DD146186A5 - Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einer Hexahydrocarbolin-Verbindung der Formel VI und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 5b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen, X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten, n 3 oder 4 und Z Wasserstoff, Fluor oder Methoxy bedeuten. Diese Verbindungen sind als Transquillizer geeignet. Erfindungsgemaesz wird die freie Base bestimmter 4a,9b-trans-hexahydro-carbolin-Verbindungen mit einer ausgewaehlten Carbonsaeure oder einem Saeurechlorid oder Saeurebromid davon acyliert, um eine 4a,9b-trans-hexahydro-carbolin-Verbindung zu erhalten, die mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Loesungsmittels reduziert wird. Ein moegliches Endprodukt ist d&ind1!-trans-2-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido&4,3-b!-indolhydrochlorid das durch die erwaehnte Reduktion von d&ind1!-trans-2-&(3-Benzoyl)-propronyl)!-5-phenyl-2, 3, 4, 4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido&3,3-b!-indol erhalten wird.
Description
Verfahren zur Herstellung einer 4a, 9b-Hexahydro-?-*- carbolin-Verbindung '
Die Erfindung betrifft die Herstellung bestimmter trans-2-substituier te r-5-Ary 1-2,3 $4·» 4-a. »5,9b-hexahydro-1H~pyrido/4,3-b__/-indolde rivate.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Im Anschluß an die Einführung von Reserpin und Chlorpromazin in der psychotherapeutischen Medizin in den frühen 1950-Jahren wurden große Anstrengungen bei der Suche nach anderen Tranquilizern bzw. Tranquillantien mit verbesserten, biologischen Profilen unternommen, mehrere hiervon sind f-Carbolinderivate, die auf dem Fachgebiet auch als Derivate von Pyrido7i,3-b)~indol bekannt sind.
In der US-Patentschrift 3 687 961 wurde 8-Fluor-2-/3-(4—fluorphenylani-1 ino)-propyl_/-1,2,3,^-tetrahydro- JT-carbolin als brauchbarer Tranquilizer für Warmblüter beschrieben. In der US-Patentschrift 3 755 584· sind strukturell verwandte Verbindungen mit F^uor in den 6- oder 8-Stellungen und einer spezifischen, p-substituierten Phenylalkyleinheit in der 2-Stellung als Verbindungen mit ähnlicher Aktivität beschrieben.
Die US-Patentschrift 3 983 239 beschreibt Hexahydro-^"carboline
1 · 2
der Formel a, worin R ein Methyl- oder Athylrest ist und R ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Athylrest bedeutet. Die stereochemische Anordnung der Wasserstoffatome, welche an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebunden sind, ist in dieser Druckschrift nicht erwähnt. Jedoch ist anzunehmen, daß sie in einer cis-Anordnung vorliegen, und zwar aufgrund der Methode der Bildung des Hexahydro-,^-carbolinringes aus einer 1,2,3,4—Tetrahydro- J^-carbolin-vorläuferverbindung durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Platin, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Methode zur Einführung von Wasserstoffatomen in einer cis-Konfiguration in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Die angegebenen Verbindungen sind neuroleptische Mittel, die als zur Behandlung von Schizophrenie brauchbar bezeichnet werden.
In der US-Patentschrift 3 991 199 sind Hexahydropyrimido-/4,3-bJ7-indole und deren pharmazeutisch verträgliche Salze beschrieben, brauchbar als Analgetika und Sedativa, einige hiervon sind als Tranquilizer, einige als Muskelrelaxantien von Interesse, und viele dieser Verbindungen zeigen hypotensive Aktivität; die beschriebenen Verbindungen besitzen die Formel b,
wobei die an den Kohlenstoffatomen in den 4a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorlie· gen, und worin wenn Y = -H ist, X = -H, -Cl, -Br, -CH,., -tert,-C.HQ oder -OCH_ ist, und wenn Ya = -CF _ ist, Xa = -H bedeutet und_ Ra die Bedeutung hat: Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromallyl,
Benzyl, ara Ring durch Methyl substituiertes Benzyl, Methoxy oder Chlor; Phenäthyl, 3-Phenylpropyl; durch Chlor, Brom oder Methoxy ara Ring substituiertes 3-Phenylpropyl; Furfuryl; 2-Thenyl; C-C1--Alkyl; C_-Cc-~Alkenyl; C^-C^-Alkinyl; Cinnamyl; mit Chlor, Brom oder Methoxy am Ring substituiertes Cinnamyl; 3-Phenyl-2-propinyl; C„~C„-Cycloalkyl; C.-Co-Cyelo-alkylmethyl; (Methylcyclopropyl)-methyl; (cis-2,3-Dimethyl-cyclopropyl)-methyl; C^-Cp-Cycloalkenylmethyl; C^-Cn-Cycloalkadienyl-methyl; (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)-methyl; exo-7-Norcarylmethyl; (eis-1,6-Dimethylendo-3-norcaren-7-yl)-methyl; (^-Methylbicyclo/^^^J Methylbicyclo/2.2.2_7oct-2-en-1-yl)~methyl; 2-yl)-methyl; (Bicyclo/2,2.2_7hept-2~en-5-yl)-methyl; 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylraethyl»
In der in neuerer Zeit veröffentlichten Belgischen Patentschrift 845 368 (Derwent Nr. 000V3Y) sind 5-Phenyl-hexahydro-^-carboline beschrieben, welche gegebenenfalls in den 2- und 4-Stellungen durch Methyl oder Äthyl und in der 3-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl substituiert sind. Diese Verbindungen sind als Antidepressionsmittel brauchbar. In der neuerer Zeit veröffentlichten DS-Offenlegungsschrift 2 63I (Derwent Nr. O9738Y) sind strukturell verwandte Octahydropyrido/41,3f: 2,3_7-indolo/i j7-ab__//i_7"benzazepine beschrieben, die von der zuvor angegebenen Formel abgeleitet werden können, in der Y eine Äthylenbrücke zwischen den beiden Benzolringen ist, X ein Wasserstoffatom bedeutet und Ra ein Rest -CH0CH0COCH0 oder -CH0CH0COCcH1- ist. Von diesen Verbindungen wird ebenfalls angegeben, daß sie als Analgetika und als Tranquilizer brauchbar sind«
In der US-Patentschrift 4 001 263 sind S-Aryl-i^^^-tetrahydro-1-
b b "
carbolintranquilizer der Formel c beschrieben, worin X und Z ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sein können, und die Bedeutungen von
-*- 215016
R die Bedeutung, wie zuvor für Ra besitzen kann.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen trans-2,3,4,4a,5»9b-Hexahydro-1H-pyridoj^3-b_/-"indole ausgeprägt überlegene Tranquilizeraktivität im Vergleich zu den entsprechenden 1,2,3j4—Tetrahydro-«f^-carbolinen besitzen.
Ziel der Erfindung:
Die als Tranquilizer wertvollen Verbindungen, die nach dem zu entwickelnden Verfahren zu schaffen sind, sind die Enantiomeren und racemischen Verbindungen der Formel II, sowie die pharmazeitisch annehmbaren Salze hiervon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer transAnordnung zueinander vorliegen und worin X. und Y., die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeuten, η = 3 oder 4 ist,
O OH
Il I
M einer der Reste -C- oder -CH- ist, und Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Behandlung von schizophrenen Erscheinungsformen bei Säugern, wobei diese Methode die orale oder parenterale Applikation einer tranquillierenden Menge einer Verbindung der Formel II bei einem eine solche behandlung benötigenden Säuger bzw« Säugetier umfaßt.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, welche als Tranquilizer aktiv sind und eine Verbindung der Formel II, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen haben einen ausgeprägten und überraschend hohen Tranquilizereffekt gegenüber den bereits zuvor genannten Tranquilizern des Standes der Technik.
Besonders bevorzugte Tranquilizer gemäß der Erfindung sind die
Enantioraeren und racemischen Mischungen von:
trans-8-Fluor-5-(p~fluorphenyl)-2-/4-hydroxy-4~(p-fluorphenyl)-butyl_7-2,3,4,zia,5,9b-hexahydro-1H-pyridoA,3-b_7-indol> trans-5-Phenyl~2~/4~hydroxy~4-(p-methoxyphenyl)-butyl__/-2,3,4,4a,5,9b-·
hexahydro-1H-pyrido/4,3-"b_7-indol,
trans-8~Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2 ~/-4-hydroxy-4-(p-raethoxy-phenyl)-
butyl_7-2,3,4,4a,5,9b-.hexahydro-1H-pyrido/4,3~bJ7-indol,
trans-5~Phenyl-2~(4~hydroxy--4-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexyhydro-
1H-pyrido/is3-b_7-indols
trans~8-Fluor-(p-fluorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,
9b~hexahydro/4i3-b__7-indol,
trans~8-Fluor-5-(o-fluorphenyl)~2-/4~hydroxy-A~(p-fluorphenyl)-butyl /
2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b_7-indöl,
trans-5~Phenyl-2~J/4-hydroxy~4-(p-fluorphenyl)-butyl_7~2,3,4,4a,5,9b-
hexahydro-IH-pyrido^^-b^-indol.
Die freien Basen der Formel X dienen als Vorläuferverbindungen für neue Verbindungen der Formel, die durch das Reaktionsschema 1 erläutert wird, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom sind, Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder ein Methoxyrest ist, und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet. In der Formel f steht R für die Gruppe CH_. Die Herstellung der freien Basen der Formel X ist in der prioritätsgleichen DD-Patentanmeldung AP C 0? D/ 205 479 beschrieben.
215016
Die Acylierung der Verbindungen X zur Bildung der Zwischenprodukte der Formel XIII kann unter Verwendung der Säuren der Formel XII oder der entsprechenden Säurechloride oder Säurebromide erfolgen. Wenn die Säuren der Formel XII bei der Acylierung eingesetzt werden, werden annähernd äquimolare Mengen dieser Säure und der. Verbindung der Formel X in Anwesenheit eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels und bestimmter auf dem Fachgebiet zur Bildung von Peptidbindungen bekannter Kondensationsmittel in Kontakt gebracht. Solche Mittel umfassen Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbidiimid und /l-Äthyl-3-(3-ciimethylarainopropyl)-carbodiimidhydrochlorid und Alkoxyacetylene, z. B. Methoxyacetylen und Äthoxyacetylen. Das'bevorzugte Kondensationsmittel ist Dicylohexylcarboiimid. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind: Di chi ormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Äthyläther und Benzol. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -10 C bis 50 C mit zufriedenstellenden Ergebnissen durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise eine Temperatur von etwa 0 C bis 30 C angewandt. Bei dieser Temperatur abgeschlossen. Das Produkt der Formel XIII wird beispielsweise durch Filtrieren zur Entfernung von unlöslichen Material und durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das erhaltene Produkt ist für gewöhnlich von ausreichender Reinheit zur Verwendung in der nächsten Stufe.
Das Zwischenprodukt der Formel XIII wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wie zuvor bei der Herstellung von 2-MethyIverbindungen der Formel XI beschrieben. Das Produkt der Formel VI wird ebenfalls entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung isoliert und gereinigt, z.B. durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel.
Wie zuvor beschrieben, können die erfindungsgemäßen, basischen Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Die basischen Verbindungen werden in ihre Säureadditionssalze durch Zusammenbringen der Base mit ei-
ner Säure entweder in einem wäßrigen oder einem nicht-wäßrigen Medium umgewandelt. In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer äquivalenten Menge einer wäßrigen Basenlösung, z. B, Alkalimetallhydroxiden, Alkalinetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten oder mit einer äquivalenten Menge eines Metallkations, welches einen unlöslichen Niederschlag mit dem Säureanion bildet, die Rückbildung der freien Base. Die aufdiese Weise rückbildeten Basen können zu demselben oder einem unterschiedlichen Säureadditionssalz rückumgewandelt werden.
ei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Aktivität der Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung wird es selbstverständlich bevorzugt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu verwenden. Obwohl die Unlöslichkeit in Wasser, eine hohe Toxizität oder das Fehlen einer kristallinen Natur irgendeine bestimmte Salzart zur Verwendung als solche bei einer vorgegebenen pharmazeutischen Anwendung ungeeignet oder weniger geeignet machen kann, können die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbare Basen durch Zersetzung des Salzes, wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden, oder alternativ können sie zu einem beliebigen, gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz rückumgewandelt werden.
Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure«
V/ie zuvor beschrieben, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht für eine therapeutische Verwendung als Tranquilizer bei Säugetieren angepaßt.
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Die Tranquilizer gemäß der Erfindung zeichnen sich durch Erleichterungen bei schizophrenen Zuständen beim Menschen wie Halluzinationen, Feindseligkeit, Argwohn, emotionellera oder sozialem Zurückziehen, Ängstlichkeit, Agitation und Spannungszuständen aus. Standartarbeitsweisen zum l achweis und zum Vergleich der tranquillierenden Aktivität von Verbindungen dieser Reihen und für die eine ausgezeichnete Korrelation mit der Y/irksarnkeit beim enschen gegeben ist, ist der Antagonismus von Amphetamin induzierten Symptomen beim Rattentest v?ie von A. Weissman et al,, J,Pharmacol.Exp.Ther., 151 (1966), S. 339 und von Quinton et al., Nature, 200 (1963), S. 1?8 gezeigt wurde.
Die JT-Carboline und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, welche als Tranquilizer brauchbar sind, können entweder als einzelne, therapeutische Mittel oder als Mischungen von therapeutischen Mitteln appliziert werden. Sie können für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger appliziert, der unter Berücksichtigung des gewählten Applikationsweges und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke, Milchzucker, oder bestimmte Typen von Ton usw. enthalten, appliziert werden. In Form von Elixieren oder oralen Suspensionen können sie appliziert werden, wobei die aktiven Bestandteile mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln kombiniert sind. Sie können parenteral injiziert werden, und bei dieser Anwendung können sie oder geeignete Derivate in Form von sterilen, wäßrigen Lösungen hergestellt werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise, falls erforderlich,gepuffert sein, und sie sollten andere gelöste Stoffe vue Slaz oderGlucose enthalten, um die Lösungen isotonisch einzustellen,
Obv?ohl die Verwendung gemäß der Erfindung auf die Behandlung von Säugetieren allgemein gerichtet ist, liegt die bevorzugte Anwendung beim
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Menschen, Wie ohne weiteres klar ist, kann der Arzt letztlich die Dosierung bestimmen, die für einen besonderen Patienten am geeignetsten ist, diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen dieses besonderen Patienten, ebenso mit der Art und dem Ausmaß der Symtome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des besonderen Mittels, das appliziert werden soll. Im allgemeinen werden zu Beginn nur kleine Dosen appliziert, wobei eäne allmähliche Steigerung der Dosis erfolgt, bis der optimale Pegel bestimmt ist. Oftmals wird gefunden, daß bei oraler Applikation des Mittels grössere Mengen an aktivem Inhaltsstoff erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erreichen, wie sie durch kleinere Mengen bei der ρ arenteralen Applikation erreicht wird.
Unter Berücksichtigung der zuvor beschriebenen Faktoren wird angenommen, daß die tägliche Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen annähernd 0,5 bis 100 mg mit einem bevorzugten Bereich von 1 bis 25 mg eine wirksame Tranquilizerwirkung ergibt. Bei solchen Individuen, bei denen die erfindungsgeraäßen Verbindungen einen längeren Effekt haben, kann die Dosis 5 bis 125 mg pro Woche, appliziert in einer oder zwei unterteilten Einzeldosierungen, betragen, Diese Werte dienen nur der Erläuterung, und selbstverständlich können in einzelnen Fällen höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sein.
Alle Verbindungen der Formel II tmtt— £¥- besitzen wenigstens zwei asymmetrische Zentren, die aus der Reduktion der 4a, ^-Doppelbindung zu dem trans-verschmolzenen System herrühren. Die Erfindung umfaßt die Racemate ebenso wie die einzelnen Enantiomeren, Falls zusaätzlich der Substituent in der 2-Stellung (P) eine in Stereoisomerenformen existenzfähigen Gruppierung einschließt, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen alle hieraus sich ergebenden Diastereoisomeren,
- ίο - 215 016
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
dl-trans-2-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b·- hexahydro-iH-pyrido£4f3~b)-indolhydrochlorid
A) Zu der Suspension, erhalten aus dem Zusammenmischen von 865 nig = 4,20 .mmol Dicyclohexylcarbodiimid und ?48 mg = 420 mmol 3-Benzoylpropinsäure in 30 ml Dichlormethan bei O C, wurden 1,0 g = 4,0 mraol dl-trans-5-Phenyl-2,3,4f4af5,9b-hexahydro-1H-pyrido£4^3-bJ7 in 10 ml desselben Lösungsmittels hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und sich auf Zimmertemperatur erwärmen lassen. Nach dem erneuten Abkühlen auf 0 C wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, und die Filtrate wurden eingedampft, wobei ein Rückstand von dl-trans-2- ^j3-Benzoyl)-propionylJ7-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido ^fi3-b>j7-indol erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
B) Der aus der vorhergehenden Stufe erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Rückfluß erhitzt. Eine filtrierte Lösung von Lithiuraaluminiumhydrid in gleichem Lösungsmittel wurde hinzugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte (molarer Überschuß), und das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß während 5 bis 10 Minuten gerührt, dann abgekühlt. Es wurden 17 g wasserfreies, pulverisiertes Natriumsulfat hinzugesetzt, anschließend 0,5 ml Wasser. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt, filtriert und die Filtrate wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule chromatographiert, welche 80 g Kieselerdgel enthielt, wobei mit 4:1 Vol./Vol. Äthylacetat/Methanol eluiert
1501
wurde, ura die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zu erhalten. Die freie Base wurde in das Hydrochloridsalz durch Auflösen in Äther, Zugabe einer gesättigten Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther bis zum Abschluß der Niederschlagsbildung, Filtrieren und Trocknen umgewandelt, wobei 1,04- g Produkt mit F. 222-224 0C erhalten hatten.
IR-Spektrum (KBr)//: 2,97, %*3, 4,00 (breit), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18,8,45, 9,82
Massenspektrum M/e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100%); UV-Spektrum (Methanol)X 245 ( = 0,653 x 104),
/ ΠΙ3.Χ
270 (£ = 0,914 χ 10*) Beispiel 2
Unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials in jedem Fall, wobei dies aus den in den Beispielen 2 und 5 hergestellten, freien Basen ausgewählt wurde, und der entsprechenden 3-Benzoylpropinsäure wurden die folgenden dl-trans-Verbindungen nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 hergestellt. Die Produkte wurden als Hydrochloridsalze isoliert, falls die Ausnahme hiervon nicht angegeben ist. (Formel d)»
| X | Y | H | H | Z | F | CH 0 | F. 0C | Feststoff | Ausbeute (%) |
| F | F | H | 22O-223 | 18 | |||||
| H | F | CH 0 | 239-245 | (b) | 39 | ||||
| H | amorpher | 54 | |||||||
| (a) | |||||||||
| F | 45-48,5 | ||||||||
(a) Massenspektrum , M/e: 428, 4-11, 263, (10OgS), 220, 206, 204; IR-Spektrum (KBr),^: 2,98, 3,42, 4,07 (breit), 6,20, 6,26,
6,70, 6,88, 8,04, 8,54, 9,77, 12,05
(b) Schmelzpunkt- und Ausbeutevierte beziehen sich auf die freie Base·
Unter Verwendung des entsprechenden dl-trans~Hexahydro-1H-pyrido ^Tt3-bJ7-indols, wobei dies aus den Produkten der Beispiele 2, 5 und 6 ausgewählt wurde, Und der entsprechend substituierten 3-Benzoylpropionsäure oder 4-Benzoylbuttersäure wurden die folgenden Verbindungen nach der Arbeitsweise von Beispielen 1 erhalten (Formel e):
3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4
F F F H H F H H F F F F F H H
£-fluor
£-fluor
£-fluor
jo-fluor
ni-f luor
£-fluor
£-fluor
£-fluor
jD-f luor
m-fluor
m-fluor £~methoxy £-fluor £-methoxy ra-methoxy
ra-fluor £-fluor £-methoxy
jn-methoxy
o-fluor
h H jo-fiuor £-methoxy
A-HH £-methoxy
3 H jj-fluor £-fluor
3 H 2-fluor £-fluor
3 F jn-fluor £-fluor
3 H jn-fluor jD-fluor
Beispiel 4 dl-trans-8-Fluor~5-Cp-fluorphenyl)-2-/A—
21
5 g dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-^4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-butyl__7-2,3,4,4a,5t9b-hexahydro-1H-pyrido /5,3-b_7-indolhydrochlorid in 75 ial Wasser wurden rait 3 tnl Wasser, welche 1,0 g Natriumhydroxid enthielten, behandelt, und die freigesetzte Verbindung in Form der freien Base wurde in 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die Atherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 1 ml Eisessig behandelt. Das organische Lösungsmittel und der Überschuß der Essigsäure wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand •wurde mit Hexan verrieben und filtriert,
In gleichartiger Weise können andere Saureadditionssalze, insbesondere solche, die pharmazeutisch annehmbar sind, hergestellt werden.
Testversuche und Ergebnisse
Die V/irlcuhgen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf hervorstechende, durch Araphetamin induzierte Symptome wurden bei Ratten untersucht, wobei ein Einstufungsmaßstab angewandt würde, der auf dem von Quinton und Halliwell und Weissman berichteten Modell beruhte. Gruppen von fünf
215 01
Ratten wurden in einen abgedeckten Kunststoffkäfig mit den annähernden Abmessungen 26 cm χ42 cm χ 16 cm eingesetzt. Nach einer Kurzen Aklimatisierungsperiode im Käfig wurden die Ratten in jeder Gruppe subkutan (s.c.) mit der Testverbindung behandelt. Sie wurden dann 1 h, 2 h und 24 h später mit d-Amphetamin-sulfat in einer Dosis von 5 mg/kg intraperitoneal (i.p.) behandelt. 1 Stunde nach der Amphetarainangabe wurde jede Ratte auf das charakteristische Amphetamin-Verhalten der Bewegung um den Käfig beobachtet. Auf der Basis der Dosis-Ansprech-Daten nach dem Äraphetamin war es möglich, die effektive Dosis der Verbindung zu bestimmen, welche für den Antagonismus oder die Blockierung des charakteristischen Amphetamin-Verhaltens der Käfigbewegung von 50 % der untersuchten Ratten (2Dc0) erforderlich war. Die gewählte Einstufzeit fällt mit der Spitaenwirkung von Amphetamin zusammen, wobei diese 60 bis 80 Minuten nach der Behandlung mit diesem Mittel beträgt.
Unter Anwendung der zuvor beschriebenen Prozedur wurden die folgenden 4a, 9b-trans-Verbindungen auf ihre Fähigkeit zum Blockieren der Verhaltenseffekte von Amphetamin untersucht, wobei die Ergebnis als EDj-Q-Werte in mg/kg bei den angegebenen Zeiten wiedergegeben sind (Formel f):
Beispiel 5 (Fortesetzung)
ΓΛ
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OJ ΓΛ
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H^c) H H 3.2-32 >,3.2 >32 M
H^c) H C2H5 -1.0
H(c) H C6H5CH2- ..10 3.2-32 >3.2 I
H^C^ H C^-H1-(CH0)-- 3.2-10 0.1-0.32 X).32-1.0 S-
8-Fluor -5-Cp-fluor-phenyl)-
2-/4-hydroxy-4-(p-fluor-phenyl)- O.I-O.32 0.1-0.32 0.32-1.0
butyl__7-1,2,3,4-tetrahydro - y-
carbolin (e)
Navanev Λ , po 0.32-1.0 >10 >32 c\
Anmerkungen:
(a) Das entsprechende 4a,9b-cis-Analoge besaß einen ED^-Wert
~5δ mg/kg bei 1h (b)n ED50 bei 48 h <0,32; 72 h<0,32
(c) US-Patentschrift 3 991 199
(d) nicht untersucht
(e) US-Patentschrift 4 001 263
(f ) cis-9-/3-(Zi-?'fethyl-1-piperazinyl)-propyliden_7-2-(dimethylsulf onamido)-thioxanthen, US-Patentschrift 3 310 553.
- 17 - 9
Beispiel 6 Tabletten
Tablettenmasse wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
Saccharose, USP 80,3
Tapiocastärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In die Tablettenmasse wurde ausreichend trans-8-Fluor~5-(pfluorphenyl)^-/4-(p»fluorphenyl)-/f-hydroxybutyl_7_2,3,4,4ai5,9bhexahydro~1H-pyrido/£,3-b__7-indolhydrochlurid eingemischt, um Tabletten mit 1,0; 2,5; 5,0 und 10 mg aktivem Inhaltsstoff pro Tablette zu erhalten. Die Zusammensetzungen wurden in konventioneller Weise zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 360 rag gepreßt.
Beispiel 7 Kapseln
Es wurde eine Mischung mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Calciumcarbonat, USP '. 17,6
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilikat, USP 5,2
Lactose, USP 5,2
Kartoffelstärke 5,2
Magnesiumstearat 0,8
Zu dieser Mischung wurde ein zweiter Anteil von 0,35 g Magnesium-
_18- 215016
stearat und ausreichend trans-5-Phenyl-2-(4-l:
hinzugesetzt, um Kapseln herzustellen, v;elche 1,0; 2,5; 5>0 und ΊΟ mg aktivem Inhaltsstoff pro Kapsel enthielten. Die Zusammensetzungen wurden in konventionelle Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 rag pro Kapsel eingefüllt.
Beispiel 8 Suspension
Eine Suspension von trans~8~Fluor^5-(p-fluorphenyl)-2~A-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-butyl_7-2,3»zi-f4a,5»9b-hexahydro-1H-pyrido/i,3-b_J7-indolacetat wurde mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
wirksamer Inhaltsstoff (g) 25,00
70 %iger wäßriger Sorbit (g) 7,41,29
Glyzerin, USP (g) 185,35
Acacia Gum (ΊΟ %ige Lösung)(ml) 100,00
Polyvinylpyrrolidon (g) 0,50 destilliertes Wasser in ausreichender Menge zum Auffüllen auf 11,
Zu dieser Suspension wurden verschiedene Süßmittel und Aromastoffe hinzugesetzt, um den Geschmack der Suspension zu verbessern. Die Suspension enthält annähernd 25 mg wirksames Mittel pro ml.
Sesamöl wurde durch Erhitzen während 2 Stunden auf 120 0C sterilisiert. Zu diesem Öl wurde eine ausreichende Menge von pulverisiertem
i—hydroxybutyl__7-
--is- 21501
2, 3t^»'if'ai5»9b-hexahydro-1H--pyrido/i,3-biJ7~indolhydrochlorid zur Herstellung einer 0,025 Gew.-v'Sigen Suspension hinzugesetzt. Der Feststoff wurde in dem Öl unter Anwendung einer Kolloidmühle gründlich dispergiert. Dann wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von Of15~O|O6 mm filtriert und in sterile Ampullen eingefüllt und abgeschraolzen.
•SV I ψ -ti; 4 -C ^4. ί %-<= *." *
Reaktionsschema
0 C-(CH J
2 η-1
Il
COH
ο . ο
NC-(ChU)-C
2 η-1
Li Ai H4
OH I
N-(CHO)-C η
21
CO
N-R
N-R
9b
N- (CH2In- M
ίίΐ 3 III #
NCH0CH.
<^y oh
N-R
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer Hexahydrocarbolin-Verbindung der Formel VI und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 5B-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen, X und Y gleich oder verschieden sind und Y/asserstoff oder Fluor bedeuten, η 3 oder 4 und Z Wasserstoff, Fluor oder Methoxy bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß die freie Base einer Aa, 9b-trans-hexahydro- Jf-carbolin-Verbindung der FormelX mit einer Carbonsäure der Formel XII oder einem Säurechlorid oder Säurebroraid davon acyliert wird, um eine 4a, 9b-transhexahydro-carbolin-Verbindung der Formel XIII zu erhalten, worin X, Y, Z und η die obige Bedeutung haben, woraufhin mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert wird. ' '
2. Verfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Äthyläther oder Tetrahydrofuran ist,
3· Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet
dadurch, daß die Reduktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure in Gege nwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels angewendet wird,
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennezchnet dadurch, daß das Kondensationstnittel Dicyclohexylcarbo&iraid ist.
6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion bei eiaer Temperatur von O C bis 300C durchgeführt wird.
Hierzu j3 Seiten Formeln
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-
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