CH628041A5 - Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 30 neuer 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxyde wie in Patentanspruch 1 definiert.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich, durch hervorragende antiphlogistische Eigenschaften aus und/oder üben eine äusserst starke hemmende Wirkung auf 35 die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation aus. Hinsichtlich ihrer absoluten antithrombotischen Wirkung und ihrer grossen therapeutischen Breite sind sie dem bekannten 4-Hy-droxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-l,2-dioxyd [vgl. J. W. Constantine und J. M. Purcell, 40 J. Pharmacol. Exp. Ther. 187 (1973) 653] signifikant überlegen.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Als Edelmetallkatalysatoren zur hydrogenolytischen 45 Abspaltung der Benzylgruppe eignen sich beispielsweise Palladiumkatalysatoren. Die verwendeten inerten organischen Lösungsmittel sollten so beschaffen sein, dass die Verbindungen der Formel II mindestens teilweise darin löslich sind.
Besonders bewährt hat sich die Verwendung von Palla-50 dium auf Tierkohle, wobei bevorzugt ein Wasserstoffdruck von 1 bis 5 at angewendet wird.
Zu den Verbindungen der Formel I', d. h. Verbindungen der Formel I, bei denen das Ringstickstoffatom durch Methyl oder Äthyl substituiert ist, gelangt man, indem man eine 55 Verbindung der Formel I in Gegenwartt einer Base mit einem Methyl- bzw. Äthylhalogenid umsetzt.
Als Basen können Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder -carbonate, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxyd oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, sowie Alka-60 Ii- oder Erdalkalimetallalkoholate, beispielsweise Natrium-methylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat, oder tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin, eingesetzt werden, sofern man in wässrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa in Methanol, Äthanol, n-Propanol, iso-Propanol oder 65 in Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln arbeitet. Als weitere Lösungsmittel kommen in Frage: Dimethylform-amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.
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Sofern man Alkali- oder Erdalkalicarbonate als Base verwendet, kommen als weitere Lösungsmittel aliphatische Ke-tone, wie Aceton, in Frage.
Das Methyl- bzw. Äthylhalogenid, vorzugsweise das Bro-mid oder Jodid, wird zweckmässigerweise in alkoholischer Lösung direkt zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Wird die Reaktion dagegen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. in Benzol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff, in Tetrahydrofuran oder einem anderen offen-kettigen oder cyclischen Äther durchgeführt, so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe des Methyl- bzw. Äthyljodids zweckmässigerweise erst, wenn sich das Alkalimetall- bzw. Erdalkalimetallhydrid vollständig mit der Verbindung der Formel I umgesetzt hat. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 80°C.
Die Verbindungen der Formel I können gewünschten-fails nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise Alkalialkoholate, Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Trialkylammoniumhydroxyde und Alkylamine in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III
OH
-0-R
-H
'SO
worin
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Benzylbromid und Natronlauge in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Medium zu einer Verbindung der Formel IV
OH
C-O-R
N-CH
'SO.
überführt und diese anschliessend in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 200°C mit einem Amin der Formel V
NH2—Ar (V)
reagieren lässt.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der . Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie wirken antiphlogistisch und/oder stark hemmend auf die Blut-plättchen-Adhäsion und -Aggregation und darüber hinaus günstig auf rheumatische Erkrankungen aller Art, z.B. auf Arthritiserkrankungen.
Es wurden beispielsweise die Substanzen
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphto-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = A
und
4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = B
im Vergleich zu Acetylsalicylsäure = C
auf ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation (Born-Test, Collagen-Aggregation) untersucht.
Es wurde die Thrombozytenaggregation nach der Methode von Born und Cross [J. Physiol. 170 (1964) 397] an plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der «optical density». Die Collagen-Menge wird so gewählt, dass sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.
Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die «optical density» und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Sub-stanzeinfluss im Vergleich zur Kontrolle.
Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie, München.
Die folgende Tabelle enthält die ermittelten Ergebnisse:
Substanz
Konzentration [Mol/Liter]
Born-Test prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit
1
O
rH
96%
A
io-5
81%
10-6
35%
10-4
97%
B
10-5
78%
10-6
65%
Vergleichs
substanz
3.10-5
45%
C
io-5
13%
Während die Vergleichssubstanz C (Acetylsalicylsäure) eine 50% ige Abschwächung der Aggregation erst bei einer Konzentration von 4.10-5 Mol/Liter erreicht, bewirken die Substanzen A und B eine solche Abschwächung bereits bei einer um den Faktor 20 verringerten Konzentration.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-l, 1 -dioxyd
Eine Lösung von 490 mg (1 mMol) 2-Benzyl-N-(3-chlor-phenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho [2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxyd in 100 ml eines Lösungsmittelgemisches aus
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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Chloroform und Methanol (2:1) wird in Gegenwart von 500 mg Palladium/Tierkohle-Katalysator (10%ig) 10 Stunden bei 3 at Wasserstoffdruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird danach filtriert und der Katalysator gut mit heis-sem Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Merck-Kieselgel; 0,2 bis 0,5 mm) unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20:1) als Elutionsmittel gereinigt. Aus dem Eluat erhält man 230 mg (57 % der Theorie) N-(3--Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carboxamid-1,1-dioxyd;
Schmelzpunkt: 262°C (Zers.).
Die Ausgangs Verbindung erhält man auf folgendem Wege:
a) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-car-bonsäuremethylester-1,1-dioxyd
In eine Mischung aus 33 ml Wasser und 120 ml Äthanol werden 10,7 g (0,035 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxyd und 15,0 g (0,0875 Mol) frisch destilliertes Benzylbromid eingetragen, danach 38,5 ml In Natronlauge eingetropft. Nach 24stündi-gem Rühren bei Raumtemperatur werden die entstandenen Kristalle abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Äthylenchlorid/Petroläther liefert 11,9 g (86% der Theorie) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxyd; Schmelzpunkt: 154 bis 156°C.
b) 2-Benzyl-N-(3-chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd
500 mg (1,3 mMol) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxyd werden in 200 ml trockenem Xylol mit 243 mg (1,9 mMol)
frisch destilliertem 3-Chloranilin in einer mit 4-Â-Molekular-sieb beschickten Soxhletapparatur 24 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Danach wird die noch heisse Lösung auf 30 ml eingeengt. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das gewünschte Produkt aus, das abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet wird: 540 mg (87 % der Theorie) 2-Ben-zyl-N-(3-chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-1,1-dioxyd;
Schmelzpunkt: 217-219°C (Zers.).
Beispiel 2
4-Hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[ 2,1-e ]-l,2-thiazin-3--carboxamid-1,1 -dioxyd
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 2-Benzyl-4-hydroxy--N-phenyl-2H-naphtho [2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1--dioxyd.
Schmelzpunkt: 262 bis 253°C.
Analog dem Beispiel 1 wurden ausserdem hergestellt:
a) N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Benzyl-N-(3-bromphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd;
b) N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Benzyl-N-(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd;
c) N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Benzyl-N-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd;
d) N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Benzyl-N-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd;
e) 4-Hydroxy-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,1-e]-l,2-thiozin-3--carboxamid-1,1-dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,l-e]--1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd;
f) 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-B enzyl-4-hy droxy-N-(2-methoxyphenyl)-2H-naph-tho [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd und g) 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2H-naph-tho [2,1 -e] -1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1-dioxyd.
Die Ausgangsverbindungen erhält man analog dem Beispiel lb:
h) 2-Benzyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carbonsäuremethylester-1,1-dioxyd und Anilin;
i) 2-Benzyl-N-(3-bromphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxyd und 3-Bromanilin; j) 2-Benzyl-N-(2-fluorphenyl)-4-hydroxyd-2H-naphtho-[2,1-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho [2,1-e] - 1,2-thiazin--3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxyd und 2-FIuoranilin; k) 2-Benzyl-N-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho [2,1-e] - 1,2-thiazin--3-carbonsäuremethylester-l, 1-dioxyd und 3-Fluoranilin; 1) 2-Benzyl-N-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carbonsäuremethylester-1,1-dioxyd und 4-Fluoranilin; m) 2-Benzyl-4-hydroxy-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-B enzyl-4-hydroxy-2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin--3-carbonsäuremethylester-l, 1-dioxyd und m-Toluidin; n) 2-Benzyl-4-hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carbonsäuremethylester-l, 1-dioxyd und 2-Methoxy-anilin;
o) 2-Benzyl-4-hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2H-naphtho--[2,l-e]-l ,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd aus 2-Benzyl-4-hydroxy-2!H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carbonsäuremethylester-l,1-dioxyd und 3-Methoxyanilin.
Beispiel 3
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e ]--1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd Zu einer Suspension aus 1,2 g (3 mMol) N-(3-Chlorphe-nyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid--1,1-dioxyd, 100 ml Methanol und 1,7 g (12 mMol) Methyl-jodid tropft man 3,15 ml In Natronlauge (3,15 mMol). Das Reaktionsgemisch lässt man 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt danach im Vakuum zur Trockne ein, wäscht mit wenig Wasser aus, kristallisiert den zurückbleibenden festen Anteil aus Äthylenchlorid um und erhält 0,8 g (64% der Theorie) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl--2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd. Schmelzpunkt: 248 bis 249°C (Zers.).
Analog wurden hergestellt: a) 4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 4-Hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
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65
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-3-carboxamid-l, 1-dioxyd und Methyljodid;
Schmelzpunkt: 273 bis 274°C (Zers.);
b) N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 268 bis 269°C (Zers.);
c) N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho([2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 240 bis 243°C (Zers.);
d) N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus N-(3-FIuorphenyl)-4-hydroxyd-2H-naphtho[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 278 bis 279°C (Zers.);
e) N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e ]-l ,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2'H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 284 bis 285°C (Zers.);
f) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,1-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 4-Hydroxy-N-(3-tolyl)-2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thia-zin-3-carboxamid-l,1-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 240 bis 242°C (Zers.);
g) 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e ]-l ,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2H-naphtho[2,l-e]-
-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 198 bis 200°C; h) 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd 5 aus 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2H-naphtho[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 242 bis 244°C (Zers.).
Beispiel 4
10 2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-l,1-dioxyd
Hergestellt analog dem Beispiel 3 aus 4-Hydroxy-N-phe-nyl-2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd 15 und Äthyljodid in einer Ausbeute von 52% der Theorie. Schmelzpunkt: 245 bis 247°C.
Beispiel 5
Cyclohexylaminsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-20 -naphtho[2 ,l-e]-l ,2-thiazin-3-carboxamid-l ,1-dioxyds
0,5 g 4-Hydro-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd werden in 10 ml Methanol suspendiert und mit 0,14 g Cyclohexylamin versetzt. 25 Die entstandene Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Aceton und mit Äther gewaschen;
Ausbeute: 0,54 g;
30 Schmelzpunkt > 200°C (Zersetzung).
v
Claims (7)
- 6280412PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H-naph-tho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyde der Formel IOHPO-NH-ArCH2"C6H5 (I)worinAr eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluor-phenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 2-Benzyl-4-hydroxy-2H--naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd der Formel IIOHCO-NH-Ar die Benzylgruppe hydrogenolytisch mittels Edelmetallkatalysatoren unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung des Benzylrestes mit Hilfe von Palladium auf Tierkohle und unter Anwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 5 at bewirkt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'OHO-NH-Ar(I')1worinAr die angegebene Bedeutung hat; und Rj Methyl oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit Hilfe eines Methyl- oder Äthyl-halogenids in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von 0 bis 80°C in die entsprechende Verbindung, worin Rj Methyl oder Äthyl bedeutet, überführt.5 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkali- oder Erdalkalihy-droxyd, ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholat oder ein tertiäres Amin verwendet.
- 5. Verfahren nach Pàtentanspruch 4, dadurch gekenn-lo zeichnet, dass man in einem Lösungsmittel arbeitet und alsLösungsmittel Wasser oder einen Alkohol oder ein Gemisch der beiden verwendet.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkali- oder Erdalkalicarbo-15 nat verwendet.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel arbeitet und als Lösungsmittel ein aliphatisches Keton verwendet.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekenn-2o zeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid verwendet und dieses in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther als Lösungsmittel zuerst mit der Verbindung der Formel I und anschliessend mit dem Methyl- bzw. Äthylhalo-25 genid umsetzt.
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| DE2539112A DE2539112C2 (de) | 1975-09-03 | 1975-09-03 | 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
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