CS207612B2 - Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby trans-5 aryl-2.3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolů

Vynález se týká způsobu výroby určitých trans-2-subst.-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indolových derivátů, jejich použití jako trankvilizačních činidel a farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky.

Po zavedení reserpinu a chlorpromazmu do medicíny v oblasti psychoterapie v začátcích padesátých let bylo věnováno velké úsilí hledání a vývoji dalších tnankvilizačních činidel s lepšími biologickými vlastnostmi. Některými z těchto činidel jsou y-karbolinové deriváty známé v oboru rovněž jako deriváty pyridof4,3-b]indolu.

V americkém patentovém spise číslo

687 961 je popsán 8-fluor-2-[3-(4-fluorf enylanilino) pr opy 1 ] -1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin jako užitečné trankvilizační činidlo pro teplokrevné živočichy. V americkém patentním spisu č. 3 755 584 jsou popsány strukturně příbuzné sloučeniny s atomem fluoru v poloze 6 nebo 8 a s charakteristickým p-substituovaným fenylalkylovým zbytkem v poloze 2, u nichž byla zjištěna obdobná účinnost.

V americkém patentním spisu č. 3 983 239 jsou popsány hexahydro-y-karboliny obecného vzorce

ve kterém

R¹ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a

R^{2 3} představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.

V této práci nejsou zmínky o vzájemném stereochemickém uspořádání vodíkových atomů v polohách 4a a 9b, bylo však možno očekávat, že jejich vzájemné uspořádání bude cis vzhledem k vzniku hexahydro-y-karbolinového jádra z výchozího 1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolínu katalytickou hydrogenací v přítomnosti platiny, což je známá metoda zavádění vodíkových atomů v cis-konfiguraci na dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy. Sloučeniny chráněné tímto patentem jsou neuroleptickými činidly, o nichž je uvedeno, že jsou užitečné k léčbě schizofrenie.

V americkém patentním spisu č. 3 991199 jsou popsány hexahydropyrimido[4,3-b] indoly, užitečné jako analgetika a sedativa, z nichž některé jsou zajímavé jako trankvilizační činidla, některé jako svalově relaxační činidla a četné z nich vykazují hypotenzívní účinnost. Zmíněnými látkami jsou sloučeniny obecného vzorce

ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, a kde v případě, že Y^a znamená atom vodíku, představuje X^a atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo methoxyskupinu a v případě, že Y^a znamená trifluormethylovou skupinu, představuje X^a atom vodíku, a R^a znamená atom vodíku, 3-chlor-2-butenylovou skupinu, 2-bromallylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou v kruhu methylovou skupinou, methoxyškuplnou nebo atomem chloru, fenethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, furfurylovou skupinu,

2-thenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cinnamylovou skupinu, cinnamylovou skupinu substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, 3-fenyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (methylcyklopropyl) methylovou skupinu, (cis-2,3-dimethy lcyklo propyl j methylovou skupinu, cykloalkenylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, cykloalkadienylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, (2,3-dimethy lcy klopr op-2-en-l-yl) methylovou skupinu, exo-7-norkarylmethylovou skupinu, (cis-l,6-dimethylendo-3-norkaren-7-yl) methylovou skupinu, (4-methylbicyklo[2,2,2]-okt-l-yl)miethylovou skupinu, ,(4-methylbicyklo[ 2,2,2 ] okt-2-en-l-yl) methylovou skupinu, (bicyklo[2,2,2]hept-2-yl) methylovou skupinu, (bicyklof 2,2,2]hept-2-en-5-yl) methylovou skupinu, 1-adamantylmethylovou skupinu nebo 2-adamantylmethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

íV poslední době vydaný belgický patentový spis č. 845 368 (Derwent č. 00043Y) po pisuje 5-fenyl-hexahydro-/3-karboliny, popřípadě substituované v polohách 2 a 4 methylovou nebo ethylovou skupinou a v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou nebo propargylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antidepresiva.

DOS č. 2 631 836 (Derwent č. 09738Y) z poslední doby popisuje strukturně příbuzné oktahydropyrido[ 4‘,3‘: 2,3]indolp[l,7-ab][Ijbenzazepiny, které je možno znázornit shora uvedeným obecným vzorcem, v němž Y^a znamená ethylenický můstek mezi dvěma benzenovými kruhy, X^a představuje atom vodíku a R^a znamená skupinu —CH2CH2COCH5 nebo —CHžCHžCOCeHs. O těchto látkách se uvádí, že jsou užitečné jako analgetika a trankvilizační činidla.

V americkém patentovém spisu č. 4 001 263 jsou popsány trankvilizačně účinné 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliny obecného vzorce

ve kterém X^b a Z^b znamenají atom· vodíku nebo fluoru a R^b má stejný význam jako shora uvedený symbol R^a.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydr o-lH-pyrido [ 4,3-b ] indoly podle vynálezu mají výrazně lepší trankvilizační účinnost ve srovnání s odpovídajícími 1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliny.

Cennými trankvilizačními činidly vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou enantiomerní a racemické sloučeniny obecných vzorců II а III

kde vodíkové atomy navázané na , atomy uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve ' vzájemném· uspořádání trans, každý ze symbolů X a Y, které mohou , být stejné nebo· rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo 4, m má hodnotu 2 nebo 3 a Z představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat k léčbě projevů schizofrenie u savců, která se provádí tak, že se savci, potřebujícímu takovouto · , léčbu, orálně nebo· p-arenterálně podá trankvilizačně účinné množství sloučeniny , obecného vzorce II a III.

Vynález dále popisuje trankvilizačně účinné farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič a sloučeninu vybranou ze skupiny látek obecných vzorců II a III.

Sloučeniny vyrobené způsobem· podle vynálezu vykazují výrazný a neočekávatelně vyšší trankvilizační účinek v porovnání s výše zmíněnými trankvilizačními , činidly známými z dosavadního stavu techniky.

Zvlášť výhodnými trankvilizačními činidly podle vynálezu jsou , enantiomery a racemické směsi sloučenin uvedených . v následujícím přehledu:

trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9a-hexahydr o-lH-pyrido· [ 4,3-b ] indol, tran.s-5-f enyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyf enyl ] butyl ] ·-2,3,-^,,^ž^,f^,f^l3“-^í^e^í^]^’y(^:ro-l^H-pyi'i^c^c^[ 4,3-b] indol, trans-5-f enyl-2- (4-hydroxy-4-fenylbutyl) -2,3,4,4a,5,99-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol, trans-8-f luor-5- · (p-f luorf enyl )-2- ( 4-hy droxy-4-fenylbuty.l) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido· [ 4,3-b j indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 4- (p-fluorfenyl) -3-butenyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b] indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 4- . (p-methoxyf enyl)-3-butenyl )-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido) 4,3-b ] indol, trans-8-f luor-5- (o-f luorfenyl )-2-( 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b j indol, trans-5-fenyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl) butyl]-2,3,4,4.a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol a trans-8-f luor-5- (o-f luorf enyl) -2- [ 4- (p-fluorfenyl) -3-butenyl] -2,3,4,4a,5,9b-hexahy dr o-lH-pyrldo [4,3-b] indol.

V souhlase s vynálezem, se 4,99-trans-sloučeniny obecného vzorce II ve směsi s •odpovídajícími dehydratovanými sloučeninami obecnělo vzorce III připravují reakcí ilustrovanou následujícím reakčním schématem: ·.,

(1) BH$/ ether (2) H+ ’

Z

V tomto reakčním schématu mají symboly X, Y, Z, n a m shora uvedený význam.

Reakce s boranem se - provádí v etherickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu. Produkty vzorců II a III se pak oddělí, například -chromatografií na sloupci silikagelu.

Vzájemná množství vznikajících produktů vzorců II a III závisejí na použitém množství kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a na době - zahřívání k varu pod zpětným- chladičem- poté, kdy proběhla redukce komplexem BHH. THF. Vyšší množství kyseliny a -delší zahřívání k varu pod zpětným chladičem- příznivě ovlivňuje vznik dehydratovaného- produktu vzorce III, zatímco nižší množství kyseliny a kratší zahřívání k varu pod zpětným chladičem napomáhá vzniku produktu vzorce II.

Okyselování - se - obvykle provádí působením nadbytku kyseliny, například 2 M až 12 M kyseliny chlorovodíkové. Výhodným kyselým- činidlem je směs stejných objemů kyseliny octové a 5 M kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs -se -obecně po- dobu 1 až 2 hodin, nebo· ještě déle, zahřívá k varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou rovněž -sloužit jako výchozí látky k přípravě volných bází -obecného vzorce

Tato- příprava volných bází se provádí například za použití chlormravenčanu - ethylnatého· -a následující -alkalickou hydrolýzou.

Oxidací sloučenin vzorce II za použití činidel a podmínek známých’ pro· selektivní převádění sekundárních alkoholů na -odpovídající ketony -se - získají nové produkty vzorce IV

ve kterém. X, Y, Z a n mají shora uvedený význam.

Jako- příklady oxidačních činidel, která je možno- použít k této reakci, lze uvést manganistan draselný, dvojchroman draselný a kysličník chromový, přičemž výhodným reakčním činidlem je kysličník- chromový v přítomnosti pyridinu. Při provádění této reakce za použití výhodného reakčního- činidla se postupuje tak, že se výchozí alkohol vzorce II v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, chloroformu nebo benzenu, přidá k směsi obsahující až desetimolární nadbytek kysličníku chromového a obdobný velký nadbytek pyridinu a směs se míchá, obvykle při teplotě místností, až do praktického- ukončení reakce. Obecně postačuje reakční doba pohybující se zhruba od 15 minut do- 1 hodiny. Produkt se izoluje například odfiltrováním nerozpustného materiálu, extrakcí filtrátu zředěnou vodnou zásadou, jako- roztokem hydroxidu sodného·, vysušením- organické vrstvy a jejím odpařením k suchu. Výsledný produkt je popřípadě možno dále čistit, například sloupcovou chromatografií.

Alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce II je popsán v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 207 614.

Výchozí tetrahydro-pkarboliny obecného vzorce I jsou - popsány v americkém - patentovém- spisu č. 4 001 263.

Jak již bylo- uvedeno- výše, mohou bazické sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu tvořit -adiční -soli s kyselinami. Zmíněné bazické sloučeniny se na -svoje adiční soli s kyselinami převádějí reakcí báze s kyselinou buď ve vodném, nebo nevodném- prostředí. Obdobným, způsobem- pak se reakcí adičních solí s - kyselinami s ekvivalentním množstvím vodného roztoku - zásady, například hydroxidu alkalického- kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo s ekvivalentním množstvím - kovového kationtu tvořícího- s aniontem. kyseliny nerozpustnou sraženinu, regeneruje odpovídající volná báze. Takto regenerované báze lze pak znovu převést na tytéž - nebo na - jiné adiční soli s kyselinami.

Při využívání - chemoterapeutické aktivity zmíněných solí sloučenin podle vynálezu se pochopitelně - používají s výhodou farmaceuticky upotřebitelné soli. I když . -nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo- nekrystalický -charakter může určité soli činit - nevhodnými .nebo- méně žádoucími- pro danou farmaceutickou aplikaci, je možno ve vodě nerozpustné - nebo toxické soli převádět na odpovídající - farmaceuticky upotřebitelné báze - - shora popsaným rozkladem -soli, nebo je lze - alternativně převést na libovolně žádané, - - farmaceuticky- upotřebitelné - adiční soli s kyselinami.

Jako příklady kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelné anionty je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jo do vodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu siřičitou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou a kyselinu glukonovou.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu terapeuticky používat u savců jako trankvilizačního činidla.

Účinnost trankvilizačních činidel podle vynálezu je charakterizována uvolňováním takových schizofrenických projevů u lidí jako jsou halucinace, nepřátelské chování, podezřívavost, citové nebo sociální odcizení, úzkost, agitovanost a tenze. Standardní postupy zjišťování a porovnávání trankvilizační účinnosti látek této skupiny, při nichž se dosahuje vynikajících korelací zjištěných výsledků s účinností u lidí, spočívají v antagonizování amfetaminem vyvolaných symptomů u krys, jak popsali A. Weissman a spol. v J. Pharmacol. Exp. Ther., 151, 339 (1966) a Quinton a spol. v Nátuře, 200, 178 (1963).

χ-karboliny a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, užitečné jako trankvilizační činidla, je možno aplikovat buď jako individuální terapeutická činidla, nebo jako směsi terapeutických činidel. Zmíněné látky je možno podávat samotné, obecně se však aplikují spolu s farmaceutickým nosičem zvoleným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a na základě standardní farmaceutické praxe. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet či kapslí obsahujících jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek apod. Dále je možno popisované látky podávat ve forimě elixírů nebo suspenzí к orálnímu podání, v nichž jsou účinné složky v kombinaci s emulgátory nebo/a suspendačními činidly. Sloučeniny podle vynálezu lze dále injikovat parenterálně, například ve formě sterilních vodných roztoků. Tyto vodné roztoky mohou být v případě potřeby vhodně pufrovány a mají obsahovat další rozpustné látky, jako chlorid sodný nebo glukózu, к izotonizaci.

I když sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat к léčbě savců obecně, jsou s výhodou používány v humánní 'medicíně. Přesné dávkování, nejvhodnější pro toho kterého pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti -a odezvě na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu symptomů a na farmakodynamických vlastnostech aplikované látky, stanoví pochopitelně v konečné instanci ošetřující lékař. Obecně se postupuje tak, že se zpočátku podávají malé dávky, které se postupně zvyšují až к dosažení optimální úrovně. Často dochází к tomu, že při orálním podání je zapotřebí к dosažení stejných účinků podávat větší množství účinné látky než při aplikaci parenterální.

Se zřetelem ke všem shora zmíněným okolnostem se předpokládá, že trankvilizačních účinků u lidí se dosáhne při aplikaci děních dávek sloučenin podle vynálezu zhruba od 0,5 do 100 mg, s výhodou od 1 do 25 mg. V těch individuálních případech, kdy sloučeniny podle vynálezu mají protrahovaný účinek, se může v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka 5 až 125 mg. Uvedené hodnoty jsou pouze ilustrativní a mohou se pochopitelně vyskytnout individuální případy, vyžadující vyšší nebo nižší dávkování.

Všechny sl-oučeniny podle vynálezu obsahují alespoň dvě centra asymetrie rezultující při redukci dvojné vazby v polohách 4a, 9b na nasycený trans-systém. Vynález zahrnuje jak racemáty, tak jednotlivé enantiomery. Dále pak v případě, že substituent v poloze 2 (R) obsahuje seskupení, které může existovat ve stereoisomerních formách, spadají do rozsahu vynálezu i všechny z toho rezultující diastereoisomery.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Jednotlivé zkratky u signálů v NMR spektrech mají následující významy:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet.

Příklad 1 dl-trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 4-hy droxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b Jindol-hydrochlorid a dl-trans-8-fluor-5- (p-f luorfenyl) -2[ 4- (p-f luorf eny 1-3-buteny 1 ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid

Do reakční baňky o objemu 1000 ml, opatřené magnetickým míchadlem a přikapávací nálevkou, se v dusíkové atmosféře předloží 177 ml 0,9 M boranu v tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí v ledu а к chladnému roztoku se během. 30 minut přidá roztok 25 g (0,0555 molu) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [ 4-hydr oxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3,4,4,5-tetrahydropyrido [ 4,3-b ] indolu ve

295 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, načež se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a zahustí se ve vakuu na kapalný zbytek, к němuž se přidá směs 50 ml kyseliny octové a 50 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Přidávání je provázeno intenzívním vývojem plynu. Výsledná směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se ochladí v ledu a zalkalizuje se přidáním 50% (hmotnost/hmotnost) roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát vždy 150 ml chloroformu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu к suchu. Získá se 25 g žlutého pěnovitého zbytku, který podle chroinatografie na tenké vrstvě silikagelu

12 za . použití směsi stejných objemů hexanu a ethylacetátu . jako rozpouštědlového systému obsahuje dva produkty. · Pěnovitý .pevný zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního· činidla. Jednotlivé frakce se sledují chromatografii na tenké vrstvě. Frakce, obsahující pouze rychleji postupující produkt, jímž je 8-fluor-5-(p-fluorfenyl}-2-(4-(p-f luorf enylj -3-butenyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indol, se odpaří k suchu, zbytek se . vyjme acetonem· a přidáním bezvodého chlorovodíku v acetonu se převede na hydrochlorid. Vzniklý bílý pevný produkt se odfiltruje a po· vysušení poskytne 1,5 g 3-butenylderivátu o teplotě tání 270 až 273 °C.

Frakce, obsahující pouze . pomaleji postupující 8-f luor-5- ( p-f luorf enyl j -2- [ 4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl) buty]--2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b] indol se zahustí, zbytek se vyjme ethyletherem a přidáním bezvodého chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Získá se 10,8 g žádaného· hydrochloridu o· teplotě tání 241 až 245 ^CC.

Podíl rychleji postupujícího 3-butenylderivátu se vhodným zvyšováním kyselosti a doby záhřevu směsi v kyselině octové a chlorovodíkové k varu .pod zpětným chladičem zvyšuje, a to· až do 100 %.

Příklad 2

Opakuje-li se postup popsaný v příkladu 1 za použití 8-fluor-5-(o-fluorfenyl )-2-( 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl J butyl ] -2,3,4,5-tetrahydropyrido[ 4,3-b] indolu jako výchozího· materiálu, získá se jako komponenta postupující při chromatografii na silikagelu rychleji trans-8-fluor-5-(o-fluorfenyl)-2-[4- (p-fluorfenylj -3-buteny]]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b] indol . o· teplotě tání 141 až 142 °C, a jako· pomaleji postupující komponenta trans-8-f luor-5- (o-f luorfenyl) - 2 - [ 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3 ,,^,<^c^,E^ y^i^r^-^lH-py :rido· [ 4,3-b ] indol o teplotě tání 195 až 197 °G.

Příklad 3 dl-trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2-methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridof 4,3-b] indol-hydrochlorid

A. Do· baňky o objemu 25 ml, opatřené míchadlem, přikapávací nálevkou a uváděčkou dusíku, se předloží 573 mg (2,0 moly)

8-f luor-5- (p-f luorfenyl) -2,3,4,4a,5,9b- . -hexahydro-lH-pyridO‘(4,3-b]indolu, 8 ml dichlormethanu a 0,323 ml (4 mmoly) suchého pyridinu. K výslednému roztoku· se při teplotě místnosti přikape roztok 0,219 ml (2,3 mmolu) chlormravenčanu ethylnatého. Po skončeném, přidávání se směs 1 hodinu míchá, načež se odpaří ve vakuu. Pryskyřičnatý zbytek se rozdělí mezi 10 ml 10% ky seliny chlorovodíkové a 25 ml etheru. Organická vrstva se promyje 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 707 mg 8-f luor-5-(p-f luorfenyl)-2-ethoxykarbonyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu, který se používá v následujícím stupni.

B. · Do· · baňky o objemu 100 ml, opatřené magnetickým míchadlem, přikapávací nálevkou a uváděčkou dusíku, se předloží 10 ml · ethyletheru a 524 mg (13,9 mmolu) lithiumaluminiumhydridu. Suspenze se ochladí v ledu a po· pětiminutovém· míchání v dusíkové atmosféře se k ní během 5 minut přikape roztok 707 mg (1,97 · mmolu) · produktu · připraveného výše v odstavci A, v 5· ml .etheru. Výsledná· směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se . k ní přidají nejprve 3 g bezvodého síranu sodného a pak pomalu cca 1 ml vody. Po· třicetiminutovém míchání se reakční směs zfiltruje a bílý pevný produkt se promyje etherem. · Filtrát se odpaří k suchu, zbytek se znovu rozpustí v etheru a k roztoku se až do ukončení. srážení přidává nasycený roztok bezvodého chlorovodíku v etheru. Odfiltrováním vyloučené sraženiny se získá 481 mg titulní sloučeniny.

IČ (KBr-technika, hodnoty μΐη):

2,92, 3,42, 3,02 až 4,10, 6,64, 6,80, 7,97,

8,23, · 8,55, 8,73, 11,94, 12,35, 12,90.

Hmotnostní spektrum, M/e:

300, 256, 240, 242, 229, 201, 146, 109, 95, 74, 58 (109 %).

1H NMR (CDC13, hodnoty 5):

1,84 až 2,50· (4H, m),

2,52 (3H, s),

2,98 až 3,26 (3H, m),

3,46 až 3,64 (1H, m),

6,50 až 7,46 (7H, m).

Přikládá dl-trans-5-f enyl-2- (3- (p-f luor benzoyl) .p-opptl-2,3,4,4a,5,99-hexahydro'-lH-pyrido [4,3-b ] indol-hydrochlorid

Do· reakční baňky o· objemu 25 · ml, opatřené magnetickým. míchadlem a udržované pod atmosférou dusíku, se předloží 0,828 · ml (8,0 mg, 10,3 mmolu) suchého pyridinu a 10· ml dichlormethanu, k roztoku se přidá 517 mg (5,17 mmolu) kysličníku chromového, vzniklá tmavočervená suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní v jediné dávce přidá roztok 359 . mg (0,862 mmolu) dl-trans-5-fenyl-2-[4-hydr'Oxy-4- (p-f luorfenyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridč[4,3-b]indčlu ve formě volné báze, v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs rychle přejde na hnědě zbarvenou suspenzi, která se· 30 minut míchá při teplotě místnosti. Nerozpustný materiál se odfiltruje, · promyje se dichlormethanem, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a extrahuje se 20 ml 10-o/_o roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší -síranem horečnatým, -a odpaří se ve vakuu k suchu. Pryskyřičnatý odparek se vyčistí chromatografií na. sloupci silikagelu za použití stejných objemových dílů hexanu a ethylacetátu jako· elučního- činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří se na žlutý pryskyřičnatý zbytek, který se - vyjme ethyletherem, a k roztoku se přidá bezvodý chlorovodík. Výsledná suspenze se odpaří k suchu a -odparek se rozmíchá ve 3 ml studeného- dichlormethanu. Vzniklý bezbarvý pevný produkt se -odfiltruje a po vysušení po-skytne 20 mg titulní sloučeniny -o teplotě tání 244 až 246,5 °C

Příklad 5 dl-trans-8-fluor-5- (p-fluorfenyl) -2-[3-(.p-fluorbenzoyl)poopyl]22,3,4,4a,5,9b-hexahy-dro-l^H-pyrido- [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid

K 20 m.l dichlormethanu -a 1,76 ml (21,9 mmolu) pyridinu, předloženým v baňce o objemu 100 ml, -se přidá 1,09 g kysličníku chromového, výsledná tmavá suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní v jediné dávce přidá 824 m>g (1,82 mmolu) dl-trans-8-f luor-5- (p-fluorfenyl) -2- [ 4-hydroxy-4- (p-fluorfenyl) butyl l -2,3,4,4a,5,-9b-hexahydro-lH-pyridO'[4,3-blindolu ve formě volné báze (připravené z hydrochlorídu zalkalizováním vodného roztoku hydrochloridu hydroxidem sodným, extrakcí dichlormethanem· a -odpařením- extraktů k suchu) v 10 ml dichl-ormethanu. Výsledná tmavohnědá suspenze se- 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 4. Získá se 25 mg žádaného produktu -o teplotě tání 260 až 263 °C.

Příklade dl-trans-8-f luor-5- (p-fluorfenyl) -2- [ 4-hydroxy-4- (p-fluo rfeny 1) butyl ]-2,3,4,4a,5,99-hexxhydro-lH-pyrÍd-o [ 4,3-b l indol-a-cetát

K 5 g dl-tr ans-8-f luor-5-[ p-fluorfenyl )-2- [ 4-hydroxy-4- (p-fluorfenyl) butyl l -2,3,4,4a,5,99-heeahydro-lH-pyrido [ 4,3-b l indol-hydrochloridu - v 75 ml vody se přidají 3 ml vody -obsahující 1,0 g hydroxidu sodného, a uvolněná báze se extrahuje 150 ml diethyletheru. Etherická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a přidá se k ní 1 ml ledové kyseliny -octové. Organické rozpouštědlo- a nadbytek kyseliny -octové se odpaří za sníženého tlaku, odparek se trituruje s hexanem a - zfiltruje se.

Analogickým způsobem je možno připravit i -adiční - soli s jinými kyselinami, zejména pak farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

P ř í k 1 a d 7

Provedení a výsledky testů účinnosti

Účinky sloučenin podle vynálezu na hlavní příznaky vyvolané amfetaminem se testují na krysách za použití škály podle vzoru, který - popsali Quinton a Halliwell a Weissman. Skupiny po 5 krysách se umístí do zakrytých klecí - z plastické hmoty, -o rozměrech -cca 26 cm x 42 cm x 16 cm. Po· krátké aklimatizaci v klecích se krysám z každé skupiny podá subkutánně testovaná sloučenina a po 1, 5 a 24 hodinách pak intraperitoneálně 5 mg/kg d-amfetamin-sulfátu. Za 1 hodinu po· podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristické chování po podání - -amfetaminu, projevující se pohybem- krysy okolo klece. Na základě odezvy po- podání amfetaminu při různých dávkách testovaných sloučenin - je možno- stanovit účinnou- dávku příslušné sloučeniny potřebnou k antagonisování nebo blokování charakteristického -chování po podání amfetaminu, projevujícího se pohybem po- kleci, u 50 % pokusných krys (EDso). Cas zvolený pro vyhodnocení spadá do· doby vrcholného účinku amfetaminu, který se projevuje za 60- až 80 minut po podání této látky.

Shora popsaným postupem byly testovány následující 4a,9b-trans-sloučeniny co do schopnosti blokovat účinky -amfetaminu na chování pokusných zvířat. Dosažené výsledky jsou uváděny v hodnotách EDso (mg/kg) po udaných časech.

Λ

M<

CM g Λ ^uo o to Q M rd

CM

CO cT >N cd rH o'

CM CO o” >N ca rH

o. rH ř

CM	CM	<o >N cd	CM	O rH
CO”	CO	CO	>N	rH
o”	CD	CM CO O	o”	d.	V
v	V	V	CM co”

о

rH	CM	CM	CM		rH
o”	CO	CO~	CO;	CM CO”	o
>N Ctí	o” >N	o” >N	o” >N	>N Ctí
CM	d	d	d	o	CM
CO O„	rH^	rH ·	rH	v	CO o
o”	o”	o”	o”		o”

O oH >N Ή

CM

CO ... . o” ® v

V CM co~ rH” >N CM d co co ^Λ CO o”

CM co ° o >N tH d л

rH	CM	CM	CM		řH
o”	CO	OH	CO		o”
>N d	o” >N	o” >N	o” >N	CM 00	>N d
CM	d	cd	d	O	CM
CO O	rH	rH	rH	v	CO O
o”	o”	o”	o”		o”

>_o ^Л rH

CM

CO~ o”

CM co” >N d rH cm O ° >N >n ca ^Λ οα rH CO o” o”

X Д ωω II

II II К я я У О О X Ί· ’Г *S ΧΙϋ о о °

PU d<O

I л

π	K	E	Cr o ď Q-t Λ	o r—3 o	Sr o d —Μ . . · t a	P—4 ř-н t—i O O O d d š r—H в-H rH (H tw ÍH á Q ca
	<0					λ
	Ě	Ж	Pa	Pm	Pa	fa fa fa

i CM i

Legenda:

(a) Bylo zjištěno, že odpovídající 4a,9b-cis-analog má po· jedné hodině hodnotu ED50 ~56 mg/kg;

(b) ED50 po hodinách <0,32, po· - 72 hodinách <0,32;

(c) americký patentní spis č. 3 991 199;

(d) netestováno;

(e) americký patentní spis č. 4 001 263; (f ] cis-9- [ 3- (4-methyl-l-piperaziny1 ] pr 0- pyliden j -2- (dimethylsulfonamido) thioxanthen (americký patentní spis číslo 3310553.

Příklad 8

Tablety

Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ:

sacharóza (USP)80,3 tapiokový škrob13,2 stearát hořečnatý6,5

K tomuto tabletovému základu se přimísí takové množství trans-8-fluor-5-( p-fluorf enyl )-2-(4- ( p-f luorfenyl) -4-hydroxybutyl ] -2,3,4,4a,5,99-hexxhydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochloridu; aby se po níže uvedeném zpracování získaly tablety obsahující 1,0, 2,5, 5,0, resp. 10 mg účinné látky. Výsledné směsi se pak běžným· způsobem· lisováním zpracují na tablety o hmotnosti 360 miligramů.

Příklad 9

Kapsle

Připraví se směs obsahující následující složky:

uhličitan vápenatý (USP)17,6 sekundární fosforečnan vápenatý18,8 křemičitan. hořečnatý (USP)5,2 laktóza (USP)5,2 bramborový škrob5,2 stearát hořečnatý0,8

K této směsi se přidá další podíl stearátu hořečnatého o hmotnosti 0,35 g a takové množství trans-5-fenyl-2- (4-hydroxy-4-fenylbutyl) -2,3,4,4a,5,9 b-hexahy dr o-lH-pyrido[4,3-b]in(do'l-hydro'chloridu, aby se po níže popsaném zpracování získaly kapsle obsahující 1,0, 2,5 5,0, resp. 10 mg účinné látky.

Připravenými směsmi se plní běžné tvrdé želatinové kapsle v množství 350 mg/ /kapsle.

Příklad 10

Suspenze

Připraví se suspenze trans-8-fluor-5-(p

-f luorfenyl )-2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyf enyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-bjindol-acetátu, o následujícím složení:

účinná látka 25,00g

70% vodný sorbitol 741,29g glycerin (USP) 185,35g arabská guma (10% roztok] 100,00 ml polyvinylpyrrolidon 0,50g destilovaná voda doplnit do 1 litru

K této· suspenzi -se k zlepšení organoleptických vlastností, mohou přidat různá sladidla a chuťové přísady. Suspenze obsahuje zhruba 25 mg účinné látky v 1 ml.

Příklad 11

Sezamový olej se sterilizuje dvouhodinovým- záhřevem na 120 '°C, načež se k němu přidá takové množství trans-8-fluor-5-(p-f luorf enyl )-2-(4-( p-f luorf enyl) -4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a,5,9b-eexahydro-lH-pyrido^ [ 4,3-b] indol-hydrochloridu, aby výsledná suspenze obsahovala -0,025 % hmotnostního účinné látky. Pevná účinná látka , se - v oleji důkladně -disperguje za použití koloidního mlýnu. Výsledná suspenze se zfiltruje přes síta O^; velikosti ok 0,149 až 0,057 mm a podíl zachycený mezi těmito- síty se plní do- sterilních ampulí, které se pak zataví.

Výrobu výchozích látek ilustrují následující příklady A až C.

Příklad A

8-fluor-5-( p-fluorf enyl )-1,2,3,4-tetrahydro-χ-karbolin

I. 8-fluor-2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4--etrahydro-y-karbolin

Směs 15,9 g (0,093 mol) N-ethoxykarbonyl-4-piperidonu a 15,1 g (0,093 mol) p-fluorfenylhydrazin-hydrochloridu ve 150 mi ethanolu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Načervenalá reakční směs se 0chladí a zfiltruje a -odfiltrovaný pevný materiál se promyje malým množstvím studeného 95% ethanolu. Získá se 21,3 g (výtěžek 88 % ] žádaného produktu o teplotě tání 169 až 170 °C. Analytický vzorek taje po překrystalování z vodného- ethanolu při 169 až 170- °C.

Analýza: Pro- C.14H15O2N2F vypočteno:

64,1 % C, .5,8 % H , 10,7 % N;

nalezeno·:

63,8 0/q -c, 5,8 % H, 1^0,6 % N.

II. 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin

K 30 ml N-methyl^-pyrrolidonu se přidá

3,45 g (0,013 mol) 8-fluor-2-ethoxykarbonyl-l^^^-tetrahydro-y-karbolinu, 7,8 g (0,045 mol) p-fluorbrombenzenu, 4,14 g (0,014 mol) bromidu mšdného a 1,5 g (0,014 mol) uhličitanu sodného, a výsledná směs · se 6 hodin zahřívá na olejové lázni o teplotě 200 °C. Reakční směs se nechá přes noc vychladnout na teplotu místnosti a pak se vylije do 300 ml vody obsahující 60· ml ethylendiamlnu. Po přidání 200 ml benzenu se vzniklý dvoufázový systém · zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a filtrát se extrahuje několika podíly benzenu o celkovém objemu 700 ml. Extrakty se spojí, promyjí se postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá surový produkt jako tmavý olejovitý zbytek.

Surový produkt se vyjme benzenem a chromatografuje se na sloupci silikagelu za použití · 10% ethylacetátu v benzenu jako elučního· činidla. Frakce č. 11 až 16 (o· objemu vždy cca 10 až 25 ml), obsahující p-fluorbrombenzen, · se spojí a odloží. Frakce č. 16 až 38 se spojí a ve vakuu se zahustí na olejovitý zbytek, který ztuhne stáním· přes noc při teplotě 5°C. Produkt o hmotnosti 3,5 g (výtěžek 76 %) · .se trituruje· s pentanem a směs se zfiltruje. Analytický vzorek taje po překrystalování z pentanu při 118 až 120 °C.

Analýza: Pro C20H18O2N2F2 vypočteno:

64,7 % C, 5,1 % H, 7,9 % N; nalezeno:

67,4 % C, 5,2 % H, 7,8 o/₀ · N.

III. 8-f luor-5-(p-f luorfenyl ).-1,2,3,4^^hydro-y-karbolin

Suspenze ·3,56 g·. ·(0,01 mol) · 8-fluort5-(pt -f luorfenyl )-2-ethoxykar bonyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolinu a ·8,2 . g · (0,146 mol) hydroxidu draselného v 53 ml ethanolu · obsahujícího· 5 ml · vody · se přes · noc vaří · pod zpětným chladičem, . . načež se k ní přidá dalších · 3,0 g hydroxidu draselného a v zahřívání · se pokračuje ještě 23 · hodiny. Vý sledný nahnědlý roztok se ochladí, zahustí se ve vakuu k suchu a rozdělí se mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se· znovu extrahuje etherem, etherické vrstvy · se spojí, promyjí se nasyceným roztokem. · chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 2,6 g žádaného· produktu ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 125 až · 127 °C. · Analytický vzorek taje po překrystalování z pentanu při 127 až 128 °C.

Analýza: Pro C17H14N2F2 vypočteno:

71,8 % C· 5,0 % H· 99 % N :

nalezeno:

71,6 % -C, 5,1 % H, 10,2 0/0 N.

Hydrochlorid se připraví uváděním chlorovodíku do· roztoku volné báze v dlethyletheru a má teplotu tání 270 až 272 °C.

Příklad B

2-benzyl-8-f luor-5- (p-f luorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin

K roztoku 1,4 · g (4,9 mmol) 8-f luor^^p-f luorfenyl) -1,2,3,4--61^1^ dro-z-karbonnu a 1,02 g (7,4 mmol) uhličitanu draselného v 10 m.l dimethylformamidu, zahřívanému na 60 °C, se za míchání přikape 1,01 g (5,9 mmol) benzylbromldu v 10 ml téhož rozpouštědla. Po jednohódinovém zahřívání· se reakční směs vylije do 200 ml 2% vodného roztoku uhličitanu draselného· a výsledný roztok se extrahuje třikrát vždy 200 ml benzenu. Spojené extrakty se postupně promyjí vodou a nasyceným· roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým· a rozpouštědlo· se odpaří ve vakuu. . · Olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje, se trituruje s hexanem a produkt ' se odfiltruje.

Příklade

8-f luor-5- (p-f luorfenyl) -2- [ 4- (p-f luorfenyl )t4-hydгoxybutyl]t1,2,3,4-tetrahydro-yt -karbolinthydrochlorl·d

I. Ze · suspenze 2,84 g (0,01 mol) 8-fluor-5- (p-fluorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-7-karbolinu, 2,8 g (0,01 mol) ω-chlor-p-fluorbulyrofenonu, 3,15 g (0,03 mol) uhličilanu sodného a 50 mg jodidu draselného· v 50 ml 4-methyl-r-pentanonu se po· palnáclihodinovém: zahřívání za míchání pod zpětným chladičem a po· zpracování reakční směsi poslupem popsaným v příkladu B získá 2,6 gramu 8-f luor-5- (p-fluorfenyl) -2- [ 3- (p-fluorbenzoy 1) propyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-y-k.arbolinu ve formě volné báze o· leplolě lání 150 až 155 °C.

K 846 mg (22,4 mmol) nalriumborohydridu v 50 ml elhanolu se přikape 2,5 g (5,6 mmol) shora připraveného y-karbolinu v leplém roztoku v 80 ml elhanolu a 20 ml lelrahydrofuranu lakovou rychloslí, aby se udržel mírný var pod zpělným chladičem. Po· skončeném· přidávání se směs další hodinu vaří pod zpělným chladičem, načež se ochladí na leplolu místnosli. Kapalina nad usazeninou se vylije do 300 ml vody a organická rozpoušlědla se z vodné fáze odslraní odpařením ve vakuu. Zbytek se · exlrahuje dichlorelhanem a spojené extrakly se promyjí nasyceným rozlokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, rozpouštědlo' se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi elhyletheru a dichlorelheru. Do· rozloku se opatrně uvádí plynný chlorovodík lak dlouho, až se přeslane vylučoval sraženina. Vzniklá titulní sloučenina se odfillruje a vysuší. Produkl má leplolu lání 249 až 250 ^CC.

Claims (6)

1. PŘEDMĚT· VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby ^^-5-3^--2,3,4,43,5,9b-hexahydro-lH-pyndo· [ 4,3-b ] indolů obecných vzorců II а III kde vodíkové alomy navázané na atomy uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném· uspořádání lrans, každý ze symbolů X a Y, kleré mohou býl slejné nebo· rozdílné, znamená alom vodíku nebo· fluoru, n má hodnotu 3 nebo- 4, · m má hodnotu 2 nebo· 3 a Z předslavuje atom vodíku, alom fluoru nebo melhoxyskupinu, a jejich farmaceulicky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se tetrahydro---karbolin obecného vzorce I ve klerém· jednollivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagoval s boranem v inertním· organickém rozpoušlědle při· leplolě od —10 do 80 °C a na vzniklý produkl se působí kyselinou, získané sloučeniny obecných vzorců II a III se oddělí, načež se popřípadě působením· kyseliny převedou na farmaceulicky upotřebitelné · soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpoušlědla použije elhylelheru pebo Ι^γηhydrofuranu.
3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo· 2 vyznačující se lím, že se reakce s boranem provádí při leplo_:lě od 0 do 65 °C.
4. 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3 vyznačující se lím, že se jako· kyseliny použije směsi kyseliny chlorovodíkové a kyseliny oclové.
5. 5. Způsob podle bodu 4 vyznačující se tím, že se použije směsi lvořené stejnými objemy kyseliny oclové a 5M kyseliny chlorovodíkové.
6. 6. Způsob podle bodů 4 a 5 vyznačující se tím, že se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem.