DD145536A5 - Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivaten - Google Patents

Description

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Verfahren zur Herstellung von Trans~g"-5ubstituierten-5-Aryl-2, 3»4,Aa, 5,9b- * I.H-pyrido (4, 3~b)-indolderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft bestirnte trans-2-substituierte~5-Aryl~2,3»4, 4a,5j9fc-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b)-indolderivate, die als Tranquilizer geeignet sind,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Ira Anschluß an die Einführung von Reserpin und Chlorpromazin in der psychotherapeutischen Medizin in den frühen 19130-Jahreu wurden große Anstrengungen bei der Suche nach anderen Tranquilizern biivJ. Tranquillanten rat verbesserten, biologischen Profilen unternommen, mehrere hiervon sindΫ-Carbolinderivate _} die auf dem Fachgebiet auch als Derivate von Pyrido(A,3-b)-indol bekannt sind«

In der US-Patentschrift 3 68? 961 wurde 8-Fluor-2~/^~(4-fluorphenyla~ nilonO)-propyl_/~1j2,3,A-teti^>ahydro-y-carbolin als brauchbarer Tranquilizer für VJamiblüter beschriebene In der US-Patentschrift 3 755 sind strukturell verwandte Verbindungen rait Fluor in den 6«- oder 8-Stellungen und einer spezifischen, p-substituierten Phenylalkyleinheit in der 2-Stellung als Verbindungen mit ähnlicher Aktivität beschrie- · ben*

Die US-Patentschrift 3 983 239 beschreibt Hexahydro»/"carboline

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der Formel a, worin R ein Methyl- oder Athylrest ist und R' ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Athylrest bedeutet. Die Stereochemische Anordnung der Viasserstoff atome, welche an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebunden sind, ist in dieser Druckschrift nicht erwähnt«, Jedoch ist anzunehmen, daß sie in einer cis-Anordnung vorliegen, und zwar aufgrund der Methode der Bildung des Hexahydro- ^-carbolinringes aus einer 1,2,3,4-Tetrahydro~}^;wcarbolin-vorläuferverbindung durch katalytische Hydrierung in Anuesenheit von Platin, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten ethode zur Einführung von Wasserstoffatomen in einer cis-Konfiguration in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Die angegebenen Verbindungen sind neuroleptische Mittel, die als zur Behandlung von Schizophrenie brauchbar bezeichnet werden»

In der US-Patentschrift 3 991 199 sind Hexahydropyrimido-(4,3-b)-indole und deren pharmazeutisch verträgliche Salze beschrieben, brauchbar als Analgetika und Sedativa, einige hiervon sind als Tranquilizer, einige als Muskelrelaxantieη von Interesse, und viele dieser Verbindunggen seifeeη hypotensive Aktivität; die beschriebenen Verbindungen besitzen die Formel b, wobei die an den Kohlenstoffatomen in den 4a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen und worin", wenn Y = -H 'ist, X = -H, -Cl, -Br,-CH-, -tert«~C^H oder -OCH ist, und wenn Y^a = -CF₃ ist, X^a = -H beddutet und R die Bedeutung hat: Wasserstoff, 3-Chlor~2-butenyi, 2-Broinallyl, Benzyl j am Ring durch Methyl substituiertes Benzyl, Methoxy oder Chlor; Phenäthyl, 3-Phenylpropyl; durch Chlor, Brom oder Methoxy am Ring substituiertes 3-Phenylpropyl; Furfuryl; 2~Thenyl; C -C^-Alkyl; c_-C_r-Alkenyl; C^-C₁--Alkinyl; Cinnamyl; mit Chlor, Brom oder Methoxy ara Ring substituiertes Cinnamyl; 3-~?henyl-2~propinyl; C -C₁₇-CyCloalkyl; C^-Co-Cycloalkylmethyl; (Methylcyclopropyl)-methyl; (cis^^-Mmethyl-cyclopropyl)-methyl; Cg-Cg-Cyeloalkenylmethyl; Cg-Cg-Cyeloalkadienyl-methyl;

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(2,3-DImethylcycloprop-2-en-1-yl)-methyl; exo-7-Norcarylmethyl; (cis-1_f€-Dimethy.lendo-3-norcaren-7-yl)-raethyl; (4-Methylbicyclo /2.2.2._7oct-1-yl)-raethyl· (4-Methylbicyclo /2.2.2_J oct-2-en-1-yl) -methyl« (Bioyclo/2".2.2_7hept-2-yl)-raethyl; (Bicyclo/2\2.2j7hept~2~ en»5-yi)-methyl; 1-Adaraantylrasthyl oder 2~Adaraantylmethyl,

In der neuerer Zeit veröffentlichten Belgischen Patentschrift 845 368 (Derwerst Hr. 00043Y) sind 5-Phenyl«hexahydro- ^-carboline beschrieben welche gegebenenfalls in den 2- und 4-Stellungen durch Methyl oder Äthyl ViDd in der 3-Stel lung durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl substituiert sind. Diese Verbindungen sind als Antidepressionsmittel brauchbar.

In der in neuerer Zeit voröffentlichten DE-Offenlegungsschrift 2 63I (Dervjent Nr. O97.38Y)sind strukturell vervjandte Octahydropyrido /4', 3': 2,3_/~ißdolo /1,7-ab_/^/bensazepine beschrieben, die von der zuvor an™ gegebenen Formel abgeleitet v;ferden können, in der .Y eine Athylenbrücke zwischen den beiden Benzol ringet} ist. X ein Wassers toffatora bedeutet und R^a ein Rest -CH₂CH₂COCH oder -CH₂CH₂COCgH₅ ist. Von diesen Verbindungen -wird ebenfalls angegeben, daß sie als Analgetika und als Tranquilizer brauchbar sind»

In der US-Patentschrift 4 001 263 sind 5-Aryl~1,2,3,4-tetrahydro-jr -

carbolJLntranquiliser der Formal σ beschrieben, worin X und Z ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sein können, und die Bedeutungen von die Bedeutung, wie zuvor für R^a besitzen kann.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte neue trans-2,3₅4. 4a,5«9'^;-ⁱ~Hexahydro~1iI-pyrido (4₅ 3-b)-indole .ausgeprägt über le ge no Tran™ quilizeralctivität im Vergleich zu den entsprechenden 1,2,^,h dro- —caiⁱbolinon besitzen.

tfSSIS

Ziel der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Produkte von Verbindungen der Formel II, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon wertvoll sind. Diese Endprodukte sind als Tranquilizer einsatzbar, In der Formel II liegen, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a« und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vor X und ¥„, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeuten, η ist 3 oder 4, M einer der Reste- η _t

-C- oder -CII-, und Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder einen Msthoxyrest. Die Herstellung dieser Endprodukte ist in der prioritätsgleichen Anmeldung AP C 07 D/205 479 beschrieben.

Weitere wertvolle Tranquilizer gemäß der Erfindung sind die Enantiomeren «nd racemischen Verbindungen der Formel III, sowie die pharma~ zeutisch annehmbare'Salze hiervon, worin die Wasserstoffatome in den 4a- und 9b"-Stellungen in der gleichen trans-Anordnung wie zuvor vorliegen, X, und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, m die Zahl 2 oder 3 ist und Z_? ein. Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet«, '

Darlegung des Wesens der Erfindung^

Gemäß der Erfindung wird zur· Herstellung von Zwischenprodukten in Form von 4a, 9b~trans~hexahydrocarbolin~Verbindungen der Formel I eine 4a_s 9b«Hexahydro>-^^/*'»carbolin~Verbindung der Formel IV, worin X. mit Y Wasserstoff und R₂ Bsnzyl bedeuten, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators umgesetzt, Typischerweise -wird die Reaktion untex Verwendung des Hydrochloridsalzes der Verbindung IV bei einer Temperatur von etwa 50 C bis 100⁰C, Vorzugs»

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weise 60⁰C bis 75°C, und Viasserstoff drucken von etwa 1,4 bis 7 kg/

2 cm in Anwesenheit eines reaktisinerten Lösungsmittels wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat oder Mischungen hiervon mit Wasser durchgeführt« Nach dem Abschluß der Wasserstoffaufnahme ^wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Hy~ drochloridsalz des Produktes der Formel X wird durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels wie beispielsweise Äthyläther, Benzol oder Hexan ausgefällt. Alternativ kann die freie Base der Formel X durch Eindampfen des Filtrats aus der Debenzylierung bis zur Trockene, Verteilung des Rückstandes zwischen wäßrigem Alkali, z, B. Natriumhydroxid, und einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Äthyläther isoliert werden. Die freie Base wird dann nach Standardrnethoden, z.B. den zuvor beschriebenen Methoden, isoliert.

Im folgenden wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrie«

o- ^"«carbolin wird nach der Fischer 'sehen Tndolsynthese unter Verwendung von N-,N-Dipheny?.hydra2in und N-3snzyl-4-piperidon erhalten. Die mono- oder di-fluor-substituierten Ausgangstetrahydro- ^—carboline der Formel VIII, worin wenigstens einer der Reste X oder Y ein Fluoratom bedeutet und R_? der Benzylrest ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, ν or in R₂ ^e^-ⁿ V/asserstof fatom ist, durch Reaktion mit einem Benzylhalogsnid wie Benzylbroinid in äquiraolaren Mengen hergestellt. Die hierzu erforderlichen Verbindungen der Formel VIII, Rp-H, werden entsprechend den Angaben in der US-Patentschrift 4 001 2β3 hergestellt. Die AuGgangstetrahyd.ro-^-carboline V sind in derselben Druckschrift beschriebene

Die anderen Ausgangsmaterialien sind entweder handelsübliche Produkte, ihre Herstellung ist in der chemischen Literatur ausführlich beschrieben oder sie können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden her»

gestellt -werden. Beispielswelse sind Phenylhydrazine im Handel erhältlich oder sie werden durch Reduktion des Phenyldiazoniurasalzes entsprechend den Angaben vors. Wagner und Zook in "Synthetic organic Chemistry", John Wiley & Sobs, new York, N.Y., 1956» Kapitel 26, hergestellt. Die i-substitulerten-^—Piperidone sind handelsübliche Reagenzien oder sie werden nach der Methode von.McElvain und Rorig, J.AnuChem.Soc, ?O (1948), S* 1826, hergestellt. Die erforderlichen 3-Bensoylpropinsäuren und 4—Benzoylbuttersäuren sind entweder im Handel*erhältlich oder sie werden durch Modifikation der Arbeitsweise entsprechend "Organic Synthesis", Coll. VoI, 2, John Wiley & Sons, Mew York, N.Y., 1943, S. 81 hergestellt.

Ausführungsbeispiel:_

dl~trans-5-Phenyl-2,3_J4,4a,5₉9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b)-indol

Eine Suspension von 4,17 g dI--trans~2-Benzyl-5~phenyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro~1H~pyrido(4,3-b)~iKdolhydrochlorid in 150 ml absolutem Äthanol wurde bei 3»5 kp/cm und S0~70 C unter Einsatz von 1,0 g 10 % Ρά/C-Katalysator während einer eitspanne von 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und zu dem Filtrat wurde ausreichend Athyläther.hinzugesetzt, um das Hydrochlorid des gewünschten Produktes auszufällen; Ausbeute = 2,?6 g (8? %)1 F. 235~237°C,

Das Hydxochloridsalz wurde in die Freie Base durch Verteilung zwischen Äther und verdünnter Natriunihydroxidlb'sting umgewandelt. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 97 % erhalten wurde; F, 74-76 ⁰C₄

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Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   Verfahren zur Herstellung einer 4a, 9b-trans-hexahydro~ f^carbolin-Verbindung der Formal I, worin X und Y Wasserstoff sind, g e kennzeichnet dadu rc h, daß eine 4a, 9b-hexahydro» ^f -carbolin-Verbindung der FormellV, viorin X und Y Wasserstoff und Rp Benzol bedeuten, mit V/asserstoff in Gegenwart eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators umgesetzt vjird_o

   Hierzu..^. Sslfen'Formslo