DE2539112C2 - 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2539112C2
DE2539112C2 DE2539112A DE2539112A DE2539112C2 DE 2539112 C2 DE2539112 C2 DE 2539112C2 DE 2539112 A DE2539112 A DE 2539112A DE 2539112 A DE2539112 A DE 2539112A DE 2539112 C2 DE2539112 C2 DE 2539112C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
hydroxy
naphtho
thiazine
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2539112A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2539112A1 (de
Inventor
Wolfhard Dipl.-Chem. Dr. Engel
Günther Dr. Engelhardt
Walter Dr. 7950 Biberach Haarmann
Ernst Dipl.-Chem. Dr. Seeger
Helmut Dipl.-Chem. Dr. Teufel
Günter Dipl.-Chem. Dr. Trummlitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE2539112A priority Critical patent/DE2539112C2/de
Priority to AT451275A priority patent/AT345843B/de
Priority to AT764875A priority patent/AT345847B/de
Priority to NL7512271A priority patent/NL7512271A/xx
Priority to ES442074A priority patent/ES442074A1/es
Priority to US05/626,623 priority patent/US3992535A/en
Priority to SU7502183260A priority patent/SU575027A3/ru
Priority to GB45407/75A priority patent/GB1485910A/en
Priority to BG031394A priority patent/BG32715A3/xx
Priority to RO7583800A priority patent/RO68500A/ro
Priority to CS7500007427A priority patent/CS185583B2/cs
Priority to CH1433075A priority patent/CH618976A5/de
Priority to HU75TO1014A priority patent/HU174520B/hu
Priority to PH17738A priority patent/PH11809A/en
Priority to LU73748A priority patent/LU73748A1/xx
Priority to YU02810/75A priority patent/YU281075A/xx
Priority to AU86359/75A priority patent/AU493082B2/en
Priority to DD189304A priority patent/DD122823A5/xx
Priority to FI753124A priority patent/FI60011C/fi
Priority to IE2439/79A priority patent/IE42930B1/en
Priority to JP50133182A priority patent/JPS51125292A/ja
Priority to SE7512534A priority patent/SE420605B/xx
Priority to DK503075AA priority patent/DK140533B/da
Priority to IL48439A priority patent/IL48439A/xx
Priority to CA239,175A priority patent/CA1048025A/en
Priority to NZ179178A priority patent/NZ179178A/xx
Priority to PL1975184576A priority patent/PL107647B1/pl
Priority to NO753738A priority patent/NO143317C/no
Priority to FR7534140A priority patent/FR2290211A1/fr
Priority to JP51000414A priority patent/JPS5951544B2/ja
Priority to ES451869A priority patent/ES451869A1/es
Priority to ES451868A priority patent/ES451868A1/es
Priority to ES451865A priority patent/ES451865A1/es
Priority to ES451867A priority patent/ES451867A1/es
Priority to ES451866A priority patent/ES451866A1/es
Publication of DE2539112A1 publication Critical patent/DE2539112A1/de
Priority to AT451277A priority patent/ATA451277A/de
Priority to AT451177A priority patent/AT345298B/de
Priority to AT451377A priority patent/AT345844B/de
Priority to AT451477A priority patent/AT345845B/de
Priority to CH198980A priority patent/CH628041A5/de
Priority to CH198780A priority patent/CH628039A5/de
Priority to CH199080A priority patent/CH626080A5/de
Priority to CH198880A priority patent/CH628040A5/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2539112C2 publication Critical patent/DE2539112C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OH
CO—O-
SOj
N-R1
(H)
CO—NH-Ar
Ν—Η
CHj—Hai
gewünscht, die so erhaltenen Verbindungen der • allgemeinen Formel I anschließend in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I neben den üblichen Träger und/oder Hilfsstoffen.
IO
Die Erfindung betrifft 4-Hydroxy-2H-naphtho[2.1-e]-I.2-thiazin-3-carboxamid-l.I-dioxide Jer allgemeinen Formel I.
OH
20 ICO—NH-Ar
40
in der R, wie oben definiert ist und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III.
NH2-Ar (III)
in der Ar wie oben definiert ist. in indifferenten organischen Lösungsmitteln oder in einem Überschuß di-5 Amins der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 60 und 200X umgesetzt werden oder
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der R, die Methylgruppe bedeutet. 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1 -dioxide der allgemeinen Formel IV.
ihre physiologisch verträglichen Sabe mit anorganischen oder organischen Basen. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und Ar eine 4-MethyI-2-pyridyI-. o-Chlor^-pyrazinyl-, 4-Äihyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazoiy;-. 5-Äthyl-2-thiazolyl-, ^Äthyl-S-methyl^-thiazolyl- oder 4-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyIgruppe.
4-Hydroxy-2H-naphtho[2.1-e]-1.2-thiazin-3-carboxa-
mid-1.1-dioxide der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch antiphlogistische Eigenschaften aus und üben eine stark hemmende Wirkung auf die Blutpjättchen-Aggrc-
gation aus.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren in an sich bekannter Weise darstellen.
1. Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung von 4-Hydroxy-2H-naphtho[2.1 -e]-1 ^-thiazinO-carbonsäureesler-1.1 dioxiden der altgemeinen Formel II
CO-O—R3
mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel IiI
NH2-Ar
55
(IV)
60
in der Ar wie oben definiert isl. mit Mcthylhalogeniden der allgemeinen Formel V.
(V)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Basen bei Temperaturen zwischen 0 und 80 C zur Reaktion gebracht werden und. falls erhalten. ■
In den allgemeinen Formeln II und III haben die Symbole
R,und Ar die eingangs angegebene Bedeutung
und
Rj bedeutet eine Alkylgruppe mit ί bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Die Reaktion der Carbonsäureester der allgemeinen Formel II mit den aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III erfolgt ingeeigneten indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol. Toluol. Xylol. Chlorbenzol. o-Dichlorbenzol oder
Tetrahydronaphthalin. in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder in Hexamethylphosphorsäuretriamid. in Athern, wie Dimethoxyäthan. Diäthylenglykoldimethyläther oder Diphenyläther. oder auch direkt im überschüssigen aromatischen Amin. Man arbeitet bei einer Temperatur von 60 bis 200"C. Vorzugsweise setzt man in Toluol oder Xylol bei Siedetemperatur um, entfernt den bei der Reaktion entstehenden Alkohol durch azeotrope Destillation oder durch Erhitzen unter Rückfluß unter Verwendung eines mit Molekularsieb beschickten Soxhlet-Extraktors. Das Produkt kristallisiert direkt aus dem Reaktionsgemisch aus oder wird durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten oder durch Zugabe von Wasser ausgefallt. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Methylgruppe bedeutet, lassen sich auch durch Umsetzung eines 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-1.2-thiazin-3-carbonsäureamid-l,l-dioxids der allgemeinen Fbrmel IV.
OH
CO—NH-Ar
(IV)
25
mit einem Methylhalogenid der allgemeinen Formel V
CH3- Hol
(V)
30
in Gegenwart von Basen erhaltr.rx.
In der allgemeinen Formel IV ist Ar wie oben definiert; in der allgemeinen Forn?--l V bedeutet Hai ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Als Basen können Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat sowie Alkali- oder Erdalkalime- «to tallalkoholate. beispielsweise Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.butanolat oder tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin, eingesetzt werden, sofern man in wäßrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa in Methanol, Äthanol. n-Propanpl, iso-Propanol oder in Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln arbeitet. Als weitere Lösungsmittel kommen in Frage: Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid. Hexamethylphosphorsäuretriamid. Sofern man Alkali- oder Erdalkalicarbonaieals Basen verwendet, kommen als weitere Lösungsmittel aliphatische Ketone wie Aceton in Frage. Das Methylhalogenid. vorzugsweise das Methylbromid oder Methyljodid in alkoholischer Lösung, wird direkt zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Wird die Reaktion dagegen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z, B, in ßenzol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff, in Tetrahydrofuran oder einem anderen offenkettigen oder cyclischen Äther durchgefiihrt. so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimctallhydride. z. B. Nalriumhydrid oder Kaliumhydrid. verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe des Methylhalogcnids jedoch erst, wenn sich das Alkalimetallhydrid bzw. Erdalkalimciallhydrid vollständig mit der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt hat. Die Reaktionstemperatur beträgt Obts8O"C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise in Frage Alkalialkoholate, A ikalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Trialkylaramoniumhydroxide, Alkylamine.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Ester der allgemeinen Formel II erhält man ausgehend von 3-Oxonaphth[2,l-d]-isothiazolin-l ,1-dioxid (H. P. Kaufmann und H. Zobel, Chem. Ber. 55 (B), 1499 [1922]). Man setzt mit alkoholischer Alkalialkoholat-Lösung um, entfernt den Alkohol und läßt das entstandene Alkalisalz des 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,1-dioxids anschließend in Dimethylsulfoxid mit einem Halogenessig- ' säureester bei einer Temperatur von 120 bis 150"C zu 3-Oxo-naphth[2,1 -d]isothiazoIin-2-essigsäureaIkyIester-Ι,ΐ-dioxid reagieren. Diesen Ester unterwirft man durch Behandeln mit 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat und nachfolgendes Erhitzen einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion. Nach Ansäuern erhält man die 4-Hydroxynaphtho[2,1-e]-l ,2-thiazin-3-carbonsäurealkylester-l ,1 dioxide der allgemeinen Formel H, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Methylgruppe bedeutet, werden daraus vorzugsweise durch Alkylierungmit Methyljodid meinem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxid erhalten.
Die aromatischen Amine der allgemeinen Formel III sind mit Ausnahme der unten aufgeführten allgemein bekannt.
2-Amino-5-methyl-thiazoI und 2-Amino-5-äthyl-thiazol wurden nach den Angaben von H. Erlenmeyer. L. Herzfeld und B. Prijs (HeIv. Chim. Acta 38. 1291 [1955]) hergestellt.
2-Amino-4-äthyl-thiazoI, 2-Amino-4-äthyl-5-methylthiazol und 2-Amino-5-äthyl-4-methyl-thiazol wurden in Analogie dazu hergestellt (siehe nach Beispiel 3).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden nach dem eingangs beschriebenen Verfahren I aus 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2.1-e]-l.2-thiazin-3-carbonsäureester-l,l-dioxiden hergestellt.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken antiphlogistisch und/oder stark hemmend auf die Blutplättchen-Aggregation. Es wurden bespielsweise die Substanzen 4-Hydroxy-2-methy!-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho-[2.1-e]-l.2-thiazin-3-carboxamid-l.l-di- oxid-natriumsalz = A
N-(6-ChIor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2.1-e]-l.2-thiazin-3-carboxamid-1.l-dioxid = B
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-mcthyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2.1-e]-l.2-thiazin-3-carboxamid-l.l-di- oxid = C
N-(4-Äthyl-5-mcthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2.l-e]-l.2-thia/in-3-carboxamid-l.l-dioxid = D
im Vergleich zu Acetylsalizylsäure = X 4-Hydroxy-2-methyi-N-(2-pyridyl)-2H-l.2-benzothia/.in-3-carboxamid-l.l-dioxid (vul. DE-OS 1943 265. Beispiel 13) = Y
und
4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyI-2-pyridyl)-2H- !.2-benzothiazin-3-carboxamid-1.1-dioxid (vgl. DE-OS 1943265. Beispiel 13) = Z
aufihreHcm wirkungaufdieBlutplättchen-Aggregaiion untersucht.
Born-Test. Collagen-Aggregation
Die Thronvöozytenagareaation wurde nacif der Methode von Bom und Crasser Physiol. 170. 397. [1964]) an plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspcnsionen nach Zjugabe von Kollagen wird photometrisch gemessen und registriert.
Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der »optical density«. Die Kollagen-Menge wird so gewählt, daß sich eine irreversibei verlaufende Koniroiikurve ergibt. *
Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die »optical density« und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Substanzeinfluß im Vergleich zur Kontrolle.
Verwendet wurde das handelsübliche Kollagen.
Die folgende Tabelle enthält die nach diesem Versuch ermittelten Ergebnisse:
Die nachfolgenden Beispiele solion die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphto[2.1 -e]-l .2-thiazin-3-carboxamid-1.I -dioxid
5.0 g (0.016 Mol) 4-Hydroxy-2-methy!-2H-naphto[2.1-e]-1 ^-thiazin^-carbonsäuremethylester-1.1 -dioxid und 2.2 g (0,02 Mol) 2-Amino-4-methyl-pyridin wurden in 400 ml wasserfreiem Xylol 24 Stunden unter Rückfluß in einer mit 4-Ä-MolekuIatsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Nach dem Abkühlen und Stehen über Nacht wurdevon den Kristallen abfiltriert. Die UmkrisialHsation aus Essigsäureäthylesier lieferte 3;5 g (58% der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphlho[2. l-e]-l ^-thiazin-S-carboxamid-1.1 -dioxid. Schmelzpunkt: 221 C(Zers.).
Beispier .1
N-(6-Chlor-2-pyrazinyI)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2.1 -e]-1 ^-ihiazinJ-carboxamid-1.1 -dioxid.
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2B-naphtho[2.1 - e] - 1.2 - thiazin - 3 - carbonsäuremethyl ester-1. !-dioxid und 2-Amino-6-chlor-pyrazin in einer Ausbeule von 46% der Theorie. Schmelzpunkt: 209 bis 210X (aus Äthanol).
Substanz
Konzentration (Mol I)
(Veruleichssubstanz)
Y
ΙΟ"4
10-5
10-7 IO-5 io-6
ΙΟ"7
ΙΟ"4
ΙΟ'5
ΙΟ"6
ΙΟ"4
ΙΟ"5
ΙΟ"6
ΙΟ"7
3· ΙΟ'5
ίο-5
ΙΟ"4
ΙΟ"5
ΙΟ"6
ιο-4
Prozentuale ■*" Änderunr der Lichtdurchlässigkeit -Born-Test
95%
91%
82%
1%
91%
91%
22%
89%
97%
66%
94%
91%
79%
24%
45%
13%
96%
85%
39%
9%
35
40
45
50
55
Bei den Substanzen A bis D liegt die ED50. wie sich aus der Tabelle ergibt, zwischen 10-öund ΙΟ"7 Mol/l, bei der Substanz Y zwischen I0"5 und 10~6 Mol/l, bei der Substanz Z ist sie dagegen größer als IO"4 Mol/l.
Es wurde für die Substanzen A. Y und Z in orientierender Weise die akuie Toxizität an einem Kollektiv von jeweils 10 Mäusen untersucht. Für die Substanzen A und Z zeigte sich, daß diese weitgehend untoxisch sind (0 von lOTierenbei lUOOmg kg gestorben. LD50 > 1000mg/kg), nach Verabreichung von 250 mg kg der Substanz Y dagegen verstürben 6 von 10 Tieren (14 Tage Beobachtungszeit), die LD50 ist damit <25O mg kg.
Beispiel 3
N-(4-ÄthyI-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naptho-[2.1 -e]-1 ^-thiazin-S-carboxamid-1.1 -dioxid
8 g (0.025 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphto-[2.I-e]-1 ^-thiazin-S-carbansäuremelhylester-1.1 -dioxid und 3.8g(0.03 MoI)2-Amino-4-äthyl-thiazol werden in 500ml trockenem Xylol 24 Stunden unter Rückfluß in einer mit 4-A-Molekularsieb beschickten Soxhleti.ppat.iturerhitzt. Das Reaklionsgemisch wird heiß filtriert und nach dem Abkühlen und Stehen über Nacht wird von den Kristallen abfiltriert. Aus der Mutterlauge wird durch Einengen eine zweite Menge an Kristallen gewonnen. Die Umkristallisation aus Xylol Äther liefert 6.6 g (64 % der Theorie) N-(4-ÄthyI-2-thiazolyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2.1-e]-1.2-thiazin-3-carboxamid-l.l-dioxid. Schmelzpunkt: 194-195 C.
Das verwendete 2-Amino-4-äthyl-thiazol wird nach der folgenden allgemeinen Vorschrift erhalten:
Substituierte 2-Aminothiazole
0,5 Mol eines Alkylketons, 0.5 Mol Jod und 1 Mol Thioharnstoff werden zusammen verrührt und 15 Stunden auf J1X1 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in heißes Wasser eingerührt und es wird von dem ungelösten Anteil abfiltriert. Beiß; Erkalten der wäßrigen Lösung kristallisiert das Hydrojodid des substituierten 2-Aminothiazo!s aus. Mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak wird aus dem Salz das Amin freigesetzt.
So erhält man aus Diäthylketon als Ketonkomponente das 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazoI (Schmelzpunkt: 72 C: Ausbeute: 70%); aus Ä'.hyl-methylkoton ein Gemisch aus 2-Amino-4.5-dimethyl-thiazol und 2-Amino-4-äthyl-thiazol. woraus man das 2-Amino-4-äthyl-thiazoi (Schmelzpunkt: 36 C: Ausbeute: 20%) durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol, 95:5; das Isomere mit dem größeren R^-Wert ist die gewünschte Verbindung) isoliert, und aus Methyl-propylketon ein Gemisch aus 2-Amino-5-iithy!-4-methyl-thiazol
Beispiel ft
N-(4-Äth>l-5-methyl-2-thia/olyl)-4-hydroxy-2-meth\l-2H-naphtho[2.1 -e]-1 J-thiazin-.Vcarboxamid-1.1 -dioxid.
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-meihyl-2H - naphtho[2.1 - e] -1.2 - thiazin- .1 - earbonsä uremethv I ester-1.1-dio.xid und 2-Amino-4-äthvl-5-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 45% der Theorie. Schmelzpunkt: 233-234 C (Zcrs.) aus XvIoI.
Beispiel 7
N-(5-Äthyl-4-rnethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxv-2-rnethyl-2H-naphtho[2.1 -e]-1 ^-thiazin-S-carboxamid-1.1 -dioxid.
Hergestellt analog Beispiel I aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2.1 -e]-1.2- thiazin-3-carbonsäuremethylester-1.1-dioxid und 2-Amino-5-äthvi-4-methyi-thiazoi in einer Ausbeute von 64% der Theorie. Schmelzpunkt: 253-255 C (Zers.) aus Äthanol.
in
und 2-Arnino-4-prop\l-ihiazol. woraus mandas 2-Amino-5-ä thy 1-4-met hy l-i h ia/ol( Si nip: Schmelzpunkt des Il yd roehlorids: 179-1X0 C: Ausbeute: 5X%) ebenfalls durch Säulenehromatographie I Eilutionsniitiel: Chloroform Äthanol. 95:5: das Isomere mit dem kleineren R^--Wert ist die gewünschte Verbinduni;) isoliert. Die Isomerenirennungen können auch durch fraktionierte Kristallisation der Hydrojodide oder Hydrochloride erreicht werden.
Beispiel 4
4-Hydroxy-2-methvl-N-(5-meihvl-2-thia/olvl)-2H-naphlho-[2.l-e]-l.2-thia/in-3-carboxamid-l.l-dioxid.
Hergestellt analog Beispiel I aus 4-Hvdroxy-2-melhvl-2H -naphtho[2.l -e]- 1.2-thia/in-i-carbonsauremethyl· ester-1.1-dioxid und 2-Amino-5-mellnl-lhiazol in Dimethylformamid in einer Ausbeute von 67 % der Theorie. Schmelzpunkt: 249-250 C i Zers. j aus Xvioi.
Be is pie! 5
N - (5 - Äthyl - 2 - thiazolv I) -4- h>droxv - 2 - methyl -211-naphtho-[2.l-e]-l.2-thiazin-3-earbo.xamid-l.l-dioxid.
Hergestellt analog Beispiel I aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H- naphtho[2.1 - e] -1.2 - thiazin - 3 - carbonsäurenielhv 1 ester-1.1-dioxid und 2-Amino-5-äthyl-thia/ol in einer Ausbeute von 54% der Theorie. Schmelzpunkt: 230 C (Zers.) aus XvIoI.
Beispiel X
N - (4 - Äthyl - 5 - met hy I - 2 - thiazolyl) - 4 - hydroxy -211-naphtho[2.l-e|-l,2-lhia/in-3-carbo\amid-1.1-dioxid.
Hergestellt analog Beispiel I aus 4-1 lydroxy-2H-naphtho[2.l -e |- U-thia/iii-'-carbonsiiuremelhvlestei- 1.1 dioxid und 2-Amino-4-äihyl-5-meihyl-iliia/ol in einer Ausbeute von 5>% der Theorie. Schmelzpunkt: 2ftX bis 270 C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 9
N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolvl)-4-hvdro\y-2-meihyI-2H-naphiho[2.l -e]- U-ihia/inO-carbo.xamid-1.1 -dioxid.
Zu einer Suspension aus 1.25 g (3 mMol) N-(4-Äthyl-5-meihyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naph(ho[2.l-e]-l.2-ihia/in-3-carhoxamid-l.l-dioxid. KX) ml Methanol und l.7g( l2mMol)Methyljodidtropfiman3,l5ml I nNatronlauge (3.15 mMol). Das Reaktionsgemisch läßt man 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt danach im Vakuum zur Trockne ein. wäscht mit wenig Wasser aus. k ristall isiert den zurückgebliebenen festen Λ η teil aus Essigsäuremethylesier I'etroläther um und erhält 0.62 g (48 % derTheone)N-(4-Athyl-5-methyl-2-thiaz.olyl)-4-hydroxy-2-methyl-2K-naphtho[2.l-e]-l.2-thiazin-3-carboxamid-1.1-dioxid. Schmelzpunkt: 231 -233 C (Zers.).
Beispiel 10
Natriumsal/ des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-meth<l-2-pvridyl)-2H-naphtho[2.1-eJ-i.2-thiazin-3-carboxamid-1.1-dioxid.
I.i g (4..S mMol) 4-Hydroxy-2-rnethyl-N-(4-metr;y1-2-
pyridy1)-2H-naphtho[2.1-e]-i.2-thiazin-3-carboxamid-1.1 -dioxid werden mit einer Lösung von 0.192 g (4.8 mMol) Natriumhydroxid in 75 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 30 C gerührt, eingeengt und mit Äther versetzt. Man filtriert die Kristalle ab und
to trocknet sie im Vakuum: 2.0 g (99.7% der Theorie). Schmelzpunk»: Zersetzung bei 218-220 C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I. in die üblichen pharmazeutischen Zubereilungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10 bis 250 mg. vorzugsweise 25 bis 100 mg. die Tagesdosis 25 bis 500 mg. vorzugsweise 50 bis 250 mg.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1 ^]-I J2-thiazin-3-carboxamid-l.l-dioxide der allgemeinen Formel L
in der R1 ein WasserstofTatom oder die Methylgruppe darstellt. Ar eine ^Methyl-I-pyridyl-, 6-Chlor-2-pyrazinyl-, 4-Athyl-2-thiazdlyI-. 5-Methyl-2-thiazolyl-_ S-Äthyl^-thiazolyl-. ^Äthyl-S-methyl-^-thiazoIyl- oder 5-Äthyl~4-methyI-2-thiazoIyIgruppe bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2.4-Hydroxy-2-melhyI-N-(4-methyl-2-pyridyI)-2H-naphtho-[2.1 -e]-l ^-thiazin-S-carboxamid-1.1 -dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2H-naphto-[2.1 -e]- l,2-ihiazin-3-cai boxamid-1.1 -dioxiden gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
a) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2.l-e]-1.2-lhiazin-3-carbonsäure-ester-l.l-dioxide der allgemeinen Formel II.
DE2539112A 1974-11-08 1975-09-03 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2539112C2 (de)

Priority Applications (43)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2539112A DE2539112C2 (de) 1975-09-03 1975-09-03 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT451275A AT345843B (de) 1974-11-08 1975-10-07 Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide und deren salze
AT764875A AT345847B (de) 1974-11-08 1975-10-07 Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und deren salze
NL7512271A NL7512271A (nl) 1974-11-08 1975-10-20 Werkwijze voor de bereiding van 4-hydroxy-2h-naf- tho(2,1-e)-1,2-thiazine-3-carbonamide-1,1-dioxy- den.
ES442074A ES442074A1 (es) 1974-11-08 1975-10-24 Procedimiento para la preparacion de nuevos 4-hidroxi-2h- nafto-(2, 1-e)-1, 2-tiazin-3-carboxamido-1, 1-dioxidos.
SU7502183260A SU575027A3 (ru) 1974-11-08 1975-10-29 Способ получени 4-окси-2н-нафто (2,1-е) -1,2-тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксидов или их солей
US05/626,623 US3992535A (en) 1974-11-08 1975-10-29 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
GB45407/75A GB1485910A (en) 1974-11-08 1975-10-31 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazine-1,1-dioxides
BG031394A BG32715A3 (en) 1974-11-08 1975-11-03 Method for obtaining of 2- hydroxy- 2h- naphto- (2, 1- e)- 1, 2- thiazin- 3- carboxamid- 1, 1- dioxides
RO7583800A RO68500A (ro) 1974-11-08 1975-11-03 Procedeu pentru prepararea unor 1,1-dioxizi ai 4-hidroxi-2h-nafto(2,1-e)-1,2-tiazin-3-carboxamidei
CS7500007427A CS185583B2 (en) 1974-11-08 1975-11-04 Method of producing new 4-hydroxy-2h-naphtho/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxides
CH1433075A CH618976A5 (de) 1974-11-08 1975-11-05
HU75TO1014A HU174520B (hu) 1974-11-08 1975-11-05 Sposob poluchenija novykh 4-gidroksi-2h-nafto-skobka-2,1-e-skobka zakryta-1,2-tiazin-3-karboksi-amid-1,1-dioksidov
PH17738A PH11809A (en) 1974-11-08 1975-11-05 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides and salts thereof,pharmaceutical composition and method of use
YU02810/75A YU281075A (en) 1974-11-08 1975-11-06 Process for preparing new 4-hydroxy-2,4-naphtho-(2,1-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides
AU86359/75A AU493082B2 (en) 1975-11-06 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-2h-naphtho 2, 1-e 1,2-thiazine-1,1-dioxides
DD189304A DD122823A5 (de) 1974-11-08 1975-11-06
LU73748A LU73748A1 (de) 1974-11-08 1975-11-06
DK503075AA DK140533B (da) 1974-11-08 1975-11-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2H-naphtho-(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxider såvel som salte deraf.
IE2439/79A IE42930B1 (en) 1974-11-08 1975-11-07 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-2h-naphthio-/2,1-e/e1,2-thiazine-1,1-dioxides
JP50133182A JPS51125292A (en) 1974-11-08 1975-11-07 Preparation method of 44 hydroxyy2hhnaphto*2*11e**1*22 thiazinee33carboxyamidee1*11 dioxide
SE7512534A SE420605B (sv) 1974-11-08 1975-11-07 Forfarande for framstellning av nya 4-hydroxi-2h-nafto(2,1-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider
FI753124A FI60011C (fi) 1974-11-08 1975-11-07 Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och blodplaettars aggregering haemmande 4-hydroxi-2h-nafto/2,1-e/-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider
IL48439A IL48439A (en) 1974-11-08 1975-11-07 N-substituted-4-hydroxy-2h-naphtho-(2,1-e)1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives,their prparation and pharmaceutical compositions containing them
CA239,175A CA1048025A (en) 1974-11-08 1975-11-07 4-hydroxy-2h-naphtho (2,1-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
NZ179178A NZ179178A (en) 1974-11-08 1975-11-07 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-zh-naphtho(2,1-c)-1,2 thiazine-1,1-dioxides
PL1975184576A PL107647B1 (pl) 1974-11-08 1975-11-07 Sposob wytwarzania nowych 1,1-dwutlenkow 4-hydroksy-2h-nafto/2,1-e/-1,2-tiazyno-3-karboksyamidow
NO753738A NO143317C (no) 1974-11-08 1975-11-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive tiazindioksyder
FR7534140A FR2290211A1 (fr) 1974-11-08 1975-11-07 Nouveaux 1,1-bioxydes de 4-hydroxy-2h-naphto (2,1-e)-1,2-thiazine-3-carboxamides, leur procede de preparation et medicaments les renfermant
JP51000414A JPS5951544B2 (ja) 1975-09-03 1976-01-01 チアジン誘導体
ES451868A ES451868A1 (es) 1974-11-08 1976-09-25 Procedimiento para la preparacion de nuevos 4-hidroxi-2h-nafto-(2, 1-e)-1, 2-tiazin-3-carboxamido-1, 1-dioxidos.
ES451865A ES451865A1 (es) 1974-11-08 1976-09-25 Procedimiento para la preparacion de nuevos 4-hidroxi-2h-na-fto-(2, 1-e)-1, 2-tiazin-3-carboxamido-1, 1-dioxidos.
ES451869A ES451869A1 (es) 1974-11-08 1976-09-25 Procedimiento para la preparacion de nuevos 4-hidroxi-2h-naf-to-(2, 1-e)-1, 2-tiazin-3-carboxamido-1, 1-dioxidos.
ES451867A ES451867A1 (es) 1974-11-08 1976-09-25 Procedimiento para la preparacion de nuevos 4-hidroxi-2h-nafto-(2, 1-e)-1, 2-tiazin-3-carboxamido-1, 1-dioxidos.
ES451866A ES451866A1 (es) 1975-09-03 1976-09-25 Procedimiento para la preparacion de nuevos 4-hidroxi-2h-nafto-(2, 1-e)-1, 2-tiazin-3-carboxamido-1, 1-dioxidos.
AT451477A AT345845B (de) 1974-11-08 1977-06-27 Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide und deren salze
AT451177A AT345298B (de) 1975-09-03 1977-06-27 Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide und deren salze
AT451377A AT345844B (de) 1974-11-08 1977-06-27 Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide und deren salze
AT451277A ATA451277A (de) 1974-11-08 1977-06-27 Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide und deren salze
CH198980A CH628041A5 (de) 1974-11-08 1980-03-13 Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde.
CH198780A CH628039A5 (en) 1975-09-03 1980-03-13 Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
CH199080A CH626080A5 (de) 1974-11-08 1980-03-13
CH198880A CH628040A5 (de) 1974-11-08 1980-03-13 Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2539112A DE2539112C2 (de) 1975-09-03 1975-09-03 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2539112A1 DE2539112A1 (de) 1977-03-17
DE2539112C2 true DE2539112C2 (de) 1983-12-15

Family

ID=5955464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2539112A Expired DE2539112C2 (de) 1974-11-08 1975-09-03 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5951544B2 (de)
CH (1) CH628039A5 (de)
DE (1) DE2539112C2 (de)
ES (1) ES451866A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2838377A1 (de) * 1978-09-02 1980-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO1990009794A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-07 Nippon Hypox Laboratories Incorporated Remedy for diabetes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
GB1308533A (en) * 1969-06-02 1973-02-21 Pfizer Benzothiazine dioxides as anti-thombotic agents
US3821211A (en) * 1972-03-10 1974-06-28 Warner Lambert Co Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
ES451866A1 (es) 1977-11-01
JPS5233681A (en) 1977-03-14
DE2539112A1 (de) 1977-03-17
JPS5951544B2 (ja) 1984-12-14
CH628039A5 (en) 1982-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0068261B1 (de) N-Oxacyclyl-Alkylpiperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung
CH623582A5 (en) Process for the preparation of benzimidazoles
DD142882A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridylmethylsulfinylbenzimidazolen
DE1670772C3 (de) 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate, deren Salze und pharmazeutische Präparate
DE2123923B2 (de)
DE3230209A1 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE2539112C2 (de) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N&#39;-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
WO1992022542A1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE2314114A1 (de) Neue thiazolcarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
CH638507A5 (de) In 1-stellung substituierte 3-amino-1,2,4-benzthiadiazin-1-oxide.
DE2912414C2 (de)
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0589903B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE3017977A1 (de) Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone
WO1992022539A1 (de) Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE69406763T2 (de) Pyridazinon Derivate, Herstellungsverfahren und Verwendung
EP0592453B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE2457979A1 (de) 2-n-aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) und verfahren zu deren herstellung
EP1802311B1 (de) 4-aminophenyl-morpholinon-derivate zur behandlung von hepatitis c
DE2062055A1 (de) Propanolamin Derivate
DE3237473A1 (de) Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0594036A1 (de) Arylalkoxythiocumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE2428640A1 (de) Anthelmintische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
AT389310B (de) Cyclohexandion-derivat und verfahren zu seiner herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8162 Independent application
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification

Ipc: C07D417/12

8126 Change of the secondary classification

Ipc: ENTFAELLT

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee