PL107647B1 - Sposob wytwarzania nowych 1,1-dwutlenkow 4-hydroksy-2h-nafto/2,1-e/-1,2-tiazyno-3-karboksyamidow - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych 1,1-dwutlenkow 4-hydroksy-2h-nafto/2,1-e/-1,2-tiazyno-3-karboksyamidow Download PDF

Info

Publication number
PL107647B1
PL107647B1 PL1975184576A PL18457675A PL107647B1 PL 107647 B1 PL107647 B1 PL 107647B1 PL 1975184576 A PL1975184576 A PL 1975184576A PL 18457675 A PL18457675 A PL 18457675A PL 107647 B1 PL107647 B1 PL 107647B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
hydroxy
thiazine
thiazolyl
naphtho
Prior art date
Application number
PL1975184576A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19742452996 external-priority patent/DE2452996A1/de
Priority claimed from DE2539112A external-priority patent/DE2539112C2/de
Application filed filed Critical
Publication of PL107647B1 publication Critical patent/PL107647B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto [2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidów oraz ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa i Ar. oznacza grupe fenylowa, 3-chlo- rofenylowa, 3-bromofenylowa, 2-fluorofenylowa, 3- -fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-tolilowa, 2-me- tóksyfenylowa, 3-metoksyfenylowa, 2-pirydylowa, 4-metylo-2-pirydylowa, 6-metylo-2 -pirydylowa, 3- hydroksy-2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylo- wa, 6-chloro-3-pirydazynylowa, 2-pirazynylowa, 6- -chloro-2-pirazynylowa, 6-chloro-4-pirymidynylowa, 2-tiazolilowa, 4-metylo-2-tiazolilowa, 4-etylo-2-tia- zolilowa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-2-tiazolilo- wa, 4,5-dwumetylo-2-tiazolilowa, 4-etylo-5-metylo- -2-tiazolilowa, 5-etylo-4-metylo-2-tiazolilowa, 2-ben- zotiazolilowa, 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolilowa, 5,6-dwuhydro-7H-tiopirano[4,3-d]tiazolilowa-2,3-me- tylo-5-izot.iazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa, 5-metylo- l,3,4-tiadiazolilowa-2 lub 5-metylo-3-izoksazolilowa. 1,1-dwutlenki 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidów o wzorze ogólnym 1 od¬ znaczaja sie wybitnymi wlasciwosciami przeciwza- paleniowymi i/lub wykazuja szczególnie silne dzia¬ lanie hamujace adhezje i agregacje plytek krwi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje 1,1-dwutlenków estrów kwasu 4-hydroksy- 15 25 30 -2H -nafto [2,1-e] -1,2 - tiazyno-3 -karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym Rs oznacza grupe al¬ kilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe aralkilowa o 7—10 atomach wegla i Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, z aromatyczna amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie.Reakcja estru kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 2 z aromatyczna amina o wzorze ogólnym 3 zachodzi w odpowiednim obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, np. w aromatycznych weglo¬ wodorach, takich jak benzen, toluen, ksylen, chlo- robenzen, o-dwuchlorobenzen lub tetrahydronafta- len, w dwumetyloformamidzie, dwumetyloacetami- . dzie lub sulfotlenku dwumetylu lub w trójamidzie kwasu heksametylofosforowego, w eterach takich jak dwumetoksyetan, eter metylowy glikolu dwu- etylenowego lub eter dwufenylowy lub równiez bezposrednio w nadmiarze aromatycznej aminy.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 60—200°C.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w toluenie lub w ksylenie w temperaturze wrzenia, zas powstajacy podczas reakcji alkohol usuwa sie przez azeotropo- wa destylacje lub przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ekstraktorze Soksleta, zaopatrzonym w sito molekularne. Produkt krystalizuje bezposred¬ nio z mieszaniny reakcyjnej lub otrzymuje sie go przez odparowanie rozpuszczalnika lub przez wy¬ tracenie woda. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa lub etylowa wytwarza sie równiez przez reakcje 1,1-dwutlenku 107 6473 amidu kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksylowego o wzorce ogólnym 4, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, z halogenkiem al- kilu o wzorze ogólnym 5, w którym Hal oznacza atom chlorowca i R'i oznacza grupe metylowa lub etylowa, w obecnosci zasady.Jako zasady stosuje sie wodorotlenki metalu al¬ kalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wo¬ dorotlenek sodowy, potasowy lub barowy lub weg¬ lan sodowy albo potasowy oraz alkoholany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, np. metanolan sodowy, etanolan potasowy, IH-rzed.butanolan po¬ tasowy lub trzeciorzedowa amine, np. trójetyloami- ne, o ile reakcje prowadzi sie w srodowisku wod¬ nym, alkoholowym, takim jak metanol, etanol, n- propanol, izopropanol lub w mieszaninach wymie¬ nionych rozpuszczalników. Jako dalsze rozpuszczal¬ niki mozna wymienic dwumetyloformamid, dwu- nretyloacetamid, sulfotlenek dwumetylu, trójamid kwasu heksametylofosforowego* O ile jako zasade stosuje sie weglan metalu al¬ kalicznego lub metalu ziem alkalicznych, wówczas jako rozpuszczalniki uzywa sie alifatyczne ketony, takie jak aceton.Halogenek alkilu, zwlaszcza bromek lub jodek alkilu w alkoholowym roztworze dodaje sie wprost do zwykle stosowanych skladników mieszaniny re¬ akcyjnej, przy czym w przypadku bromku metylu reakcje prowadzi sie w zamknietej aparaturze. Je¬ zeli reakcje prowadzi sie w obojetnym organicz¬ nym rozpuszczalniku, takim jak, np. benzen lub inny aromatyczny weglowodór, w tetrahydrofura- nie lub innym eterze o lancuchu otwartym lub cy¬ klicznym, wówczas mozna jako zasade stosowac równiez wodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. wodorek sodowy lub pota- sorwy. Dodawanie halogenku alkilu zachodzi jednak dopiero wtedy, gdy wodorek metalu alkalicznego wzglednie wodorek metalu ziem alkalicznych cal¬ kowicie przereaguje ze zwiazkiem wyjsciowym o wzorze ogólnym „ 4. Temperatura reakcji wynosi 0—80°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Bi ozna¬ cza grupe metylowa lub etylowa i Ar ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie równiez przez re¬ akcje chlorku kwasu enaminowego o wzorze ogól¬ nym 6, w którym Ri oznacza grupe metylowa lub etylowa, Hal oznacza atom chlorowca i R< i R( oznaczaja grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem ze znajdujacym sie miedzy nimi ato¬ mem azotu oznaczaja grupe piperydynowa, piroli- dynowa, morfolinowa lub N-metylopiperazynowa, z aromatyczna amina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Ar ma wyzej podane znaczenie, i nastepnie przeprowadzenie powstalego enaminokarboksyami¬ du o wzorze ogólnym 6a przez hydrolize kwasowa w pozadany produkt koncowy. Reakcja chlorku kwasu enaminowego o wzorze ogólnym 6 z amina o wzorze ogólnym 3 zachodzi w obojetnym orga¬ nicznym rozpuszczalniku, np; w aromatycznym we¬ glowodorze lub eterze, w temperaturze od —40° do, +80°C i mozna je prowadzic w obecnosci trze¬ ciorzedowej organicznej zasady, takiej jak, np. trój- etyloamina.; Hydrolize prowadzi sie przez ogrzewanie enami- 107 647 4 nokarboksyamidu o wzorze ogólnym 6a z wodnym lub wodno-alkoholowym roztworem mocnego lub srednio mocnego kwasu, np. kwasu chlorowcowo- dorowego, fosforowego, siarkowego, metanosulfono- 5 wego, p-toluenosulfonowego, trójfluorooctowego lub z roztworami mocnych lub srednio mocnych kwa¬ sów, przy czym szczególnie korzystne sa kwasy chlorowcowodorowe, w kwasie octowym lodowa¬ tym lub w mieszaninie kwasu octowego lodowa- 10 tego i wody.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi zasadami. Jako zasady stosuje sie, np. alko- 15 holany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicz¬ nych, wodorotlenki trójalkiloamoniowe, alkiloami- ny.Sluzacy jako produkt wyjsciowy ester o wzorze M ogólnym 2 otrzymuje siev z 1,1-dwutlenku 3-keto- -nafto[2,l-d]izotiazoliny (H.P. Kaufmann i H. Zobel, Chem. Ber. 55 (B), 1499 (1922)) przez reakcje z roz¬ tworem alkoholanu metalu alkalicznego, usuniecie alkoholu i wprowadzenie w reakcje powstalej soli 25N metalu alkalicznego^ 1,1-dwutlenku 3-keto-nafto[2,l- -d]izotiazoliny w sulfotlenku dwumetylu z estrem kwasu chlorowcooctowego w temperaturze 120— 150°C. Otrzymany 1,1-dwutlenek estru alkilowego kwasu 3- keto -nafto[ 2,I-d ]izotiazolino-2 -octowego 80 poddaje sie reakcji przegrupowania przez trakto¬ wanie 2—3 równowaznikami alkoholanu metalu al¬ kalicznego i nastepnie ogrzewanie wobec zasady jako katalizatora. Po zakwaszeniu otrzymuje sie 1,1-dwutlenek estru alkilowego kwasu 4-hydroksy- 35 -2H -nafto [2,1-e] -1,2- tiazyno -3 -karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ozna¬ cza grupe metylowa lub etylowa otrzymuje sie tó przez alkilowanie halogenkiem metylu lub etylu, np. jodkim metylu lub etylu, w alkoholowym lub wodno-alkoholowym rozpuszczalniku, stosujac rów¬ nowaznikowa ilosc wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego. 45 Aromatyczne aminy o wzorze ogólnym 3 z wyjat¬ kiem nizej podanych sa powszechnie znane. 2-amino-5-metylo-tiazol i 2-amino-5-etylo-tiazol wytwarza sie zgodnie ze wskazówkami podanymi przez H. Erlenmeye^a, L. Herzfeld'a i B. Prijs'a &0 (Helv. Chem. Acta 38, 1291 (1955). 2-amino -4,5,6,7- tetrahydro-benzotiazol wytwarza sie metoda L.C. King'a i R.J. Hlavacek'a (J. Amer.Chem. Soc. 72, 3722 (1950)), a 2-amino-4-etylo-tiazol, 2-amino-4-etylo-5-metylo-tiazol, 2-amino-5-etylo-4- 55 -metylo-tiazol i 2-amino-5,5-dwuhydro-7H-tiopira- no[4,3-d]tiazol wytwarza sie analogicznie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 otrzy¬ muje sie z 1,1-dwutlenku estru kwasu 4-hydroksy- -2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3 -karboksylowego we- 60 dlug wyzej opisanego sposobu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 6 wytwa¬ rza sie, np. przez reakcje 1,1-dwutlenku 2H-nafto [2,l-e]-l,2-tiazyn-4(3H)-onu o wzorze ogólnym 8 z drugorzedowa alifatyczna amina o wzorze ogólnym 6B 9, w którym R< i R* maja wyzej podane znaczenie.5 107 647 6 w organicznym obojetnym rozpuszczalniku, w obec¬ nosci katalizatora kwasowego i powstajacy przy tym zwiazek o wzorze ogólnym 10, w którym R4 i R» maja wyzej podane znaczenie i R'i oznacza grupe metylowa lub etylowa nastepnie traktuje sie fosgenem w obecnosci trzeciorzedowej organicznej zasady, takiej jak, np. trójetyloamina, w obojet¬ nym organicznym rozpuszczalniku, np. tetrahydro- furanie, w temperaturze od —50° do +50°C. Pow¬ stajacy przy tym chlorek kwasu enaminowego o wzorze ogólnym 6, stosowac mozna dalej bezpos¬ rednio zwlaszcza bez wyodrebniania. V Jak juz wyzej wspomniano, zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci far¬ makologiczne, dzialaja one przeciwzapaleniowo i/lub silnie hamujaco na adhezje i agregacje plytek krwi. Wskutek tego wplywaja korzystnie w wszel¬ kiego rodzaju chorobach reumatycznych, np. w schorzeniach artretycznych.Poddano badaniom tytulem przykladu nastepuja¬ ca substancje: A= 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(2-tiazo- lilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du porównujac ja ze znana indometacyna: B= (kwas 5-metoksy-2 -metylo-1- (4-chloro-benzo- ilo)-3-indolooctowy), na ich dzialanie przeciw- wysiekowe wobec obrzeku wywolanego kaoli¬ nem i obrzeku wywolanego karagenem na tyl¬ nych lapach szczura oraz na ich ostra tok¬ sycznosc po stosowanej szczurom dawce do¬ ustnej, a) Obrzek kaolinowy na tylnej lapie szczura: Wywolanie obrzeku nastepowalo wedlug danych Hillebrechfa (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)) przez podpodeszwowe wstrzykniecie 0,05 ml 10°/o zawiesiny kaolinu w 0,85*/# roztworze NaCl. Po¬ miar grubosci lapy przeprowadzano metoda Doepf- ner'a i Cerletti'ego (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)). Samce szczurów FW 49 o wadze 120—150 g otrzymaly poddawana badaniom sub- it 15 25 nia otrzymanego za pomoca róznych dawek zostala ustalona dawka prowadzaca do 35°/» zmniejszenia obrzeku (EDu). b) Obrzek karagenowy na tylnej lapie szczura: Obrzek wywolano wedlug danych Wintera i inn.(Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)) przez podpodeszwowe wstrzykniecie 0,05 ml lf/e roztworu karagenu w 0,85*/» roztworze NaCl. Substancje ba¬ dana wprowadzono na 60 minut przed wywolaniem obrzeku.Dla oszacowania dzialania hamujacego obrzek przeprowadzono pomiary w 3 godziny po wywolaniu obrzeku, postepujac tak jak to podano przy oma¬ wianiu obrzeku kaolinowego. c) Ostra toksycznosc: Wartosc LDh oznaczano po podaniu doustnym sam¬ com i samicom (w równych ilosciach) szczurów FW '49 o sredniej wadze 135 g. Badana substancje podawano roztarta z tyloza.Obliczanie wartosci LDM przeprowadzano w mia¬ re mozliwosci metoda Lichtfield'a i Wilcoxon'a z procentowej ilosci zwierzat, które x padly w ciagu 14 dni, po pobraniu róznych dawek.Terapeutyczny wskaznik jako miare terapeutycz¬ nego zakresu obliczano przez utworzenie ilorazu z DLM (doustnie) i ED« uzyskanych w badaniach na przeciwwysiekowe dzialanie (srednia wartosc te testu koalinowego i karagenowego).Wyniki otrzymane w tych badaniach sa zebrane w nastepujacej tablicy.Badany zwiazek przewyzsza dwukrotnie znana indometacyne pod wzgledem zakresu terapeutycz¬ nego.Oprócz tego poddano badaniom np. zwiazek A i zwiazek C 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N- -(2-pirydyio)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu, na ich dzialanie przeciw artretyczne (Ad- juvansarthritis) u szczurów i porównywano pod tym wzgledem z fenylobutazonem (1,2-dwufenylo- Substancja B* A Obrzek kaolinowy ED35 doustnie mg)fcg 2,7 13,5 Obrzek kara¬ genowy ED35 doustnie 2,9 11 Srednia war¬ tosc EDjb mg/kg 2,8 12,2 Ostra toksycznosc u szczurów doustnie LD50 mg/kg 25,7 207 Dopuszczalne granice przy 95*/« prawdo¬ podobienstwie 2(1,8—30,3 126—265 Wskaznik terapeutyczny , Stosunek dzia¬ lania toksycz¬ nego i prze- 1 ciwwypie- kbwego LD$0/ED,6 2,2 16,9 B*=substancja porównawcza stancje na 30 minut przed wywolaniem obrzeku, za pomoca zglebnika przelykowego. W 5 godzin po wywolaniu obrzeku porównywano srednie opuch¬ niecia u zwierzat traktowanych badana substancja z wartosciami zwierzat kontrolnych. Przez graficz^ na ekstrapolacje procentowych wartosci hamowa- -3,5-dwuketo-4-n-butylopirazolina). d) Artretyzm (Adjuvansarthritis) u szczurów: Badania na dzialanie przeciwartretyczne u szczu¬ rów prowadzono wedlug danych Rosethale'a i Nagra (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 125, 149 (1967)).Samce szczurów FW 49"z wlasnej hodowli otrzy-7 107 647 8 maly 0,1 ml l°/o zawiesiny. M. butyricum w lepkim oleju parafinowym, wstrzyknietej podpodeszwowo do tylnej lapy. Substancje poddawane badaniom wprowadzano poczynajac od dnia zastrzyku co¬ dziennie w ciagu 20 dni, za pomoca zglebnika prze¬ lykowego. W 21 dniu po wywolaniu objawów ar- tretyzmu porównano objetosc prawej lapy (nie spe¬ cyficzna reakcja pierwotna w miejscu zastrzyku) i lewej lapy (immunologicznie uwarunkowana spe¬ cyficzna reakcja wtórna) zwierzat traktowanych badana substancje z objetosciami lap zwierzat kon¬ trolnych, traktowanych pozornie. Na podstawie o- siagnietego za pomoca róznych dawek zmniejsze¬ nia opuchlizny oznaczono graficznie EDB0.Otrzymane w tych badaniach wyniki podane sa w nastepujacej tablicy.J Substancja D* A C Artretyzm (Ajuvansarthritis) u szczurów (srednia wartosc pierwotnej i wtórnej reakcji) ED50 doustnie mg/kg —40 <2 | ~ 4 1 D* =substancja porównawcza Jak wynika z tablicy, substancje A i C wyka¬ zuja nieoczekiwanie silne, jak na to wskazuja wy¬ niki testów na obrzek lap, dzialanie wobec artre- tyzmu wywolanemu u szczurów. Obydwa zwiazki przewyzszaja znany srodek przeciwzapaleniowy fe- nylobutazon wielokrotnie.Zwiazek A poddano badaniom na jego dzialanie hamujace adhezje i agregacje plytek krwi ludz¬ kiej i porównaniom ze znanym z DAS nr 2 208 351 zwiazkiem E: .E = l,l-dwutlenek 4-hydroksy-2 -metylo-N -(2-tiazo- lilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu (Su- doxi£am).Badania te prowadzono za pomoca dwóch naste¬ pujacych testów: a) Test Morris'a Zasada testu Morris'a opisana jest w „Stoffwech- sel-und Membranpermeabulitat von Erythrozyten und Thrombozyten, I. Int. Symposium in Wien, 17-22 Juni 1968, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgard": 5 1 ml pelnej krwi cytrynianowej odpipetowano do malych rurek testowych, do których dodano bada¬ na substancje w zadanych stezeniach i inkubowano przez 10 minut w temperaturze 37°C. Do polowy rurek dodano po 2 g perelek szklanych (Glass- io beads for gas-chromatography firmy BDH, Poole (England). Zamkniete plastykowymi koreczkami rurki umocowano na piono umieszczonej tarczy i obracano „endover-end" w ciagu 45 sekund. W takich samych rurkach pozostawiono krew przez M5 i godzine w temperaturze pokojowej. W tym cza¬ sie nastepuje sedymentacja erytrocytów i perelek szklanych. Ze znajdujacej sie na wierzchu plazmy pobrano 1 ml próbke i rozcienczono roztworem celoskopowym w stosunku 1:8000. Plytki krwi po- 20 liczono w celoskopie. Z róznicy ilosci trombocytów majacych i nie majacych kontaktu z kulkami szkla¬ nymi wyliczono ilosc przyklejonych lub skupionych trombocytów na szklanych perelkach w czasie osa¬ dzania s;e. 25 W nastepujacej tablicy podano procentowe obni¬ zenie lepkosci w porównaniu z próbami kontrol¬ nymi (bez dodawania badanej substancji) b) Test Born'a, agregacja kolagenowa Agregacje trombocytów mierzono metoda Born'a 30 i Gross'a (J. Ph^iol. 170, 397 (1964) na plazmie bo¬ gatej w plytki, pochodzacej od zdrowych osób.Zmniejszenie optycznej gestosci zawiesiny plytek po dodaniu kolagenu mierzono fotometrycznie i re¬ jestrowano. Z kata nachylenia krzywej gestosci wy- 35 prowadza sie predkosc agregacji. Punkt na krzy¬ wej, przy którym wystepuje najwieksza przepusz¬ czalnosc swiatla, sluzy do obliczenia „gestosci op¬ tycznej". Ilosc kolagenu dobiera sie tak, ze pow¬ staje nieodwracalnie przebiegajaca krzywa kon- 40 trolna.Podane cyfry odnosza sie do „optycznej gestosci" i oznaczaja procentowe zmiany przepuszczalnosci swiatla (=% zmniejszenia agregacji) pod wplywem badanej substancji w porównaniu z próbami kon- 45 trolnymi. ^ W badaniach stosowano kolagen handlowy firmy Hormon-Chemie, Monachium.Nastepujaca tablica przedstawia otrzymane w obu testach wyniki.Substancja A E* Stezenie (mjoyi) io-* io-1 io-e io-7 io-* io-8 io-6 , Test Morris'a 43% 3% Test Born'a mg/kg 96% 95% 92% 65% 92%! 91%' 93% Ostra toksycznosc (szczury) LDbo doustnie mg/kg 207,0 136,0 Dopuszczalne grani¬ ce przy 95% praw¬ dopodobienstwie 126,2—265,0 104,6—176,8 =substancja porównawcza107 647 10 Jak z tej tablicy wynika substancja A w po¬ równaniu z substancja E dziala ^silniej hamujaco na agregacje trombocytów. Substancja A powoduje 50% zmniejszenie agregacji juz przy stezeniu znacz¬ nie mniejszym niz przy substancji E.Zahamowanie adhezji przez substancje E w tes¬ cie Mórris'a tylko o 3% oznacza, ze substancja E w przeciwienstwie do substancji A jest praktycznie nie aktywna. Do tego dochodzi, ze substancja A jest mniej toksyczna od substancji E.Ponadto, poddano badaniom na dzialanie hamu¬ jace agregacje plytek krwi (test Born'a, agregacja kolagenowa) tytulem przykladu nastepujace sub¬ stancje: v F=1,1-dwutlenek N-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-2- -metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu G=1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metyJo-N-(3-klilo)- -2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu H=sól sodowa 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo- -N-(4-metylo-2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu ¦1=1,1-dwutlenek N-(6-chloro-2-pirazynylo)-4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu J=1,1 -dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(4-metylo- -2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu K=1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-mety- lo-2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu L = 1,1-dwutlenek N-(4,5-dwumetylo-2 -tiazolilo)-2- hydroksy-4-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyho- -3-karboksyamidu M=1,1-dwutlenek N-(4-etylo-5-metylo-2 -tiazolilo)- -4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu N=kwas acetylosalicylowy jako zwiazek porów¬ nawczy.Nastepujaca tablica przedstawia wyniki przepro¬ wadzonych badan: Substancja 1 F G H I J Stezenie (mol/l) Test Born'a | 2 | 3 1 10~4 10-5 10-6 10~4 10-5 10-6 10~4 10-5 10-6 IG"5 10-6 10-7 10~4 10-5 10-6 I-O"7 96% 81% 35% 97% 78% 65% 95% 91% 82% 91% ^91% ^2% 92% 89% 88% - ¦'. 4% . . 10 15 30 35 40 45 50 80 1 1 K L M N* 2 10~4 10-5 10-6 10~4 10-5 10-6 10-7 10-* 10-5 10-6 10-7 3. 10-5 lO"5 3 89% 97% 66% 91% 95% 88% 15% . 94% 91% 79% 24% . 45% 13% 20 N*=substancja porównawcza Podczas gdy substancja porównawcza N (kwas acetylosalicylowy) osiaga 50% zmniejszenie agre¬ gacji dopiero przy stezeniu 4.10-5 mola/l substancje H, I, J, L i M powoduja 50% zmniejszenie agre¬ gacji przy stezeniu co najmniej 2-krotnie nizszym, a substancje F, G i K przy co najmniej o 20-krot- nie mniejszej koncentracji.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna prze¬ rabiac do farmaceutycznego stosowania same ewen¬ tualnie w polaczeniu z innymi substancjami czyn¬ nymi o wzorze ogólnym 1, na farmaceutyczne pre¬ paraty. Dawka jednostkowa wynosi 10—250 mg, zwlaszcza 25—100 mg, dawka dzienna wynosi 25— 500 mg, zwlaszcza 50—250 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej, wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1,1-dwutlenek N-(3-chlorofenylo)- -4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksyamidu 9,58 g (0,03 mola) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto [2,1-e]- l,2-tiazyno-3-karboksylowego i 5,1 g (0,04 mola) 3- chloroaniliny ogrzewa sie w 400 ml bezwodnego ksylenu przez. 24 godziny pod chlodnica zwrotna w aparacie Soksleta napelnionym sitem molekular¬ nym 4-A. Po Oziebieniu i pozostawieniu przez noc krysztaly odsacza sie. Po przekrystalizowaniu z chlorku etylenu otrzymuje sie 9,1 g (73% wydaj¬ nosci teoretycznej), 1-dwutlenku N-(3-chlorofenylo)- -4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-el-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 248— 249°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie przez zastepu-" jace stadia posrednie: a) 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 3-keto- -nafto[2,l-e]izotiazolino-2-octowego Dó roztworu 7,82 g (0,34 gramoatomu) sodu w 300 ml absolutnego metanolu dodaje sie 70,0 g (0,30 mola) 1,1-dwutlenku 3-keto-nafto[2,l-dJizotiazoliny.Nastepnie alkohol oddestylowuje sie w wysokim stopniu i pozostala sól sodowa 1 -,1-dwutlenku 3-ke- to-nafto[2,l-d]izotiazoliny rozpuszcza sie w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego. Nastepnie wkrapla sie107 647 11 12 do tego roztworu w temperaturze 50°C 43,41 g (0,40 'mola) estru metylowego kwasu chlorooctowego.'Miesza sie przez pól godziny w temperaturze po¬ kojowej, ogrzewa powoli do temperatury 130°C i utrzymuje sie w tej temperaturze mieszanine reak~ cyjna przez 2,5 godziny. Nastepnie oddestylowuje sie w prózni sulfotlenek dwumetylu. Pozostalosc miesza sie z roztworu 40 g octanu sodowego w 400 ml wody, saczy i przemywa woda i lodowatym me¬ tanolem. Otrzymuje sie 90,0 g (98% wydajnosci teo¬ retycznej) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 3-keto- nafto[2,l-d]izotiazolino-2 -octowego. Tempe¬ ratura topnienia: 188°C (metanol/chlorek etylenu).I b) 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 4-hy- idroksy-2H-nafto[2,l-d]-l,2-tiazyno-3-karboksylowe- ;wego I 0,90 mola wolnego od alkoholu metanolanu sodu wytwarza sie przez rozpuszczenie 20,7 g (0,90 gra- moatomu) sodu w 350 ml absolutnego metanolu, oddestylowanie alkoholu i ponownie poddanie azeo- tropowej destylacji z ksylenem. Po dodaniu 91,5 g~ (0,30 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 3-keto-nafto[2,l-d]izotiazolino-2-octowego wprowa¬ dza sie 250 ml bezwodnego III-rzed.butanolu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie powoli do tempe¬ ratury 60°C, utrzymuje przez 1 i 1/4 godziny w temperaturze 60—65°C, po czym ogrzewa do wrze¬ nia przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Ozie¬ bia sie, rozklada lodem i doprowadza mieszanine za pomoca stezonego kwasu solnego do wartosci pfi 3—4. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Wydajnosc wynosi 72,0 g (78*/t wy¬ dajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2 -tiazy- no-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia: 216—220°C (po dwukrotnym przekrystalizowaniu z chlorku etylenu). c) 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 4-hy- droksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksylowego Do zawiesiny 61,0 g (0,2 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksylowego i 85,1 g (0,6 mola) jodku metylu w 500 ml metanolu wkrapla sie w ciagu 40 minut, podczas utrzymywania temperatury reak¬ cji 20—25QC roztwór 8,2 g (0,205 mol£) wodorotlen¬ ku sodowego w 200" ml wody. Po 4-godzinnym mie¬ szaniu oziebia sie do temperatury +5°C, osad (=50 g surowego produktu) odsacza sie i przemy¬ wa lodowatym metanolem. Polaczone przesacze o- grzewa sie fcrzez 15 minut do temperatury 40PC i zateza w prózni az do zapoczatkowania krystali¬ zacji. Saczenie i przemycie lodowatym metanolem^ daje dalszych 9 g surowego produktu. Przekrysta- lizowanie polaczonego surowego produktu z chlor¬ ku etylenu daje 53,3 g (85*/t wydajnosci teoretycz¬ nej) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hy- droksy-2-metylo-2H-nafto[-2,l-e]tiazyno-3-karbo- . ksylowego, o temperaturze topnienia: 229—2309C.Przyklad II. 1,1-dwutlenek 4-hy tylo-N-fenylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu - Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 1 z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydrok- sy-2-metylo-2H-nafto[2,l-eI-l,2-tiazyno-3-karboksy- lowego i aniliny, z wydajnoscia 69°/# wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 273—274°C (rozklad) z chlorku etylenu.Przyklad III. 1,1-dwutlenek N-(3-bromofeny- s lo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]1,2-tiazyno- -3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 1 z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4^hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- 10 ksylowego i bromoaniliny w toluenie z wydajnos¬ cia 77*/© wydajnosci teoretycznej. Temperatura top¬ nienia: 268—269°C (rozklad) z ksylenu.P r z y k l a d IV. 1,1-dwutlenek N-(2-fluorofenylo)- -4-hydroksy-2-metylo-2H-naf to[2,1-e]-1,2-tiazyno-3- 11 karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie j&k w przykladzie 1 z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto{2,l-e]-i;2-tiaz3«K-3-karbo- ksylowego i 2-fluoroaniliny z wydajnoscia se^/t wy- *• dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 240—243°C (rozklad) z ksylenu.PrzykladY.1,1-dwutlenek N-(3-fluorofenylo)- -4-hydroksy-2rmetylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu 25 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego i 3-fluoroaniliny z wydajnoscia B9*/o wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia io 278—279°C (rozklad) z ksylenu.Przyklad VI. 1,1-dwutlenek N-(4-fluorofeny- lo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno- -3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie J 95 z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydrok- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazynó-3-karbo- ksylowego i 4-fluoroaniliny z wydajnoscia 89*/o wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 284— 285°C (rozklad) z ksylenu. ia Przyklad VII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-N-(3-tolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 1 z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- 41 ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego i m-toluidyny z wydajnoscia wynoszaca 65% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia: 240—242°C (rozklad) z ksylenu.Przyklad VIII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-N- M -(2-metoksyfenylo)-2-metylo-2H-nafto [2,1-e]-1,2-tia- " zyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- k&y-2-metylo-2H-nafto[2ll-e]-ll2-tiazynQ-3-karbo- 51 ksylowego i 2-mentoksyaniliny z wydajnoscia wy¬ noszaca .31*/* wydajnosci teoretycznej. Temperatu¬ ra topnienia: 198—200°C z ukladu chlorek, etylenu/ eter naftowy.Przyklad IX. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-N-(3- 63 m^toksyfenylo)-2-metylo-2H-nafto[2,l:-e]-l,2-tiazy- ? o-3-karboksyamidu "^ Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- te ksylowego i 3-mentoksyaniliny z wydajnoscia wy-1S 107*47 14 noszaca 82*/t wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 242—244°C (rozklad) z ksylenu.Przyklad X. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-me- tylo-N-<2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu 9,58 g (0,03 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksylowego i 3,8 g (0,04 mola) 2-ami- no-pirydyny ogrzewa sie w 250 ml bezwodnego ksy¬ lenu przez 14 godzin pod chlodnica zwrotna w apa¬ racie Soksleta napelnionym sitem molekularnym 4-A. Po oziebieniu i pozostawieniu przez noc od¬ sacza sie krysztaly, które przekrystalizowuje sie z chlorku etylenu. Otrzymuje sie 5,4 g (42^/t wy¬ dajnosci teoretycznej) krysztalów zwiazku tytulo¬ wego. Temperatura topnienia: 237—238°C (rozklad).Pr z y k l a d XI. 1,1-dwutlenek 4-hydcqj£sy-2-me- tyla-N-(4-metylo-2-pirydylo)-2H-nafto[2,lre]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu 5,0 g (0,016 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto£2,l-eJ-l,2- , tiazyno-3-karboksyamidu i 2,2 g (0,02 mola) 2-ami- no-4-metylo-pirydyny w 220 ml ksylenu analogicz¬ nie jak w przykladzie X poddaje sie reakcji. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje, sie 3,5 g (58*/t wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-(4-metylo-2-pirydylo)-2H- nafto[2,l-e]-l,2-tiazynokarboksyamidu* Temperatura topnienia: 221°C (rozklad).Przyklad XII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metylo-2-metylo-2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydrok- sy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- lowego i 2^amino-6-metylo-pirydyny z wydajnoscia wynoszaca 51#/t wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia: 221—223°C (rozklad) z octanu etylu.Przyklad XIII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-N- -(3-hydroksy-2-pirydylo)-2-metylo-2H-naito[2,l-e]- -l,2-tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie T z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego i 2-amino-3-hydroksy-pirydyny z wydaj¬ noscia wynoszaca 40*/t wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 255°C (rozklad).Przyklad XIV. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-N-(3-pirydylo)-2H-nafto{2,l-e]-l,2-tiazyno- -3-karboksyamidu - Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlehku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego i 3-aminopirydyny z wydajnoscia wyno¬ szaca 59M wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 254°C (rozklad) z ukladu etanol/octan etylu.P r-z; y k l a d XV. 1,1-dwutlenek 4-hydróksy-2- me^ib^-N^i-pirydylo^H-nafto^^-el-l^-tiazyno- '^Hhtboksyamidu ^Wy^warza sie analogicznie jak w przykladzie I z^t^dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylp-2H-nafto[2,l-eJ-l,2-tiazyrid-3-karbo- ksyiowego i 4-aminopirydyny z wydajnoscia wyno¬ szaca 55*/t wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 257°C (rozklad) z etanolu.Przyklad XVI. 1,1-dwutlenefr N-(6-chloro-3- pirydazynolo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-naito[2,l-e]- s l,2-tiazynó-3-karboksyamidu 3,2 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-eJ-l,2-tia- zyno-3-karboksylowego z 1,7 g (0,013) mola) 3-ami- no-6-chloro-pirydazyny ogrzewa sie w 200 ml bez- 10 wodnego ksylenu przez 60 godzin pod chlodnica zwrotna w aparacie soksleta napelnionym sitem molekularnym 4-A. Po oziebieniu i zatezeniu do konsystencji syropu oczyszcza sie w kolumnie z zelu krzemionkowego (Merck-Kieselgel fur die is Saulenchromatographie 0,2—0,5 mm), stosujac jako eluent uklad chloroform/metanol (95:5). Otrzymuje sie 1,4 g (34f/§ wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlen¬ ku N-(6-chloro-3-pirydazynylo)-4-hydroksy-2-n*ei- tylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu, o W temperaturze topnienia: 235—237°C (rozklad).Przyklad XVII 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metylo^N-pirazynylo*2H-nafto[2,l^e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu 4,8 g X0,015 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego » kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksylowego ogrzewa sie z 2,1 g (0,022 mola) aminopirazyny w 200 ml suchego ksylenu w aparacie soksleta napelnionym sitem moleku¬ larnym 4-A przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna. to Nastepnie dodaje sie jeszcze 0,5 g aminopirazyny, ogrzewa dalej przez 8 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, oziebia i pozostawia przez noc, odciaga wytra¬ cony osad i odparowuje przesacz w prózni. Polaczo¬ ne stale osady przekrystalizowuje sie z octanu ety- » lui otrzymuje 3,0 g (52% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 4^hydroksy-2-metylo-N-pirazynyló- -2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno^3-karboksyamidu. Tem¬ peratura topnienia: 245°C (rozklad).Przyklad XVIII. 1,1-dwutlenek N-(6-chloro- 40 -2-pirazynylo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-eJ- 1,2-tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-naito[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- 45 ksylowego i 2-amino-6-chloropirazyny z wydajnos¬ cia wynoszaca 46*/o- wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia: 209—210°C (z etanolu).Przyklad XIX. 1,1-dwutlenek N-(6-chloro-4- , pirymidynylo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto{2,l-e]- 50 l,2-tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbó- ksylowego i 4-amino-6-chloropirymidyny z wydaj- w noscia wynoszaca 47*/« wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 263°C (rozklad) z ksylenu.Przy k l a d XX. 1,1-dwutlenek '¦ 4rhydroksy-, -2-metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2jl-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu M 19,8 g (0,062 mola) l,l^dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 4^hydroksy-2-metylo-2H-naftot2,l-e]^ l,2-tiazyno-3-karboksykwego i 9,3 g (0,093 mola) 2~ainino-tiazoiu w 500 ml ksylenu analogicznie jak w przykladzie I poddaje sie reakcji. Po przekry- 05 stalizowaniu z chlorku etylenu otrzymuje sie 13,5 g107 647 15 16 (56% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 4-hy- droksy-2-metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksyamidu. Temperatura topnienia: 248—249°C (rozklad).P r z k l a d XXI. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metylo-N-(4-metylo-2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksyamidu 5,0 g (0,016 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,1 -e]-1,2-tia- zyno^3-karboksylowego poddaje sie reakcji z 2,75 g (0,025 mola) 2-amino-4-metylo-tiazolu w 200 ml ksylenu analogicznie jak w przykladzie I. Otrzy¬ muje sie 2,52 g (40% wydajnosci teoretycznej) 1,1- -dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-(4-metylo-N-(4- metylo-2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-k'a*r- boksyamidu. Temperatura topnienia: 177°C z roz¬ kladem (z octanu etylu).Przyklad XXII. 1,1-dwutlenek N-(4-etylo-2- tiazolilo)-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu 8 g (0,025 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksylowego i 3,8 g (0,03 mola) 2-amino- 4-etylo-tiazolu w 500 ml suchego ksylenu ogrzewa sie przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna w a- paracie soksleta napelnionym sitem molekularnym 4-A. Mieszanine reakcyjna filtruje sie na goraco i po oziebieniu i pozostawieniu przez noc utworzone krysztaly odsacza sie. Z lugu macierzystego otrzy¬ muje sie przez zatezenie dalsza ilosc krysztalów.Przekrystalizowanie z ukladu ksylen eter daje 6,6 g (64% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku N-(4- etylo-2-tiazolilo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l^ -e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu. Temperatura top¬ nienia: 194^195°C.Stosowany 2-amino-4-etylo-tiazol otrzymuje sie w nastepujacy ogólny sposób: v a) podstawione 2-aminotiazole Q,5 mola alkiloketonu, 0,5 mola jodu i 1 mol mocz¬ nika miesza sie razem i ogrzewa przez 15 godzin do temperatury 100°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie z goraca woda i odsacza czesci nierozpuszczalne.Podczas oziebiania wodnego roztworu krystalizuje jodowodorek podstawionego 2-aminotiazolu, z któ¬ rego uwalnia sie amine za pomoca stezonego amo¬ niaku.W ten sposób z ketonu dwuetylowego otrzymuje sie 2-amino-4-etylo-5-metylo-tiazol (temperatura topnierna: 72°C, wydajnosc =70% wydajnosci teo¬ retycznej), z tetrahydrotiopiranonu-4 otrzymuje sie 2- amino- 5,6 -dwuhydro- 7H-topirano(4,3 -d)- tiazol (temperatura topnienia: 170—172°C, wydajnosc: 64°/o wydajnosci teoretycznej), z etylometyloketonu o- trzymuje sie mieszanine 2-amino-4,5-dwumetylo- tiazolu i 2-amino-4-etylotiazolu, z której 2-amino- -4-etylo-tiazol (temperatura topnienia: 36°C, wy¬ dajnosc: 20% wydajnosci teoretycznej) wyodrebnia sie za pomoca chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform) etanol, 95:5, izomer o wiekszej war¬ tosci Rf jest pozadanym zwiazkiem) i z ketonu me- tylowopropylowego mieszanine 2-amino-5-etylo-4- metylo-tiazolu i 2- amino-4-propylo-tiazolu, z któ¬ rej wyodrebnia sie 2-amino-5-etylo-4-metylo-tiazol (syrop, o temperaturze topnienia chlorowodorku: 179—180°C, wydajnosc: 58% wydajnosci teoretycz¬ nej) równiez za pomoca chromatografii kolumno¬ wej (eluent: chloroform/etanol, 95:5, izomer o mniej¬ szej wartosci Rf jest zwiazkiem pozadanym). Roz¬ dzielenie izomerów przeprowadza sie przez frak- 5 cjonowane wytracanie chlorowodorków lub przez frakcjonowana krystalizacje jodowodorków.Przyklad XXIII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksyamidu 10 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4- hydroksy-2 -metylo-2H -nafto[2,l-e] -l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2-amino-5-metylotiazolu z wy¬ dajnoscia wynoszaca 67% wydajnosci teoretycznej. 15 Temperatura topnienia: 249—250°C (rozklad) z ksy¬ lenu. . ¦ ' Przyklad XXIV. 1,1-dwutlenek N-(5-etylo-2- tiazolilo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksyamidu 20 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4- -hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2-amino-5-etylotiazolu z wydaj¬ noscia 54% wydajnosci teoretycznej. Temperatura 25 topnienia: 230°C (rozklad) z ksylenu.Przyklad XXV. 1,1-dwutlenek N-(4,5-dwume- tylo-2-tiazolilo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l- -e] -1,2-tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 80 XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2-amino-4,5-dwumetylo-tiazolu z wydajnoscia wynoszaca 31% wydajnosci teoretycz¬ nej. Temperatura topnienia: 264—265°C (rozklad) 35 z chlorku etylenu.Przyklad XXVI. 1,1-dwutlenek N-(4-etylo-5- metylo-2-tiazolilo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto [2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[»,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego z wydajnoscia wynoszaca 45% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 233—234°C (rozklad) z ksylenu.Przyklad XXVII. 1,1-dwutlenek N-(5-etylo-4- metylo-2-tiazolilo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto [2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w pr/ykladzie XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2-amino-5-etylo-4-metylo-tiazolu z wydajnoscia wynoszaca 63% wydajnosci teore¬ tycznej. Temperatura topnienia: 253—255°C (rozklad) z etanolu.Przyklad XXVIII. 1,1-dwutlenek N-(2-benzotia- zolilo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno -3-karboksyamidu Vv7ytwarza sie analogicznie jak w przykladzie co XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2-amino-benzotiazolu. Wydajnosc: 70% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia: 262°C (rozklad) z ksylenu. 65 Przyklad XXIX. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- 45107447 17 18 metylo-N-(4,56,7-tetrahydro-2-benzotiazolilo)-2H- nafto[2,1-e]-1,2-tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w - przykladzie XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowej kwasu 4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo- tiazolu z wydajnoscia wynoszaca 38% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 255—257°C (rozklad) z chlorku etylenu.Przyklad XXX. 1,1-dwutlenek N-(5,6-dwuhy- dro-7H-tiopirano[4,3-d]-tiazo-2-ilo)-4-hydroksy-2- metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2tiazyno-3-kar_ boksylowego i 2-amino-5,6-dwuhydro-7H-tiopirano [4,3-d]-tiazolu z wydajnoscia wynoszaca" 67°/o wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 255°C (rozklad) z ksylenu.Przyklad XXXI. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metylo-N-(3-metylo-5-izotiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]- l,2-tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksylowego i 5-amino-3-metyloizotiazolu z wydajnoscia wynoszaca 44% wydajnosci teoretycz¬ nej. Temperatura topnienia: 268°C (rozklad) z chlor¬ ku etylenu.Przyklad XXXII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metylo-N-(l,3,4-tiadiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego i 2-amino-l,3,4-tiadiazolu z wydajnoscia wynoszaca 41% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia: 217—219°C (rozklad) z ukladu chlorek etylenu i octan etylu.Przyklad XXXIII. i,l-dwutlenek 4-hydroksy- -2-metylo-N-(5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo)-2H-na- ftó[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-l§arboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego i 2-amino-5-metylo-l,3,4-tiadiazolu z wy¬ dajnoscia wynoszaca 21% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 252—255°C (rozklad) z eta¬ nolu.Przyklad XXXIV. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy- -2-metylo-N-(5-metylo-3-izoksazolilo)-2H-nafto[2,l- -e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu 4,3 g (0,015 mola) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]- l,2-tiazyno-3-karboksylowego poddaje sie reakcji z 2,11 g (0, 021 mola) 3-amino-5-metylo-izoksazolu w 250 ml suchego ksylenu analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Po przekrystalizowaniu z ksylenu otrzy¬ muje sie 3,3 -g (57% wydajnosci teoretycznej) 1,1- -dwutlenku 4-hydroksy-2rnietylo-N-(5-metylo-3-izo- k»azoIilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- ariiidu/o temperaturze topnienia: 253°C.P r z y k l a d XXXV. -1,1-dwutlenek 4-hydroksy- N-fenylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du 9,58 g (0,03 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowe- go kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- 5 karboksylowego i 3,72 g (0,04 mola) aniliny ogrze¬ wa sie w 150 ml bezwodnego ksylenu przez 10 go¬ dzin w aparacie soksleta napelnionym "sitem mo¬ lekularnym 4-A, pod chlodnica zwrotna. Po ozie¬ bieniu pozostawia sie przez noc, saczy wytracone 10 krysztaly i przekrystalizowuje z chlorku etylenu.Otrzymuje sie 6,10 g (55% wydajnosci teoretycznej) 1,1 -dwutlenku 4-hydroksy-N-fenylo-2H-nafto[2,1-e]- l,2-tiazyno-3-karboksyamidu. Temperatura topnie¬ nia: 260—262°C. 15 Przyklad XXXVI. 1,1-dwutlenek N-(3^chloro- fenylo)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazynó-3- karboksyamidu N 1 g (3,3 mmola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- 20 boksylowego i 0,5 g (4 mmole) 3-chloroaniliny o- grzewa sie w 200 ml bezwodnego ksylenu przez 25 go¬ dzin w aparacie soksleta napelnionym sitem mole¬ kularnym 4-A, pod chloclnica zwrotna. Przy ozie¬ bianiu produkt reakcji krystalizuje. Otrzymuje sie 25 0,9 g (68% wydajnosci teoretycznej) produktu kon¬ cowego o temperaturze topnienia: 262°C (rozklad).Przyklad XXXVII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy- -N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu 3,2 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2H -nafto[2,1-e] -1,2- tiazyno -3- karboksylowego i 1,5 g (0,015 mola) 2-aminotiazolu ogrzewa sie w 200 ml suchego ksylenu analogicz¬ nie jak w przykladzie XXXV przez 16 godzin. Po oziebieniu osad odciaga sie, lug macierzysty zateza w prózni, przez co otrzymuje sie dalsza ilosc su¬ rowego 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N -(2-tiazolilo)- -2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu. Obie frakcje laczy sie i przekrystalizowuje 3 razy z ace- 40 tonitrylu. Wydajnosc: 0,85 g (23% wydajnosci teo¬ retycznej), temperatura topnienia: 238°C (rozklad).Przyklad XXXVIII. 1,1-dwutlenek N-(4,5-dwu- metylo-2-tiazolilo)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- lowego i 2-amino-4,5^dwumetylo-tiazolu z wydaj¬ noscia wynoszaca 35% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 253°C (rozklad, z ksylenu.Przyklad XXXIX. 1,1-dwutlenek N-(4-etylo-5- metylo-2-tiazolilo)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- lowego i 2-amino-4-etylo-5-metylo-tiazolu z wydaj¬ noscia wynoszaca 55% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 268—270°C (rozklad) z ksy¬ lenu.Przyklad XL. 1,1-dwutlenek 2-etylo-4-hydrok- sy-N-fenylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu 1,65 g (5 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2-etylo-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- 30 35 45 50 50 6019 107 647 20 no-3-karboksylowego i 0,56 g (6 mmoli) aniliny o- grzewa sie w 150 ml bezwodnego ksylenu przez 24 godziny w aparacie soksleta napelnionym sitem molekularnym 4-A pod chlodnica zwrotna. Z ozie¬ bionej mieszaniny reakcyjnej krystalizuje 1,8 g (90% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 2-etylo-4- hydroksy-N-fenylo-2H-nafto[2,l-e]-i,2-tiazyno-3- karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 245— 247°C (ksylen).Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: ll-dwutlenek estru metylowego kwasu 2-etylo-4- hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylo- wego Do zawiesiny 10,1 g (0,033 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l- -e]-l,2-tiazyno-3-karboksylowego i 20 g (0,12 mola) jodku etylu w 400 ml 75% wodnego roztworu eta- rolu wkrapla sie w ciagu 25 minut 33 ml do 1 n lugu sodowego, przy czym produkt wyjsciowy roz¬ puszcza sie calkowicie, nastepnie mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez 30 godzin w temperaturze pokojowej. Wykrystalizowany produkt odsacza sie i przemywa mala iloscia etanolu. Otrzymuje sie 8,7 g produktu (79% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia: 179°C (etanol).Przyklad XLI. 1,1-dwutlenek 2-etylo-4-hydro- ksy-N-(2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-h,2-tiazyr:0-3- karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XL z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2-etylo- -4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- lowego i 2-amino-pirydyny z wydajnoscia wyno¬ szaca 86% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 230—231°C (z ksylenu).Przyklad XLII. 1,1-dwutlenek 2-etylo-4-hydro- ksy-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu 3,3 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2-etylo-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksylowego i 1,5 g (0,015 mola) 2-amino- tiazolu poddaje sie reakcji w 150 ml ksylenu ana¬ logicznie jak w przykladzie XL. Po przekrystalizo- waniu z octanu etylu otrzymuje sie 1,0 g (25% wy¬ dajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 2-etylo-4-hy- droksy-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 261— 262°C (rozklad).Przyklad XLIII. 1,1-dwutlenek N-(3-chloro- fenylo)-=4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku estru etylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego i 3-chloroaniliny z wydajnoscia 71% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 248—249°C (rozklad) z chlorku etylenu.Produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: a) 1,1-dwutlenek estru etylowego kwasu 3-keto- nafto[2,I-d]-lzotiazolino-2-octowego Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I pod a) z soli sodowej 1,1-dwutlenku 3-keto-nafto [2,l-d]izotiaz,oliny i estru etylowego kwasu chloro¬ octowego z wydajnoscia wynoszaca 72% wydajnos¬ ci teoretycznej. Temperatura topnienia: 149—150,5°C (z etanolu). b) 1,1-dwutlenek estru etylowego kwasu 4-hydro- ksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylowego 4,2 g (0,18 gramoatomu) sodu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu. Po dodaniu 23,1 g (0,072 mmola) 5 1,1-dwutlenku estru etylowego kwasu 3-keto-nafto [2,l-d]izotiazolino-2-octowego ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatury 60—65°C i poddaje obrób¬ ce analogicznej jak w przykladzie I pod b). Otrzy¬ muje sie 9,7 g (42% wydajnosci teoretycznej) 1,1- dwutlenku estru etylowego kwasu 4-hydroksy-2H- nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylowego, o tempe¬ raturze topnienia: 202—204°C z etanolu. c) 1,1-dwutlenek estru etylowego kwasu 4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I pod c) z 1,1-dwutlenku estru etylowego kwasu 4- hydroksy-2H-nafto [2,1-e] -1,2-tiazyno-3-karbóksylo- wego i jodku metylu. Wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 163—165°C.Przyklad XLIV. 1,1-dwutlenek N-(4-fluorofe- nylo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- ' zyno-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z estru n-butylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo- 2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylowego (temperatura topnienia: 159—161°C z mieszaniny czterochlorku wegla i alkoholu etylowego) i 4-flu¬ oroaniliny w ksylenie, (czas reakcji: 48 godzin).Wydajnosc wynosi 72% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 284—285°C (rozklad) z ksy¬ lenu.Przyklad XLV. 1,1-dwutlenku N-(4-fluorofe- nylo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie I z estru benzylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo- 2H-[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylowego (temperatu¬ ra topnienia: 159—161°C z mieszaniny czterochlor¬ ku wegla i alkoholu etylowego) i 4-fluoroaniliny w ksylenie, (czas reakcji: 48 godzin). Wydajnosc wy¬ nosi 72% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 284—285°C (rozklad) z ksylenu.Przyklad XLVI. 1,1-dwutlenek N-(3-chlorofe- nylo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu Do zawiesiny 1,2 g (3 mmole) 1,1-dwutlenku N- -(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksyamidu, 100 ml metanolu i 1,7 g (12 mmoli) jodku metylu wkrapla sie 3,15 ml In lugu sodowego (3,15 mmola) Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 72 godziny w temperaturze po¬ kojowej i nastepnie zateza w prózni do sucha, prze¬ mywa mala iloscia wody, przekrystalizowuje po¬ zostalosc z chlorku etylenu i otrzymuje 0,8 g (64% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku N-(3-chlo- rofenylo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksyamidu. Temperatura topnienia: 248—249°C (rozklad).Analogicznie wytwarza sie a) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-fenylo- -2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1- -dwutlenku 4-hydroksy-N -fenylo-2H -nafto [2,l-e -l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu. Tem¬ peratura topnienia: 273—274°C (rozklad). 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60107 647 21 22 b) 1,1-dwutlenek N^(3-bromofenylo)-4-hydroksy- 2-metylq-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du z 1,1-dwutlenku N-(3-bromofenylo)-4-hydroksy- -2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jod- kga-metylu. Temperatura topnienia: 268—269°C (roz¬ klad), c) 1,1-dwutlenek N-(2-fluorofenylo)-4-hydroksy-2- metylo-ZH-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(2-fluorofenylo)-4-hydroksy-2H- nafto[2,l-e)-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 240—243°C (roz¬ klad), d) 1,1-dwutlenek N-(3-fluorofenylo)-4-hydroksy- -2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksya- midu z 1,1-dwutlenku N-(3-fluorofenylo)-4-hydro- ksy-2H -nafto[2,l-e]- l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 278—279°C (rozklad), e) 1,1-dwutlenek N-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-2- -metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du z 1,1-dwutlenku N-(4-fluor'ofenylo)-4-hjrdroksy- -2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jbd- ku metylu. Temperatura topnienia: 284—285°C (roz¬ klad), f) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(3-tolilo)- -2H-nafto[2jl-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1- dwutlenku 4-hydroksy-N-(3-tolilo)-2H-nafto[2,l-e]- tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu. Tempe¬ ratura topnienia: 240—242°C (rozklad), g) 1,1-dwutlenek.4-hydroksy-N-(2-metoksyfenylo)- 2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(2-metoksyfeny- lo)-2H-nafto [2,1-e] -l,2-tiazyno-3 -karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura^topnienia: 198—200°C, h) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy*-N-(3-metoksyfenylo)- 2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamir du z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-JSf-(3-metoksyfeny- lo)-2H -nafto[2,l -e]-l,2 -tiazyno-3rkarboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 242—244°C (rozklad), ¦ , i) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(2-piry- dylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(2-pirydylo)-2H-nafto [2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku mety¬ lu. Temperatura topnienia: 237—238°C (rozklad), j) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylp-N-(4-mety- lo-2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(4-metylo-. -2-pirydylo)-2H-naftoJ2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 221°C (rozklad), , k) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(6-mety- lo-2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(6-metylo- -2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 221— 223°C (rozklad), 1) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-N-(3^hydróksy-2-pi- rydylo)-2*-mctylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-^-kar- boksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(3-hy- droksy-2-pirydylo)-2H -nafto[2,l-e] -l,2-tiazyno-3- -karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura top¬ nienia: 255°C (rozklad), m) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(3-piryT dylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N- (3-pirydylo)-2H -nafto [2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu Temperatura topnienia: 254°C (rozklad), n) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(4-piry- 5 dylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3^karboksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(4- pirydylo)-2H -nafto [2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu. Temperatura topnienia: 257°C (rozklad), o) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-pirazy- nylo-2H-nafta[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N -pirazynylo)- 2H -nafto [2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu.Temperatura topnienia: 245°C (rozklad), p) 1,1-dwutlenek N-(6-chloro-2-pirazy,nylo)-4-hy- droksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(6-chloro-2-pirazy- nylo)-4-nydroksy-r2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu i jodku metylu Temperatura topnie¬ nia: 209—210°C (rozklad), q) 1,1-dwutlenek N-(6-chloro-3-pirydazynylo)-4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(6-chloro-3-pi- rydazynylo)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-li2-tiazy- no-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 235—237°C (rqzklad),v r) 1,1-dwutlenek N-(6-chloro-4 -pirymidynylo) -4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karbotasyamidu z 1,1-dwutlenku N-(6-chloro-4-pi- rymidynylo)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 263°C (rozklad).Przyklad XLVII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metyloVN-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu Do zawiesiny 1,12 g (3 mmole) 1,1-dwutlenku 4- hydroksy-N-(2-tiazolilo)-2H-naftó[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu, 50 ml metanolu i 1,7 g (12 mmoli) jodku metylu wkrapla sie~3,15 ml lugu so¬ dowego (3,15 mmola), przy czym powstaje czerwo¬ nawo zabarwiony roztwór. Miesza sie przez 72 go¬ dziny w temperaturze pokojowej i zateza w prózni do sucha. Pozostalosc rozciera sie z woda, odsacza i przekrystalizowuje z chlorku etylenu. Otrzymuje sie 0,47 g (40j5*/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwu¬ tlenku 4-hydroksy-2-metylo- N-(2- tiazolilo)- 2H-na- fto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu. Temperatura topnienia: 249—250°C (rozklad).Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(4-mety- lo-2-tiazolilo)-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu vz 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(4-mety- lo-2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 177°C (rozklad), b) 1,1-dwutlenek N-(4-etylo-2 -tiazolilo)-4 -hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(4-etylo-2-tiazolilo)-4- hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 194— 195°C, c) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-anetylo-N-(5-mety- lo-2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazynó-3-l^arbo-", ksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydrotsy-N-(5-mety- lo-2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno^3-karbo- 15 20 25 30 35 40* 45 50 55 10107 647 2* 24 ksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 249—250°C (rozklad), d) 1,1-dwutlenek N-(5-etylo-2 -tiazolilo)-4 -hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(5-etylo-2-tiazolilo)-4- hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 230°C (rozklad), e) 1,1-dwutlenek N-(4,5-dwumetylo-2-tiazolilo)-4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(4,5-dwumetylo- -2-tiazolilo)-4-hydroksy-2HTnafto[2,l-e]-l,2-tiazyno- -3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 264—265°C (rozklad), f) 1,1-dwutlenek N-(4-etylo-5-metylo-2-tiazolilo)- -4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno- -3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(4-etylo-5-me- tylo-2-tiazolilo)-4-hydfoksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatu¬ ra topnienia: 23£—234°C (rozklad), g) 1,1-dwutlenek N-(5-etylo-4-metylo-2-tiazolilo)~ -4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(5-etylo-4-me- tylo-2-tiazolilo)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatu¬ ra topnienia-: 253—255°C (rozklad), h) 1,1-dwutlenek N-(2-benzotiazolilo)-4-hydroksy- -2-metylo-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu z 1,1-dwutlenku N-(2-benzotiazolilo)-4-hydro- ksy-2H-nafto[2,1-e] -1,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 262°C (roz¬ klad), i) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(4,5,6,7- tetrahydro-2-benzotiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidi/z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy- -N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolilo)-2H-nafto[2,l- -e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu.Temperatura topnienia: 255—257°C (rozklad), j) 1,1- dwutlenek N-(5,6 -dwuhydro-7H -tiopirano [4,3-d]tiazol-2-ilo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto [2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku N-(5,6-dwuhydro-7H-tiopirano[4,3-d]tiazol-2-ilo)-4- hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 2559C (rozklad), . k) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(3-mety- lo-5-izotiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- "boksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(3-me- tylo-5-izotiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnier nia: 268°C (rozklad), 1) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(l,3,4-tia- zolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(l,3,4-tiadiazoli- lo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnienia: 217—219°C (rozklad), m) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-me- tylo-l,3,4-tiadiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-(5- metylo-l,3,4-tiadiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- ' no-3-karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura topnierfia: 252—255°C (rozklad) n) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-meitylo-N-(5-mety- lo-3-izoksazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu z 1,1-dwutlenku- 4-hydroksy-N-(5-me- tylo-3-izooksazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3^ -karboksyamidu i jodku metylu. Temperatura top¬ nienia: 253°C (rozklad). 5 Przyklad XLVIII. 1,1-dwutlenek 2-etylo-4- -hydroksy-N-fenylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-N-fenylo-2H-nafto[2,l- io -e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu i jodku etylu z wy¬ dajnoscia wynoszaca 52% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 245—247°C.Przyklad XLIX. Sól sodowa 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]- 15 -l,2-tiazyno-3-karboksyamidu.Do zawiesiny 1,94 g (5 mmoli) 1,1-dwutlenku 4- hydroksy-2-metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]T -l,2-tiazyno-3-karboksyamidu w 30 ml metanolu dodaje sie roztwór 0,2 g (5 mmoli) wodorotlenku ao sodowego w 20 ml metanolu i pozostawia przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie i zadaje eterem. Odsacza sie krysztaly i suszy w prózni. Otrzymuje sie 1,9 g (93% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe- 25 raturze topnienia: 230°C (rozklad).Przyklad L. Sól sodowa 1,1-dwutlenku 4-hy- droksy-2-metylo-N-(4-metylo-2-pirydylo)-2H-na- fto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu 1,9 g (4,8 mmola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-me- 30 tylo-N-(4-metylo-2-pirydylo)-2H-nafto(2,l-e)-l,2-tia- zyno-3-karboksyamidu ;zadaje sie roztworem 0,192 g (4,8 mmoli) wodorotlenku sodowego w 75 ml meta¬ nolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 go¬ dziny w temperaturze 0O°C, zateza i zadaje eterem. 35 Krysztaly odsacza sie i suszy w prózni: 2,0 g (99,7% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: rozklad w 218—220°C.Przyklad LI. Sól cykloheksyloaminy i 1,1- dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-(2-tiazolilo)-2H- 40 nafto[2,l-e]-l,2-Jiazyno-3-karboksyamidu Przyklad LII. 1,1-dwutlenek N-(3-chlorofeny- lo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu Do roztworu 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-me- 45 tylo-4-(i-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksylowego w tetrahydrofuranie,* otrzymane¬ go przez reakcje 0,63 g (2 mmoli) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-(l-pirolidynylo)-2HTnafto[2,l-e]rl,2-tiazy- ny zH),25 g (2,5 mmola) fosgenu i 0,25 g (2,5 mmo- 50 la) trójetyloaminy w 16 ml bezwodnego^ tetrahydro- furanu, wkrapla sie w temperaturze —40°C roz¬ twór 0,51 g (44 mmole) 3-chloroaniliny w 8 ml su¬ chego tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie przez 6 godzin do osiagniecia tempe- 55 ratury pokojowej i nastepnie miesza przez 24 go¬ dziny w tej temperaturze, po czym zadaje lodowa¬ ta woda i 2 razy ekstrahuje chlorkiem metylenu.Faze organiczna nastepnie przemywa sie 2 razy woda* suszy nad siarczanem sodowym i zateza w 80 prózni. Pozostalosc zadaje sie eterem naftowym i otrzymuje surowy krystaliczny 1,1-dwutlenek N- -(3-chlorofenylo)-2-metylo-4-(l-pirolidynylo)-2H- -nafto[2,1-e]-1,2 -tiazyno-3 -karboksyamidu (tempe¬ ratura topnienia: 163^167°C z rozkladem), który •5 zaraz rozpuszcza sie w 6 ml kwasu octowego lodo-107 647 25 26 watego i zadaje 2 ml 2n kwasu solnego. Ogrzewa sie przez 30 minut do temperatury 100°C i dodaje po oziebieniu 50 ml lodowatej wody. Odsacza sie wytracony produkt, suszy i przekrystalizowuje z ukladu chlorek etylenu/eter naftowy. Otrzymuje sie 410 mg (49% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlen- ku N-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-naf- to[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu. Temperatura topnienia: 247—248°C (rozklad).Synteza zwiazku wyjsciowego nastepuje w "na¬ stepujacy sposób: a) 1,1-dwutlenek 2-metylo-4-(i-pirolidynylo)-2H- -nafto[2,l-e]-l,2-tiazyny 6,6 g (0,025 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-2H- nafto[2,l-e]-l,21tiazyn-4(3H)-onu, 3,6 g (0,050 mola) pirolidyny i 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego roz¬ puszcza sie w 150 ml benzenu i ogrzewa do wrze¬ nia przez 72 godziny stosujac oddzielacz wody,-pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór reakcyjny przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Krystalizuje przy tym 5,8 g (74% wydaj¬ nosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-(l-pi- rolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyny. Temperatu¬ ra topnienia: 176—178°C. b) 1,1-dwutlenek chlorku kwasu 2-metylo-4-(l-pi- rolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- lowego Do oziebionego do temperatury —40°C roztworu 0,25 g (2,5 mola) fosgenu (stosuje sie 1,3 ml 20% roztworu w toluenie) w 4 ml bezwodnego tetrahy- drofuranu, dodaje sie równiez oziebionego do tem¬ peratury —40°C roztworu 0,63 g (2 mmole) 1,1-dwu¬ tlenku 2-metylo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]- 1,2-tiazyny i 0,25 g (2,5 mmola) trójetyloaminy w 12 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Pozostawia sie mieszanine reakcyjna do osiagniecia w ciagu 1 go¬ dziny temperatury pokojowej i pozostawia przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymany w postaci roztworu tetrahydrofuranowego chlorek kwasu enaminowego sluzy bezposrednio do dalszej reakcji.Przyklad LIII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metylo-N-fenylo-2H-nafto [2,1 -e]-1,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4-(l-pi- rolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- lowego i aniliny. Temperatura topnienia: 273—274°C (rozklad).Analogicznie jak w przykladzie LII wytwarza sie ponadto:. m a) 1,1-dwutlenek N-(3-bromofenylo)-4-hydroksy- -2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu z 1,1-dwutlenku chlorku' kwasu 2-metylo- -4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 3-bromoaniliny. Temperatura topnienia: 268—269°C (rozklad), b) 1,1-dwutlenek N-(2-fluorofenylo)-4-hydroksy-2- metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4-(l- -pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksylowego i 2-fluoroaniliny. Temperatura topnie¬ nia: 240—243°C (rozklad), c) 1,1-dwutlenek N-(3-fluorofenylo)-4-hydroksy-2- metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbqksyami- du z 1,1-dwutlenku chlorku 2-metylo-4-(l-pirolidy- nylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylowego i 3-fluoroaniliny .Temperatura topnienia: 278—279°C (rozklad) z ksylenu, 6 d) 1,1-dwutlenek N-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-2- metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami- du z 1,1-dwutlenku chlorku 2-metyio-4-(l-^irolidy- nylo)-2H-naftp[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylowego i 4-fluoroaniliny. Temperatura topnienia: 248— 10 285°C (rozklad) z ksylenu, e) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(3-toli- lo)-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4-(piroli- dynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylo- 15 wego i m-toluidyny. Temperatura topnienia: 240— 242°C (rozklad) z ksylenu, f) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-N-(2-metoksyfeny- lo)-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-me- 20 tylo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno- -3-karboksylowego i 2-metoksyaniliny. Temperatu¬ ra topnienia: 198-«-200oC z ukladu chlorek etyle¬ nu/eter naftowy, g) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-N-(3-metpksyfenylo- 35 -2-metylo-2H-nafto [2,1-e]-1,2-tiazyno-3-karboksy- amidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4- (l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksylowego i 3-metoksyaniliny. Temperatura top¬ nienia: 242—244°C (rozklad) z ksylenu. 80 h) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(2-piry- dylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4-(l-piro- lidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylo- wego i 2-amino-pirydyny, Temperatura topnienia: 85 237—238°C (rozklad), i) l,lrdwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(4-mety- lo-2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-mety- lo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- 4i karboksylowego i 2-amino-4-metylo-pirydyny, Temperatura topnienia: 221°C (rozklad), j) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(6-mety- lo-2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-mety- 45 lo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2-amino-6-metylo-pirydyny. Tem¬ peratura topnienia: 221—223°C (rozklad), k) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-N-(3-hydroksy-2-pi- rydylo)-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- 5P boksyamidu z 1,1-dwiitlenku chlorku kwasu 2-me- tylo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno- ^ -3-karboksylowego i 2-amino-3-hydroksypirydyny.Temperatura topnienia: 255°C (rozklad), 1) 1,1-dwutlenSk 4-hydroksy-2-metylo-N-(3-piry- re dylo)-2H-nafto[2,l-6]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4-(l-piro- lidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylo- wego i 3-amino-pirydyny. Temperatura topnienia: 254°C (rozklad) z ukladu etanol/octan etylu, 50 m) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(4-piry- dylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-dwUtlenku chlorku kwasu 2-metylo-4-(l-piry- ' dynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-i;iazyno-3-karboksylo- wego i 4-amino-pirydyny. Temperatura topnienia; 55 257°C (rozklad) -z etanolu*107 647 27 28 n) 1,1-dwutlenek N-(6-chloro-3^pirydazynylo)-4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2- metylo-4-(l^pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksylowego i 3-amino-6-chloro-pirydazy- ny. Temperatura topnienia: 235—237°C (rozklad), * o) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-pirazy- nylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-ka:cboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2^metylo-4-(l-piro^ lidynylo)-2H-nafto[2,1-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylo- wego i amina-pirazyny. -Temperatura topnienia: 245°C (rozklad), p) 1,1-dwutlenek N-(6-chloro-2-pirazynylo)-4-hy- droksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu z, 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-me- tylo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno- -3-karboksylowego i 2-amino-6 -chloro-pirazyny.Temperatura topnienia: 209—210°C (z etanolu), q) 1,1-dwutlenek N-(6-chloro-4-pirymidynylo)-4- hydroksy-2-metyló-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyrio-3- karboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2- metylp-4r(l-pirolidynylo)-2H-naftot2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksylowego i 4-amino-6-chloro-pirymidy- ny. Temperatura topnienia: 263°C (rozklad) z ksy- lenu.Przyklad LIV. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l2-tiazyno-3- karboksyamidu ' Do roztworu 6,4 mmola) 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4-( 1-pirolidynylo)-2H-nafto [2,1-e]- -l,2-tiazyno-3-karboksylowego, który otrzymuje sie przez reakcje 2,0 g (6,4 mmola) 1,1-dwutlenku 2- metylo-4-( 1-pirolidynylo)-2H-nafto[2,1-e]1,2-tiazy- ny z 4 ml 20*/« roztworu fosgenu w toluenie (7,7 mmola) w obecnosci 0,78 g (7,7 mmola) trójetylo- aminy w 80 ml tetrahydrofuranu, wkrapla sie w temperaturze -*-40°C roztwór 0,9 g (9 mmoli) 2-amir notiazolu i 0,78 g (7,7 mmola) trójetyloaminy w 8 ml tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyjna naj¬ pierw doprowadza sie w przeciagu 2 godzin do tem¬ peratury pokojowej, nastepnie miesza przez 36 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje sie woda i kilkakrotnie wytrzasa z chlorkiem ety¬ lenu. Faze organiczna odparowuje sie, pozostalosc ogrzewa z 2n kwasem solnym przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu ekstrahuje sie chlorkiem etylenu, faze organiczna odparowuje i pozostalosc oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac uklad chloroform/meta¬ nol (stosunek objetosciowy 10:1) jako eluent. Z elu- atów otrzymuje sie 0,9 g (35% wydajnosci teore¬ tycznej) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-(2- tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyami^ du o temperaturze topnienia: 248-r249°C (rozklad).Analogicznie wytwarza sie: * a) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(4-mety- lo-2-tiazolilo)-2H-nafto[2^1-e]-l,2-tiazyTio*-8-taffbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-mety- lo-4-(l-pirolidynylb)-2H*nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2^amino-4-metylo-tiazoIu. Tem¬ peratura topnienia: 177°C, b) 1,1-dwutlenek N-(4-etylo-2-tiazolilo)-4-hydrok- sy-2-metytó-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbpksy- anlidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4- -(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksylowego i 2-amino-4-etylo-tiazolu. Temperatu¬ ra topnienia; .194—195°C, c) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-melylo-N-(5-mety- lo-2-tiazolo)-2H-nafjto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-mety- lo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2-amino-5-metylo-tiazolu. Tem¬ peratura topnienia: 249—250°C (rozklad) z ksylenu, d) 1,1-dwutlenek N-(5-etylo-2^;iazolilo)-4-hydro- ksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-mety- lp-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto{2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylowego i 2^amino-5-etylo-tiazolu. Tempe¬ ratura topnienia: 230°C (rozklad) z ksylenu, e) 1,1-dwutlenek N-(4,5-dwumetjio-2-tiazolilo)-4- hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2- metylo-4-(l-pirolidynyló)-2H-nafto(2,l-e)-l,2-tiazy- no-3-karboksylowego i 2-amino-4,5-a*wumetylo-tia- zolu. Temperatura topnienia: 264—265°C (rozklad) z chlorku etylenu, f) 1,1-dwutlenek N-(4-etylo-5-metylo-2-tiazolilo)- -4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2- metylo-4-( 1-pirolidynylo)-2H^nafto [2,1 -e]-1,2-tiazy- no-3-karboksylowego i 2-amino-4 -etylo-5 -metylo- tiazolu. Temperatura topnienia: 233—234°C (roz¬ klad) z ksylenu, g) 1,1-dwutlenek N-(5-etylo-4-metylo-2-tiazolilo)- -4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto [2,1-e]-1,2-tiazyno-3- -karjDoksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwa^u 2- metylo-4-(l-pirolidynylo)-2H-riafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksylowego i 2-amino-5 -etylo-4 -metylo- tiazolu. Temperatura topnienia: 253—255°C (roz¬ klad) z etanolu, h) 1,1-dwutlenek N-(2-benzotiazolilo)-4-hydroksy- -2-metylo-2HTnafto{2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo- -4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- karboksylawego i 2-amino-benzotiazolu. Tempera¬ tura topnienia: 262°C (rozklad) z ksylenu. i) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(4,5,6,7- -tetrahydro-2-benzotiazolilo)-2H-naftó[2,l-e]-l,2-tia- zyno-3 -karboksyamidu z 1,1- dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4-(l-pirolidynylo)- 2H- nafto[2,l-e]- -l,2-tiazyno-3-:karboksylowego i 2-amino-4,5,6,7-te- trahydro-benzotiazolu. Temperatura topnienia: 255—257°C (rozklad) z chlorku etylenu, j) 1,1-dwutlenek N-(5,6-dwuhydro-7H-tiopirano [4,3-d]-tiazol-2-ilo-4-hydroksy-2-metylo-2H-nafto ^ [2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu z 1,1-clwutlen- ku chlorku kwasu 2-metylo*4-(l-pirolidynylp2H- nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylowego i 2-ami- no-5,6-dwuhydro-7H-tiopirano[4,3-d]-tiazolu. Tem¬ peratura topnienia: 255°C ^rozklad) z ksylenu, k) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(3-mety- lo-5-izotiazolilo)-2H-nafto[2,l-e}-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-me- tylo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksylowego, i 5-amino-3-metylo-izotiazolu.Temperatura topnienia: 268°C (rozklad) z chlorku etyle:u, 1) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(l,3,4-tia- diazolilo)-2H-nafto[2,l-e1-l,2-tiazyno-3-karboksy- ifi 15 20 25 30 3B 50 55 60107 647 29 3e amidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-metylo-4- -(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksylowego i 2-amino-l,3,4-tiadiazolu. Tempera¬ tura topnienia: 217—219°C (rozklad) z ukladu chlo- - rek etylenu/octan etylu, m) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-me- tylo*l,3,4-tiadiazol-2-ilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwa¬ su 2«fmetylo-4-(l- pirolidynylo)-2H- nafto[2,1-e]-1,2- -tiazyno-3-karboksylowego i 2-amino-5-metylo-l,3,4- -tiadiazolu.* Temperatura" topnienia: 252—255°C (rozklad) z etanolu, n) 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-mety- lo-3-izoksazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksyamidu z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-me- tylo-4-(l-pirolidynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-- -karboksyamidu i 3-amino-5-metylo-izoksazolu.Temperatura topnienia: v253°C.Przyklad LV. 1,1-dwutlenek 2-etylo-4-hydro- ksy-N-fenylor-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karbo- ksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I' z 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 2-etylo-4-(l-piroli- dynylo)-2H-naito[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylo-" wego i aniliny z wydajnoscia wynoszaca 46% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 245— 247aC \ ukladu etylenu/eter naftowy.Zwiazek wyjsciowy wytwarza kilkustopniowym procesem: a) 1,1-dwutlenek f-etylo-4 -(1- pirolidynylo)- 2H- nafto[2,l-e]-l,2-tiazyny 2 g (7,3 mmola) 1,1-dwutlenku 2-etylo-2H-nafto [2,l-e]-l,2-tiazyn-4(3H)-onu, 1,04 g (14,6 mmola) pi¬ rolidyny i 200 mg kwasu p-toluenósulfonowego w 400 ml benzenu ogrzewa sie przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna z zastosowaniem oddzielacza wody. Nastepnie dodaje sie dalszych 1,04 g (14,6 mmola) pirolidyny i 200 mg kwasu p-toluenosulfo- nowego i mieszanine reakcyjna ponownie ogrzewa sie w ten sam.sposób przez 24 godziny. Po oziebie- nki mieszanine reakcyjna zateza sie i kilkakrotnie ekstrahuje eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie 2 razy "woda, suszy i zateza. Po prze- krystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 1,2 g (50% wydajnosci teoretycznej) pozadanej enaminy.Temperatura topnienia: 115—117°C. b) 1,1-dwutlenek chlorku kwasu 2-etylo-4^(l-pifoli- dynylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksylo- wego Wytwarza sie analogicznie jak w „przykladzie LV pod b) z 1,1-dwutlenku 2-etylo-4-(l-pirolidynylo)- -2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyny i fosgenu w postaci roz¬ tworu w tetrahydrofuranie. °5 g (1,5 mmola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2- metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksyamidu zawiesza sie w 10 ml metanolu i Zadaje 0,15 g (1,5 mmola) cykloheksyloaminy. Otrzy¬ many roztwór zateza sie w wysokim stopniu w prózni i pozostalosc rozciera z acetonem. Otrzyma¬ ne krysztaly odciaga sie i przemywa mala iloscia acetonu i eteru. Uzyskuje sie 0,55 g (76% wydaj¬ nosci teoretycznej) krysztalów o temperaturze top¬ nienia: 205—207°C. 15 Przyklad LVI. Sól sojdowa 1,1-dwutlenku 4- -hydroksy-2-metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto(2,l-B]- -l,2-tiazyno-3-karboksyamidu.Do zawiesiny 1,94 g (5 mmoli) 1,1-dwutlenku 4- -hydroksy-2-metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-, -l,2-tiazyno-3-karboksyamidu w 30 ml metanolu do¬ daje sie roztwór 0,2 g (5 mmoli) wodorotlenku so¬ dowego w 20 ml metanolu i pozostawia przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie i zadaje eterem. Odsa¬ cza sie krysztaly i suszy w prózni. Otrzymuje sie 1,9 g (93%^ wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 230°C (rozklad).Przyklad LVII. Sól sodowa 1,1-dwutlenku 4- hydroksy-2-metylo-N-(4-metylo-2-pirydylo)-2H- nafto[2,1-e]-1,2-tiazyno-3-karboksyamidu 1,9 g (4,8 mmola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2- metyló-N-(4-metylo-2-pirydylo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2- -tiazyno-3-karboksyamidu zadaje sie roztworem 0,192 g (4,8 mmoli) wodorotlenku sodowego w 75 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 30°C, zateza i zadaje eterem./Krysztaly odsacza sie i suszy w prózni: 2,0 g (99,7% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: rozklad w 218—220°C.Przyklad LVIII. Sól cykloheksyloaminy i 1,1- dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-Nr(2-tiazolilo)-2H- -naito[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamidu. 0,5 g (1,5 mmola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2- -metylo-N-(2-tiazolilo)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno- 3-karboksyamidu zawiesza sie w 10 ml metanolu i zadaje 0,13 g (1,5 mmola) cykloheksyloaminy. O- trzymany roztwór zateza sie w wysokim stopniu w prózni i pozostalosc rozciera z acetonem. Otrzyma¬ ne krysztaly odciaga sie i przemywa mala iloscia acetonu i eteru. Uzyskuje sie 0,55 g (76% wydaj¬ nosci teoretycznej) krysztalów o temperaturze top¬ nienia: 205—207°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa i Ar oznacza grupe fenylowa, 2-pirydylowa, 2-pirazynylowa, 2- tiazolilowa, 4-metylo-2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo- -2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa lub 5-metylo-3- -izoksazolilowa oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze 1,1-dwu¬ tlenek estru kwasu < 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R8 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina aromatyczna o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w tem¬ peraturze 60—200°C, w obojetnym, organicznym rozpuszczalniku i otrzymany zwiazek o wzorze o- gólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny organiczny rozpuszczalnik stosuje sie aromatyczne weglowodory, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, sulfotlenek dwumetylu, trój- «i amid kwasu heksametylofosiorowego, eter lub nad- so 35 40 45 50 60107 847 31 32 miar stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3, przy czym tworzacy sie w czasie reakcji alkohol usuwa sie na biezaco. 3. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-rAafto£2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa i Ar oznacza grupe fenylowa, 2- pirydylowa, 2-pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 4-mety- lo-2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo-2-tiazolilowa, 2-ben- zotiazolilowa lub 5-metylo-3-izoksazolilowa oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny' tym, ze l,l-dwutlenek-4-hydroksy-2H- nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamicfu o wzorze ogólnym 4, w którym Ar ma znaczenie podane wy¬ zej, poddaje sie reakcji z halogenkiem metylu w obecnosci zasady, w temperaturze 0t-80°C i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna lub organicz¬ na zasada. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ja¬ ko zasady stosuje sie wodorotlenki lub weglany me¬ tali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, al¬ koholany metali alkalicznych lub metali ^iem al¬ kalicznych albo trzeciorzedowe aminy, a jako roz¬ puszczalniki stosuje sie wode, alkohole lub ich mie¬ szaniny. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje alifatyczne ketony jako rozpuszczalniki, a jako zasady weglany metali alkalicznych! lub me¬ tali ziem alkalicznych. 6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 wpro^ wadza sie najpierw wodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w aromatycznych weglowodorach lub w eterze o otwartym lancu¬ chu lub cyklicznym, jako rozpuszczalniku, a na¬ stepnie dodaje sie halogenek alkilu. 7„ Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa i Ar oznacza grupe fenylowa, 2-pi- rydylowa, 2-pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 4-metylo- -2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo-2-tiazolilowa, 2-ben- zoitazolilowa lub 5-metylo-3-izoksazolilowa oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze chlorek kwasu enaminowego o wzorze ogólnym 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R< i Ri oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem ze znajdujacym sie mie¬ dzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe piperydy- nowa, pirolidynowa, morfolinowa, lub N-metylo- piperazynowa, poddaje sie reakcji z aromatyczna a- mina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym, organicznym roz¬ puszczalniku, w temperaturze 0—80°C, w obecnosci trzeciorzedowej organicznej zasady do enaminokar¬ boksyamidu o wzorze 6a, który hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze hydrolize enaminokarboksyamidu prowadzi sie za pomoca wodnych lub wodnoalkoholowych roztwo¬ rów nibcnych kwasów organicznych lub nieorga¬ nicznych. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje dla uzyskania enaminokarboksyamidu o wzorze ogólnym 6a prowadzi sie w aromatycznym weglowodorze lub w eterze, w obecnosci trzecio- 5 rzedowej organicznej zasady. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze hydrolize enaminokarboksyamidu prowadzi sie za pomoca wodnych lub wodnoalkoholowych roztwo¬ rów mocnych organicznych lub nieorganicznych kwasów. 11. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ar oznacza gru¬ pe 3-chlorofenylowa, 3-bromofenylowa, 2-fluorofe- nylowa, 3-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-toli- lowa, 2-metoksyfenylowa , 3-metoksyfenylowa, 4- metylo-2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 3-hy- droksy-2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 6-chloro-3-piradyzynylowa, 6-chloro-2-pirazynylo- wa, 6-chloro-4-pirymidynylowa, 4-etylo-2-tiazolilo- wa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-2-tiazolilowa, 4- etylo-5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-4-metylo-2-tia- zolilowa, 4,5,6,7-tetrahydro- 2 -benzotiazolilowa, 5,6- dwuhydro-7H-tiopirano[4,3-d]-tiazolilowa', 3-metylo- -5-izotiazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa lub 5-metylo- l,3,4-tiadiazolilowa-2, Ri moze równiez oznaczac grupe etylowa, przy czym wtedy Ar oprócz wyzej podanych znaczen moze oznaczac jeszcze dodatko¬ wo grupe fenylowa, 2-pirydylowa, pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 4-metylo-2-tiazólilowa, 4,5-dwumety- lo-2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa lub 5-metylo-3- -izoksazolilowa oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli z nieorganicznymi lub organicznymi za¬ sadami, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek estru kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie^ a R8 oznacza grupe alkilo-, wa o 1—6 atomach wegla lub grupe aralkilowa" o 7—10 atomach wegla, poddaje sie reakcji z aroma¬ tyczna amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym, orga¬ nicznym rozpuszczalniku lub w nadmiarze aminy p wzorze ogólnym 3, w temperaturze 60—200°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentual¬ nie przeprowadza w sól za pomoca nieorganicznej lub organicznej zasady. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako obojetne organiczne rozpuszczalniki stosuje sie aromatyczne weglowodory dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, trój- amid kwasu heksametylofosforowego, eter lub nad¬ miar aminy o wzorze 3 i powstajacy w reakcji al¬ kohol usuwa sie na biezaco. 13. Sposób wytwarzania nowych l,l^dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l^e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa lub etylowa i Ar* oznacza grupe 3-chl-rofsnylowa, 3-bromofenylowa, 2-fluorofenylo- wa, 3-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-tolilowa, 2-metoksyfenylowa, 3-metoksyfenylowa, 4-metylo- -2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 3-hydroksy- -2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 6-chlo- ro-3 -pirydazynylowa, 6-chloro-2 -pirazynylowa-6- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60107 647 33 34 -chloro-4-pirymidynylowa, 4-etylo-2-tiazolilowa, 5- -metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-2-tiazolilowa, 4-etylo- -5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-4-metylo-2-tiazolilo- wa, 4,5,6,7- tetrahydro-2 -benzotiazolilowa, 5,6-dwu- wodoro-7H-tiopirano[4,3-d] -tiazolilowa, 3-metylo-5- izotiazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa lub 5-metylo- l,3,4-tiadiazolilowa-2, Ri oznacza róWniez grupe ety¬ lowa, przy czym wtedy A oprócz wyzej wymienio¬ nych znaczen oznacza jeszcze dodatkowo grupe fe- nylowa, 2-pirydylowa, pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa lub 5-metylo-3-izoksazolilowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli*z nieor¬ ganiczna lub organiczna z&sada, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu o wzofze ogólnym 4, w któ¬ rym Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji "z halogenkiem alkilowym o wzorze ogól¬ nym 5, w którym R'i oznacza grUpe metylowa lub etylowa, a Hal oznacza atom chlorowca, w obec¬ nosci zasady, w temperaturze 0—80°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w sól z nieorganiczna lub organiczna zasa¬ da. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako zasady stosuje sie wodorotlenki lub weglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem al¬ kalicznych lub trzeciorzedowe arliiny, a jako roz¬ puszczalniki stosuje sie Wóde, alkohole lub mie¬ szaniny tych rozpuszczalników. 15. Sposób wedlug zastfz. 13* znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie alifatyczne ketony i weglany metali alkalicznych lub metali ziem al¬ kalicznych jako zasady. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze najpierw wprowadza sie w reakcje wodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w aro¬ matycznych weglowodorach lub w eterze o otwar¬ tym lancuchu lub cyklicznym eterze jako rozpusz¬ czalniku, ze zwiazkiem o wzorze/ ogólnym 4 i na¬ stepnie dodaje sie halogenek alkilu o wzorze ogól¬ nym 5. 17. Sposób .wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa lub etylowa i Ar oznacza grupe 3-chlorofenylowa, 3-bromofenylowa, 2-fluorofeny- lowa, 3-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-tolilo- wa, 2-metoksyiehyldWa, 3-metoksyfenylowa, 4-me- 5 tylo-2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 3-hydro- ksy-2-pirydylowa, 3-pirydyloWa^ 4-pirydylowa, 6- chloro-3-pirydazynylowa, 6-chlóro-2-pirazynylowa, 6-chloro-4 -pirymidynylowa, 4-etylo-2 -tiazolilowa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-2-tiazolilowa, 4-ety- lo-5-metylo-2 -tiazolilowa, 5-etylo-4-metylo-2 -tiazo¬ lilowa, 4,5,6,7-czterowodoro-2-benzotiazolilowa, 5,6- dwuwodoro-7H-tiopirano[4,3-d]-tiazolilowa-2, 3-me- tylo-5-izotiazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa lub 5-mety- lo-l,3,4-tiadiazolilowa-2, Rx oznacza równiez grupe etylowa, przy czym wtedy Ar oprócz wyzej poda¬ nych znaczen oznacza dodatkowo grupe fenylowa2- -pirydylowa, pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 4-metylo- -2-tiazolilowa, 4,5-dwumetyio-2-tiazolilowa, 2-benzo¬ tiazolilowa lub 5-hietylo-S-izoksazolilowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze chlo¬ rek kwasu enaminowegó o wzorze ogólnym 6, w którym R\ oznacza grupe metyloWa lub etylowa, IJal oznacza atom chlorowca^T R4 i Rs oznaczaja grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla lub razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu ozna¬ czaja grupe piperydynowa, pirolidynowa, morfolino- wa lub N-metylopiperazyribWa, poddaje sie reakcji z aromatyczna amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym roz¬ puszczalniku, w temperaturze od —40 do +80°C i otrzymany enaminokarboksyamid o wzorze ogólnym 6a nastepnie hydrolizuje* sie za pomoca kwasu do zwiazku o wzorze ogólnym 1, który ewentualnie przeprowadza w sól za pomoca nieorganicznej lub organicznej zasady. 18, Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje dla uzyskania enaminokarboksyamidu o wzorze ogólnym 6a prowadzi sie w aromatycznym weglowodorze lub w eterze, w obecnosci trzecio- rzedowej organicznej zasady. 19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze hydrolize enaminokarboksyamidu prowadzi sie za pomoca wodnych lub wodno-alkoholowych roztwo¬ rów mocnych organicznych lub nieorganicznych kwasów. 15 20 25 30 35 40 45107 647 CO-NH-Ar WZÓR 1 .CO-O-R3 WZÓR 2 NH2- Ar WZÓR 4 R, - Hal WZÓR 5 SO^I WZÓR 3 WZÓR 6107 647 i r soj1' ,vi WZÓR 6a .CO-NH-Ar n-r; H-N V 0^/0 rN-H WZÓR 7 O ^^^ ^N - R' WZÓR 9 R4\/\ N ^ ^ rrN - r; ir t so2 1 WZÓR 8 WZÓR 10 PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa i Ar oznacza grupe fenylowa, 2-pirydylowa, 2-pirazynylowa, 2- tiazolilowa, 4-metylo-2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo- -2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa lub 5-metylo-3- -izoksazolilowa oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze 1,1-dwu¬ tlenek estru kwasu < 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2- tiazyno-3-karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R8 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina aromatyczna o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w tem¬ peraturze 60—200°C, w obojetnym, organicznym rozpuszczalniku i otrzymany zwiazek o wzorze o- gólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny organiczny rozpuszczalnik stosuje sie aromatyczne weglowodory, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, sulfotlenek dwumetylu, trój- «i amid kwasu heksametylofosiorowego, eter lub nad- so 35 40 45 50 60107 847 31 32 miar stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3, przy czym tworzacy sie w czasie reakcji alkohol usuwa sie na biezaco. 3. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-rAafto£2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa i Ar oznacza grupe fenylowa, 2- pirydylowa, 2-pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 4-mety- lo-2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo-2-tiazolilowa, 2-ben- zotiazolilowa lub 5-metylo-3-izoksazolilowa oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny' tym, ze l,l-dwutlenek-4-hydroksy-2H- nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksyamicfu o wzorze ogólnym 4, w którym Ar ma znaczenie podane wy¬ zej, poddaje sie reakcji z halogenkiem metylu w obecnosci zasady, w temperaturze 0t-80°C i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna lub organicz¬ na zasada. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ja¬ ko zasady stosuje sie wodorotlenki lub weglany me¬ tali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, al¬ koholany metali alkalicznych lub metali ^iem al¬ kalicznych albo trzeciorzedowe aminy, a jako roz¬ puszczalniki stosuje sie wode, alkohole lub ich mie¬ szaniny. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje alifatyczne ketony jako rozpuszczalniki, a jako zasady weglany metali alkalicznych! lub me¬ tali ziem alkalicznych. 6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 wpro^ wadza sie najpierw wodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w aromatycznych weglowodorach lub w eterze o otwartym lancu¬ chu lub cyklicznym, jako rozpuszczalniku, a na¬ stepnie dodaje sie halogenek alkilu. 7. „ Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa i Ar oznacza grupe fenylowa, 2-pi- rydylowa, 2-pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 4-metylo- -2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo-2-tiazolilowa, 2-ben- zoitazolilowa lub 5-metylo-3-izoksazolilowa oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze chlorek kwasu enaminowego o wzorze ogólnym 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R< i Ri oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem ze znajdujacym sie mie¬ dzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe piperydy- nowa, pirolidynowa, morfolinowa, lub N-metylo- piperazynowa, poddaje sie reakcji z aromatyczna a- mina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym, organicznym roz¬ puszczalniku, w temperaturze 0—80°C, w obecnosci trzeciorzedowej organicznej zasady do enaminokar¬ boksyamidu o wzorze 6a, który hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze hydrolize enaminokarboksyamidu prowadzi sie za pomoca wodnych lub wodnoalkoholowych roztwo¬ rów nibcnych kwasów organicznych lub nieorga¬ nicznych. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje dla uzyskania enaminokarboksyamidu o wzorze ogólnym 6a prowadzi sie w aromatycznym weglowodorze lub w eterze, w obecnosci trzecio- 5 rzedowej organicznej zasady. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze hydrolize enaminokarboksyamidu prowadzi sie za pomoca wodnych lub wodnoalkoholowych roztwo¬ rów mocnych organicznych lub nieorganicznych kwasów. 11. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ar oznacza gru¬ pe 3-chlorofenylowa, 3-bromofenylowa, 2-fluorofe- nylowa, 3-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-toli- lowa, 2-metoksyfenylowa , 3-metoksyfenylowa, 4- metylo-2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 3-hy- droksy-2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 6-chloro-3-piradyzynylowa, 6-chloro-2-pirazynylo- wa, 6-chloro-4-pirymidynylowa, 4-etylo-2-tiazolilo- wa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-2-tiazolilowa, 4- etylo-5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-4-metylo-2-tia- zolilowa, 4,5,6,7-tetrahydro- 2 -benzotiazolilowa, 5,6- dwuhydro-7H-tiopirano[4,3-d]-tiazolilowa', 3-metylo- -5-izotiazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa lub 5-metylo- l,3,4-tiadiazolilowa-2, Ri moze równiez oznaczac grupe etylowa, przy czym wtedy Ar oprócz wyzej podanych znaczen moze oznaczac jeszcze dodatko¬ wo grupe fenylowa, 2-pirydylowa, pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 4-metylo-2-tiazólilowa, 4,5-dwumety- lo-2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa lub 5-metylo-3- -izoksazolilowa oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli z nieorganicznymi lub organicznymi za¬ sadami, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek estru kwasu 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-kar- boksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie^ a R8 oznacza grupe alkilo-, wa o 1—6 atomach wegla lub grupe aralkilowa" o 7—10 atomach wegla, poddaje sie reakcji z aroma¬ tyczna amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym, orga¬ nicznym rozpuszczalniku lub w nadmiarze aminy p wzorze ogólnym 3, w temperaturze 60—200°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentual¬ nie przeprowadza w sól za pomoca nieorganicznej lub organicznej zasady. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako obojetne organiczne rozpuszczalniki stosuje sie aromatyczne weglowodory dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, trój- amid kwasu heksametylofosforowego, eter lub nad¬ miar aminy o wzorze 3 i powstajacy w reakcji al¬ kohol usuwa sie na biezaco. 13. Sposób wytwarzania nowych l,l^dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l^e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa lub etylowa i Ar* oznacza grupe 3-chl-rofsnylowa, 3-bromofenylowa, 2-fluorofenylo- wa, 3-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-tolilowa, 2-metoksyfenylowa, 3-metoksyfenylowa, 4-metylo- -2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 3-hydroksy- -2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 6-chlo- ro-3 -pirydazynylowa, 6-chloro-2 -pirazynylowa-6- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60107 647 33 34 -chloro-4-pirymidynylowa, 4-etylo-2-tiazolilowa, 5- -metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-2-tiazolilowa, 4-etylo- -5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-4-metylo-2-tiazolilo- wa, 4,5,6,7- tetrahydro-2 -benzotiazolilowa, 5,6-dwu- wodoro-7H-tiopirano[4,3-d] -tiazolilowa, 3-metylo-5- izotiazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa lub 5-metylo- l,3,4-tiadiazolilowa-2, Ri oznacza róWniez grupe ety¬ lowa, przy czym wtedy A oprócz wyzej wymienio¬ nych znaczen oznacza jeszcze dodatkowo grupe fe- nylowa, 2-pirydylowa, pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa lub 5-metylo-3-izoksazolilowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli*z nieor¬ ganiczna lub organiczna z&sada, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazy- no-3-karboksyamidu o wzofze ogólnym 4, w któ¬ rym Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji "z halogenkiem alkilowym o wzorze ogól¬ nym 5, w którym R'i oznacza grUpe metylowa lub etylowa, a Hal oznacza atom chlorowca, w obec¬ nosci zasady, w temperaturze 0—80°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w sól z nieorganiczna lub organiczna zasa¬ da. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako zasady stosuje sie wodorotlenki lub weglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem al¬ kalicznych lub trzeciorzedowe arliiny, a jako roz¬ puszczalniki stosuje sie Wóde, alkohole lub mie¬ szaniny tych rozpuszczalników. 15. Sposób wedlug zastfz. 13* znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie alifatyczne ketony i weglany metali alkalicznych lub metali ziem al¬ kalicznych jako zasady. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze najpierw wprowadza sie w reakcje wodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w aro¬ matycznych weglowodorach lub w eterze o otwar¬ tym lancuchu lub cyklicznym eterze jako rozpusz¬ czalniku, ze zwiazkiem o wzorze/ ogólnym 4 i na¬ stepnie dodaje sie halogenek alkilu o wzorze ogól¬ nym 5. 17. Sposób .wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazyno-3-karboksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa lub etylowa i Ar oznacza grupe 3-chlorofenylowa, 3-bromofenylowa, 2-fluorofeny- lowa, 3-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-tolilo- wa, 2-metoksyiehyldWa, 3-metoksyfenylowa, 4-me- 5 tylo-2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 3-hydro- ksy-2-pirydylowa, 3-pirydyloWa^ 4-pirydylowa, 6- chloro-3-pirydazynylowa, 6-chlóro-2-pirazynylowa, 6-chloro-4 -pirymidynylowa, 4-etylo-2 -tiazolilowa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-etylo-2-tiazolilowa, 4-ety- lo-5-metylo-2 -tiazolilowa, 5-etylo-4-metylo-2 -tiazo¬ lilowa, 4,5,6,7-czterowodoro-2-benzotiazolilowa, 5,6- dwuwodoro-7H-tiopirano[4,3-d]-tiazolilowa-2, 3-me- tylo-5-izotiazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa lub 5-mety- lo-l,3,4-tiadiazolilowa-2, Rx oznacza równiez grupe etylowa, przy czym wtedy Ar oprócz wyzej poda¬ nych znaczen oznacza dodatkowo grupe fenylowa2- -pirydylowa, pirazynylowa, 2-tiazolilowa, 4-metylo- -2-tiazolilowa, 4,5-dwumetyio-2-tiazolilowa, 2-benzo¬ tiazolilowa lub 5-hietylo-S-izoksazolilowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze chlo¬ rek kwasu enaminowegó o wzorze ogólnym 6, w którym R\ oznacza grupe metyloWa lub etylowa, IJal oznacza atom chlorowca^T R4 i Rs oznaczaja grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla lub razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu ozna¬ czaja grupe piperydynowa, pirolidynowa, morfolino- wa lub N-metylopiperazyribWa, poddaje sie reakcji z aromatyczna amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym roz¬ puszczalniku, w temperaturze od —40 do +80°C i otrzymany enaminokarboksyamid o wzorze ogólnym 6a nastepnie hydrolizuje* sie za pomoca kwasu do zwiazku o wzorze ogólnym 1, który ewentualnie przeprowadza w sól za pomoca nieorganicznej lub organicznej zasady. 18. , Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje dla uzyskania enaminokarboksyamidu o wzorze ogólnym 6a prowadzi sie w aromatycznym weglowodorze lub w eterze, w obecnosci trzecio- rzedowej organicznej zasady. 19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze hydrolize enaminokarboksyamidu prowadzi sie za pomoca wodnych lub wodno-alkoholowych roztwo¬ rów mocnych organicznych lub nieorganicznych kwasów. 15 20 25 30 35 40 45107 647 CO-NH-Ar WZÓR
1 .CO-O-R3 WZÓR 2 NH2- Ar WZÓR 4 R, - Hal WZÓR 5 SO^I WZÓR 3 WZÓR 6107 647 i r soj1' ,vi WZÓR 6a .CO-NH-Ar n-r; H-N V 0^/0 rN-H WZÓR 7 O ^^^ ^N - R' WZÓR 9 R4\/\ N ^ ^ rrN - r; ir t so2 1 WZÓR 8 WZÓR 10 PL
PL1975184576A 1974-11-08 1975-11-07 Sposob wytwarzania nowych 1,1-dwutlenkow 4-hydroksy-2h-nafto/2,1-e/-1,2-tiazyno-3-karboksyamidow PL107647B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742452996 DE2452996A1 (de) 1974-11-08 1974-11-08 Neue 4-hydroxy-2h-naphtho- eckige klammer auf 2,1-e eckige klammer zu -1,2thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2539112A DE2539112C2 (de) 1975-09-03 1975-09-03 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL107647B1 true PL107647B1 (pl) 1980-02-29

Family

ID=25767938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975184576A PL107647B1 (pl) 1974-11-08 1975-11-07 Sposob wytwarzania nowych 1,1-dwutlenkow 4-hydroksy-2h-nafto/2,1-e/-1,2-tiazyno-3-karboksyamidow

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3992535A (pl)
JP (1) JPS51125292A (pl)
AT (1) AT345847B (pl)
BG (1) BG32715A3 (pl)
CA (1) CA1048025A (pl)
CH (4) CH618976A5 (pl)
CS (1) CS185583B2 (pl)
DD (1) DD122823A5 (pl)
DK (1) DK140533B (pl)
ES (5) ES442074A1 (pl)
FI (1) FI60011C (pl)
FR (1) FR2290211A1 (pl)
GB (1) GB1485910A (pl)
HU (1) HU174520B (pl)
IE (1) IE42930B1 (pl)
IL (1) IL48439A (pl)
LU (1) LU73748A1 (pl)
NL (1) NL7512271A (pl)
NO (1) NO143317C (pl)
NZ (1) NZ179178A (pl)
PH (1) PH11809A (pl)
PL (1) PL107647B1 (pl)
RO (1) RO68500A (pl)
SE (1) SE420605B (pl)
SU (1) SU575027A3 (pl)
YU (1) YU281075A (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2704485A1 (de) * 1977-02-03 1978-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue 2,5-dihydro-1,2-thiazino eckige klammer auf 5,6-b eckige klammer zu indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IN158333B (pl) * 1981-08-03 1986-10-18 Pfizer
EP0082217A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag Neue Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US4683306A (en) * 1984-07-13 1987-07-28 Yuhan Corporation Co., Ltd. Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives
CA2802006C (en) * 2010-07-09 2018-09-25 Active Biotech Ab Method for manufacturing of quinoline-3-carboxamides
CN103275035B (zh) * 2013-06-28 2014-11-26 安徽中医学院 苯并噻嗪类化合物、其制备方法及其抗肿瘤用途
USD825997S1 (en) 2018-03-22 2018-08-21 Remson Concepts, Inc Stackable serving tray
USD835467S1 (en) 2018-07-23 2018-12-11 Remson Concepts, Inc. Stackable serving tray

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1090252A (en) * 1965-04-13 1967-11-08 Ici Ltd Dibenzothiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES451867A1 (es) 1977-11-01
FI60011B (fi) 1981-07-31
NO143317B (no) 1980-10-06
ES451869A1 (es) 1977-11-01
FR2290211A1 (fr) 1976-06-04
SE7512534L (sv) 1976-05-10
ATA764875A (de) 1978-02-15
IL48439A (en) 1978-12-17
NO143317C (no) 1981-01-14
FI60011C (fi) 1981-11-10
IE42930B1 (en) 1980-11-19
CA1048025A (en) 1979-02-06
DD122823A5 (pl) 1976-11-05
NL7512271A (nl) 1976-05-11
BG32715A3 (en) 1982-09-15
GB1485910A (en) 1977-09-14
FR2290211B1 (pl) 1980-05-09
RO68500A (ro) 1981-06-21
ES451865A1 (es) 1977-11-01
JPS51125292A (en) 1976-11-01
IL48439A0 (en) 1976-01-30
HU174520B (hu) 1980-01-28
CH628041A5 (de) 1982-02-15
DK140533C (pl) 1980-02-18
NO753738L (pl) 1976-05-11
ES442074A1 (es) 1977-03-16
ES451868A1 (es) 1977-11-01
CH618976A5 (pl) 1980-08-29
CS185583B2 (en) 1978-10-31
US3992535A (en) 1976-11-16
DK503075A (pl) 1976-05-09
IE42930L (en) 1976-05-08
CH626080A5 (pl) 1981-10-30
AT345847B (de) 1978-10-10
LU73748A1 (pl) 1977-06-03
NZ179178A (en) 1978-04-28
SE420605B (sv) 1981-10-19
YU281075A (en) 1982-05-31
DK140533B (da) 1979-09-24
CH628040A5 (de) 1982-02-15
SU575027A3 (ru) 1977-09-30
PH11809A (en) 1978-07-10
FI753124A (pl) 1976-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3591584A (en) Benzothiazine dioxides
FI96857C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
EP0317991A2 (en) 1-Aryl-3-quinoline- and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides, a process for their preparation and their use as medicaments
HU211630A9 (en) Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
NO138422B (no) Fremgangsmaate og anlegg til kalsinering av pulverformet materiale som inneholder kalk
US4076709A (en) Thienothiazines
PL107647B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych 1,1-dwutlenkow 4-hydroksy-2h-nafto/2,1-e/-1,2-tiazyno-3-karboksyamidow
EP0279598B1 (en) Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
IE41457B1 (en) Thienothiazine derivatives
US4490527A (en) Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents
DK153950B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf
US4104388A (en) 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides
US4877876A (en) Novel indenothiazole derivative and process for preparing the same
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
CA1088064A (en) 2,5-dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3- carboxamides-1,1-dioxides, processes for their preparation and their pharmaceutical compositions
IL95053A (en) 2-Amino-3-Alkylbenzothiazolines are converted, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5260297A (en) 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
KR800000493B1 (ko) 4-하이드록시-2H-나프토[2, 1-e]-1, 2-티아진-3-카복사마이드-1, 1-디옥사이드류의 제조방법
CA1111034A (en) Azathianaphthalene derivatives, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them and their use
NO803521L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolo-pyrimidin-karboksamid-derivater
JPS5951544B2 (ja) チアジン誘導体
CS236896B2 (en) Processing of new 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide
KR800000040B1 (ko) 4-하이드록시-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드류의 제조방법
KR790000858B1 (ko) 옥소벤조티아진 디옥사이드의 카복사미드의 제조방법