerührt, mit 2 ml Eis-Wasser behandelt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt und mit 3 x 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; man erhält 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin als gelbes Öl.
Das Öl, gelöst in 2 ml Aceton, wird mit 0,96 g (0,01 Mol) Oxalsäure in Aceton behandelt und gekühlt; man erhält 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrogenoxalat (2,4 g, 96%) als weisses Pulver. Umkristallisation aus Methanol ergibt 1,2 g (48%), Fp. 181,5 bis 183,5°C (Zers.).
Beispiel 6
12-Äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid
Stufe A:
Herstellung von 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
Zu einer gerührten Aufschlämmung aus 40,9 g (0,11 Mol) Äthyltriphenylphosphoniumbromid in 400 ml Äther gibt man n-Butyllithium in Hexan (50,3 ml, 2,17 M). Zu der entstehenden Lösung setzt man eine Lösung aus 29 g (0,10 Mol) 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten in 300 ml trockenem THF zu. Nach lOstündigem Erhitzen am Rückfluss wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wird zwischen 300 ml H2O und 500 ml HCCh verteilt. Die HCCh-Lösung wird über NaaS04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel, das mit HCCb eluiert wird, chromatographiert; man erhält 20,3 g 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-äthy-liden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten, Fp. 84 bis 86°C.
Stufe B:
Herstellung von 12-Äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6-on
Eine Lösung aus 15,4 g (0,053 Mol) 6,6-spiro-(Äthylen-dioxy)-12-äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten in 400 ml HCCh wird aufgeschlämmt und 3 h mit 200 ml 4N wässriger HCl am Rückfluss erhitzt. Die HCCh-Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Na2SÖ4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 11,8 g 12-Äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6-on, Fp. 145 bis 147°C.
Unter Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Beispiel 5, Stufen C und D, beschrieben wird, aber unter Ersatz des in Stufe C verwendeten 12-Methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6-ons durch die entsprechende Verbindung, werden nacheinander hergestellt:
Stufe C:
12-Äthyliden-6-methylamino-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo [a.djcycloocten und sein Hydrochloridsalz und
Stufe D:
12-Äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]-cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid oder -hydrogenoxalat
Beispiel 7
12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Stufe A:
Herstellung von 6-Hydroximino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
Ein Gemisch aus 5,8 g 12-Methylen-6-oxo-5,6,7,12-tetra-hydrodibenzo[a.d]cycloocten, 2,4 g Hydroxylamin-hydro-chlorid, 4,8 g Natriumacetat-trihydrat und 130 ml feuchtem Äther wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das überstehende Material wird von dem Feststoff abgetrennt und der Rückstand wird gut mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 3 x75 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und zur Trockene konzentriert; man erhält 6,2 g weisses, kristallines 6-Hydroximino- 12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten, Fp. 119 bis 123°C.
Stufe B:
Herstellung von 6-Hydroxylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
Eine Lösung aus 6,2 g Oxim von Stufe A, 4,5 ml 7N äthanolischem Chlorwasserstoff und 200 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur gerührt und 2,1 g Natriumcyanoborhy-drid wird portionsweise im Verlauf von 20 min zugegeben. Nach 30 min werden weitere 2 ml 7N äthanolischer Chlor-
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Wasserstoff zugesetzt und man rührt weitere 1,5 h. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen Chloroform und 5%igem (Gew./Vol.) wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSCU) und konzentriert; man erhält 6,3 g farbloses, glasartiges 6-Hydroxylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten.
Stufe C:
Herstellung von 13-Hydroxy-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Eine Lösung aus 5 g Hydroxylaminoverbindung von Stufe B in 200 ml trockenem Xylol wird tropfenweise im Verlauf von 80 min unter Rühren zu 200 ml trockenem, am Rückfluss erhitzten Xylol gegeben. Nach weiteren 1,5 h Erhitzen am Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus 50 ml 95%igem Äthanol kristallisiert; man erhält 2,6 g 13-Hydroxy-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin, Fp. 186 bis 192°C.
Stufe D:
Herstellung von 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin.
20,0 g Zinkstaub werden portionsweise im Verlauf von 25 min zu einer gerührten Lösung aus 17,95 g Imin von Stufe C in 70 ml Eisessig gegeben. Nach der exothermen Reaktion wird das Gemisch auf etwa 60°C gekühlt und 2,5 h bei 60 bis 65°C gerührt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert und der Niederschlag wird mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und 10%igem (Gew./Vol.) wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die vereinigten Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaiSCU) und zur Trok-kene konzentriert; man erhält 16,4g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,l 2-imin, Fp. 102 bis 104°C.
Beispiel 8
13-Benzyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin, Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,6 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,l 2-imin, 1,55 g Benzylchlorid, 3,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml Dioxan wird 5 Tage bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft; man erhält 4 g eines Öls. Das Öl wird in 15 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 1,6 ml 7N äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und mit 70 ml absolutem Äther verdünnt. Es fallen 3,55 g Produkt mit einem Fp. von 265 bis 270°C aus. Dieses Material wird aus 25 ml absolutem Äthanol umkristallisiert; man erhält 2,2 g Produkt, Fp. 242 bis 262°C, das in Kombination mit 300 mg eines ähnlichen Materials und Umkristallisation aus einem Gemisch aus 8 ml Methanol und 20 ml Äther 2,15 g 13-Benzyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid, Fp. 245°C (Zers), ergibt.
Beispiel 9
6,12,13-Trimethyl-5,6,7,l 2-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Stufe A:
Herstellung von 6-Hydroxy-6-methyl-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
3,03 g (0,125 Mol) Magnesiumspäne werden mit 18 ml Äther bedeckt. Eine Lösung aus 7,8 ml ( 17,9 g, 0,126 Mol) Methyljodid in 37 ml Äther wird hergestellt und etwa 3,5 ml werden zu der Magnesiumaufschlämmung gegeben. Das Gemisch wird allmählich zur Initiierung der Grignardreak-tion erwärmt und der Rest der Jodidlösung wird in einer Rate zugegeben, die ausreicht, einen stetigen Rückfluss aufrechtzuerhalten. Das Gemisch wird während des ganzen Vorgangs unter einer Stickstoffdecke gehalten.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 1 h am Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Eine Lösung aus 15,1 g (0,065 Mol) 12-Methylen-6-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten in 100 ml Äther wird im Verlauf von 5 min zu der gerührten Grignard-lösung gegeben. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und in 11 Eis-Wasser, das 5 g Ammoniumchlorid enthält, abgeschreckt. Die entstehende Suspension wird dreimal mit 200 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherschichten werden einmal mit verdünnter, wässriger Natriumbisulfitlösung, einmal mit verdünntem Natri-umbicarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 17,7 g 6-Hydroxy-6-methyl-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a.d]cycloocten als farbloses Öl.
Stufe B:
Herstellung von 6,12-Dimethyl-6-hydroxy-5,6,7,12-tetra-hydrodibenzo[a.d]cycloocten
17,7 g rohe Methylenverbindung von Stufe A werden in 100 ml absolutem Äthanol mit 1 g Kohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Weitere 80 ml Äthanol werden zugegeben, dann werden 0,5 g 10% Pd/Aktivkohle-Katalysator zugesetzt und das Gemisch wird bei 3,5 atü (50 psig) hydriert. Die Hydrierung wird weitergeführt, bis die Wasserstoffaufnahme plötzlich aufhört, nachdem 1 Mol-Äquiv. aufgenommen wurde. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 15,8 g rohes 6,12-Dimethyl-6-hydroxy-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten, Fp. 100 bis 135°C, ein Gemisch aus zwei Isomeren.
Stufe C:
Herstellung von 6-Acetylamino-6,12-dimethyl.-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
11,5g (0,046 Mol) Dimethylcarbinol von Stufe B werden in 120 ml Acetonitril gelöst und tropfenweise zu 50 ml 95%iger Schwefelsäure, die in Eis gerührt wird, gegeben. Die Zugaberate wird so kontrolliert, dass die Temperatur des Gemisches bei 15°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 700 ml Eis-Wasser abgeschreckt. Die entstehende Aufschläm-mung wird 15 min gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die filtrierten Feststoffe werden in dem gleichen Lösungsmittel (etwa 400 ml Gesamtvolumen) aufgenommen. Die vereinigten Chloroformfraktionen werden zweimal mit Wasser, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und erneut einmal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der entstehende Feststoff wird über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet; man erhält 13,2 g 6-Acetylamino-6,12-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten, Fp. 185 bis 224°C (Gemisch der Isomeren). Umkristallisation aus Äthanol ergibt ein Material mit einem Fp. von 232 bis 233,5°C.
Stufe D:
Herstellung von 6-(N-Acetyl-N-methylamino)-6,12-dimethy 1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
7,6 g (0,075 Mol) Diisopropylamin in 75 ml Tetrahydrofuran (TH F), zuvor getrocknet über Molekularsieben,
werden in einem Eisbad gerührt und unter einer Stickstoffs
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decke gehalten, während Methyllithium in Äther (42 ml einer
I,8 M Lösung, 0,076 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird in dem Eisbad Vi h gerührt und dann über eine Spritze in einen Zugabetrichter gegeben, der mit einem getrennten Reaktionsgefäss ausgerüstet ist.
Das letztere Gefäss wird mit 12,7 g (0,043 Mol) Amidver-bindung von Stufe C und 50 mg Triphenylmethan, gelöst in 150 ml THF, beschickt. Die Amidlösung wird in Eis unter einer Stickstoffdecke gerührt und die Lithiumdiisopropyl-amidlösung wird tropfenweise in einer Rate zugegeben, die langsam genug ist, um die Reaktionstemperatur unter 10°C zu halten. Die Zugabe wird weitergeführt, bis die orange Farbe des Triphenylmethidanions bleibt. Das Gemisch wird 15 min gerührt und mit 17 ml Methyljodid in 20 ml THF behandelt, das in solcher Rate zugegeben wird, dass die Innentemperatur unter 10°C gehalten wird. Das Gemisch wird 1 h in einem Eisbad und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Die Lösung wird in 1,51 Eis-Wasser abgeschreckt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformfraktionen werden zweimal mit Wasser, zweimal mit IN HCl, zweimal mit verdünnter Natriumbisulfitlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält
II,2 g (0,036 Mol) 6-(N-AcetyI-N-methylamino)-6,12-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten, Fp. 118 bis 187°C (Gemisch der Isomeren). Chromatographie an Silikagel, Eluieren mit CHCb und Umkristallisation aus Aceton/Hexan ergeben ein Material mit einem Fp. von 150 bis 151,5°C.
Stufe E:
Herstellung von 6-(N-Acetyl-N-methylamino)-6-methyl-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycIoocten
11,9 g (0,039 Mol) N-Methylamidverbindung von Stufe E, 11 g (0,048 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l ,4-benzochinon (DDQ) und 1,11 Benzol werden vereinigt und 40 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, dreimal mit 1N Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 11,4 g 6-(N-Acetyl-N-methy lamino)-6-methy 1-12-methy len-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten als braunes Öl.
Stufe F;
Herstellung von 6,12,13-Trimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
8,6 g (0,033 Mol) N-Methylamid von Stufe E in 86 ml Äthylenglyköl werden mit 2,9 g (0,052 Mol) Kaliumhydroxid behandelt und das Gemisch wird unter Stickstoff 24 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, in 11 Eis-Wasser abgeschreckt und die entstehende Aufschlämmung wird dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 6,5 g orange-braunes Öl. Das Öl wird mit äthanolischer HCl (im Überschuss) behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben und erneut eingedampft; man erhält 10,4g eines rohen, grauen Feststoffs. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 6,12,13-Trimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,l 2-imin-hydrochlorid, Fp. 287 bis 288°C.
Beispiel 10
2-Methoxy-12,13-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Ein Gemisch aus 0,00905 Mol 2-Brom-12,13-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin, 0,181
Mol Natriummethoxid, 5,56 g elektrolytischem Kupferstaub und 87 ml DMF wird 2,5 h auf einem Dampfbad gerührt und erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 150 ml Wasser und 150 ml Äther zu dem Gemisch gegeben und nach dem Rühren wird das Gemisch durch eine Schicht aus Celite filtriert. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in warmem Acetonitril gelöst. Beim Stehen scheiden sich aus der Lösung Kristalle ab. Die überstehende Lösung, die das gewünschte Produkt enthält, wird von den Kristallen abdekantiert. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 2-Methoxy-12,13-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin.
Beispiel 11
13-Äthyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cy cloocten-6,12-imin
Stufe A:
Herstellung von 13-Acetyl-l 2-methyl-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
1,45 g Acetylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung aus 3,5 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin und
2.0 g Triäthylamin in 60 ml absolutem Äther gegeben. Nach 20 h bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der zurückbleibende Feststoff wird aus Äthanol-Wasser umkristallisiert; man erhält 2,25 g weissen, kristallinen Feststoff, Fp. 143 bis 144°C. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert. Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Ätherextrakts im Vakuum ergibt 1,6 g weissen, kristallinen Feststoff, Fp. 142 bis 144°C. Die beiden Chargen werden mit 0,35 g eines ähnlichen Materials vereinigt und aus 50%igem Äthanol umkristallisiert; man erhält
4.1 g 13-AcetyI-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,l 2-imin, Fp. 143 bis 144°C.
Stufe B:
Herstellung von 13-Äthyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
10 ml einer Lösung aus 0,98 molarem Diboran in Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer Lösung aus 2,8 g Amid von Stufe A in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und Stickstoff gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch mit Wasser behandelt und die Masse des Tetrahydrofurans wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Äther und verdünntem Natriumhydroxid verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit IN Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit 5%igem (Gew./Vol.) wässrigem Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Äther-Benzol (1:1) extrahiert. Der gewaschene und getrocknete organische Extrakt wird im Vakuum eingedampft; man erhält 1,75 Produkt, Fp. 152 bis 158°C. Zwei Umkristallisationen aus 95%igem Äthanol ergeben 1,35 g weisses, kristallines 13-Äthyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a.d]cycloocten-6,l 2-imin, Fp. 159 bis 161 °C.
Beispiel 12
13-Benzyl- 12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Zu einer Lösung aus 2,35 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin und 1,1 g Benzaldehyd in 100 ml THF gibt man 1 ml Essigsäure und l,0gNaCNBH3. Das Gemisch wird 2 Tage gerührt, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit IN wässrigem
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NH4OH aufgeschlämmt und mit HCCh extrahiert. Der HCCh-Extrakt wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 13-Benzyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin.
Beispiel 13
13-Allyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin
Ein Gemisch aus 2,6 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin, 1,8 g Allylbromid, 3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wird 20 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft; man erhält 1,6 g Feststoff, Fp. 90 bis 107°C. Dieses Produkt wird mit 0,275 g eines ähnlichen Materials vereinigt und zweimal aus 95%igem Äthanol umkristallisiert; man erhält 1,6 g weisses, kristallines 13-Allyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin, Fp. 112 bis 114°C.
Beispiel 14
13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenchlorid
Stufe A:
Herstellung von eis- und trans-2,3; 5,6-Dibenzo-8,8-dichlor-4-(N-methylamino)-bicyclo[5.1.0]o ctan-hydrogen-chlorid
Methylamin wird in 150 ml Benzol, das bei Zimmertemperatur gerührt wird, eingeblasen, bis 3,1 g (0,1 Mol) absorbiert sind. 7,5 g (0,026 Mol) 2,3; 5,6-Dibenzo-8,8-dichlor-bicyclo[5.1.0]-octan-4-on werden zu der gerührten Lösung zugegeben, gefolgt von 0,013 Mol (2,47 g, 1,43 ml) Titantetrachlorid, gelöst in 20 ml Benzol. Die rote Aufschlämmung wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und mit 75 ml Acetonitril und dann mit 2,3 g (0,036 Mol) Natriumcyanoborhydrid behandelt. Die Aufschlämmung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Das Gemisch wird mit 100 ml 1N NaOH und 150 ml Wasser behandelt und dreimal mit Äther (100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 8,9 g schwachoranges Öl. Das Öl wird in 50 ml Methanol gelöst, mit überschüssiges äthanolischer HCl behandelt und anschliessend stehengelassen. Der entstehende, weisse, kristalline Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 150 ml Äthanol umkristallisiert; man erhält trans-2,3;5,6-Dibenzo-8,8-dichlor-4-(N-methylamino)-bicyclo[5.1.0]octan-hydrogen-chlorid als weissen, kristallinen Feststoff, Fp. 280 bis 285°C (Zers.).
Die Mutterlauge wird im Vakuum auf 150 ml konzentriert und zur Seite gestellt; man erhält eis- 2,3;5,6-Dibenzo-8,8-dichlor-4-(N-methylamino)-biclo[5.1.0]octan-hydrogen-chlorid als weissen, kristallinen Feststoff, Fp. 340°C
Stufe B:
Herstellung von 6-Chlor-13-methyl-5,12-dihydrodi-benzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenchlorid
2,3; 5,6-Dibenzo-8,8-dichlor-4-(N-methylamino)-bicyclo[5.1.0]-octan-hydrogenchlorid (gemischte Isomere, überwiegend trans) wird mit Äther und überschüssigem wässrigem Kaliumhydroxid gerührt, bis das Gemisch homogen ist. Die Schichten werden abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 2,3; 5,6-Dibenzo-8,8-dichlor-4-(N-methylamino)-bicyclo[5.1.0]octan (gemischte Isomere).
20 g (0,066 Mol) dieses Amins und 100 ml Tetramethylharnstoff werden vereinigt und 2 h bei 200°C unter einem Rückflusskühler und Trockenrohr erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 400 ml Wasser und 65 ml 1N Natriumhydroxid behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherfraktionen werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 19,4 g rohen, braunen Feststoff. Der Feststoff wird in 300 ml warmem Methanol gelöst, mit 35 ml 8,3 N äthanolischer HCl behandelt und 2 h gekühlt; man erhält nichtumgesetztes cis-2,3; 5,6-Dibenzo-8,8-dichlor-4-(N-methylamino)-bicyclo[5.1.0]octan-hydrogenchlorid als schwachgelben, kristallinen Feststoff (5,56 g, 0,016 Mol, 25%).
Die Mutterlauge wird im Vakuum zu einem Öl konzentriert, mit 600 ml Aceton behandelt und 2 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der weisse Feststoff (1,4 g) wird filtriert, und das Filtrat wird zu einem braunen Feststoff eingedampft, der mit 250 ml Aceton behandelt, abgekühlt und angekratzt wird; man erhält 6-Chlor-13-methyl-5,12-dihy-drodibenzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenchlorid (10,8 g, 0,035 Mol, 53%), Fp. 224 bis 229°C.
Stufe C:
Herstellung von 13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenchlorid
9,0 g (29,6 mMol) 6-Chlor-13-methyl-5,12-dihydrodi-benzo[a.d]cycloocten-5,l 2-imin-hydrogenchlorid, 10 g (102 mMol) Kaliumacetat und 1,0 g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle in 200 ml 95%igem Äthanol vermischt und unter 3,5 atü (50 psig) Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit überschüssigem 1 M NaOH behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 6,6 g farbloses Öl. Das Öl wird in 100 ml Aceton gelöst, mit 3,5 ml 8,4 M äthanolischem Chlorwasserstoffbehandelt und im Vakuum eingedampft. Aceton wird zweimal zugegeben und im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Aceton angekratzt; man erhält einen weissen Feststoff. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt 13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenchlorid, Fp. 246,5 bis 248,5°C.
Beispiel 15
13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenoxalat
Stufe A:
Herstellung von 13-Methyl-5,12-imino-5,6,7,12-tetrahy-drodibenzo[a.d]cycloocten-12-ol
5 g (22,5 mMol)5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo[a.d] cycloocten-12-on, 3,8 g (23,8 mMol) Brom und 10 mg Diben-zoylperoxid werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff vermischt und 24 h unter gleichzeitiger Bestrahlung mit einer 275-Watt-General-Electric®-Sonnenlampe am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit verdünnter Natri-umbisulfitlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 8,5 g braunes Öl. Das Öl wird mit 8 g (0,258 Mol) flüssigem Methylamin vermischt, in einer rostfreien Stahlbombe kondensiert und 1,5 h bei 50°C erhitzt. Die Bombe wird abgekühlt, sorgfältig entlüftet, und mit Chloroform wird der Inhalt herausgespült. Die Chloroformschicht
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wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit 0,5 M Citronsäure extrahiert. Die vereinigten Säurefraktionen werden mit Chloroform gewaschen, IM NaOH wird bis zur basischen Reaktion zugegeben und dann wird dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherfraktion wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 1,4 g schwachgelben Feststoff. Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergibt 0,6 g 13-Methyl-5,12-imino-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cyclo-octen-12-ol, Fp. 170 bis 171,8°C.
Stufe B:
Herstellung von 13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenoxalat
1,2 g (4,8 mMol) 13-Methyl-5,12-imino-5,6,7,12-tetrahy-drodibenzo[a.d]cycloocten-12-ol werden in 15 ml rückflies-sendem Thionylchlorid 20 min erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, im Vakuum eingedampft, mit 30 ml Toluol behandelt und erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 12-Chlor-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d] cycloocten-5,12-imin wird mit Petroläther (dieser wird abdekantiert) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung aus 1 g (0,026 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird 40 min am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und durch sorgfältige, tropfenweise Zugabe von Wasser hydrolysiert. Die entstehende Masse wird filtriert, und die Feststoffe werden mit verdünntem Natriumhydroxid und Äther gewaschen.
Das Filtrat wird mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxidlösung bis zur basischen Reaktion versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherfraktionen werden mit Wasser gewaschen und dreimal mit 1N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten Säurefraktionen werden mit Natriumhydroxidlösung bis zur basischen Reaktion versetzt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand (800 mg) wird an 65 g Silikagel unter Eluieren mit Chloroform und 2%igem, 4%igem, 6%igem und 10%igem Methanol in Chloroform chromatographiert. Die Produktfraktion wird eingedampft; man erhält 450 mg ( 1,92 mMol) Öl. Das Öl wird in 3 ml Aceton gelöst und mit 1,92 mMol (173 mg) Oxalsäure in 1 ml Aceton behandelt. Die Lösung wird Vakuum eingedampft und zweimal mit Äther behandelt und erneut eingedampft. Der Rückstand wird aus 30 ml Aceton kristallisiert; man erhält 270 mg schwach dunkelgelben Feststoff, Fp. 186,5 bis 188°C.
Beispiel 16 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenchlorid
Stufe A:
Herstellung von 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6-on
31,4 g (0,134 Mol) 12-Methylen-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6-on und 270 mg 10%iges Palladiumauf-Tierkohle werden in 225 ml 95%igem Äthanol vermischt und bei 3,5 atü (50 psig) Wasserstoff geschüttelt. Wenn die Wasserstoffaufnahme bei etwa 1 Mol-Äquiv. aufhört, wird das Gemisch filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 31,1 g weissen Feststoff, Fp. 152 bis 155°C.
Stufe B:
Herstellung von 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6-ol
3,6 g (15,3mMol) 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6-on in 25 ml Methanol werden mit mehreren Tropfen IM Natriumhydroxid und dann mit 0,58 g (15,3 mMol) Natriumborhydrid in 5 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird 20 min am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgeschlämmt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformfraktionen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 3,7 g weissen Feststoff, Fp. 142 bis 145°C.
Stufe C:
Herstellung von 12-Methyl-7,12-dihydrodibenzo[a.d]-cycloocten
2,7 g (0,011 Mol) 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6-ol in 50 ml Pyridin werden mit 15 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Das Gemisch wird 45 min am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und sorgfältig in 600 ml gerührtes Eis-Wasser gegossen. Das entstehende Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherschichten werden einmal mit Wasser, einmal mit 1N Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 1,9 g farbloses Öl.
Stufe D:
Herstellung von 5-(N-Acetylamino)-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
5 g (22,7 mMol) 12-Methyl-7,12-dihydrodibenzo[a.d] cycloocten in 70 ml Acetonitril werden tropfenweise zu einem gerührten, gekühlten Gemisch aus 2,5 ml Wasser und 18 ml konzentrierter Schwefelsäure in einer solchen Rate gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 30°C gehalten werden kann. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatte, Chloroform-elulierung) zeigt, dass beachtliche Mengen an Ausgangsolefin vorhanden sind.
Weitere 30 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird in 11 Eis-Wasser gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, zweimal mit verdünnter Natriumbi-carbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 8,7 g oranges Öl, das mit Petroläther unter Bildung von 6,0 g eines schwachdunkelgelben Feststoffs verrieben wird. Eine aus Chloroform/Hexan kristallisierte Probe hat einen Fp. von 164,5 bis 166°C.
Stufe E:
Herstellung von 5-(N-Acetyl-N-methylamino)-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
Zu 10 g (99 mMol) Diisopropylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, das in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt wurde, gibt man 1,6 M Methyllithium in Äther (61 ml, 97,6 mMol). Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 15 min gerührt und dann mit einer Spritze in einen geeichten Zugabetrichter überführt.
18,1 g (64,9 mMol) 5-(N-Acetylamino)-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 0,3 g Triphenylmethan behandelt und in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt. Die Amidlö-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
641180
sung wird tropfenweise aus dem Zugabetrichter in einer Rate zugegeben, die ausreichend niedrig ist, um die Reaktionstemperatur unter 15°C zu halten, bis die Farbe des Triphenyl-methidanions verbleibt. Das Gemisch wird 15 min in dem Eisbad gerührt und dann mit 20 ml (45,6 g, 314 mMol) Methyljodid behandelt, das schnell zugegeben wird (< 5 min). Die enstehende Lösung wird 2 h gerührt, wobei die Temperatur je nach Bedarf durch Eiskühlung unter 30°C gehalten wird, und dann mit 30 ml Wasser behandelt. Über Nacht wird Stickstoff durch das Gemisch geblasen, und die verbleibende Flüssigkeit wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser behandelt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden einmal mit verdünnter Natriumbisulfitlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 33 g rotes Öl.
Das Öl wird viermal mit Petroläther gewaschen und im Vakuum eingedampft; man erhält 16,0 g Schaum, der in 10 ml warmem Toluol gelöst, mit 250 ml Diäthyläther verdünnt und über Nacht zur Ausfällung von nichtumgesetztem Ausgangsamin gekühlt wird. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft; man erhält 5-(N-Acetyl-N-methylamino)-l 2-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten (10,5 g) als oranges Öl.
Stufe F:
Herstellung von 5-(N-Acetyl-N-methylamino)-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten
10,5 g (34 mMol) 5-(N-Acetyl-N-methylamino)- 12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten, 9,5 g (41 mMol) 98%iges Dichlordicyanobenzochinon und 750 ml Benzol werden vermischt und unter Stickstoff 3,5 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, viermal mit IM Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, mit etwa 0,5 g Kohlenstoff zum Entfärben behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 10,5 g braunes Öl.
Stufe G:
Herstellung von 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenchlorid
Zu 9,5 g (32,6 mMol) 5-(N-Acetyl-N-methylamino)-12-methyIen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten in 166 ml Äthylenglyköl gibt man 7,6 g (0,136 Mol) Kaliumhydroxid. Die Lösung wird 22 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 21 Eis-Wasser abgeschreckt. Die entstehende Suspension wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird viermal mit 0,5M Citronensäure extrahiert. Die vereinigten Citratfraktionen werden mit 1M Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion versetzt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 3,5 g gelbes Öl.
Das Öl wird mit 8 ml Essigsäureanhydrid behandelt, 20 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit 1M NaOH bis zur basischen Reaktion versetzt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, dreimal mit 0,5M Citronensäure extrahiert. Die vereinigten Säurefraktionen werden mit Chloroform gewaschen, mit 1M Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion versetzt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 2,6 g gelbes Öl.
Das Öl wird in 95%igem Äthanol gelöst und mit überschüssiger äthanolischer HCl behandelt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, zweimal mit Äthanol behandelt und erneut eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther behandelt, erneut eingedampft und dann aus Aceton kristallisiert; s man erhält einen weissen Feststoff, Fp. 243 bis 244,5°C.
Beispiel 17
13-Methyl-5,12-dihydrodibenzo[a.d]cycloocten-5,l 2-imin-hydrogenchlorid io 1,28 g (19,7 mMol) einer 58,6%igen Lithiumaluminium-hydrid-Mineralöl-Suspension werden zweimal mit Petroläther gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdekantiert. Der Rückstand wird mit 30 ml Tetrahydrofuran behandelt, und dann werden 0,8 ml (1,38 g, 7,3 mMol) Titantetrachlorid i5 in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 15 min gerührt und dann mit 2,0 g (6,6 mMol) 6-Chlor-13-methyl-5,12-dihydro-dibenzo[a.d]cycloocten-5,12-imin-hydrogenchlorid (von Beispiel 15, Stufe C) behandelt, das portionsweise als Feststoff 20 zugegeben wird. Das Gemisch wird 4 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt und durch sorgfältige Zugabe von 0,75 ml Wasser, 0,75 ml 15%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 2,25 ml Wasser hydrolysiert. Das Gemisch wird 15 min gerührt und filtriert. Die Feststoffe werden mit warmen Chlo-25 roform gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 50 ml Natriumhydroxid 2 h gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Alle Chloroformfraktionen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert 30 und im Vakuum eingedampft. Das Öl wird mit überschüssigem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und im Vakuum eingedampft. Aceton wird zweimal zugegeben und im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert; man erhält 13-Methyl-5,12-dihydrodi-35 benzo[a.d]cycloocten-5,l 2-imin-hydrogenchlorid, Fp. 244 bis 254°C (Zers.).
Beispiel 18
Tablettenherstellung 40 Tabletten, die 1,0,2,0,25,0,26,0,50,0 bzw. 100,0 mg 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-hydrochlorid enthalten, werden wie folgt hergestellt.
Tabelle für die Dosierungen, die 1 bis 25 mg aktive 45 Verbindung enthalten
Menge -
■mg
12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-
benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-
50 hydrochlorid
1,0
2,0
25,0
mikrokristalline Cellulose
49,25
48,75
37,25
modifizierte Maisstärke für
Nahrungsmittel
49,25
48,75
37,25
55 Magnesiumstearat
0,50
0,50
0,50
Tabelle für Dosierungen, die 26 bis 100 mg aktive Verbindung enthalten
60
Menge-mg
12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodi-benzo[a.d]cycloocten-6,12-imin-
hydrochlorid 26,0 50,0 100,0
65 mikrokristalline Cellulose 52,0 100,0 200,0
modif. Maisstärke für Nahrungsmittel 2,21 4,25 8,5
Magnesiumstearat 0,39 0,75 1,5
641180
Die aktive Verbindung, Lactose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und zu einer 10%igen Maisstärkepaste granuliert. Das entstehende Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Granulat wird dann zu Tabletten, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg,
14
50,0 mg und 100,0 mg aktiven Bestandteil/Tabletten enthalten, verpresst. Andere Tabletten können unter Verwendung der gleichen Verfahren und äquivalenter Mengen an Arzneimittelträgerstoffen zusammen mit äquivalenten s Mengen von irgendwelchen der neuen erfindungsgemässen Verbindungen hergestellt werden.
B

Claims (7)

    641180 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Strukturformel oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. 3. Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel
  1. ( 1 ) Wasserstoff,
    (1) Wasserstoff,
    „1
    15
    25
    30
    35
    50
    R
    oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthält, worin m für 0 oder 1 steht,
    Q -CH2- bedeutet, wenn m für 1 steht oder Q -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wenn m für 0 steht, R(l) Wasserstoff,
    (1) Wasserstoff,
  2. (2) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (2) Halogen,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkyl,
    2. Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel
    (2) Halogen,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkyl,
  3. (3) niedrig-Alkoxy,
    (3) Halogen,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    3
    641180
    8. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung eine Verbindung der Strukturformel
    (3) niedrig-Alkoxy,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (3) niedrig-Alkoxy,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
  4. (4) Trifluormethylthio,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl oder
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    4
    R
    oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin m für 0 oder 1 steht,
    Q CH: bedeutet, wenn m für 1 steht oder Q -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wenn m für 0 steht, R (1) Wasserstoff,
    4
    R
    oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
    9. Zubereitung nach Anspruch 6,7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl steht, R1 und R2 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeuten und R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel
    NR
    (4) Trifluormethylthio,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl oder
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (4) Trifluormethylthio,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl oder
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    4. Verbindung nach Anspruch 1,2 oder 3 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl bedeutet, R' und R2 für Wasserstoff oder niedrig-Alkyl stehen und R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
  5. (5) Cyano,
    (5) niedrig-Alkoxy oder
    (5) niedrig-Cycloalkyl bedeutet,
    R2 ( 1 ) Wasserstoff,
    (5) niedrig-Cycloalkyl,
    (5) Cyano,
    (5) niedrig-Alkoxy oder
    (5) niedrig-Cycloalkyl bedeutet,
    R2 (1) Wasserstoff,
    (5) niedrig-Cycloalkyl,
    (5) Cyano,
    (5) niedrig-Alkoxy oder
    (5) niedrig-Cycloalkyl bedeutet,
    R2 (1) Wasserstoff,
    (5) niedrig-Cycloalkyl,
    5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a.d]cycloocten-6,12-imin.
  6. (6) Carboxy oder
    (6) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl bedeutet,
    R3 und R4 unabhängig voneinander
    (6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder
    (7) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl bedeutet, R1 (1) Wasserstoff,
    (6) Carboxy oder
    (7) Hydroxy bedeuten.
    7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung eine Verbindung der Strukturformel
    65 R —
    R-
    oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
    oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
    (6) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl bedeutet und R3 und R4 unabhängig voneinander
    (6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder
    (7) Di-(niedrig-aIkyl)-amino-niedrig-alkyl bedeutet, R'(l) Wasserstoff,
    (6) Carboxy oder
    (7) Hydroxy bedeuten.
    (6) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl bedeutet,
    R3 und R4 unabhängig voneinander
    (6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder
    (7) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl bedeutet, R1 (1) Wasserstoff,
    6. Pharmazeutische, gegen Angstzustände wirkende, mus-kelrelaxierende und Antiparkinson-Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin m für 0 oder 1 steht,
    Q CH2 bedeutet, wenn m für 1 steht oder Q -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wenn m für 0 steht, R(l) Wasserstoff,
  7. (7) Hydroxy bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine 12-Bromo- oder -Chloroverbindung mit einem niedrig-Alkyllithium unter Bildung einer Verbindung, worin R2 niedrig-Alkyl bedeutet, behandelt.
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