PL114541B1 - Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles - Google Patents
Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles Download PDFInfo
- Publication number
- PL114541B1 PL114541B1 PL1978215922A PL21592278A PL114541B1 PL 114541 B1 PL114541 B1 PL 114541B1 PL 1978215922 A PL1978215922 A PL 1978215922A PL 21592278 A PL21592278 A PL 21592278A PL 114541 B1 PL114541 B1 PL 114541B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- solvent
- trans
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 7
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 3
- YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N)C1=CC=CC=C1 YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SHKWSBAVRQZYLE-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylpentanoic acid Chemical class OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 SHKWSBAVRQZYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUAAEMCZUPORO-LRSHZYOCSA-N (9z)-n,n-dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]thioxanthene-2-sulfonamide;dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 MEUAAEMCZUPORO-LRSHZYOCSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxy-4-propoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC1=C(OC)C=C(CCN)C=C1OC HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical group C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042635 Suspiciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CIZVQWNPBGYCGK-UHFFFAOYSA-N benzenediazonium Chemical class N#[N+]C1=CC=CC=C1 CIZVQWNPBGYCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N methoxyethyne Chemical group COC#C QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008365 organ synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych w pozycji 2 podstawionych 4a,9b- -toaos-5Hairyio-2,3,4,4a,5;9b-szesciowiodoiro-lH-piry- do[4,3-b]indoli (szesciowodoro-Ynkarbolin) o wzorze ogólnym 1, w którym X i Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, n oznacza liczbe 3 lub 4, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe metoiksylowa oraz dopuszczal¬ nych w farmacji soli tych zwiazków, wykazuja¬ cych dzialanie uspokajajace.Po wprowadzeniu do psychoterapii we wczesnych latach 1950 rezerpiny i ohloropromazyny, znaczny wysiilek skierowano na poszukiwanie innych czyn¬ ników uspokajajacych, o lepszym profilu biolo¬ gicznym. Znaleziono kilka zwiazków czynnych w gnupie pirydo[4,3b-]indoli, zwanych Y-^^kolira^- W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 687 961 przedstawiono 8-fluoro-2- [3-/4-fluorofenyloaniiliino/ /propylo]-l,2,3,4-czterowodioro-Y-fkarboljine jako uzy¬ teczny czynnik uspokajajacy dla zwierzat cieplo- knwistych. W opisie patentowym St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 3 755 584 stwierdzono, ze podobna czyn¬ nosc wykazuja zwiazki pokrewne, z atomami flu¬ oru, w pozycjach 6 lub 8, a zwlaszcza zwiazki podstawione w pozycji 2 rodnikiem fenyloalkilo- wyim z podstawnikiem w pozycji para pierscienia fenylowego.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 983 239 przedstawiono szesciowodoro-YHkariboliny o wzo¬ rze 5, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub 15 etylowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik mety¬ lowy, lub rodnik etylowy. W opisie nie wspomina sie o stereochemicznej wspólzaleznosci atomów wodoru zwiazanych z atoniami wegla w pozycjach 4a i 9b. Mozna jednak oczekiwac, ze atomy te sa we wzajemnym polozeniu cis, poniewaz zwiazki otrzymano przez katalityczne uwodornienie odpo¬ wiednich l,2,3,4^czterowodoro-Y-ikarboiMn w obec¬ nosci platyny, a jak wiadomo, atomy wodoru wprowadzone tym sposobem do podwójnego wia¬ zania wegiel-wegiel znajduja sie we wzajemnym polozeniu cis. Zwiazki o wzorze 5 - zastrzezono ja¬ ko neuroleptyka, uzyteczne w leczeniu schizofre¬ nia.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 991199 przedstawiono szesoiowiodoropirydoi^jS-blindole, uzyteczne jako srodki przeciwbólowe i psychotro¬ powe. Niektóre z nich sa interesujace jako srod¬ ki uspokajajace, natomiast anne jako czynniki zwalniajace napiecie miesni. Wiele z nich wyka¬ zuje czynnosc hipotensyjna.W opisanych zwiazkach atomy wodoru przy ato¬ mach wegila w pozycjach 4a i 9b sa we wzajem¬ nym polozeniu trans. Zwiazki przedstawia ogólny wzór 6, w którym gdy Ya oznacza —H, Xa ozna- -CHoi -IIIhtz.C4H9 lub cza —H, —Cl, —Br, —OCH3, a gdy Ya=CF3, to Xa=—H; a Ra ozna¬ cza atom vrodoru lub rodnik 2-/3^chloiro-bujtenylo- wy, 2-bromoallilowy, benzylowy, benzylowy pod¬ stawiony roidnikiem metylowym grupa metolksylo- 1145413 114541 4 wa lub atomem chloru, fenyloetylowy, 3-fenylo- propylowy, 3-fenylopropylowy podstawiony w pierscieniu atomem chloru lub bromu grupa me- toksylowa, furfurylowy, 2-tienylowy, Ci—C5Halki- lowy, C3—C5-alkenylowy, C3—Csnalkinilowy, cyna- mylowy, cynamylowy podstawiony w pierscieniu atomem chloru, atomem bromu lub grupa meto- ksyiowa, 2-/3-£enylo/propynylowy, C3—C7-cyikloalki- lowy, C4—C8-cykloalkilometyiowy, /metylocyklo-: pmopylo/metyloiwy, /cis-2,3^dwumetylocykLopropylo/ /metylowy, C6—Cr-cyikloalkenylometyilowy, C6—Cs- -cyikloalkinyliometylowy, [1-/2,3^dwumetylocyklo- propen-2/ylo]metyloiwy, egao-7^norjLatfylometylowy, [7-/cis-l,6-dwumetylo--endo-3HnDrikaren/yio]metylo- wy, l-/4^etylobifcyklo{2,2,2]oktylo/metylowy, 1-/4- ^metylobucyikilo[2,2,2]oikten-2-ylcV^metylowy, 5-/bi- cyklo[2,2,2]hepten-2-ylo/imeitylowy, l^adamantylo- wy luib 2-adamantylometylowy.W belgijskim opisie patentowym nr 845 368 (Denwent No 00043Y) przedstawiono 5-fenylosze- scaowodoro-YHkaribolflny, ewentualnie podstawione w pozycjach 2 i 4 rodnikami metylowymi lub ety¬ lowymi, a w pozycji 3 rodnikiem alkilowym o 1—3 atomach wegla, (rodnikiem allilowym lub rodni/kiem propairgdlowym. Zwiazki te sa uzyteczne jako czynniki antydepresyjne.W ogloszeniowym opisie patentowym RFN nr 2 631836 (Derwent No 0938Y) opisano struktural¬ nie zblizone 6smiiowodoropirydo[4/y3/:2,3]iindolo[l,7— —ab] [l]benzazepiny, które mozna przedstawic wzorem 6, w którym Ya oznacza mostek etyle¬ nowy -miedzy dwoma pierscieniami benzenowymi, Xa oznacza atom wodoru, a Ra oznacza grupe ^GH^aH2OOOH3 lub ^CH^H^COCs-hHs. Zwiazki te. sa uzyteczne jako czynniki przeciwbólowe i uspokajajace.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 001 263 przedstawiono dzialajace uspokajajaco 5- -arylo-1^2,3,4HCzterowodoro-Y-lkariboliny o wzorze 7, w którym Xb i Zb oznaczaja atom wodoru lub fluoru, a R8 oznacza griupe CH3, grupe o wzorze (CH2)n—M—C6H4Z lub (CH2)m—CH=CH—C6H4Z, w których to wzorach M oznacza grupe —CO— lub —CH(OH)—, n jest równe 3 lub 4, m jest równe 2 lub 3 a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe metoksylowa.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze znacznie wyzsza czynnosc uspokajajaca niz l,2,3,4Hczterowodoro- -Y-kanboliny maja wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiednie tnans-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-lH-pkydo[4,3^b]indole o wzorze ogólnym 1, w którym X i Y t sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, n oznacza li¬ czbe 3 lub 4, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe metoksylowa oraz dopuszczalne w far¬ macji sole tych zwiazków. We wzajemnym polo¬ zeniu trans sa w tych zwiazikach atomy wodoru przy atomach wegla 4a i 9b.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nieoczekiwanie wykazuja znacznie wyzsza czyn¬ nosc uspokajajaca niz zwiazki znane dotychczas.Szczególnie korzystnymi czynnikami uspokajajacy¬ mi sa enancjomery i racemiczne mieszaniny trans- -8-fluoro-(5-/p-fluorofenylo/^2-[4-hydToksy-4-/p-flu- orofenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,9ib^szesoiowodO(ro-lH-pi- rydo[4,3—b]indolu, trans-5^fenylo-2- [4-hydcnoksy-4- -/p-metoksyfenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodo- 5 ro-lHipirydo [4,3—b]indolu, trans-8-fluoro-5-/p-flu- 0'riofenylo/-i2-[4-hydiroksy-4-4)Hmetoksyfenylo/-buty- lo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3—b]in- dolu, trans-5-fenylo-2-/4-hydroksy-4n£enylobutylo/- -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3—b]indolu, 10 trans-8-fluori0H5-/p-fluoroLfenylo/-2-/4-hydroksy-4- -fenylobutylo/-2,3,4,4a,5,9ib-szesciiowodoro-lH-piry- do[4,3—b]indolu, trans-8-fluono-5-/p-fluorofenylo/- -2-[4^/ipnmetoksyfenylo/-3-ibutenylo]-2,3,4,4a,5,9b- -szesciowodoro-lH/pirydo-l[4,3^b]iindolu; trans-8- 15 -fluoro-5-/o-fluarafenyio/-2- [4-hyidroksy-4-/p-flu- oro-fenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,9ib-szesciowodoro-lH- -pirydo[4,3-rb]indolu i trans-5-fenylo-2-[4-hydro- ksy-4-/pHfluoirofenylo/-butyio]-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-lH-pirydo[4,3—b] -indolu. 20 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze wolna zasade 4a,9b-trans-5^arylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH- -pirydo{4,3—b]indolu o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem kariboksylowym o wzorze 3, w którym Z i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie albo chlorkiem lub bromkiem tego kwasu, a nastepnie otrzymany pod¬ stawiony w polozeniu 2, 4a,'9b^trans-5^arylo- -2,3,4,4a,5,9b-szesc/iowodoro-lH-pdirydo[4,3—b]indol o wzorze 4, w iktórym X, Y, Z i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym w obecnosci obojetnego w reak¬ cji rozpuszczalnika. 35 Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na schemacie 1, w którym symbole X, Y, Zin ma¬ ja wyzej podane znaczenie.Acylowanie zwiazków o wzorze 2 do przejscio¬ wych zwiazków o wzorze 4 mozna przeprowadzac za pomoca kwasów o wzorze 3 lub odpowiednich chlorków lub bromków kwasowych. Jezezli acy¬ lowanie przeprowadza sie za pomoca kwasów, to w przyblizeniu równomolowe ilosci kwasu d zwiaz- MB ku o wzorze 2 kontaktuje sie w obecnosci obojet- 45 nego w reakcji rozpuszczalnika i pewnych czyn¬ ników kondensujacych, stosowanych do tworzenia wiazan peptydowych. Takimi czynnikami sa kar- bodwuoimidy, np. dwucykloheksylokarbodwuimid lub chlorowodorek l-etylo-3-/3-dwumetylóamino- propylo/karbodwuflmid i aldoksyacetyleny, np. me- toksyacetylen lub etoksyacetylen. Korzystnym czynnikiem kondensujacym jest dwucykloheksylo¬ karbodwuimid. Przykladami nadajacymi sie do sto¬ sowania (rozpuszczalników sa dwuchlorometan, chloroform, czterowodorofuran, eter etylowy i ben¬ zen.Reakcje mozna prowadzic z zadowalajacymi wy¬ nikami w temperaturze okolo —10 do 50, korzyst- 60 nie 0—30°C. W tej temperaturze reakcja zwykle zachodzi do konca w ciagu kilku godzin. Produkt o wzonze 4 -wyodrebnia sie np. przez odsaczenie materialu nierozpuszczalnego i odparowanie roz¬ puszczalnika. Taki produkt jest zwykle dostatecz- &5 nie czysty do uzycia, w nastepnej operacji.l 114541 € 15 20 Przejsciowy zwiazek o wzorze 4 poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem litowoglinowyim.Redukcje przeprowadza sie korzystnie w obec¬ nosci obojetnego gazu, jak azot luib argon, w wa¬ runkach zasadniczo bezwodnych. Okolo 2- do 10- 5 -krotny molowy nadmiar wodorku litowoglinowe- go zawiesza sie w (rozpuszczalniku eterowym, np. w eterze etylowym lub czrterowodorofuranie, a mieszanine korzystnie oziebia do olkolo 0^10°C.Otrzymany w wyzej opisany sposób przejsciowy 10 zwiazek 2-alkoksykaribonyiowy zwykle 'rozpuszcza sie w tyni samym rozpuszczalniku, a roztwór wkrapla do zawiesiny srodka redukujacego. Otrzy¬ mana mieszanine pozostawia sie do przereagowa- nia w temperaturze zblizonej do pokojowej, w ciagu okolo 0,5—4 godzin. Nadmiar wodorku lito- wogiMnowego rozklada sie, np. ostroznym doda¬ niem wody, otrzymana mieszanine przesacza, a przesacz odparowuje do sucha, otrzymujac poza¬ dany produkt o wzorze 1, iktóry ewentualnie moz¬ na dalej oczyscic standardowymi sposobami np. chromatografia kolumnowa - na zelu krzemionko¬ wym. Alternatywnie wolna zasade zwiazku o wzo¬ rze 1 mozna przeprowadzic w sól, nip. chlorowodd- rek, wprowadzajac bezwodny chlorowodór do roz- 5 tworu zasady w rozpuszczaiLniiiku, jalk etanol, eter etylowy lub ich mieszaniny. Wytracona sól moz¬ na nastepnie oddzielic, np, przez saczenie.Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych o 30 wzorze 2 ilustruje schemat 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R2 jest korzyst¬ nie rodnikiem benzylowym. Mozliwe jest jednak stosowainie zwiazków o wzorze 9, w których R2 ma inne znaczenia. Przykladem alternatywnego 35 znaczenia R2 jest rodnik benzylowy podstawiony w pierscieniu np. jedna lub wiecej grupa mety¬ lowa, metoksylowa, nitrowa lub fenylowa, rod¬ nik benzyhydrylowy i rodnik o wzorze —n— —CH(CH)—(C6H4)Z, w którym Z oznacza atom wo- 40 daru lub fluoru lub grupe metolksylowa, a ri ozna¬ cza liczbe 3 lub 4.Redukcje czteirowodoiro-YHkarbolin o wzorze 9' do zwiazków 4a,9b-transnszesciowodoro o wzorze 10 przeprowadza sie w rozpuszczalniku eterowym, 45 zwykle w czterowodorofuranie. W celu zapewnie¬ nia pelnej redukcji stosuje sie nadmiar /komplek¬ su wodorek boru) czterowodorofuran (BH3'THF), zwykle 100 do 200e/o. Reakcje mozna prowadzic w 1 —10 do 80°C, a korzystnym zakresem temperatu- 50, ry jest 0 do 65°C. Zwykle roztwór zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze 9 w czterowodorofiiranie do¬ daje sie do oziebionego lodem roztworu BH3*THF.Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do wrzenia i utrzymuje we wrze- 55 niu pod chlodnica zwrbtna w ciagu 2 godzin lub dluzej. Reakcje prowadzi sie zwylkie w obecnosci obojetnego gazu, jak azot.Po zakonczeniu reakcji odparowuje sie rozpusz- czalmik, a pozostalosc zaiklasza nadmiarem kwasu, 60 np. 2—12 molarnyim (kwasem solnym. Korzystnym czynnikiem zakwaszajacym jest mieszanina rów¬ nych objetosci kwasu octowego i 5 molarnego kwasu solnego. Zakwaszona mieszanine zwykle w ciagu 1—2 godzin lub dluzej ogrzewa sie do wrze- * nia pod choldnica zwrotna. Pozadany produkt mozna nastepnie izolowac, przykladowo przez od¬ parowanie pozostalego rozpuszczalnika eterowego i czesci mieszaniny kwasów i odsaczenie i prze¬ mycie wytraconego osadu. W alternatywnym spo¬ sobie izolacji produktu o wzorze 10, po ogrzewa¬ niu pod chlodnica zwrotna mieszanine przesacza sie, przesacz oziebia i alaklizuje, np. wodorotlen¬ kiem sodu, wodorotlenkiem potasu lub weglanem sodu.Zasadowa mieszanine ekstrahuje sie nie mie¬ szajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicz¬ nym, np. chloroformem, chlorkiem metylenu lub benzenem, ekstrakty odparowuje, a pozostalosc 0- czyszcza .chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym, prowadzac elucje np. octanem etylu lub mieszaninami heksan/octan etylu.Redukcja czterowodoro-Ynkarbolin za pomoca BH3-THF, z nastepna obróbka kwasem, daje sze- sciowodoro-Y-kariboiiny, w których atomy wodoru przy atomach wegla 4a i 9b sa we wzajemnym polozeniu trans.Zwiazki 2-benzylo o wzorze 10 przeprowadza sie nastepnie w odpowiednie zwiazki 2—H o wzorze 2. Ogólnie, mozna tego dokonac dzialajac na zwia¬ zek o wzorze 10 nadmiarem chloromrówczanu niz¬ szego alkilu, np. metylu, etylu, propylu lub izobu- tylu, w obecnosci odpowiedniego, obojtenego w warunkach reakcji rozpuszczalnika organicznego, z nastepna hydroliza zasadowa. Korzystnym chlo- romrówczanem jest chloromrówczan etylu,x ponie¬ waz jest latwo osiagalny i skuteczny. Za odpo¬ wiedni, obojetny w warunkach reakcji rozpusz¬ czalnik organiczny uwaza sie talki, który w wa¬ runkach reakcji rozpuszcza reagenty, nie tworzac produktów ubocznych. Przykladami takich rozpu¬ szczalników sa aromatyczne weglowodory, jak benzen, toluen i ksylen, chlorowane weglowodory, jak chloroifiorm i 1,2-dwucfoloroeitan, eter dwume- tylowy glikolu dwuetylenowego i dwumetylosul- fotlenek. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen.Do mieszaniny materialu wyjsciowego w obo¬ jetnym w reakcji rozpuszczalniku organicznym dodaje sie chloromrówczanu, w okolo do 10-krot- nym nadmiarze molowym. Ze wzgledów ekono¬ micznych pozadany jest nadmiar 3- do 5-krotny.Powstala mieszanine ogrzewa sie nastepnie w tem¬ peraturze 80—100°C, typowo w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, w , ciagu okolo 6—24 godzin lub dluzej. Dla wygody, ogrzewanie pro¬ wadzi sie zwykle w oiagu nocy.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpu¬ szcza w mieszaninie alkohol-woda i dodaje wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlen¬ ku sodu lub potasu, w 10- do 30-ikrotnyin nad¬ miarze molowym, w odniesieniu do materialu wyj¬ sciowego o wzorze 10, po czym otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, zazwyczaj w oiagu nocy. Z kolei odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy wode i nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, jak chloroform,\ 114541 7 8 chlorek metylenu lub eter etylowy. Faze organi¬ czna odparowuje sie do sucha. Pozostaly produkt o wzorze 2 mozna stosowac w stanie surowym lub po dalszym oczyszczeniu standardowymi spo- soibajmii, np. chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym.W przypadku zwiazków o wzorze 9, w którym X i Y sa aotmami wodoru, a R2 jest rodnikiem benzylowym, odpowiedni zwiazek o wzoTze 2 moz¬ na otrzymac przez katalityczne odbenzylowanie wodorem nad palladowanym weglem. Reakcje ty¬ powo przeprowadza sie na chlorowodorku zwiaz¬ ku o wzorze 10, w temperaturze 50—"100°C, ko¬ rzystanie 60—75°C, pod cisnieniem wodoru 1,4—7 kG/om2, w obecnosci obojetnego w reakcji rozpu¬ szczalnika, np. metanolu, etanolu, izopropanolu, octanu etylu lub mieszanin tych rozpuszczalników z woda.Po zakonczeniu pochlaniania wodoru odsacza sie katalizator, a zwiazek o wzorze 2 wytraca w po¬ staci chlorowodorku, dodaniem np. eteru etylo¬ wego, benzenu lub heksanu. Alternatywnie moz¬ na ziwiaziek o wzorze 2 wyodrebnic w postaci wol¬ nej zasady, odparowujac przesacz z reakcji od- bewzylowania do sucha i poddajac pozostalosc roz¬ dzialowi miedzy wodny roztwór wodorotlenku me¬ talu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, a roz¬ puszczalnik, jak chloroform lub eter etylowy. Wol¬ na zasade wyodrebnia sie nastepnie znanymi spo¬ sobami, jak wyzej opisane.Materialy wyjsciowe wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy : 2-bemzyio-i5-fenylo^l,2,3,4-czterowodor0- -Y-kanboline otrzymuje sie w syntezie indoli we¬ dlug Fftschera z N,N^dwufenyilohydrazyny i N-ben- zylopiperydonu-4. Wyjsciowe mono hub dwufluoro- czterowodoro-Y-ikarboliny o wzorze 9, w których co najmniej jeden sposród podstawników X, Y oznacza atom fluoru, a R2 oznacza rodnik benzy¬ lowy, otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków o wzorze 9, w których R2 oznacza atom wodoru, w reakcji z halogenkiem benzylu, jak bromek ben¬ zylu, uzytym w równomoiowej ilosci. Zwiazki o wzorze 9, w którym R2=H otrzymuje sie jak w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 001263.Inne materialy wyjsciowe sa dostepne w han¬ dlu lub ich wytwarzanie jest dokladnie opisane w literaturze chemicznej lub moga byc otrzyma¬ ne znanymi sposobami. Przykladowo, fenylohydra¬ zyny sa dostepne w handlu lub mozna je otrzy¬ mac syntetycznie przez redukcje soli fenyiodwu- azoniowej, jak opisano w dziele Wagnera i Zooka „Symthetic Organie Chemistry" John Wiiley &Sons, New York^ N.Y., 1056 rozdzial 26; lHpodstawione piperydony-4 sa odczynniikami handlowymi lub otrzyimiuje sie je sposobem McElvaina i Rordga, J. Am. Ghem. Soc., 70, 1826 (1948); kwasy 3-ben- zoilopropionowe i 4-benzoilomaslowe sa dostepne w handlu lub otrzymuje sie je modyfikacja spo¬ sobu z „Organie Synthesis", Coli, Vol. 2, JohnWi- ley & Sons, New York, N.Y., 1943, str. 81.Jak uprzednio wspomniano, zasadowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga tworzyc z kwasami addycyjne sole. Zasadowe \ zwiazki przeprowadza sie w addycyjne sole dzia¬ lajac na nie kwasem w srodowisku wodnym lub niewodnym. W podobny sposób, dzialajac .na ad¬ dycyjne sole kwasami równowazna iloscia wod¬ nego roztworu zasady, np. wodorotlenku, weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego lub rów¬ nowazna iloscia kationu metalu tworzacego z anio¬ nem kwasu nierozpuszczalny osad, regeneruje sie wolna zasade. Tak zregenerowana zasade mozna z powrotem przeprowadzac w te sama lub inna addycyjna sól z kwasem. / Pirzy wykorzystywaniu chemoterapeutycznej czynnosci soli omawianych zwiazków korzystnie jest oczywiscie stosowac sole dopuszczalne w far¬ macji. Nierozpuszczalnosc w wodzie, wysoka tok¬ sycznosc lub brak postaci krystalicznej moga pew¬ ne sole czynic nieodpowiednimi lub mniej poza¬ danymi w danym zastosowaniu farmaceutycznym.Takie nierozpuszczalne w wodzie lub toksyczne sole mozna przeprowadzac w odpowiednie dopu¬ szczalne w farmacji zasady, przez rozlozenie soli jak wyzej opisano lub, alternatywnie, mozna je podprowadzac w jakakolwiek pozadana, dopusz¬ czalna w farmacji sól addycyjna z kwasem.|Przykladami kwasów dajacych dopuszczalne w farmacji aniony sa: cihloirowodory, briomiowodory, jodowowodory, azotowy, siarkowy, siarkawy, fos¬ forowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, maleinowy i glukonowy.Jak uprzednio wspomniano, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku mozna latwo za¬ adaptowac do stosowania w lecznictwie, jako srod¬ ki uspokajajace dla ssaków.Czynniki uspokajajace wytwarzane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie lagodzeniem takich objawów schizofrenicznych jak halucyna¬ cje, wrogosc, podejrzliwosc, zahamowania emocjo¬ nalne lub spoleczne, niepokój, pobudliwosc i stan napiecia. Standardowa procedura wykrywania i porównywania czynnosci uspokajajacej zwiazków z tej serii, wykazujaca znakomita korelacje z re¬ akcja u ludzi, jest prowadzona na szczurach pró¬ ba antagonizmu objawów wywolanych amfeta¬ mina, wedlug A. Weiissmana i innych, J. Pharma- col. Exp. Ther., 151, 339 (Ii966) i Ouintona i in¬ nych, Nature, 200, 178 (1963).Uzyteczne jako czynniki uspokajajace Y-k^ko- liny i dopuszczalne w farmacji sole moga byc pod¬ dawane jalko indywidualne czynniki lecznicze lub w mieszaninie czynników leczniczych. Mozna je podawac w postaci czystej lecz zwykle podaje sie je z farmaceutycznym nosnikiem, dobranym na podstawie przyjetej drogi podawania i standardo¬ wej praktyki farmaceutycznej. Przyikladowo, moz¬ na je podawac doustnie, w postaci tabletek lub kapsulek, zawierajacych takie nosniki jak skro¬ bia, cukier mleczny lub pewne typy glinek itp.Nip. tabletki moga zawierac sacharoze, skrobie ta- piokowa i stearynian magnezu; kapsulki moga za¬ wierac weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy, trójJkrzemian magnezu, laktoze, skrobie ziemnia¬ czana i stearynian magnezu. Zwiazki mozna tez podawac w postaci eliksirów lub doustnych za¬ wiesin ze skladnikami czynnymi, zmieszanymi ze skladniikami emulgujacymi i/lub zawiesdinotwórczy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 114541 10 mi. Np. zawiesina zawiera 70°/e wodny roztwór sorbitu, gliceryne, gume arabska, poliwinylopiro- liidon i wode. Zwiazki mozna równiez wstrzyki¬ wac pozajelitowe i do tego typu stosowania zwiaz¬ ki te lub ich odpowiednie pochodne mozna przy¬ gotowywac w postaci sterylnych roztworów wod¬ nych. Takie wodme roztwory wonny byc odpo¬ wiednio buforwane, jezeli to jest konieczne i win¬ ny zawierac czyniace je izotoniicznyimi dodatki, jak chlorek sodu lub glukoza.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaizki nadaja sie ogólnie do leczenia ssaków, leciz korzystnie stosuje sie je u ludzi. Odpowiednia w kazdymi indywiidualnym przypadku dawke'musi oczywiscie dobrac lekarz, w zaleznosci od wieku, wagi i realkejl pacjenta oraz natury i zakresu objawów i farmakodynamiciznej charakterystyki danego zwiazku. Zwykle poczatkowo podaje sie male dawki, stopniowo zwiekszajac je do ozna¬ czenia poziomu optymalnego. Czesto stwierdza sie, ze w przypadku podawania doustnego, dla uzys¬ kania danego skutku dawka skladnika czynnego musi byc wyzsza niz w przypadku podawania po¬ zajelitowego.Biorac pod uwage wyzej podane czynniki, przyj¬ muje sie, ze efekt uspakajajacy uzyskuje sie przy dziennej dawce zwiazku okolo 0,5—100 mg. Daw¬ ka korzystna jest 1—25 mg. U pacjentów, u któ¬ rych wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki wywoluja dzialanie przedluzone, dawka odpowiednia moze byc 5—25 mg tygodniowo, w jednej lub kilku dawkach podzielonych. Warto¬ sci te sa ilustratywne i oczywiscie w indywidual¬ nych przypadkach mozna je zwiekszyc lub zmniej¬ szyc.Wszystkie zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej 10 15 2 centra asymetrii, powstale wskutek redukcji po¬ dwójnego wiazania 4a, 9ib do ukladu skondenso- wanego-trans. Wynalazek dotyczy zarówno spo¬ sobu wytwarzania racematów jak i indywidual¬ nych enancjomerów. Jezeli podstawnik w pozycji 2 zawiera girupe mogaca istniec w postaciach ste- reoiizonierycznych, to wynalazek obejmuje wytwa¬ rzanie wszystkich stereoizomerów.Wplyw zwiazków o wzorze 1, wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, na objawy wywolane amfetamina badano na szczurach stosujac skale ocen wedlug Quiinitona, Halliwellai Weissmana.Szczury w grupach po 5 umieszczono w zakry¬ tych klatkach z tworzywa sztucznego, o wymia¬ rach okolo 26 cm X 42 cm X 16 om. Po krótkim okresie aklimatyzacji w klatce podano szczurom podskórnie badany zwiazek.Po uplywie 1, 5 i 24 godzin podano im do¬ otrzewnowe siarczan d^amfetaminy w dawce 5 20 mg/kg. W godzine po podaniu amfetaminy podda¬ no szczury obserwacji na charakterystyczne za¬ chowanie amfetaminowe, polegajace na ruchu dookola klatki. Na podstawie danych dawka — odpowiedz po ^podaniu amfetaminy okreslono sku- 25 teczna dawke zwiazku, konieczna do antagonizo¬ wania lub blokowania zachowania amfetaminowe¬ go — ruchu dookola klatki u 50% badanych szczu¬ rów (ED50). Czas przeprowadzania oceny dobrano tak, by byl on zbiezny ze szczytowa czynnoscia 30 amfetaminowa, czyli okolo 80 minut po podaniu tego czynnika.W ponizszej tablicy 1 zestawiono wartosci ED50, w mg/kg, dla zwiazków 4a, 9b-trans o wzorze 1, w którym X, Y, R maja nastepujace znaczenia, 35 przy czym jako R okreslono cala grupe przyla¬ czona do atomu azotu w pozycji 2.\ Tablica 1 1 * 1 H H<* H 1 F F 1 F i f H<* H» H0» H<*» Y 2 H H H p—F o—F p—F p—F H H H H ~ R 3 C6H5CHOH(CH2)3— p—FC6H4CHOH(CH2)3— p—CHaOCeH4CHOH(CH2)3 CeHaCHOH(CH2)3— p—FC6H4CHOH(CH2)3— p—FC6H4CHOH(CH2)3— p—CH3OC6H4CHOH(CH2)2 H C2H5 CgHsCI^— C6H5(CH2)3— 8Hfiuoro^5-/p-fluorofenylo/^2- [hydroksy- -4-/p-fluorofenylo/-^butylo]-l,2,3,4-cztero- wodoro-Y4carboliina(d Navane(e, doustnie EDM (mg/kg) 1 godzina 4 0,032—0,1 01,-0,32 01,-0,32 01,-0,32 <0,32 0,032—0,1 0,1—0,32 3,2—32 • —1,0 10 3,2-10, 01,-0,32 0,32—1,0 5 godzin 5 0,032—0,1 0,1—0,32 0,1—0,32 0,1—0,32 <0,32 0,032—0,1 <0,1 3,2 G,2 3,2—32 3,2—10 0,1—0,32 io 24 godziny 6 0,1—0,32 0,1—0,32 ~.i,o <0,32 <0,32 0,032—1,0 0,32 32 (c) 3,2 10 0,32—0,2 82 (a) odpowiedni analog 4a, 9b-cis mial wartosc ED50 po 1 godzinie 56 mg/kg (b) opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 991199 (c) nie badano \ (d) opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 001263 (e) cis-9-[3-/4-metylo-l-piperazynylo/propylideno]-2/cIwumetylosulfonamido/tioksanten, opis patentowy St. Zjedn. Ani. nr 3 310 S6311 114541 12 Z wyników badan porównawczych zestawionych w tablicy 1 widac wyraznie, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja nie¬ spodziewanie wieksza moc i dluzszy czas dziala¬ nia przy hamowaniu objawów wywolanych am¬ fetamina niz zwiaziki znane. Wartosci ED50 dla zwiazków znanych sa do 100 razy wieksze niz te wartosci dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, przy czym przyklady 1—VIII dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. 24enzyIo-5-fenyio-l,2,3,4-cztero- wodoro-y-karbolina 100 g surowej N,N^dwufenylohydrazyny alkali- zuje sie wodnym, roztworem wodorotlenku potasu i ekstrahuje octanem etylu.Organiczny ekstrakt przedestyiowuje sie, otrzy¬ mujac 39,7 g (0,216 mola) N,NHdwufenylohydrazy- ny, wolnej zasady o temperaturze wrzenia 130^ —il3(50C/l mm Hg. Produkt rozpuszcza sie w 500 ml absolutnego etanolu, a do roztworu dodaje 40,8 g (0,216 mola) N-benzylopdiperydonu-4 w 500 ml ab¬ solutnego etanolu. Otrzymana mieszanine podgrze¬ wa sie do 65°C i wprowadza do niej suchy, gazo¬ wy chlorowodór, w celu jej zakwaszenia, po czyni w ciagu 5 godzin ogrzewa sie ja do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy w spoczynku w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje chloroformem, a ekstrakty suszy (MgS04) i odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym, przesacza, a przesacz zakwasza eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru, dla wytracenia surowego chlo¬ rowodorku. Sól przeprowadza sie w wolna zasa¬ de poddajac ja rozdzialowi miedzy wodny roztwór wodorotlenku sodu a octan etylu. Ekstrakt orga¬ niczny suszy sie, odparowuje do malej objetosci i poddaje chromatografii na 300 g zelu krzemion¬ kowego, eluujac mieszanine 5:1 heksan (octan ety¬ lu/objetosciowo). Otrzymuje sie 12,0 g (33%) poza¬ danego produktu o temperaturze topnienia 150— ^155°C.Przykladu. 8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/l,2,3,- ^4^czterowodoro-Y^karbolina.A. 8-fluoro-2-kariboetoksy-l,2^3,4^czterowodoro-Y- -karbolina Mieszanine 15,9 g (0,93 mola) N-karboetoksypi- perydonu-4 i 154 g (0,093 mola) chlorowodorku p-fluorofenylohydrazyny w 150 ml etanolu ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Czerwonawo zabarwiona mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie i przesacza, odsaczony osad przemywa mala iloscia zimnego 95% etanol. Uzys¬ kuje sie 21,3 g (wydajnosc 88%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 169—170°C.Przekrystalizowana z mieszaniny woda—etanol próbka analityczna topnieje w tej samej tempera-* turze.Analiza elementarna dla C^HisOaNiF: obliczono: C—64,1%, H^5,6%, N^10,7%, znaleziono: C-^63,8%, H—5,8%, N-^10,6%.B. 8-fluoro-5-/p-[fluorofenylo/-2^kariboetoksy-l,2,- -3,4-cziterowodoro-Y-karbolina.Do 30 ml Nnmetylopd/rolidonu^2 dodaje sie 3,45 g (0,013 mola) 8-fluoro724sariboetoksy-il,2,3,4Hczitero- 5 wodono-YHkariboliiny, 7,8 g (0,045 mola) p-fluoro- bromobenzenu, 4,14 (0,014 mola) bromku miedzia- wego i 1,5 g (0,014 mola) weglanu sodu.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu .6 godzin na lazni olejowej w 200°C, doprowadza w ciagu nocy 10 do temperaitury pokojowej i zdekantowiuje do 300 ml wody zawierajacej 60 mi etylenodwuamiiny.Dodaje sie benzenu (200 ml) i dwufazowy uklad przesacza przez sorbent superHcel. Przesacz kilka¬ krotnie ekstrahuje sie benzenem* w lacznej obje¬ tosci 700 ml. Eksitrakty laczy sie, przemywa ko¬ lejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu.Po odpedzeniu rozpuszczalnika otrzymuje sie su¬ rowy produkt w postaci ciemno zabarwionego oie- 20 Surowy produkt rozpuszczony "w benzenie pod¬ daje sie chromatografii na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym, prowadzac elucje 10% octanem ety- „ lu w benzenie. Frakcje 1 do 16, objetosci po 10— —25 ml, zawierajace p-fluorobromobenzen,*laczy sie i odrzuca. Frakcje 16 do 38 laczy sie i odparowu¬ je pod -zmniejszonym cisnieniem do oleju, który stosujac w ciagu nocy w 5°C zestala sie. Produkt 30 3,5 g, (wydajnosc 76%) rozciera sie z pentanem i przesacza.Próbke analityczna przeikrystaiizowiuje sie z pen¬ tanu, temperatura topnienia 118—120°C, Analiza elementarna dla C20H18O3N2F2: 35 obliczone: C—67,4%, H—5,1%, N—7,9%, znalezione: C—67,4%, H^5,2%, N—7,8%.G. 8-fluoro-(5-/p-fliuorofenylo/-1,2,3,4K:zterowodo- ro-7-ikarbolina Zawiesine 3,56 g (0,01 mola) 8^fluoró-5-/p-fluo- 40 rofenyio/-2-karboetoksy-l,2^,4-cz1erowodoro-7-kar- boliny i 8,2 g (0,146 mola) wodorotlenku potasu w 53 ml etanolu zawierajacego 5 ml wody ogrzewa sie w ciagu nocy do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Dodaje sie 3,0 g wodorotlenku potasu i kon- 45 tynuuje ogrzewanie w ciagu dalszych 23 godzin.Brazowo zabarwiony roztwór oziebia sie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha i podaje rozdzialowi miedzy wode i eter dwuety- M Iowy. Warstwe wodna dalej ekstrahuje sie ete¬ rem, a ekstrakty laczy, przemywa nasyconym roz¬ tworem chlorku sodu i suszy jjad siarczanem magnezu.Odpedzanie rozpuszczalnika daje pozadany pro- H dukt w postaci pomaranczowo' zabarwionego ciala stalego, 2,6 g, temperatura topnienia 125—127°C.Próbke analityczna przekrystalizowuje sie z pen- teou, temperatura topnienia 127—128°C.Analiza elementarna dla C17H14N2F2: eo obliczone: C—71,8%, H-h5,0%i, N^9,0%. znalezione: C—7il,0%, H^5yl%, N^10£%.Chlorowodorek otrzymuje sie przepuszczajac chlorowodór przez roztwór wolnej zasady w ete¬ rze dwuetylowym, temperatura topnienia 270— 65 -372°C.13 Przyklad III. 2-beinzylo-8-flui(ro-5-/p-fluO'ro- feny!o/-l,2,34^czte]Xwo(ioiriO-Y-kaa:boliirLa.Do utrzymywanego w temperaturze 60°C roz¬ tworu 1,4 g (4,9 mole) 8-fluoax-5-/p^fluoirofenylo/- -l,2,3,4HCzterowoojO(ro-Y-ikarbolkiy i 1,02 g (7,4 mo¬ le) weglanu potasu w 10 ml dwumetyloformamidu wikrapla sie pnzy mieszaniu 1,01 g (5,9 moli) brom¬ ku benzylu w 10 ml tego samego rozpuszczalnika.Po ogrzewaniu w ciagu godziny mieszanine re¬ akcyjna zdekantowuje sie do 200 ml 2% wodne¬ go roztworu weglanu potasu, a otrzymany roz¬ twór ekstrahuje (3X200 ml) benzenem. Polaczone ekstrakty przemywa sie kolejno woda i nasyco¬ nym roztworem chlorku sodu i suszy nad siar¬ czanem magnezu. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostaly olej, który przy staniu krystalizuje, rozciera sie z heksanem i przesacza.Przyklad IV. Dzialajac na 2^karboetoksy- ^1,2,3,4-cztterowodoiro-YHkaPboline lub 8-fluoro-2- -karboetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-Y-karboline o- -fluorobroinobenzenem lub m-fluorobromobenze- nem, jak w przykladzie II, czesc B i. poddajac otrzymana 5-/o- lub m-cfluorofenylo/-2-ikairboeto- ksy-l,2^,4HOziteTOiwodo(ro-Y-ikairiboline hydrolizie i dekarboksylacji sposobem z czesci C przykladu II, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 9, w którym R2 oznacza wodór a X i Y maja nastepujace znacze¬ nia: X H H F ¦ P Y c—F | m—F c—F | m—F j Przyklad V. 5-/p-fluoro'fenylo/-l,2,3,4-czteoro- wodorowodoro-Y-karboliina Równomolowe ilosci fenylohydrazyny i Nnkanbo- etoksyipdperydonu-2 poddaje sie reakcji jak w przykladzie II, czesc A, otrzymujac 2nkair,boeto- ksy-l^^^^czterowodoro-Y-ikairboline. Na ten zwia¬ zek dziala sie o-fluoroibromobenzenem, sposobem wedlug czesci B przykladu. II, a produkt poddaje hydrolizie sposobem wedlug czesci C tego przy¬ kladu.Przyklad VI. 8-fiuoro-5-fenYlo-l,2,3,4Hcztero- wodoro-Y-kanboiina Zastepujac p-fluoroibromobenzen równowazna iloscia bromoibenzenu w czesci B przykladu II, a otrzymana 2-karboetoksy-8Hfluoro-5-fenylo^l,2,3,4- ^cziterowodoro-Y-ikarboline podajac hydrolizie jak w czesci C tej procedury otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad VII. Dzialajac na produkt otrzy¬ many sposobem przedstawionym w przykladzie V bromkiem benzylu, jak opisano w przykladzie III otrzymuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym X oznacza atom wodoru, Yi oznacza atom fluoru w polozeniu para, a Rj oznacza rodnik benzylowy. 14 Podobnie, stosujac jako material wyjsciowy pro¬ dukt z przykladu VI i postepujac w analogiczny sposób, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 9, w któ¬ rym X oznacza atom fluoru, Y oznacza atom wo- 5 doru w polozeniu para, a R2 oznacza rodnik ben¬ zylowy.Przyklad VIII. Dzialajac na produkty z przy¬ kladu VII bromkiem benzylu, sposobem przedsta¬ wionym w przykladzie III, otrzymuje sie zwiazki 10 o wzorze 9, w którym R2 oznacza rodnik benzy¬ lowy, a X i Y maja nastepujace znaczenia: X 1 H H F F Y c—F ¦ m—F 0—F m—F Przyklad IX. Chlorowodorek D,L^trans-2-/4- -hydroksy-4-fenylobutylo/-5-fenylo-2,3,4a,5,9b-sze- 25 sciowodoro-lHHpiirydo[4,3-b]indolu A. Do zawiesiny powstalej wskutek mieszania 865 mg (4,20 mmoli) kwasu 3-benzoilopropinowego w 30 ml dwuchlorometanu, w 0°C, dodaje sde 1,0 g (4,0 mmole) D,L-trans-i5-fenylo-2,3,4,4a/5,9b-sze- 30 sciowodoro-lH-pirydo[4,3-b] indolu w 10 ml tego samego rozpuszczalnika. Otrzymana mieszanine miesza sie i w ciagu 2 godzin doprowadza do tempenatury pokojowej. Po ponownym oziebieniu do 0°C mieszanine reakcyjna przesacza sie, osad 35 przemywa dwuchlorómetanem, a przesacz odparo¬ wuje, otrzymujac w pozostalosci D,L^trans-2-[/3- ^benzoilo/propionyio]-5-fenylo-2,3,4,4a,5,9bTSzesciLo- wodoro-lHHpirydo,[4^-ib]dndol, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w nastepnym etapie. 40 B. Pozostalosc z powyzszej operacji rozpuszcza sie w 50 ml czterowodorofuranu i podgrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Dodaje sie prze¬ saczonego roztworu wodorku litowogldnowego w tym samym rozpuszczalniku, do ustania wywia- 45 zywania sie gazu (nadmiar molowy), a otrzymana mieszanine w ciagu 5—10 minut utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy mie¬ szaniu, po czym oziebia. Dodaje sie 17 g sprosz¬ kowanego bezwodnego siarczanu sodu, a nastep¬ co nie 0,5 ml wody.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, w tempe¬ raturze pokojowej, przesacza, a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Pozostalosc poddaje sie chromatografii na kolum- 55 nie z 80 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszani¬ na 4:1 octan etylu/metanol. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie woikia zasade zwiazku tytulowego, która przeprowadza sie w chlorowo¬ dorek przez rozpuszczenie w eterze i dodanie na- 00 syconego roztworu chlorowodoru w bezwodnym eterze, do pelnego wystracenia. Produkt odsacza sie i suszy.Wydajnosc 1,04 g, temperatura topnienia 222— —224°C. •9 iWidmo w podczerwieni (KBr), (i: 2,97, 3,43, 4,00114541 15 16 (szerokie), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 9,82; wid¬ mo masowe, m/e: 398, 292, 249, 220, 207, 192 (100%); widmo w nadfiolecie (metanol), A.max245 E=0,633X104, 270 (E=0,9,14X104).Przyklad X. Stosujac odpowiednie materia¬ ly wyjsciowe, sposobem wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie, w postaci chlorowodorków, zwiazki D,L- -trans o wzorze 8, w którym X, Y i Z maja na¬ stepujace zainczenia: X F H H F Y F H H F Z H F CH30 CH30 Tempe¬ ratura topnienia °C 220—223 Wydaj¬ nosc % i 18 239—245 | 39 bezposta¬ ciowe cialo stale (a) 45—48,5 (b) ¦54 31 Przyklad XI. Wychodzac z odpowiednich D,L-trans-szesciawo doix)-1H-pirydoi[4,3-b]indoli oraz odpowiednio podstawionych kwasów 3-bemzo- ilopropionowych lub 4-benzoiLomasloiwych, sposo¬ bem wedlug przykladu IX otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym n, X, Y i Z maja nastepu¬ jace znaczenia: n 3 \ 3_ 3 3 3 ""3 X F F , F H H H Y H p-fluoro p-fluoro p-flUOTO o-fluoro H Z p-fluoro p-metoksy H p-fluoro p-fluoro p-fluoro Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku °C 199—201 45—48,5 wolna zasada 220—223 208—210 195—197 239—245 I Przyklad XII. Octan D,L^trans-8-fluoro-5-/p- -fluorofenylo/-2-[4-hydroiksy-4-/p-fluorofenylo/bu- tylo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH^pirydo [4,3-b] in¬ dolu 10 15 20 a) widmo masowe m/e: 428, 411, 263 (100%), 220, 206, 204; widmo w podczerwieni (KBr), u: 2,98, 3,42, 4,07, (sze- 25 rokie), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 8,04, 8,54, 9,77, 12,05. b) temperatura topnienia i wydajnosc dla wolnej za¬ sady. 30 35 40 45 50 55 5 g chlorowodorku D,L-trans-8-fluoro-5-/p-fluo- riofenylo/-2^[4-hydrioksy-4-/p-fluoirofenyloA)utylo]- -2,3,4,4a,5,^b-sze9ciiowodoro-lH-pdirydo[4,3Hb]iinidolu w 75 ml wody zadaje sie 3 ml wody zawierajacej 1,0 g wodorotlenku sodu, a uwolniona zasade eks¬ trahuje do 150 ml eteru dwuetylowego.Wiansitwe eterowa oddziela sie, suszy nad siar¬ czanem magnezu i zadaje 1 ml lodowatego kwasu octoiwego. Pod zimniejiszonyim cisnieniem odparo¬ wuje sie organiczny rozpuszczalnik i nadmiar kwa¬ su octowego, a pozostalosc rozciera z heksanem i przesacza.W podobny sposób mozna otrzymac inne addy¬ cyjne sole z kwasami, zwlaszcza dopuszczalne w farmacji.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych w pozycja 2 podstawionych 4a,9b-tranis-5-aryio-2,3,4a,5,9b-sze- sciorwodoro^lH-pirydoH[4,3-b]indioli o wzorze 1, w którym X i Y sa taJkie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, n oznacza liczbe 3 lub 4, a Z oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupe metoksyiowa oraz dopuszczalnych w farma¬ cji soli tych ziwiazków, znamienny tym, ze wolna zasade 4a,9ib-tu?ans-i5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-siz€Sciowodo- ro-lH-pirydo[4,3^b]dndolu o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem karboksylowym a wzorze 3, w którym Z i n maja wyzej podane znaczenie albo chlorkiem lub bromkiem tego kwasu, a nastepnie otrzymany podstawiony w polozeniu 2 4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4- -4a,;5,9b-szesciowodoro-lHipiryidOi[4,3-b]indol o wzo¬ rze 4, w którym X, Y, Z i n maja wyzej podane znaczenie, podaje sie redukcji wodorkiem litowo- glinowym w' obecnosci obojetnego w reakcji roz¬ puszczalnika. 2. Sposób wedlug zastrz. ii, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie eter etylowy lub czterowodoirofuran. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie w temperaturze poko¬ jowej. 4. Sifrosób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w etapie acylowania kwas stosuje sie w obecnosci obojetnego w reakcji rozpuszczalnika i czynnika kondensujacego. 5. Sposób wedlug zastrz. 4 znamienny tym, ze jako czynnik kondensujacy stosuje sie dwucyklo- heksylokarbodwuiimid. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie w temperaturze 0— —30°C.114541 OH /=yz o o II fiCH2),rc\\J Wzór 1 Wzór U "xx^y N-(CH2)3CO -<& D £- Wzór 5 VY Wzór 2 z o fCS-C-(CH2)n_rCOOH Wzór 3 "N-R H Wzór 6 N N-RL ZU Wzór 7 —r^v"NCH2CH2CH2CH-/ ^Vz N"^"^^ OH Y Wzór 8114541 Wzór3 [ | Wzór 4 X °H t™^ T)^GN-|CH2l^z .j| Wzór 1 V Schemat 1 X . rT;R2 i'bh3^. YjrfTT*2 2) H Wzór 9 1) ClC02C2H5 Wzór 10 2) KOH/C2H5OH/H20 NH Schemat 2 Wzór 2 Drukarnia Narodowa,Zaklad Nr 6, 99/82 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (6)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych w pozycja 2 podstawionych 4a,9b-tranis-5-aryio-2,3,4a,5,9b-sze- sciorwodoro^lH-pirydoH[4,3-b]indioli o wzorze 1, w którym X i Y sa taJkie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, n oznacza liczbe 3 lub 4, a Z oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupe metoksyiowa oraz dopuszczalnych w farma¬ cji soli tych ziwiazków, znamienny tym, ze wolna zasade 4a,9ib-tu?ans-i5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-siz€Sciowodo- ro-lH-pirydo[4,3^b]dndolu o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem karboksylowym a wzorze 3, w którym Z i n maja wyzej podane znaczenie albo chlorkiem lub bromkiem tego kwasu, a nastepnie otrzymany podstawiony w polozeniu 2 4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4- -4a,;5,9b-szesciowodoro-lHipiryidOi[4,3-b]indol o wzo¬ rze 4, w którym X, Y, Z i n maja wyzej podane znaczenie, podaje sie redukcji wodorkiem litowo- glinowym w' obecnosci obojetnego w reakcji roz¬ puszczalnika.
2. Sposób wedlug zastrz. ii, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie eter etylowy lub czterowodoirofuran.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie w temperaturze poko¬ jowej.
4. Sifrosób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w etapie acylowania kwas stosuje sie w obecnosci obojetnego w reakcji rozpuszczalnika i czynnika kondensujacego.
5. Sposób wedlug zastrz. 4 znamienny tym, ze jako czynnik kondensujacy stosuje sie dwucyklo- heksylokarbodwuiimid.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie w temperaturze 0— —30°C.114541 OH /=yz o o II fiCH2),rc\\J Wzór 1 Wzór U "xx^y N-(CH2)3CO -<& D £- Wzór 5 VY Wzór 2 z o fCS-C-(CH2)n_rCOOH Wzór 3 "N-R H Wzór 6 N N-RL ZU Wzór 7 —r^v"NCH2CH2CH2CH-/ ^Vz N"^"^^ OH Y Wzór 8114541 Wzór3 [ | Wzór 4 X °H t™^ T)^GN-|CH2l^z .j| Wzór 1 V Schemat 1 X . rT;R2 i'bh3^. YjrfTT*2 2) H Wzór 9 1) ClC02C2H5 Wzór 10 2) KOH/C2H5OH/H20 NH Schemat 2 Wzór 2 Drukarnia Narodowa,Zaklad Nr 6, 99/82 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL114541B1 true PL114541B1 (en) | 1981-02-28 |
Family
ID=25175793
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978215921A PL117107B1 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles-geksagirdid 1h-pirido 4,3-b ionidolov |
| PL1978215922A PL114541B1 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles |
| PL1978215923A PL116944B1 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles,9b-geksagidro-1h-pirido/4,3-b/indolov |
| PL1978206903A PL114547B1 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles |
| PL20690379A PL206903A1 (pl) | 1977-05-23 | 1979-05-18 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych w pozycji 2-4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4,4a,5a,9b-szesciowodoro-1h-pirydo(4,3-b)indoli |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978215921A PL117107B1 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles-geksagirdid 1h-pirido 4,3-b ionidolov |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978215923A PL116944B1 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles,9b-geksagidro-1h-pirido/4,3-b/indolov |
| PL1978206903A PL114547B1 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles |
| PL20690379A PL206903A1 (pl) | 1977-05-23 | 1979-05-18 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych w pozycji 2-4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4,4a,5a,9b-szesciowodoro-1h-pirydo(4,3-b)indoli |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53144600A (pl) |
| AR (2) | AR217688A1 (pl) |
| AT (1) | AT368995B (pl) |
| AU (1) | AU499618B1 (pl) |
| BE (1) | BE867249A (pl) |
| CA (1) | CA1094071A (pl) |
| CH (1) | CH634321A5 (pl) |
| CS (1) | CS207612B2 (pl) |
| DD (4) | DD145537A5 (pl) |
| DE (1) | DE2822465C2 (pl) |
| DK (1) | DK226678A (pl) |
| EG (1) | EG13590A (pl) |
| FI (1) | FI63402C (pl) |
| FR (1) | FR2392023A1 (pl) |
| GB (1) | GB1586655A (pl) |
| GR (1) | GR69985B (pl) |
| HU (3) | HU187782B (pl) |
| IE (1) | IE46975B1 (pl) |
| IL (1) | IL54755A (pl) |
| IT (1) | IT1096307B (pl) |
| LU (1) | LU79684A1 (pl) |
| NL (1) | NL7804210A (pl) |
| NO (2) | NO150204C (pl) |
| NZ (1) | NZ187333A (pl) |
| PH (1) | PH13756A (pl) |
| PL (5) | PL117107B1 (pl) |
| PT (1) | PT68058B (pl) |
| SE (2) | SE441448B (pl) |
| SU (4) | SU873883A3 (pl) |
| YU (4) | YU91478A (pl) |
| ZA (1) | ZA782918B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
| RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0101773D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101771D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101769D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101770D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DE20204239U1 (de) | 2002-03-16 | 2002-05-29 | Funke Kunststoffe GmbH, 48324 Sendenhorst | Universal-Rohrdichtung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (pl) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803625A patent/SE441448B/sv unknown
- 1978-04-17 PH PH21013A patent/PH13756A/en unknown
- 1978-04-18 YU YU00914/78A patent/YU91478A/xx unknown
- 1978-04-20 NL NL7804210A patent/NL7804210A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 AU AU35377/78A patent/AU499618B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 EG EG276/78A patent/EG13590A/xx active
- 1978-04-28 AR AR271956A patent/AR217688A1/es active
- 1978-05-18 HU HU822639A patent/HU187782B/hu unknown
- 1978-05-18 GB GB20350/78A patent/GB1586655A/en not_active Expired
- 1978-05-18 PL PL1978215921A patent/PL117107B1/pl unknown
- 1978-05-18 CS CS783239A patent/CS207612B2/cs unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215922A patent/PL114541B1/pl unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215923A patent/PL116944B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU78PI626A patent/HU185009B/hu unknown
- 1978-05-18 PL PL1978206903A patent/PL114547B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU822638A patent/HU188802B/hu unknown
- 1978-05-18 SU SU782615898A patent/SU873883A3/ru active
- 1978-05-19 DD DD78215017A patent/DD145537A5/de unknown
- 1978-05-19 CA CA303,710A patent/CA1094071A/en not_active Expired
- 1978-05-19 PT PT68058A patent/PT68058B/pt unknown
- 1978-05-19 DD DD215016A patent/DD146186A5/de unknown
- 1978-05-19 DD DD78215015A patent/DD145536A5/de unknown
- 1978-05-19 BE BE187842A patent/BE867249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 DD DD78205479A patent/DD138321A5/xx unknown
- 1978-05-20 GR GR56281A patent/GR69985B/el unknown
- 1978-05-22 IT IT23673/78A patent/IT1096307B/it active
- 1978-05-22 CH CH552678A patent/CH634321A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 AT AT0369678A patent/AT368995B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IL IL54755A patent/IL54755A/xx unknown
- 1978-05-22 ZA ZA00782918A patent/ZA782918B/xx unknown
- 1978-05-22 JP JP6087278A patent/JPS53144600A/ja active Granted
- 1978-05-22 FR FR7815029A patent/FR2392023A1/fr active Granted
- 1978-05-22 NO NO781770A patent/NO150204C/no unknown
- 1978-05-22 LU LU79684A patent/LU79684A1/xx unknown
- 1978-05-22 FI FI781612A patent/FI63402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 DK DK226678A patent/DK226678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-22 IE IE1013/78A patent/IE46975B1/en unknown
- 1978-05-22 NZ NZ187333A patent/NZ187333A/en unknown
- 1978-05-23 DE DE2822465A patent/DE2822465C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-04-16 AR AR276191A patent/AR221721A1/es active
- 1979-04-24 SU SU792753359A patent/SU843749A3/ru active
- 1979-04-26 SU SU792759902A patent/SU818484A3/ru active
- 1979-05-18 PL PL20690379A patent/PL206903A1/pl unknown
- 1979-05-18 SU SU792763595A patent/SU841589A3/ru active
-
1982
- 1982-10-01 YU YU2217/82A patent/YU40796B/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU02216/82A patent/YU221682A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU02218/82A patent/YU221882A/xx unknown
-
1983
- 1983-05-20 NO NO831790A patent/NO151862C/no unknown
- 1983-10-27 SE SE8305917A patent/SE448459B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0297651B1 (en) | Anellated indole derivatives | |
| Thompson et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of a series of dibenzo [a, d] cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists | |
| IL100449A (en) | History of N-Noble -1-) 4-Aminophenyl (-7 8-Methylenedioxy-H2-5 3-Benzodiazepine Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| JPS6350354B2 (pl) | ||
| CH648553A5 (de) | Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| PL114541B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles | |
| CA2132849A1 (en) | Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use | |
| DK162220B (da) | Tricykliske pyridazinderivater, som er agonister af cholinerge receptorer, fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne, og laegemidler, hvori de er til stede | |
| PL191091B1 (pl) | Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
| PL136930B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
| JPH0256478A (ja) | ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法 | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| PL130655B1 (en) | Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine | |
| GB1561521A (en) | 3,4 - dihydro - 3 - oxo - 4-carbamoyl - 2h - thieno (2,3 - e) - 1 - 2-thiazine 1,1 - dioxide derivatives | |
| US4996211A (en) | Substituted dibenzocycloheptenimines | |
| GB2089792A (en) | Substituted benzopyranotriazoles | |
| JPH04266888A (ja) | 製薬化合物 | |
| GB2160200A (en) | Naphth-(2,3-b)-1,4-oxazines | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| EP0055546B1 (en) | Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use | |
| US4578397A (en) | Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives |