NO143317B

NO143317B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive tiazindioksyder

Info

Publication number: NO143317B
Application number: NO753738A
Authority: NO
Inventors: Guenter Trummlitz; Helmut Teufel; Wolfhard Engel; Ernst Seeger; Walter Haarmann; Guenther Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1980-10-06
Also published as: CH626080A5; PL107647B1; CS185583B2; ES451865A1; IL48439A0; ES451868A1; FI60011B; NO143317C; NO753738L; CA1048025A; JPS51125292A; FI60011C; LU73748A1; FR2290211B1; DD122823A5; ES451869A1; IE42930L; AT345847B; HU174520B; CH628041A5

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med den generelle formel I

og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske baser.

I den ovenstående generelle formel I betyr

et hydrogenatom, en metyl- eller en etylgruppe, og Ar betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-,

3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl-, 3-metoksyfenyl-, 2-pyridyl-, 4-metyl-2-pyridyl-, 6-metyl-2-pyridyl-, 3-hydroksy-2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 6-klor-3-pyridazinyl-, 2-pyrazinyl-, 6-klor-2-pyrazinyl-, 6-klor-4-pyrimidinyl-, 2-tiazolyl-, 4-metyl-2-tiazolyl-, 4-etyl-2-tiazolyl-, 5-metyl-2-tiazolyl-, 5-etyl-2-tiazolyl-, 4,5-dimetyl-2- tiazolyl-, 4-etyl-5-metyl-2-tiazolyl-, 5-etyl-4-metyl-2-tiazolyl-, 2-benzotiazolyl-, 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl-, 5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazol-2-yl-, 3-metyl-5-isotiazolyl-,

1,3,4-tiadiazolyl-, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl- eller 5-metyl-3- isoksazolyl-gruppe.

4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksydene med den generelle formel I utmerker seg ved fremragende

antiflogistiske egenskaper og /eller utøver en meget sterk hemmende virkning på blodplate-adhesjonen og -aggregatdannelsen.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter: 1. Samtlige forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreester-l,1-dioksyder med den generelle formel II hvor R- betyr en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en aralkylrest med 7 til 10 karbonatomer, og R^ er som ovenfor angitt, med et aromatisk amin med den generelle formel III

hvor Ar har den ovenfor angitte betydning.

Omsetningen av karboksylsyreestrene med den generelle formel II med de aromatiske aminer med den generelle formel III foretas i egnede indifferente organiske oppløsningsmidler, f.eks.

i aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, o-diklorbenzen eller tetrahydronaftalen, i dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd eller i heksametylfosforsyretriamid, i etere så som dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter eller difenyleter, eller også direkte i overskudd av det aromatiske amin. Man arbeider ved en temperatur fra 60-200°C. Fortrinnsvis foretas omsetningen i toluen eller xylen ved koketemperatur, alkoholen som dannes ved omsetningen, fjernes ved azeotropisk destillasjon eller ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling under anvendelse av et Soxhlet-ekstraksjonsspparat fylt med molekylsikt. Produktet krystalliserer direkte fra reaksjonsblandingen eller oppnås ved avdampning av oppløsningsmidlet eller utfelles ved tilsetning av vann.

2. Forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en metyl-, eller etylgruppe, kan fremstilles ved at et 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyd med den generelle formel IV

hvor Ar er som ovenfor angitt, omsettes med et alkylhalogenid med den generelle formel V

hvor Hal betyr et halogenatom, og

R1( betyr en metyl- eller etylgruppe, i nærvær av baser.

Som baser kan anvendes alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyder eller -karbonater, f.eks. natrium-, kalium eller bariumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat, eller alkali-eller jordalkalimetallalkoholater, f.eks. natriummetylat, kaliumetylat, kalium-tert.butylat eller tertiære aminer, f.eks. trietylamin, hvis man arbeider i vandig medium, i alkoholisk medium, f.eks. i metanol, etanol, n-propanol, isopropanol eller i blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Som andre opp-løsningsmidler kan nevnes dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid. Hvis man som base anvender alkali- eller jordalkalimetallkarbonater, kan man som oppløsningsmiddel dessuten anvende alifatiske ketoner, så

som aceton.

Alkylhalogenidet, fortrinnsvis et alkylbromid eller

-jodid, settes i alkoholisk oppløsning direkte til de øvrige komponenter i reaksjonsblandingen, idet man for metylbromids vedkommende arbeider i lukket apparatur. Hvis omsetningen derimot utføres i inerte organiske oppløsningsmidler så som f.eks. benzen eller et annet aromatisk hydrokarbon, i tetrahydrofuran eller i en annen åpen eller cyklisk eter, kan man som base også anvende alkalimetallhydrider eller jordalkalimetallhydrider, f.eks. •natriumhydrid eller kaliumhydrid. Da foretas tilsetningen av alkylhalogenidet imidlertid først når alkalimetallhydridet eller jordalkalimetallhydridet er omsatt .fullstendig med utgangsforbindelsen med formel (IV)• Reaksjonstemperaturen er fra 0 til 80°C. 3. Forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom og Ar en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfenylgruppe, kan fremstilles ved basekatalysert omleiring av et 3-okso-naft-[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-arylamid-1,1-dioksyd med den generelle formel VI

hvor Ar' betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfeny1-gruppe.

Omleiringen av en forbindelse med den generelle formel VI utføres ved oppvarmning med en base i et egnet vannfritt opp-løsningsmiddel, så som etanol, tert.butanol, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Særlig egnede baser er alkali- og jordalkalimetallalkoholater så som natriummetylat, natriumetylat, kaliummetylat og kalium-tert.butylat. Man anvender derved minst to, fortrinnsvis tre ekvivalenter av basen, arbeider ved temperaturer mellom 30 og 120°C og isolerer forbindelsene med den generelle formel I efter innrøring i isvann og surgjøring.

4. Forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe og Ar betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfeny1-gruppe, kan også fremstilles ved at et 2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd med den generelle formel VII

I

hvor har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et isocyanat med den generelle formel VIII

hvor Ar' betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl-eller 3-metoksyfenylgruppe, i nærvær av en base eller et Grignard-reagens.

Egnede baser er tertiære aminer så som trietylamin

eller 1,5-diazabicyklo[4.3.o]non-5-en. Som oppløsningsmiddel kan anvendes aprotiske organiske oppløsningsmidler så som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller aromatiske hydrokarboner så som benzen, idet både den tertiære base og isocyanatet med den generelle formel VIII fortrinnsvis anvendes i overskudd. Omsetningen utføres innen et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt. Fortrinnsvis anvendes imidlertid alkalimetallhydrider eller jordalkalimetallhydrider som baser, idet man benytter ekvimolare mengder. Særlig egnet er natriumhydrid.

Denne omsetning foretas fordelaktig slik at man oppløser en forbindelse med den generelle formel VII i et av de ovennevnte inerte organiske oppløsningsmidler, tilsetter derefter en ekvivalent mengde alkalimetallhydrid eller jordalkalimetallhydrid og efter fullstendig omsetning av alkalimetallhydridet (slutt på hydrogenutviklingen) tilsetter et isocyanat med den generelle formel VIII.

Hvis Grignard-reagenser, som f.eks. alkylmagnesium-halogenider, anvendes, arbeider man likeledes i et av de ovennevnte inerte organiske oppløsningsmidler og tilsetter likeledes isocyanatet med den generelle formel VIII først efter avsluttet omsetning av Grignard-reagenset. Reaksjonstemperaturen er

-20 til +150°C, fortrinnsvis 0 til 30°C.

5. Forbindelser med den generelle formel I hvor R-^ betyr

et hydrogenatom og Ar betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-brom-

fenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfenylgruppe, kan også fremstilles ved at fra et 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd med den generelle formel IX

hvor Ar' betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl-eller 3-metoksyfenylgruppe, avspaltes benzylresten hydrogenolytisk.

Til den hydrogenolytiske avspaltning av benzylgruppen anvendes edelmetallkatalysatorer, f.eks. palladiumkatalysatorer. Man arbeider i indifferente organiske oppløsningsmidler, i hvilke forbindelser med den generelle formel IX er minst delvis opp-løselig, f.eks. i alkoholer, alifatiske karboksylsyrer eller hydrokarbonhalogenider. Særlig gunstig er det å anvende palladium/benkull-katalysatorer og et hydrogentrykk på 1 til 5 atmosfærer.

6. Forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe og hvor Ar har den innledningsvis angitte betydning, kan også fremstilles ved at enaminsyreklorider med den generelle formel X

hvor R^<1> betyr en metyl- eller etylgruppe,

Hal betyr et halogenatom, og

R4 og R,, sammen med det mellomliggende nitrogenatom danner en pyrrolidinogruppe,

omsettes med et aromatisk amin med den generelle formel III

hvor Ar er som innledningsvis angitt, og derefter overføres det dannede enaminkarboksamid med den generelle formel Xa

ved sur hydrolyse til det ønskede sluttprodukt. Omsetningen av enaminsyrekloridene med den generelle formel X med aminene med den generelle formel III foretas i et inert organisk oppløsnings-middel, som f.eks. i aromatiske hydrokarboner eller etere, ved temperaturer mellom -40 og +80°C, og kan utføres i nærvær av en tertiær organisk base, som f.eks. trietylamin.

For den påfølgende hydrolyse oppvarmer man et enaminkarboksamid med den generelle formel Xa med vandige eller vandig-alkoholiske oppløsninger av sterke eller middels sterke syrer, f.eks. av halogenhydrogensyrer, fosforsyre, svovelsyre, metan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre, eller med oppløsninger av sterke eller middels sterke syrer, hvor halogenhydrogensyrer foretrekkes, i iseddik eller iseddik-vann-blandinger.

Forbindelsene med den generelle formel I kan eventuelt

ved i og for seg kjente metoder overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser. Som baser kan f.eks. anvendes alkalialkoholater, alkalihydroksyder, jordalkalihydroksyder, trialkylammoniumhydroksyder og alkylaminer. Estrene med den generelle formel II som anvendes som utgangs-forbindelser, får man ved å gå ut fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-

1,1-dioksyd (H.P. Kaufmann og H. Zobel, Chem. Ber. 55 ( B),

1499 (1922)). Man omsetter dette oksyd med alkoholisk alkalialkoholat-oppløsning, fjerner alkoholen og lar det dannede alkalisalt av 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd derefter reagere i dimetylsulfoksyd med en halogeneddiksyreester ved en temperatur på 120-150°C til 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyrealkylester-1,1-dioksyd. Denne ester underkaster man en basekatalysert omleiringsreaksjon ved behandling med 2 til 3 ekvivalenter alkalialkoholat og påfølgende oppvarmning. Efter surgjøring får man 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyrealkylester-1,1-dioksyd med den generelle formel II, hvor betyr et hydrogenatom.

Forbindelsene med den generelle formel II hvor betyr en metyl- eller etylgruppe, fremstilles så ved alkylering med metyl- resp. etylhalogenid, f.eks. metyl- eller etyljodid, i et alkoholisk eller vandig-alkoholisk oppløsningsmiddel under anvendelse av en ekvivalent alkalihydroksyd.

Med unntagelse av de nedenfor angitte, er de aromatiske aminer med den generelle formel III almindelig kjent. 2-amino-5-metyl-tiazol og 2-aminb-5-etyl-tiazol ble fremstilt i henhold til H. Erlenmeyer, L. Herzfeld og B. Prijs (Heiv. Chim. Acta 38, 1291 (1955)).

2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol ble fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er offentliggjort av L.C. King og R.J. Hlavacek (J. Amer. Chem. Soc. 12, 3722 (1950)), og 2-amino-4-etyl-tiazol, 2-amino-4-etyl-5-metyl-tiazol, 2-amino-5-etyl-4-metyl-tiazol og 2-amino-5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazol ble fremstilt på analog måte (se eksempel 22).

Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV fremstiller man fra 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyre-ester-1,1-dioksyder i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 1.

Utgangsforbindelsene med formel VI får man f.eks. ved at et alkalisalt av 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd (H. P. Kaufmann og H. Zobel, Chem. Ber. 55 ( B), 1499 (1922))

i et inert oppløsningsmiddel, så som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, omsettes med en forbindelse med den generelle formel XI

under oppvarmning, hvor Ar' betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfeny1-gruppe.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel VII får

man fra alkalisalter av 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-

dioksyd (H. P. Kaufmann og H. Zobel, Chem. Ber. 55 ( B), 1499 (1922)) ved omsetning med et halogenaceton, som f.eks. kloraceton i dimetylsulfoksyd og ved en temperatur fra 120-150°C, til 2-acetonyl-3-okso-naft[2,l-d]isotiazolin-l,1-dioksyd, som derefter underkastes en basekatalysert omleiringsreaksjon i nærvær av 2 til 3 ekvivalenter alkalialkoholat. Efter surgjøring isolerer man 3-acetyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-l,1-dioksyd. Hvis dette produkt i nærvær av syre og under vannfrie betingelser behandles med etylenglykol, dannes under samtidig avspaltning av acetylgruppen ketalet med formel XII

Man koker f.eks. 3-acetyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-1,1-dioksyd i benzen som oppløsningsmiddel og i nærvær av p-toluensulfonsyre som katalysator i 5 dager under tilbakeløps-kjøling. Ketalet med formel XII alkyleres derefter med metyljodid når det ønskes forbindelser med den generelle formel VII hvor R^' betyr en metylgruppe, og med etyljodid når det ønskes forbindelser med den generelle formel VII hvor R^' betyr en etylgruppe, i et alkoholisk eller vandig oppløsningsmiddel under anvendelse av en ekvivalent alkalihydroksyd, og overføres derefter ved hjelp av vandig-alkoholisk saltsyre til 2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel-VII.

Utgangsforbindels ene med den generelle formel IX får man fra forbindelsene med den generelle formel II hvor R^ er et hydrogenatom, ved omsetning med benzylbromid og natronlut i et alkoholisk eller vandig-alkoholisk medium, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel XIII, hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning, som man derefter omsetter med en forbindelse med den generelle formel III,

hvor Ar' betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-,

3- eller 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfenylgruppe, i et indifferent oppløsningsmiddel, så som benzen,

ved temperaturer mellom 60 og 200°C.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel X kan f.eks. fremstilles ved at et 2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd med den generelle formel VII omsettes med et sekundært alifatisk amin med den generelle formel XIV,

hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, i et organisk, inert oppløsningsmiddel, så som benzen eller toluen, og fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator, og den derved dannede forbindelse med den generelle formel XV,

hvor R4 og R,- er som ovenfor angitt, og R1' betyr en metyl- ■ eller etylgruppe, behandles derefter med fosgen i nærvær av en tertiær organisk base, som f.eks. trietylamin, i et inert, organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom -50 og +50°C. Det derved dannede enaminsyre-klorid med den generelle formel X anvendes fortrinnsvis videre direkte uten isolering.

Som innledningsvis nevnt har forbindelsene med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker antiflogistiske og/eller sterkt hemmende på blodplate-adhesjonen og -aggregatdannelsen og dessuten gunstig på reumatiske lidelser av alle typer, f.eks. på artritislidelser.

Eksempelvis ble forbindelsen

4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = A

undersøkt sammenlignet med indometacin

(5-metoksy-2-metyl-l-(4-klor-benzoyl)-3-

indoleddiksyre) = B

med hensyn til akutt antieksudativ virkning overfor kaolinødem og karrageeninødem på rottebakpoter, og den akutte toksisitet efter oral administrering til rotter. a) Kaolinødem i rottebakpoten;

Ødemet ble fremkalt i henhold til HILLEBRECHT

(Arzneimittel-Forsch. 607 (1954)) ved subplantar injeksjon av 0,05 ml av en 10%ig suspensjon av kaolin i 0,85%ig NaCl-oppløsning. Potetykkelsen ble målt ved hjelp av den teknikk som er beskrevet av DOEPFNER og CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)). FW 49-hannrotter med en vekt på 120-150 g mottok prøveforbindelsen via svelgsonde 30 minutter før fremkalling av ødemet. 5 timer efter ødemfremkallelsen ble de fundne svellings-

verdier for dyrene behandlet med prøveforbindelsen sammenlignet med de skinnbehandlede kontrolldyr. Ved grafisk ekstrapolering bestemte man på grunnlag av de prosentvise hemningverdier som ble oppnådd med de forskjellige doser, den dose som førte til en 35%ig reduksjon av svellingen (ED^) •

b) Karrageeninødem i rottebakpoten:

For fremkallelse av ødemet ble i henhold til WINTER et al.

(Proe. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)) anvendt subplantar injeksjon av 0,05 ml av en l%ig oppløsning av karrageenin i 0,85%ig NaCl-oppløsning. Prøveforbindelsene ble administrert 60 minutter før ødemfremkallelsen.

For bedømmelse av den ødemhemmende virkning ble måle-verdien 3 timer efter ødemfremkallelsen anvendt. De øvrige detaljer svarte til de som er angitt for kaolinødemet.

c) Akutt toksisitet

LD50 ble bestemt efter oral administrering til FW 49-hann- og hunn-rotter (i like deler) med en middels vekt på 135 g. Forbindelsene ble gitt som pulver i "Tylose" (vannoppløselig celluloseeter).

Beregning av LD^Q fulgte såvidt mulig i henhold til LITCHFIELD og WILCOXON på grunnlag av den prosentvise mengde av dyrene som efter å ha mottatt de forskjellige doser døde innen 14 dager.

Den terapeutiske indeks som mål for den terapeutiske bredde ble beregnet ved å danne kvotienten av den orale LD^Q

fra rottene og den ED^^ for rottene som ble funnet ved under-søkelse av antieksudativ virkning (middelverdi for kaolinødem-og karrageeninødem-prøven).

De resultater som ble oppnådd ved disse undersøkelser, er sammenstillet i den følgende tabell. Den nevnte forbindelse utmerker seg overfor den kjente forbindelse indometacin ved en terapeutisk bredde på det dobbelte.

Dessuten ble eksempelvis forbindelsen A og forbindelsen 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = C undersøkt med hensyn til virkning overfor adjuvansartritis hos rotter og sammenlignet i denne henseende med fenylbutazon =

(l,2-difenyl-3,5-diokso-4-n-butyl-pyrazolin) = D

d) Adjuvansartritis i rotter:

Adjuvansartritis-forsøkene på rotter ble utført i

henhold til ROSENTHALE og NAGRA (Proe. Soc. exp. Biol. Med. 125 149 (1967)).

FW 49-hannrotter av egen avl fikk 0,1 ml av en 1% suspensjon av M. butyricum i seigtflytende paraffinolje injisert subplantart i en bakpote. Prøveforbindelsene ble tilført via svelgsonde en gang daglig i 20 dager fra og med M.butyricum-injeksjonen.

På den 21. dag efter fremkallelse av artritis, ble volumene av den høyre pote (uspesifisert primærreaksjon på injeksjonsstedet) og den venstre pote (immunologisk betinget spesifikk sekundærreaksjon) hos dyrene behandlet med prøve-forbindelse, sammenlignet med de skinnbehandlede kontrolldyr.

På grunnlag av den svelningsreduksjon som ble oppnådd med de forskjellige doser, ble en ED^Q bestemt grafisk.

De resultater som ble oppnådd ved denne undersøkelse,

er sammenstillet i den følgende tabell.

Som det fremgår av tabellen viser forbindelsene A og C

en overraskende sterk virkning mot adjuvansartritis hos rotter, hvilket primært ikke var å vente efter resultatet av poteødem-undersøkelsen. Begge forbindelser er mange ganger så gode som det kjente anti-flogistikum fenylbutazon.

Forbindelse A ble videre undersøkt med hensyn til hemmende virkning på blodplate-adhesjonen og -aggregatdannelsen i menneskeblod, og ble i denne henseende sammenlignet med forbindelsen

4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd ("Sudoxicam") = E

som er kjent fra tysk offentliggjørelsesskrift 2 208 351.

Disse undersøkelser ble foretatt med følgende to prøve-metoder:

a) Morris- prøven

Prinsippet for Morris-prøven er beskrevet i "Stoffwechsel-und Membranpermeabilitat von Erythrozyten und Thrombozyten, I. Int. Symposium in Wien, 17. til 22. juni 1968, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart": 1 ml citratfullblod utpipetteres i små prøverør, prøve-forbindelsen tilsettes i ønsket konsentrasjon, og rørene inkuberes i 10 minutter ved 37°C. I halvparten av rørene tilføres i hvert 2 g glassperler (ca. 100 mesh, glassperler for gass-kromatografi fra firma BDH, Poole/England). Rørene som er lukket med plastkor.ker fikseres på en loddrett stående skive og roteres i 45 sekunder "endover-end". Derefter blir blodet stående i de samme rør i 1 time ved romtemperatur. I denne tid finner det sted en sedimentering av de røde blodlegemer og glassperlene. Fra plasmaet på toppen tas det ut en 0,01 ml prøve som fortynnes med celloskopoppløsning 1:8000. Blodplatene telles i celloskop.

På grunnlag av forskjellen i trombocyttall med og uten glass-kontakt beregnes den prosentvise mengde trombocyter som holdes tilbake i sedimentet (klebet til glassperlene eller aggregat-dannet).

I den følgende tabell er angitt den prosentvise reduksjon av klebrigheten sammenlignet med kontrollen (uten angivelse av forbindelse).

b) Born- prøve, kollagen- aggreqatdannelse

Trombocyt-aggregatdannelsen måles ved metoden ifølge

BORN og CROSS (J. Physiol. 170, 397 (1964)) på blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner.

Reduksjon av den optiske tetthet av blodplatesuspensjoner efter tilsetning av kollagen måles fotometrisk og registreres.

På grunnlag av helningsvinkelen for tetthetskurven kan man slutte seg til aggregatdannelseshastigheten. Det punkt på kurven hvor den største lysgjennomgang forekommer, tjener til å beregne den optiske tetthet. Kollagen-mengden velges slik at man får en irreversibelt forløpende kontrollkurve.

De angitte tall betegner den optiske tetthet og betyr prosentvis endring i lysgjennomgangen (= % reduksjon av aggregat-dannelsen) under innflytelse av forbindelsen, sammenlignet med kontrollen.

Det anvendes handelsvanlig kollagen fra firma Hormon-Chemie, Munchen.

Den følgende tabell inneholder resultatene som ble funnet ved de to forsøk:

Som det fremgår av tabellen, virker forbindelsen A sammenlignet med forbindelsen E betydelig sterkere hemmende på trombocyt-aggregatdannelsen. Forbindelse A bevirker en 50%ig reduksjon av aggregatdannelsen allerede ved en konsentrasjon som er mer enn en tierpotens lavere enn for forbindelse E.

Hemningen av adhesjonen ved forbindelse E ved Morris-prøven på bare 3%, betyr at forbindelse E i motsetning til forbindelse A er praktisk talt uvirksom. Dessuten kommer at forbindelsen A er mindre toksisk enn forbindelsen E.

Dessuten ble eksempelvis forbindelsene N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = F

4-hydroksy-2-metyl-N-(3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = G

4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd-natriumsalt = H

N-(6-klor-2-pyrazinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = I

4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = J

4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto-[2,l-e ]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = K

N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2-hydroksy-4-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = L

og

N-(4-etyl-5-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = M

undersøkt sammenlignet med acetylsalicylsyre = N

med hensyn til hemmende virkning på blodplate-aggregatdannelsen (Born-prøve, kollagen-aggregatdannelse).

Den følgende tabell inneholder de resultater som ble oppnådd ved dette forsøk:

Mens sammenligningsforbindelsen N (acetylsalicylsyre) fører til en 50%ig reduksjon av aggregat-dahnelsen først ved en konsentrasjon på 4.10 mol/l, bevirker forbindelsene H, I, J, L og M en 50%ig reduksjon ved en minst to tierpotenser lavere konsentrasjon og forbindelsene F, G og K ved en konsentrasjon som er minst 20 ganger lavere.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

9,58 g (0,03 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 5,1 g (0,04 mol) 3-kloranilin oppvarmes i 400 ml vannfri xylen i 2 4 timer under tilbakeløpskjøling i et Soxhlet-apparat fylt med 4- Å-molekylsikt. Efter avkjøling og henstand natten over frafiltreres fra krystallene. Den påfølgende omkrystallisering fra etylenklorid gir 9,1 g (73% av det teoretiske) N-(3-klorfenyl) -4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 248-249°C (spaltn.).

Utgangsforbindelsen får man over de følgende mellomtrinn: a) 3- okso- naft[ 2, 1- d] isotiazolin- 2- eddiksyremetylester- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 7,82 g (0,34 gramatom) natrium i

300 ml absolutt metanol setter man 70,0 g (0,30 mol) 3-okso-naf t[ 2 , 1-d] isotiazolin-1, 1-dioksyd. Derefter avdestilleres alkoholen i betydelig utstrekning, og det gjenværende natriumsalt av 3-okso-naftt2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd oppløses i 100 ml absolutt dimetylsulfoksyd. Ved en temperatur på 50°C settes derefter dråpevis til denne oppløsning 4 3,41 g (0,40 mol) klor-eddiksyremetylester. Man omrører en halv time ved romtemperatur, oppvarmer langsomt til 130°C og holder reaksjonsblandingen endelig i 2,5 timer ved denne temperatur. Derefter avdestilleres dimetylsulfoksydet i vakuum. Efter innrøring i en oppløsning av 40 g natriumacetat i 400 ml vann, filtrering og vasking med vann og iskald metanol gir residuet 90,0 g (98% av det teoretiske) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd. Smeltepunkt: 188°C (metanol/etylenklorid).

b) 4-hydroksy-2H-nafto[ 2,l-e] -1,2-tiazin-3-karboksylsyremetyl-ester- 1, 1- dioksyd

0,90 mol alkoholfritt natriummetylat fremstilles ved oppløsning av 20,7 g (0,90 gramatom) natrium i 350 ml absolutt metanol og påfølgende avdestillering av alkoholen og gjentatt azeotropisk destillasjon med xylen. Efter tilsetning av 91,5 g (0,30 mol) 3-okso-naft [2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd tilsetter man 250 ml vannfri tert.-butanol. Man oppvarmer reaksjonsblandingen langsomt til 60°C, holder den i 1,2 5 time ved 60-65°C og koker derefter i 1 time under tilbakeløpskjøling. Man lar det hele avkjøles, spalter med is og bringer blandingen til pH 3-4 med kons. saltsyre. Det utfelte, faste stoff frafUtreres, vaskes med vann og tørres. Utbytte av 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd: 72,0 g (78% av det teoretiske). Smeltepunkt: 218-220°C (efter to gangers omkrystallisering fra etylenklorid).

c) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto [2,l-e ]-l,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester- 1, 1- dioksyd

til en suspensjon av 61,0 g (0,2 mol) 4-hydroksy-2H-nafto [2,l-e ]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 85,1 g (0,6 mol) metyljodid i 500 ml metanol setter man dråpevis i løpet av 40 minutter og under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur fra 20-25°C, en oppløsning av 8,2 g (0,205 mol) natriumhydroksyd i 200 ml vann. Efter 4 timers

omrøring avkjøles til +5°C, bunnfallet (= 50 g råprodukt) fra-» filtreres og vaskes med iskald metanol. De samlede filtrater oppvarmes i 15 minutter til 40°C og inndampes i vakuum til begynnende krystallisasjon. Filtrering og vasking med iskald metanol gir ytterligere 9 g råprodukt. Omkrystallisering av de samlede råprodukter fra etylenklorid gir 53,3 g (85% av det teoretiske) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 229-230°C.

Eksempel 2

4-hydroksy-2-metyl-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd

og anilin i et utbytte på 69% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 273-274°C (spaltning) fra etylenklorid.

Eksempel 3

N-(3-bromfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 3-bromanilin i toluen i et utbytte på 77% av det teoretiske. Smeltepunkt: 268-269°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 4

N-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-fluoranilin i et utbytte på 56% av det teoretiske. Smeltepunkt: 240-243°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 5

N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyrernetylester-1,1-dioksyd og 3-fluoranilin i et utbytte på 89% av det teoretiske. Smeltepunkt: 278-279°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 6

N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 4-fluoranilin i et utbytte på 89% av det teoretiske. Smeltepunkt: 284-285°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 7

4- hydroksy-2-metyl-N-(3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og m-toluidin i et utbytte på 65% av det teoretiske. Smeltepunkt: 240-242°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 8

4-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-2- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-2-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-metoksyanilin i et utbytte på 31% av det teoretiske. Smeltepunkt: 198-200°C fra etylenklorid/petroleter.

Eksempel 9

4-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 3-metoksyanilin i et utbytte på 82% av det teoretiske. Smeltepunkt: 242-244°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 10

4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

9,58 g (0,03 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 3,8 g (0,04 mol) 2-amino-pyridin oppvarmes i 2 50 ml vannfri xylen i 14 timer under tilbakeløpskjøling i et Soxhlet-apparat fylt med 4-Å-molekylsikt. Efter avkjøling og henstand natten over frafiltreres fra krystallene. Den påfølgende omkrystallisering fra etylenklorid gir 5,4 g (42% av det teoretiske) krystaller av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 237-238°C (spaltning).

Eksempel 11

4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

5,0 g (0,016 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd omsettes med 2,2 g (0,02 mol) 2-amino-4-metylpyridin i 220 ml xylen analogt med eksempel 10, og man får derved efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester 3,5 g (58% av det teoretiske) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 221°C (spaltning).

Eksempel 12

4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 10 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-6-metyl-pyridin i et utbytte på 51% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 221-223°C (spaltning) fra eddiksyreetylester.

Eksempel 13

4-hydroksy-N- (3-hydroksy-2-pyridyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-3-hydroksypyridin i et utbytte på 40% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 2 55°C (spaltning).

Eksempel 14

4-hydroksy-2-metyl-N-(3-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 3-aminopyridin i et utbytte på 59% av det teoretiske. Smeltepunkt: 2 54°C (spaltning) fra etanol/eddiksyreetylester.

Eksempel 15

4-hydroksy-2-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 4-aminopyridin i et utbytte på 55% av det teoretiske. Smeltepunkt: 2 57°C (spaltning) fra etanol.

Eksempel 16

N-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

3,2 g (0,01 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd sammen med 1,7 g (0,013 mol) 3-amino-6-klor-pyridazin i 200 ml vannfri xylen oppvarmes i 60 timer under tilbakeløpskjøling i et Soxhlet-apparat fylt med 4-Å-molekylsikt. Efter avkjøling og

inndampning til en sirup fcretas rensning over en silikagelkolonne (Merck silikagel for kolonnekromatografi 0,2-0,5 mm) under anvendelse av kloroform/metanol (95:5) som elueringsmiddel. Man får 1,4 g (34% av det teoretiske) N-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 235-237°C (spaltning).

Eksempel 17

4-hydroksy-2-metyl-N-pyrazinyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- l, 1- dioksyd

4,8 g (0,015 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd sammen med 2,1 g (0,022 mol) aminopyrazin i 200 ml tørr xylen oppvarmes i 8 timer under tilbakeløpskjøling i et Soxhlet-apparat fylt med 4-Å-molekylsikt. Derefter tilsetter man ytterligere 0,5 g aminopyrazin, oppvarmer videre i 8 timer under tilbakeløpskjøling, lar det hele avkjøles og stå natten over, avsuger det utfelte bunnfall og inndamper filtratet i vakuum. De samlede faste stoffer omkrystalliserer man fra etylacetat og får 3,0 g

(52% av det teoretiske) 4-hydroksy-2-metyl-N-pyrazinyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 245°C (spaltning).

Eksempel 18

N- (6-klor-2-pyrazinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-6-klor-pyrazin i et utbytte på 46% av det teoretiske. Smeltepunkt: 209-210°C (fra etanol).

Eksempel 19

N-(6-klor-4-pyrimidinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 4-amino-6-klorpyrimidin i et utbytte på 47% av det teoretiske. Smeltepunkt: 263°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 20

4-hydroksy- 2-metyl-N- (2-tiazolyl) -2H-naf to [ 2 , l-e]-1,2-^tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

19,8 g (0,062 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, omsatt med" 9,3 g (0,093 mol) 2-aminotiazol i 500ml xylen analogt med eksempel 1, gir efter omkrystallisering fra etylenklorid 13,5 g (56% av det teoretiske) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 248-249°C (spaltning).

Eksempel 21

4- hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l~e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

5,0 g (0,016 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, omsatt med 2,75 g (0,025 mol) 2-amino-4-metyltiazol i 200 ml xylen analogt med eksempel 1, gir 2,52 g (40% av det teoretiske) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 177°C under spaltning (fra eddiksyreetylester).

E ksempel 22

N-(4-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd 8 g (0,025 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 3,8 g (0,03 mol) 2-amino-4-etyltiazol oppvarmes i 500 ml tørr toluen i 24 timer under tilbakeløpskjøling i et Soxhlet-apparat fylt med 4-Å-molekylsikt. Reaksjonsblandingen filtreres i varm tilstand, og efter avkjøling og henstand natten over frafiltreres krystallene. Fra moderluten utvinnes ved inndampning en ytterligere mengde krystaller. Omkrystallisering fra xylen/eter gir 6,6 g (64% av det teoretiske) N-(4-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 194-195°C.

Den anvendte 2-amino-4-etyltiazol ble fremstilt i henhold tilfølgende generelle fremgangsmåte:

a) Substituerte 2- aminotiazoler

0,5 mol av et alkylketon, 0,5 mol jod og 1 mol tiourinstoff

røres sammen og oppvarmes i 15 timer til 100°C. Reaksjonsblandingen innrøres i varmt vann, og den uoppløste andel frafiltreres. Ved avkjøling av den vandige oppløsning utkrystalliserer hydrojodidet av den substituerte 2-aminotiazol. Med konsentrert vandig ammoniakk frigjøres aminet fra saltet.

Således får man fra dietylketon som ketonkomponent 2-amino-4-etyl-5-metyltiazol (sm.p. 72°C, utbytte 70%);

fra tetrahydrotiopyran-4-on 2-amino-5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazol (sm.p.: 170-172°C, utbytte 64%);

fra etylmetylketon en blanding av 2-amino-4,5-dimetyl-tiazol og 2-amino-4-etyltiazol, hvorfra man isolerer 2-amino-4-etyltiazol (sm.p.: 36°C, utbytte: 20%) ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/etanol, 95:5; isomeren med den høyeste R^-verdi er den ønskede forbindelse), og fra metyl-propylketon en blanding av 2-amino-5-etyl-4-metyl-tiazol og 2-amino-4-propyl-tiazol, hvorfra man isolerer 2-amino-5-etyl-4-metyl-tiazol (sirup; sm.p. for hydrokloridet: 179-180°C,

utbytte: 58%), likeledes ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/etanol, 95:5; isomeren med den laveste R^-verdi er den ønskede forbindelse). Isomeradskillelsen kan også foretas ved fraksjonert felling av hydrokloridene eller ved fraksjonert krystallisasjon av hydrojodidene.

Eksempel 2 3

4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-tiazol i et utbytte på 67% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 249-250°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 2 4

N-(5-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 2 2 fra 4-hydroksy-2-mety1-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-5-etyl-tiazol i et utbytte på 54% av det teoretiske. Smeltepunkt: 230°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 2 5

N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-4,5-dimetyl-tiazol i et utbytte på 31% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 264-265°C (spaltning) fra etylenklorid.

Eksempel 2 6

N-(4-etyl-5-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-naftot 2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4-etyl-5-metyl-tiazol i et utbytte på 45% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 2 33-234°C (spaltning) fra xylen.

E ksempel 27

N-(5-etyl-4-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto-[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-5-etyl-4-metyl-tiazol i et utbytte på 63%

av det teoretiske.

Smeltepunkt: 253-255°C (spaltning) fra etanol.

Eksempel 28

N-(2-benzotiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt som i eksempel 22 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-aminobenzotiazol.

Utbytte: 70% av det teoretiske

Smeltepunkt: 262°C (spaltning) (fra xylen).

Eksempel 29

4-hydroksy-2-metyl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-2H-naf to [ 2, l- e]- l, 2- tiaz in- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol i et utbytte på 38%

av det teoretiske.

Smeltepunkt: 255-257°C (spaltning) fra etylenklorid.

Eksempel 30

N-(5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazol-2-yl)-4-hydroksy-2-metyl- 2H- nafto[ 2, l- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 2 2 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazol i et utbytte på 67% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 2 55°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 31

4-hydroksy-2-metyl-N-(3-metyl-5-isotiazolyl)-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 2 2 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 5-amino-3-metyl-isotiazol i et utbytte på 44%- av det teoretiske.

Smeltepunkt: 268°C (spaltning) fra etylenklorid.

Eksempel 32

4-hydroksy-2-metyl-N-(1,3,4-tiadiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-l,3,4-tiadiazol i et utbytte på 41% av det teoretiske. Smeltepunkt: 217-219°C (spaltning) fra etylenklorid/eddiksyreetylester.

Eksempel 33

4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2H-nafto-[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-l,3,4-tiadiazol i et utbytte på 21% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 252-255°C (spaltning) fra etanol.

Eksempel 34

4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-3-isoksazolyl)-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

4,8 g (0,015 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, omsatt med 2,11 g (0,021 mol) 3-amino-5-metylisoksazol i 250 ml tørr xylen

analogt med eksempel 1, gir efter omkrystallisering fra xylen 3,3 g (57% av det teoretiske) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-3-isoksazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd. Smeltepunkt: 2 53°C.

Eksempel 35

4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-1, 1- dioksyd

9,58 g (0,03 mol) 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 3,72 g (0,04 mol)

anilin oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 150 ml vannfri xylen i 10 timer under anvendelse av et Soxhlet-apparat fylt med 4- Å-molekylsikt. Efter avkjøling lar man reaksjonsblandingen stå natten over, frafiltrerer de utskilte krystaller og omkrystalliserer dem fra etylenklorid. Man får 6,10 g (55% av det teoretiske) 4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 260-262°C.

Eksempel 36

N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

lg (3,3 mmol) 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 0,5 g (4 mmol) 3-kloranilin oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 200 ml vannfri xylen i 2 5 timer i et Soxhlet-apparat fylt med 4-Å-molekylsikt. Ved avkjøling utkrystalliserer produktet: 0,9 g (68% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 262°C (spaltning).

Eksempel 37

4- hydroksy-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

3,2 g (0,01 mol) 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 1,5 g (0,015 mol) 2-aminotiazol oppvarmes i 200 ml tørr xylen analogt med eksempel 35 i 16 timer. Efter avkjøling avsuges bunnfallet, og moderluten inndampes i vakuum, hvorved man får mer urenset 4- hydroksy-N- (2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksyd. Begge fraksjoner samles og omkrystalliseres tre ganger fra acetonitril.

Utbytte: 0,85 g (23% av det teoretiske), sm.p.: 238°C (spaltning).

Eksempel 38

N- (4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 37 fra 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-4,5-dimetyl-tiazol i et utbytte på 35% av det teoretiske. Smeltepunkt: 2 53°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 39

N-(4-etyl-5-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 37 fra 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4-etyl-5-metyl-tiazol i et utbytte på 55% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 268-270°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 40

2-etyl-4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

1,65 g (5 mmol) 2-etyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 0,56 g (6 mmol) anilin oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 150 ml vannfri xylen i 24 timer i et Soxhlet-apparat fylt med 4-Å-molekylsikt.

Fra den avkjølte reaksjonsblanding krystalliserer 1,8 g

(90% av det teoretiske) 2-etyl-4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 245-247°C (xylen).

Utgangsforbindelsen får man ved den følgende omsetning:

a) 2-etyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester- 1, 1- dioksyd

Til en suspensjon av 10,1 g (0,033 mol) 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 20 g (0,12 mol) etyljodid i 400 ml 75%ig vandig etanol setter man dråpevis i løpet av 2 5 minutter 33 ml av en IN natronlut, hvorved utgangsmaterialet løses fullstendig. Reaksjonsblandingen omrøres derefter i 30 timer ved romtemperatur. Det utkrystal-liserte produkt adskilles ved frafiltrering og vasking med litt etanol: 8,7 g (79% av det teoretiske)

Smeltepunkt: 179°C (etanol).

Eksempel 41

2-etyl-4-hydroksy-N- (2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

Fremstilt analo.gt med eksempel 40 fra 2-etyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-aminopyridin i et utbytte på 86% av det teoretiske. Smeltepunkt: 230-231°C (fra xylen).

Eksempel 42

2-etyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

3,3 g (0,01 mol) 2-etyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l, 2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 1,5 g (0,015 mol) 2- aminotiazol omsettes i 150 ml xylen analogt med eksempel 40 og gir efter omkrystallisering fra etylacetat 1,0 g (25% av det teoretiske) 2-etyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 261-262°C (spaltning).

Eksempel 4 3

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreetylester-1,1-dioksyd og 3-kloranilin i et utbytte på 71% av det teoretiske. Smeltepunkt: 248-249°C (spaltning) fra etylenklorid.

Utgangsforbindelsen får man over de følgende mellomtrinn: a) 3- okso- naft[ 2, 1- d] isotiazolin- 2- eddiksyreetylester- l, 1- dioksyd

Fremstilles analogt med eksempel la fra natriumsaltet

av 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd og kloreddiksyre-etylester i et utbytte på 72% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 149-150,5°C (fra etanol).

b) 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreetylester-1, 1- dioksyd

4,2 g (0,18 gramatom) natrium oppløses i 100 ml etanol. Efter tilsetning av 23,1 g (0,072 mmol) 3-okso-naft[2,l-d]isotiazolin-2-eddiksyreetylester-l,1-dioksyd oppvarmer man i 2 timer til 60 til 65°C og opparbeider produktet analogt med eksempel lb. Man får 9,7 g (42% av det teoretiske) 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreetylester-1,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 202-204°C (fra etanol).

c) 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-etyles ter- 1, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel lc fra 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreetylester-1,1-dioksyd og metyljodid.

Utbytte: 82% av det teoretiske, sm.p.: 163 - 165°C.

Eksempel 44

Til en suspensjon av 1,2 g (3 mmol) N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, 100 ml metanol og 1,7 g (12 mmol) metyljodid setter man dråpevis 3,15 ml IN natronlut (3,15 mmol). Reaksjonsblandingen omrører man i 72 timer ved romtemperatur og inndamper den derefter til tørrhet i vakuum, utvasker den med litt vann, omkrystalliserer det gjenværende faste stoff fra etylenklorid og får 0,8 g

(64% av det teoretiske) N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 248-249°C (spaltning).

Analogt ble fremstilt:

a) 4-hydroksy-2-metyl-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 273-274°C (spaltning);

b) N-(3-bromfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(3-bromfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 268-269°C (spaltning);

c) N-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N- (2-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 240-243°C (spaltning);

d) N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiaz in- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-

karboksamid-1,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 278-279°C (spaltning)

e) N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 284-285°C (spaltning);

f) 4-hydroksy-2-metyl-N-(3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N- (3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 240-242°C (spaltning);

g) 4-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 198-200°C;

h) 4-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiaz in- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 242-244°C (spaltning);

i) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 237-238°C (spaltning;

j) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 221°C (spaltning);

k) 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, i- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(6-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 221-223°C (spaltning);

1) 4-hydroksy-N-(3-hydroksy-2-pyridyl)-2-metyl-2N-nafto[2,1-e]-1, 2- tia2in- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(3-hydroksy-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 255°C (spaltning);

m) 4-hydroksy-2-metyl-N-(3-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(3-pyridyl(-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 254°C (spaltning);

n) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra "4-hydroksy-N-(4-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 2 57°C (spaltning);

o) 4-hydroksy-2-metyl-N-pyrazinyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karbokaamid- 1, 1- dioksyd fra 4-hydroksy-N-pyrazinyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l/ 1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 245°C (spaltning);

p) N-(6-klor-2-pyrazinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(6-klor-2-pyrazinyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid. Smeltepunkt:- 209-210°C (spaltning) ;

q) N-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 235-237°C (spaltning); og

r) N-(6-klor-4-pyrimidinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(6-klor-4-pyrimidinyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 263°C (spaltning).

Eksempel 45

4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- 1, 1- dioksyd

Til en suspensjon av 1,12 g (3 mmol) 4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, 50 ml metanol og 1,7 g (12 mmol) metyljodid setter man dråpevis 3,15 ml IN natronlut (3,15 mmol), hvorved det dannes en rødlig oppløsning. Man omrører oppløsningen i 72 timer ved romtemperatur og inndamper den til tørrhet i vakuum. Det gjenværende residuum utgnies med vann, frafUtreres og omkrystalliseres fra etylenklorid. Man får 0,47 g (40,5% av det teoretiske) 4- hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 249-250°C (spaltning).

Analogt ble fremstilt:

a) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 177°C (spaltning);

b) N-(4-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(4-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l, 2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 194-195°C;

c) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 249-250°C (spaltning);

d) N-(5-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2, l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(5-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 230°C (spaltning) ;

e) N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-

tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 264-265°C (spaltning);

f) N-(4-etyl-5-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto-[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(4-etyl-5-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 233-234°C (spaltning);

g) N-(5-etyl-4-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto-[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(5-etyl-4-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 253-255°C (spaltning);

h) N-(2-benzotiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra N-(2-benzotiazolyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 262°C (spaltning);

i) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-2H-nafto[ 2 , l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-2H-nafto-[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid. Smeltepunkt: 255-257°C (spaltning);

j) N-(5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazol-2-yl)-4-hydroksy-2-metyl- 2H- nafto[ 2, l- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd.

fra N-(5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazol-2-yl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid. Smeltepunkt: 255°C (spaltning);

k) 4-hydroksy-2-metyl-N-(3-metyl-5-isotiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(3-metyl-5-isotiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 268°C (spaltning);

1) 4-hydroksy-2-metyl-N-(1,3,4-tiadiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(1,3,4-tiadiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 217-219°C (spaltning);

m) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2H-nafto-12, l- e 3- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 4-hydroksy-N-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 252-255°C (spaltning) og

n) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-3-isoksazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dilksyd

fra 4-hydroksy-N- (5-metyl-3-isoksazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid.

Smeltepunkt: 253°C (spaltning).

Eksempel 46

Fremstilt analogt med eksempel 44 fra 4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og etyljodid i et utbytte på 52% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 245-247°C.

Eksempel 47

4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e] -1,2-tiazin-3-karboksamid-1, 1- dioksyd

Man blander 1,6 g (0,03 mol) natriummetylat med 3,66 g

(0,01 mol) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyreanilid-l, 1-dioksyd (sm.p. 238-240°C), tilsetter'50 ml vannfri tert.-butanol, leder nitrogen inn og oppvarmer under omrøring i 15 minutter i et oljebad som på forhånd er oppvarmet til 100°C. Man avkjøler raskt, rører blandingen inn i 200 ml isvann og avsuger bunnfall som man eftervasker med vann. Det kalde filtrat utrystes to ganger med 100 ml eter hver gang. Eteruttrekkene kastes. Den vandige fase bringer man med fortynnet saltsyre til pH 4 og opptar det utskilte produkt i 150 ml etylacetat/eter (1:1).

Denne organiske fase utrystes med vann, derefter med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, og tørres derefter over natriumsulfat og inndampes. Det gjenværende residuum omkrystalliserer man fra etylenklorid. Man får 0,2 g krystaller av tittelforbindelsen med sm.p. 262-263°c.

a) 3- okso- naft[ 2, 1- d] isotiazolin- 2- eddiksyreanilid- l, 1- dioksyd

Til 5,4 g (0,1 mol) natriummetylat i 30 ml vannfritt

dimetylsulfoksyd setter man 22,0 g (0,094 mol) 3-okso-naft[2,1-d]-

isotiazolin-1,1-dioksyd, tilsetter derefter dråpevis en opp-løsning av 18,7 g (0,11 mol) kloreddiksyreanilid i 30 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og omrører i 2 timer ved 120-130°C Derefter heller man det hele i 150 ml vann som inneholder 11 g natriumacetat, og avsuger. Residuet på sugefilteret vasker man med vann og omkrystalliserer det fra etylacetat. Man får 19 g (55,3% av det teoretiske) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyreanilid-1,1-dioksyd med sm.p. 238-240°C.

Eksempel 48

N- (3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-karboksamid- 1, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 47 fra 8,0 g (0,02 mol) 3- okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-kloranilid)-1,1-dioksyd (sm.p. 214°C) og 3,2 g (0,06 mol) natriummetylat i 75 ml tert.butanol. Man får 0,5 g krystaller (fra etylenklorid) med smeltepunkt 2 63°C.

3-okso-naft[2,l-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-kloranilid)-1,1-dioksydet fremstilles analogt med eksempel 47a fra klor-eddiksyre-(3-kloranilid).

Utbytte: 66% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 214°C (fra etylacetat).

Eksempel 49

4- hydroksy-N-(3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-karboksamid-1, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 47 fra 7,60 g (0,02 mol) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-toluidid)-1,1-dioksyd (sm.p. 175°C) og 3,2 g natriummetylat. Man får 0,52 g krystaller med smeltepunkt 245°C (spaltning) (fra etylenklorid).

På analog måte fremstilles:

a) N-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-k arboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(2-fluoranilid-1,1-dioksyd;

b) N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-fluoranilid)-1,1-dioksyd;

c) N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(4-fluoranilid)-1,1-dioksyd;

d) N-(3-bromfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-bromanilid)-1,1-dioksyd;

e) 4-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(2-metoksyanilid)-1,1-dioksyd og

f) 4-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,l-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-metoksyanilid) - 1,1-dioksyd.

Utgangsforbindelsene fremstilles analogt med

eksempel 47a:

g) 3-okso-naft[2,l-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-toluidid)-1,1-dioksyd

fra 3-okso-naft[2,l-d]isotiazolin-l,1-dioksyd og kloreddiksyre-(3-toluidid),

Smeltepunkt: 175°C;

h) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(2-fluoranilid)-1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd og kloreddiksyre-(2-fluoranilid),

Smeltepunkt: 217°C;

i) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-fluoranilid)-1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,l-d]isotiazolin-l,1-dioksyd og kloreddiksyre-(3-fluoranilid).

Smeltepunkt: 222-224°C;

j) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(4-fluoranilid) -

1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd og kloreddiksyre-(4-fluoranilid).

Smeltepunkt: 222°C;

k) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(3-bromanilid)-1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd og kloreddiksyre-(3-bromanilid).

Smeltepunkt: 218-220°C;

1) 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-2-eddiksyre-(2-metoksyanilid)-1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,l-d]isotiazolin-l,1-dioksyd og kloreddiksyre-(2-metoksyanilid).

Smeltepunkt: 214-216°C;

m) 3-okso-naft[2,l-d]-isotiazolin-2-eddiksyre-(3-metoksyanilid)-1, 1- dioksyd

fra 3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd og kloreddiksyre-(3-metoksyanilid).

Smeltepunkt: 153-155°C.

Eksempel 50

Til en oppløsning av 2,61 g (0,01 mol) 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd i 50 ml tetrahydrofuran setter man porsjonsvis 250 mg (0,011 mol) natriumhydrid, mens temperaturen holdes ved 0°C. Efter avsluttet gassutvikling tilsettes 2,3 g (0,02 mol) fenylisocyanat, oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Man omrører i 2 timer ved 0°C og 24 timer ved romtemperatur, avdamper derefter oppløsningsmidlet i vakuum, setter residuet til 100 ml isvann, surgjør med fortynnet saltsyre, ekstraherer med metylenklorid og inndamper efter vasking med vann til en sirup, som renses over en silikagelkolonne (Merck-silikagel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm) under anvendelse av kloroform/etanol (98:2) som elueringsmiddel. Utbytte: 2,lg (55% av det teoretiske) 4-hydroksy-2-metyl-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med et smeltepunkt på 273-274°C (spaltning) .

Utgangsforbindelsen 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd fremstiller man over følgende mellomtrinn:

a) 2- acetonyl- 3- okso- naft[ 2, 1- d] isotiazolin- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 5,3 g (0,2 3 gramatom) natrium i

150 ml metanol setter man 46,6 g (0,2 mol) 3-okso-naft[2,1-d]-

isotiazolin-1,1-dioksyd og avdestillerer alkoholen i vidtgående utstrekning. Residuet opptas i 50 ml tørt dimetylsulfoksyd.

Nu tilsetter man dråpevis i løpet av 10 minutter 23,2 g (20 ml, 0,2 5 mol) kloraceton, omrører i 0,5 time ved laboratorie-temperatur og oppvarmer derefter 2,5, timer til 120°C. Dimetylsulfoksydet avdestilleres delvis i vakuum. Til residuet setter man under utvendig avkjøling en oppløsning av 25 g natriumacetat i 2 50 ml vann og gjennomrører blandingen godt. Det utfelte bunnfall frafiltreres og vaskes med vann og med litt iskald etanol. Det således erholdte råprodukt (52,3 g, 90% av det teoretiske) med smeltepunkt 163-165°C kan omsettes direkte videre. Det rene 2-acetonyl-3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd smelter efter omkrystallisering fra etanol ved 164-165°C.

b) 3- acetyl- 4- hydroksy- 2H- nafto[ 2, l- e]- 1, 2- tiazin- l, 1- dioksyd

Til en 30°C varm oppløsning av 4,7 g (2,04 gramatom)

natrium i 125 ml etanol setter man 28,9 g (1,0 mol) 2-acetonyl-3-okso-naft[2,1-d]isotiazolin-1,1-dioksyd. Man holder reaksjonsblandingen under omrøring i 2 timer ved 55°C og koker derefter 1 15 minutter under tilbakeløpskjøling.• Efter avkjøling sur-gjøres med 350 ml 9%ig saltsyre, det faste stoff frafiltreres og vaskes med iskald 50%ig etanol. Omkrystallisering fra etanol gir; 15,6 g (54% av det teoretiske) 3-acetyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-l,1-dioksyd}

Smeltepunkt: 191-192°C.

c) 2H- nafto[ 2, l- e]- 1, 2- tiazin- 4( 3H)- on- 1, 1- dioksyd- etylenketal

En blanding av 14,5 g (0,05 mol) 3-acetyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-l,1-dioksyd, 15,5 g (0,25 mol) tørret etylenglykol og 0,3 g p-toluensulfonsyre oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 250 ml benzen i 150 timer i en vannutskiller.

Efter 50 og 100 timer tilsettes 6,2 g etylenglykol og 0,15 g p-toluensulfonsyre. Til den avkjølte oppløsning settes ytterligere 2 50 ml benzen, den vaskes nøytral og inndampes. Ved inn-dampningen utkrystalliserer 4,8 g av ketalet (fraksjon A). Moderluten inndampes, og residuet renses over en silikagelkolonne under anvendelse av 2 50 g silikagel (kornstørrelse . 0,5-0,2 mm, Merck, Darmstadt) og av toluen/aceton i volumforhold 9:1 som elueringsmiddel. Fra eluatene utvinnes ytterligere 10,8 g (fraksjon B) av ketalet. Omkrystallisering fra aceton/isopropanol gir ialt 11,6 g (80% av det teoretiske) 2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd-etylenketal med sm.p.: 202-204°C.

d) 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd-etylenketal

Til en oppløsning av 11,6 g (0,04 mol) 2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd-etylenketal i en blanding av 150 ml isopropanol, 44 ml ln natronlut og 36 ml vann settes dråpevis 14,2 g (0,1 mol) metyljodid under omrøring. Man lar det hele stå natten over, frafUtrerer de dannede krystaller, vasker dem med en isopropanol-vann-blanding (volumforhold 2:1) og tørrer dem i vakuum. Man får 11,6 g (95% av det teoretiske) 2- metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd-etylenketal med smeltepunkt 169-171°C.

e) 2- metyl- 2H- nafto[ 2, l- e]- 1, 2- tiazin- 4( 3H)- on- 1, 1- dioksyd

En suspensjon av 10,7 g (0,35 mol) 2-metyl-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd-etylenketal i 200 ml metanol og 200 ml 9%ig saltsyre oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes til tørrhet i vakuum, residuet opptas i metylenklorid, vaskes nøytralt og inndampes påny til tørrhet. Omkrystallisering fra etanol gir 6,3 g

(69% av det teoretiske) 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 192-193°C.

Eksempel 51

N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 50 fra 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd og 3-klorfenyl-isocyanat.

Smeltepunkt: 248-249°C (spaltning).

Analogt med eksempel 50 ble likeledes fremstilt:

a) ' N- (2-fluorfenyl) -4-hydroksy-2-metyl-2H-naf to [ 2 , l-e ]-l, 2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd og 2- fluor-fenylisocyanat;

Smeltepunkt: 240-243°C (spaltning);

b) N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e] -1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd og 3- fluor-fenylisocyanat;

Smeltepunkt: 278-279°C (spaltning);

c) N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[ 2,l-e]-1,2-t iazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd og 4-fluor-fenylisocyanat.

Smeltepunkt: 284-285°C (spaltning);

d) N-(3-bromfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd og 3-brom-fenylisocyanat;

Smeltepunkt: 268-269°C (spaltning) ;

e) 4-hydroksy-2-metyl-N-(3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd og m-tolylisocyanat.

Smeltepunkt: 240-242°C (spaltning);

f) 4-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd fra 2- metoksy-fenylisocyanat.

Smeltepunkt: 198-200°C, og

g) 4-hydroksy-N-(3-metoksyfehyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd og 3- metoksy-fenylisocyanat.

Smeltepunkt: 242-244°C (spaltning).

Eksempel 52

2-etyl-4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 2,75 g (0,01 mol) 2-etyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd i 60 ml tetrahydrofuran setter man porsjonsvis 250 mg (0,011 mol) natriumhydrid, mens temperaturen holdes ved 0°C. Efter 30 minutter tilsettes 2,3 g (0,02 mol) fenylisocyanat, oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Man omrører i 1 time ved 0°C og 20 timer ved romtemperatur, avdamper derefter i vakuum, setter residuet til 100 ml isvann, surgjør med fortynnet saltsyre, ekstraherer med metylenklorid og inndamper efter vasking med vann til en sirup, som renses over en silikagelkolonne (Merck silikagel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm) under anvendelse av kloroform/etanol (98:2) som elueringsmiddel. Utbytte: 1,1 g (28% av det teoretiske) 2-etyl-4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med et smeltepunkt på 245-247°C (spaltning).

UtgangsforbindeIsen 2-etyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd fremstiller man over de følgende mellomtrinn: a) 2-etyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd-etylenketal

Til en oppløsning av 10,0 g (0,034 mol) 2H-nafto[2,1-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd-etylenketal i en blanding av 150 ml isopropanol, 36 ml ln natronlut og 36 ml vann settes dråpevis under omrøring 15,6 g (0,1 mol) etyljodid i flere porsjoner. Efter ialt 48 timers omrøring inndampes i vakuum, opptas i metylenklorid, vaskes med vann, tørres og inndampes.

Man får 10,9 g (99% av det teoretiske) 2-etyl-2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd-etylenketal, som anvendes direkte ved den påfølgende omsetning.

b) 2- etyl- 2H- nafto[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 4( 3H)- on- 1, 1- dioksyd

En suspensjon av 10,9 g (0,34 mol) 2-etyl-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-l,1-dioksyd-etylenketal i 200 ml metanol og 200 ml 10%ig saltsyre oppvarmes i 1 time under tilbake-løpsk jøling. Derefter inndampes til tørrhet i vakuum, residuet opptas i metylenklorid, vaskes nøytralt og inndampes påny til tørrhet. Omkrystallisering fra etanol gir 7,9 g (84% av det teoretiske) 2-etyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd;

Smeltepunkt: 146-147°C.

Eksempel 53

N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

En oppløsning av 490 mg (1 mmol) 2-benzyl-N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd i 100 ml av en oppløsningsmiddelblanding av kloroform og metanol (2:1) hydrogeneres i nærvær av 500 mg palladium/benkull-katalysator (I0%ig) i 10 timer ved 3 atm. hydrogentrykk. Reaksjonsblandingen filtreres derefter, og katalysatoren vaskes godt med varm kloroform. De samlede filtrater inndampes, og residuet renses ved kolonnekromatografi (Merck silikagel;

0,2-0,5 mm) under anvendelse av kloroform/metanol (20:1) som

elueringsmiddel. Fra eluatet får man 230 mg (57% av det teoretiske) N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd;

Smeltepunkt: 262°C (spaltning).

Utgangsforbindelsen får man som følger:

a) 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester- 1, 1- dioksyd

I en blanding av 33 ml vann og 120 ml etanol innføres 10,7 g (0,035 mol) 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 15,0 g (0,087 5 mol) nydestillert benzylbromid, og derefter tilsettes dråpevis 38,5 ml ln natronlut. Efter 24 timers omrøring ved romtemperatur avsuges de dannede krystaller, vaskes med vann og tørres. Omkrystallisering fra etylenklorid/petroleter gir 11,9 g (86% av det teoretiske) 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd;

Smeltepunkt: 154-156°C.

b) 2-benzyl-N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

500 mg (1,3 mmol) 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd oppvarmes i 200 ml tørr xylen med 24.3 mg (1,9 mmol) nydestillert 3-kloranilin under tilbakeløpskjøling i 24 timer i et Soxhlet-apparat fylt med 4-Å-molekylsikt. Derefter inndampes den ennu varme oppløsning til 30 ml. Ved henstand natten over utkrystalliserer det ønskede produkt, som frafiltreres, vaskes med petroleter og tørres: 540 mg (87% av det teoretiske) 2-benzyl-N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd; Smeltepunkt: 217-219°C (spaltning).

E ksempel 54

4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 53 fra 2-benzyl-4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Smeltepunkt: 262-263°C.

Analogt med eksempel 53 ble dessuten fremstilt:

a) N-(3-bromfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-k arboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-N-(3-bromfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd;

b) N-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-N-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

c) N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

d) N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

e) 4-hydroksy-N-(3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-N-(3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

f) 4-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, og

g) 4-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Utgangsforbindelsene får man analogt med eksempel 53b: . h) 2-benzyl-4-hydroksy-N-fenyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksyl-syremetylester-1,1-dioksyd og anilin;

i) 2-benzyl-N-(3-bromfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd.

fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksyl-syremetylester-1,1-dioksyd og 3-bromanilin.

j) 2-benzyl-N-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-t iaz in- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksyl-syremetylester-1,1-dioksyd og 2-fluoranilin.

k) 2-benzyl-N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og 3-fluoranilin.

1) 2-benzyl-N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksyl-syremetylester-1,1-dioksyd og 4-fluoranilin.

m) 2-benzyl-4-hydroksy-N-(3-tolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksyl-syremetylester-1,1-dioksyd og m-toluidin.

n) 2-benzyl-4-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksyl-syremetylester-1,1-dioksyd og 2-metoksyanilin.

o) 2-benzyl-4-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksyl-syreme tylester-1, 1-dioksyd og 3-metoksyanilin.

Eksempel 55

Til en oppløsning av 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-l,1-dioksyd i tetrahydrofuran, som man får ved omsetning av 0,63 g (2 mmol) 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-l,1-dioksyd med 0,25 g (2,5 mmol) fosgen og 0,25 g (2,5 mmol) trietylamin i 16 ml vannfri tetrahydrofuran, settes dråpevis ved -40°C en oppløsning av 0,51 g (44 mmol) 3-kloranilin i 8 ml tørr tetra-hydrof uran. Man oppvarmer reaksjonsblandingen i løpet av 6 timer til romtemperatur og omrører derefter i 2 4 timer ved denne temperatur. Derpå tilsettes isvann, og ekstrahering foretas to ganger med metylenklorid. Den organiske fase vaskes to ganger med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Til residuet settes petroleter, og man får således det urensede, krystallinske N-(3-klorfenyl)-2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (sm.p.: 163-167°C under spaltning), som straks oppløses i 6 ml,iseddik og tilsettes 2 ml 2n saltsyre. Man oppvarmer i 30 minutter til 100°C og tilsetter efter avkjøling 50 ml isvann. Man frafiltrerer produktet, tørrer og omkrystalliserer fra etylenklorid/petroleter: 410 mg (49% av det teoretiske) N-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd; Smeltepunkt: 247-248°C (spaltning).

Syntesen av utgangsforbindelsen foretas på følgende måte: a) 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-l,1-dioksyd

6,6 g (0,025 mol) 2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd, 3,6 g (0,050 mol) pyrrolidin og 0,1 g p-toluensulfonsyre oppløses i 150 ml benzen og kokes i 72 timer under tilbakeløpskjøling under anvendelse av en vannutskiller.

Den avkjølte reaksjonsoppløsning vaskes nøytral med vann, tørres og inndampes. Derved utkrystalliserer 5,8 g (74% av det teoretiske).2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-1,1-dioksyd;

Smeltepunkt: 17 6-178°C.

b) 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning, som er avkjølt til -40°C, av 0,25 g

(2,5 mmol) fosgen (1,3 ml av en 20%ig oppløsning i toluen) i

4 ml vannfri tetrahydrofuran settes en oppløsning, som også er avkjølt til -40°C, av 0,63 g (2 mmol) 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-l,1-dioksyd og 0,25 g (2,5 mmol) trietylamin i 12 ml vannfri tetrahydrofuran. Man lar reaksjonsblandingen nå romtemperatur i løpet av 1 time og lar den derefter stå i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Enaminsyre-kloridet, som således oppnås i form av en tetrahydrofuran-oppløsning, anvendes direkte for videre omsetning.

Eksempel 56

Fremstilt analogt med eksempel 54 fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og anilin.

Smeltepunkt: 273-274°C (spaltning).

Dessuten fremstilles analogt med eksempel 54:

a) N- (3-bromfenyl) -4-hydroksy-2-metyoL-2H-nafto[2 , l-e]-l, 2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 3-bromanilin.

Smeltepunkt: 268-269°C (spaltning).

b) N-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-fluoranilin.

Smeltepunkt: 240-243°C (spaltning) fra xylen.

c) N-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 3-fluoranilin.

Smeltepunkt: 278-279°C (spaltning) fra xylen.

d) N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 4-fluoranilin.

Smeltepunkt: 284-285°C (spaltning) fra xylen.

fra 2-metyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og m-toluidin.

Smeltepunkt: 240-242°C (spaltning) fra xylen.

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-metoksyanilin. Smeltepunkt: 198-200°C fra etylenklorid/petroleter.

g) 4-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e] -1,2-tlazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 3-metoksyanilin. Smeltepunkt: 242-244°C (spaltning) fra xylen.

h) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-aminopyridin.

Smeltepunkt: 237-238°C (spaltning).

i) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-pyridin. Smeltepunkt: 221°C (spaltning).

j) 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-6-metyl-pyridin. Smeltepunkt: 221-223°C (spaltning).

k) 4-hydroksy-N-(3-hydroksy-2-pyridyl)-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-3-hydroksy-pyridin. Smeltepunkt: 2 55°C (spaltning).

1) 4-hydroksy-2-metyl-N-(3-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 3-aminopyridin.

Smeltepunkt: 254°C (spaltning) fra etanol/eddiksyreetylester.

m) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 4-aminopyridin.

Smeltepunkt: 257°C (spaltning) fra etanol.

n) N-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 3-amino-6-klor-pyridazin. Smeltepunkt: 235-237°C (spaltning).

o) 4-hydroksy-2-metyl-N-pyrazinyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og aminopyrazin.

Smeltepunkt: 245°C (spaltning).

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-6-klor-pyrazin. Smeltepunkt: 209-210°C (fra etanol).

q) N-(6-klor-4-pyrimidinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- 1, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 4-amino-6-klor-pyrimidin. Smeltepunkt: 263°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 57

4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 6,4 mmol 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd, fremstilt ved omsetning av 2,0 g (6,4 mmol) 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-l,1-dioksyd med 4 ml av en 20%ig oppløsning av fosgen i toluen (7,7 mmol) i nærvær av 0,78 g (7,7 mmol) trietylamin i 80 ml tetrahydrofuran, settes dråpevis ved -40°C en oppløsning av 0,9 g (9 mmol) 2-aminotiazol og 0,78 g (7,7 mmol) trietylamin i 8 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen bringes først i løpet av 2 timer til romtemperatur og omrøres derefter i 36 timer ved romtemperatur. Derefter tilsettes isvann, og utrysting foretas flere ganger med etylenklorid. Den organiske fase inndampes, og residuet kokes med 2n saltsyre i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ekstraheres med etylenklorid, den organiske fase inndampes, og residuet renses kromatografisk på silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (volumforhold 10:1) som elueringsmiddel. Fra eluatene får man 0,9 g (35% av det teoretiske) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med smeltepunkt: 248-249°C (spaltning).

Analogt ble fremstilt:

a) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-tiazol. Smeltepunkt: 177°C. b) N-(4-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-4-etyl-tiazol. Smeltepunkt: 194-195°C. c) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazol)-2H-nafto[2,l-e]-l,2- t iazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-tiazol. Smeltepunkt: 2 49-2 50°C (spaltning) fra xylen. d) N-(5-etyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-5-etyl-tiazol. Smeltepunkt: 2 30°C (spaltning) fra xylen. e) N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-4,5-dimetyltiazol. Smeltepunkt: 264-265°C (spaltning) fra etylenklorid. f) N-(4-etyl-5-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto- [ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd "fra '2-metyl-4-'( 1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-4-etyl-5-metyltiazol. Smeltepunkt: 233-234°C (spaltning) fra xylen. g) N-(5-etyl-4-metyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto- [ 2, l- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-5-etyl-4-metyl-tiazol. Smeltepunkt: 253-255°C (spaltning) fra etanol. h) N-(2-benzotiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd.

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-benzotiazol. Smeltepunkt: 262°C (spaltning) fra xylen.

i) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-2H- nafto[ 2, l- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol.

Smeltepunkt: 255-257°C (spaltning) fra etylenklorid.

j) N-(5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazo1-2-yl)-4-hydroksy-2-metyl- 2H- nafto[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-5,6-dihydro-7H-tiopyrano[4,3-d]tiazol.

Smeltepunkt: 255°C (spaltning) fra xylen.

k) 4-hydroksy-2-metyl-N-(3-metyl-5-isotiazolyl)-2H-nafto[2,1-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 5-amino-3-metyl-isotiazol. Smeltepunkt: 268°C (spaltning) fra etylenklorid.

1) 4-hydroksy-2-metyl-N-(1,3,4-tiadiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-mety1-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-l,3,4-tiadiazol. Smeltepunkt: 217-219°C (spaltning) fra etylenklorid/eddiksyreetylester.

m) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2H-nafto[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-l,3,4-tiadiazol. Smeltepunkt: 252-255°C (spaltning) fra etanol.

n) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-3-isoksazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

fra 2-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og 3-amino-5-metyl-isoksazol. Smeltepunkt: 253°C.

Eksempel 58

Fremstilt analogt med eksempel 55 fra 2-etyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid-1,1-dioksyd og anilin i et utbytte på 46% av det teoretiske. Smeltepunkt: 245-247°C fra etylenklorid/petroleter.

Utgangsforbindelsen fremstiller man over de følgende mellomtrinn: a) 2-etyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-l,1-dioksyd 2 g (7,3 mmol) 2-etyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyd, 1,04 g (14,6 mmol) pyrrolidin og 200 mg p-toluensulfonsyre oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 100 ml benzen i 24 timer i en vannutskiller. Derefter tilsettes ytterligere 1,04 g (14,6 mmol) pyrrolidin og ytterligere 200 mg p-toluensulfonsyre, og reaksjonsblandingen oppvarmes påny i 24 timer på samme måte. Efter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen og ekstraheres flere ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes to ganger med vann, tørres og inndampes. Omkrystallisering fra metanol gir 1,2 g (50% av det teoretiske) av det ønskede enamin.

Smeltepunkt: 115-117°C.

b) 2-etyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreklorid- 1, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 55b fra 2-etyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-l,1-dioksyd og fosgen i form av en tetrahydrofuran-oppløsning.

Eksempel 59

Natriumsaltet av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto-[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Til en suspensjon av 1,94 g (5 mmol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd i 30 ml metanol setter man en oppløsning av 0,2 g (5 mmol) natriumhydroksyd i 20 ml metanol og lar det hele stå i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og tilsettes eter. Man frafiltrerer krystallene og tørrer dem i vakuum: 1,9 g (93% av det teoretiske) med smeltepunkt: 230°C (spaltning).

Eksempel 60

Natriumsaltet av 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

1,9 g (4,8 mmol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd tilsettes en oppløsning av 0,192 g (4,8 mmol) natriumhydroksyd i 75 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 30°C, inndampes og tilsettes eter. Man frafiltrerer krystallene og tørrer dem i vakuum: 2,0 g (99,7% av det teoretiske). Smeltepunkt: Spaltning ved 218-220°C.

Eksempel 61

Cykloheksylaminsaltet av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[ 2, l- e]- l, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd

0,5 g (1,5 mmol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd suspenderes i 10 ml metanol og tilsettes 6,15 g (1,5 mmol) cykloheksylamin.

Den dannede oppløsning inndampes vidtgående i vakuum, og residuet utgnies med aceton. De erholdte krystaller avsuges og vaskes med litt aceton og med eter: 0,55 g (76% av det teoretiske) krystaller.

Smeltepunkt: 205-207°C.

Eksempel 62

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-n-butylester (sm.p.: 115°C fra karbontetraklorid/etylalkohol) og 4-fluoranilin i xylen (reaksjonstid 48 timer) i et utbytte på 61% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 284-285°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 63

N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyrebenzylester (smeltepunkt: 159-161°C fra karbontetraklorid/etylalkohol) og 4- fluoranilin i xylen (reaksjonstid: 48 timer) i et utbytte på 72% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 284-285°C (spaltning) fra xylen.

Eksempel 6 4

N-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2, l-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-fenyletylester

(Rf = 0,33 i kloroform som utviklingsmiddel) og 4-fluoranilin

i xylen (reaksjonstid 45 timer) i et utbytte på 73% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 284-285°C (spaltn.) fra xylen.

Eksempel 65

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-p-metylbenzylester

(Rf = 0,78 i benzen/metanol/iseddik 10:2:1 som utviklingsmiddel)

og 4-fluoranilin i xylen (reaksjonstid: 48 timer) i et utbytte på 70% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 284-285°C (spaltn.) fra xylen.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 4-hydroksy-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyder med den generelle formel I hvor betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og Ar betyr en fenyl-, '3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-,

3- fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl-, 3-metoksyfenyl-, 2-pyridyl-, 4-metyl-2-pyridyl-, 6-metyl-2-pyridyl-, 3-hydroksy-2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 6-klor-3-pyridazinyl-, 2-pyrazinyl-, 6-klor-2-pyrazinyl-, 6-klor-4-pyrimidinyl-, 2-tiazolyl-,

4- metyl-2-tiazolyl-, 4-etyl-2-tiazolyl-, 5-metyl-2-tiazolyl-, 5-etyl-2-tiazolyl-, 4,5-dimetyl-2-tiazolyl-, 4-etyl-5-metyl-2-tiazolyl-, 5-etyl-4-metyl-2-tiazolyl-, 2-benzotiazolyl-, 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl-, 5,6-dihydro-7H-tiopyrano-[4,3-d]-tia-zol-2-yl-, 3-metyl-5-isotiazolyl-, 1,3,4-tiadiazolyl-, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl- eller 5-metyl-3-isoksazolyl-gruppe, og deres "fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at a) 4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreester-l,1- dioksydermed den generelle formel II hvor er som ovenfor angitt og R^ er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en aralkylrest med 7 - lo karbonatomer, omsettes med aromatiske aminer med den generelle formel III hvor Ar er som ovenfor angitt, i indifferente organiske oppløsningsmidler eller i et overskudd av aminet med den generelle formel III, ved temperaturer mellom 60 og 2oo°C, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe, omsettes 4-hydroksy-2H-nafto- [2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyder med den generelle formel IV hvor Ar er som ovenfor angitt, med alkylhalogenider med den generelle formel v hvor R^' betyr en metyl- eller etylgruppe og Hal et halogenatom, i nærvær av baser ved temperaturer mellom 0 og 80°C, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I,hvor R^ betyr et hydrogenatom og Ar en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfenyl-gruppe,.underkastes 3-okso-naft[2,1-d ] isotiazolin-2-eddiksyrearylamid-l,1-dioksyder med den generelle formel VI hvor Ar' betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfenylgruppe, en basekatalysert omleiring i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 3o og 12o°C, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe og Ar en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfenylgruppe, omsettes 2H-nafto [2,1- e] -l,2-tiazin-4(3H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel VII hvor R^' betyr en metyl- eller etylgruppe, med isocyanater med den generelle formel VIII hvor Ar' betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl- eller 3-metoksyfenylgruppe, i nærvær av en base eller i nærvær av et Grignard-reagens ved temperaturer mellom -2o og +15o°C, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R, betyr et hydrogenatom og Ar en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl-eller 3-metoksyfenylgruppe, avspaltes benzylgruppen hydrogenolytisk fra 2-benzyl-4-hydroksy-2H-nafto[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid- 1,1-dioksyder med den generelle formel IX hvor Ar' betyr en fenyl-, 3-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 3-tolyl-, 2-metoksyfenyl-eller 3-metoksyfenylgruppe, ved hjelp av edelmetallkatalysatorer under anvendelse av et inert organisk oppløsningsmiddel, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en metyl- eller etylgruppe og Ar er som innledningsvis an- gitt, omsettes enaminsyreklorider med den generelle formel X hvor R1' betyr en metyl- eller etylgruppe, Hal et halogenatom og R4 og R- sammen med det mellomliggende nitrogenatom en pyrrolidinogruppe, med aromatiske aminer med den generelle formel III hvor Ar er som innledningsvis angitt, i inerte organiske oppløsnings-midler ved temperaturer mellom -4o og +8o°c, til enamin-karboksamider med den generelle formel Xa som derefter ved hjelp av syrer hydrolyseres til forbindelser med den generelle formel I, og eventuelt overføres %de således erholdte forbindelser med den generelle formel I til saltene derav ved hjelp av uorganiske eller organiske baser.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav la, b og f for fremstilling av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto-[2,l-e]-l,2-tiazin-3-karboksamidT-l, 1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R1 resp. betyr metyl og Ar betyr 2-tiazolyl.